CN109678930B - 聚乙二醇修饰的npff及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种聚乙二醇修饰的NPFF。技术方案是采用聚乙二醇修饰NPFF(NPFF‑PEG)，小鼠足肿炎症模型和LPS刺激生存曲线模型检测NPFF‑PEG的抗炎活性。实验证明，NPFF‑PEG具有良好的抗炎活性。在小鼠足肿炎症模型上，NPFF‑PEG在15mg/kg和30mg/kg分别抑制炎症41.25％和50.74％(12小时)。在LPS刺激生存曲线模型上，NPFF‑PEG 1mg/kg显著延长LPS刺激组(LPS 25mg/kg)的生存时间(14天时，提高75％生存率)。本发明提供一种NPFF‑PEG作为抗炎药物的应用，为治疗相应炎症提供有益帮助，在医药领域有潜在的应用价值。

Description

聚乙二醇修饰的NPFF及其用途
技术领域
本发明属于医药用途技术领域，具体涉及一种聚乙二醇修饰的NPFF。
背景技术
神经肽FF(Neuropeptide FF,NPFF)是哺乳动物体内的一种内源性神经八肽(FLFQPQRFamide)，其内源性受体NPFFR2(NPFF receptor2，NPFFR2)属于G蛋白偶联受体(GProtein-Coupled Receptor，GPCR)家族。NPFF属于RFamide肽家族(该肽家族的共同特征是其C末段均具有RFamide)。NPFF具有多种生物学功能，包括参与痛觉传导、血压、摄食、内分泌、体温等。由于NPFF广泛分布于体内以及广泛参与体内多种生物学过程，因此，NPFF的研究具有重要意义。
以多肽为代表的蛋白质类药物具有活性强、特异性强等优点，目前应用广泛，但是由于蛋白质类药物参在水溶性、稳定性差，血浆半衰期短等问题，在一定程度上限制了其应用。聚乙二醇(PEG)是指环氧乙烷聚合物，具有较强的氢键键合能力，PEG与药物共价偶联后，可降低免疫原性、提高药物半衰期、提高生物稳定性和体内理化性质(Biomacromolecules.2014；15(5):1543-59)。已有多种PEG修饰的蛋白质药物通过FDA审批，用于临床治疗。PEG修饰是目前多肽药物改进的最有效策略之一。目前，尽管NPFF具有抗炎活性(Peptides.2013；47(1):124-32.)，由于其因为容易降解、半衰期短等问题，限制了其作为药物的开发和应用。目前，尚未见到使用聚乙二醇修饰NPFF的报道。
发明内容
本发明提供一种聚乙二醇修饰的NPFF，采用聚乙二醇修饰NPFF(NPFF-PEG)，小鼠足肿炎症模型和LPS刺激生存曲线模型检测NPFF-PEG的抗炎活性。实验证明，NPFF-PEG具有良好的抗炎活性。在小鼠足肿炎症模型上，NPFF-PEG在15mg/kg和30mg/kg分别抑制炎症41.25％和50.74％(12小时)。在LPS刺激生存曲线模型上，NPFF-PEG 1mg/kg显著延长LPS刺激组(LPS 25mg/kg)的生存时间(14天时，提高75％生存率)。本发明提供一种NPFF-PEG作为抗炎药物的应用，为治疗相应炎症提供有益帮助，在医药领域有潜在的应用价值。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案：一种聚乙二醇修饰的NPFF，采用聚乙二醇修饰NPFF的N端，其分子式是C60H87N15O13，分子量是1226.30，分子结构式是：
Figure BDA0001893495650000021
一种上述聚乙二醇修饰的NPFF制备方法，其特点是包括以下步骤：
步骤一、在反应容器中，加入N,N-二甲基酰胺，再加入wang树脂，振荡25min；
步骤二、抽滤取出溶剂，加入相当于合成多肽4倍摩尔的Fmoc保护的Phe(Fmoc-L-Phe(4-tBu)-OH)，再加入相当于12倍合成多肽摩尔的二环乙基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，再加入DMF溶解，振荡35min，用醋酸酐封闭；
步骤三、抽去DMF，加入体积分数20％的哌啶DMF溶液，抽干10min后，再加入体积分数20％的哌啶DMF溶液，反应20min；
步骤四、抽去哌啶DMF溶液，用无菌移液器吸头从反应容器中取出十粒树脂，放入空白试管，加入***、茚三酮、苯酚溶液各一滴，106-111℃加热6min，变深蓝色即为阳性反应。
步骤五、依次用DMF、甲醇、DMF清洗三次；
步骤六、将合成多肽3倍摩尔的保护氨基酸、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐用DMF溶解后，加入反应容器中，再迅速加入合成多肽12倍摩尔的4-甲基吗啉，反应35min；
步骤七、依次加入10ml/g的DMF洗2次，10ml/g的甲醇洗4次，10ml/g的DMF洗2次；
步骤八、重复步骤二至步骤七，按照序列C段到N端残基顺序依次缩合以下序列氨基酸：Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2。
步骤九、质谱检测NPFF为主峰，加入相当于合成NPFF 3倍摩尔的NH2-(CH2CH2O)8-CH2CH2COOH，相当于合成多肽6倍摩尔的HBTU，DMF溶解后，加入相当于NPFF合成20倍摩尔的NMM反应40min；以步骤四的方法检测后显示无色，取出Fmoc保护基团；
步骤十、加入10ml/g的DMF3次，10ml/g的甲醇3次，10ml/g的DMF3次，10ml/g的DCM3次，抽干30min；
步骤十一、制备三氟乙酸95％(V/V)，加入10ml/g的切割液；超纯水2％(V/V)；三异丙基硅烷1％(V/V)；1,2-乙二硫醇2％(V/V)。切割树脂150min；
步骤十二、氯气保护下吹干裂解液，***洗涤8次，24℃下挥发干；
步骤十三、高效液相色谱法纯化，流动相：体积分数为0.1％三氟乙酸和乙腈以50:50体积比混合而成，获得聚乙二醇修饰的NPFF纯品。
本发明的有益效果是：本发明采用聚乙二醇修饰NPFF(NPFF-PEG)，小鼠足肿炎症模型和LPS刺激生存曲线模型检测NPFF-PEG的抗炎活性。实验证明，NPFF-PEG具有良好的抗炎活性。在小鼠足肿炎症模型上，NPFF-PEG在15mg/kg和30mg/kg分别抑制炎症41.25％和50.74％(12小时)。在LPS刺激生存曲线模型上，NPFF-PEG1mg/kg显著延长LPS刺激组(LPS25mg/kg)的生存时间(14天时，提高75％生存率)。本发明提供一种NPFF-PEG作为抗炎药物的应用，为治疗相应炎症提供有益帮助，在医药领域有潜在的应用价值。
下面结合附图和具体实施方式对本发明作详细说明。
附图说明
图1是小鼠足肿炎症模型评价NPFF-PEG抗炎活性。V.S.Control,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001。NPFF-PEG具有显著抗炎活性。
图2是LPS刺激生存曲线实验评价NPFF-PEG抗炎活性。NPFF-PEG具有显著抗炎活性。
图3是本发明聚乙二醇修饰的NPFF质谱鉴定图。
具体实施方式
以下实施例参照图1-3。
实施例1。聚乙二醇化NPFF(NPFF-PEG)的制备。
合成方法：TBTU+DIEA+保护氨基酸，全部三倍投料，修饰在N端Phe的氨基上。
下面将结合附图，对本发明的实施例进行描述。实施例中未注明具体实验条件的方法，通常按照制造厂商或常规条件。
固相多肽合成法制备NPFF的聚乙二醇化衍生物，步骤如下：
步骤一、溶胀树脂：在反应容器中，加入N,N-二甲基酰胺(DMF)，再加入wang树脂(wang resin)，振荡25min；
步骤二、接氨基酸：抽滤取出溶剂，加入相当于合成多肽4倍摩尔的Fmoc保护的Phe(Fmoc-L-Phe(4-tBu)-OH)，再加入相当于12倍合成多肽摩尔的二环乙基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，再加入DMF溶解，振荡35min，用醋酸酐封闭；
步骤三、脱保护：抽去DMF，加入哌啶DMF溶液(体积分数20％)，抽干10min后，再加入哌啶DMF溶液(体积分数20％)，反应20min；
步骤四、检测：抽去哌啶DMF溶液，用无菌移液器吸头小心从反应容器中取出十几粒树脂，放入空白试管，加入***、茚三酮、苯酚溶液各一滴，106-111℃加热6min，变深蓝色即为阳性反应。
步骤五、洗涤：依次用DMF、甲醇、DMF清洗三次；
步骤六、缩合反应：将合成多肽3倍摩尔的保护氨基酸、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)用DMF溶解后，加入反应容器中，再迅速加入合成多肽12倍摩尔的4-甲基吗啉(NMM)，反应35min；
步骤七、洗涤：依次加入DMF(10ml/g)洗2次，甲醇(10ml/g)洗4次，DMF(10ml/g)洗2次；
步骤八、重复步骤二至步骤七，按照序列C段到N端残基顺序依次缩合以下序列氨基酸
Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2
步骤九、质谱检测NPFF为主峰，加入相当于合成NPFF 3倍摩尔的NH2-(CH2CH2O)8-CH2CH2COOH，相当于合成多肽6倍摩尔的HBTU，DMF溶解后，加入相当于NPFF合成20倍摩尔的NMM反应40min；以步骤四的方法检测后显示无色，取出Fmoc保护基团；
步骤十、抽干，洗树脂：DMF(10ml/g)3次，甲醇(10ml/g)3次，DMF(10ml/g)3次，DCM(10ml/g)3次，抽干30min；
步骤十一、切割树脂上的多肽：制备三氟乙酸95％(V/V)，切割液(10ml/g)；超纯水2％(V/V)；三异丙基硅烷1％(V/V)；1,2-乙二硫醇2％(V/V)。切割树脂150min；
步骤十二、吹干并洗涤：氯气保护下吹干裂解液，***洗涤8次，室温(24℃)下挥发干；
步骤十三、制备干粉装多肽粗制品：高效液相色谱法纯化(流动相：体积分数为0.1％三氟乙酸和乙腈以50：50体积比混合而成)，即获得NPFF的聚乙二醇化衍生物纯品，结构式如下：
Figure BDA0001893495650000051
参见图3，NPFF-PEG质谱分子量为1226.30，与理论计算的分子量一致，说明NPFF-PEG鉴定无误。
实施例2。小鼠足肿炎症模型评价NPFF-PEG抗炎活性。
1)实验动物：实验小鼠饲养环境为清洁级，环境温度22±2℃，湿度50％-55％，08:00-20:00光照。小鼠每笼6-8只饲养，可自由摄食饮水。
2)实验分组：实验分为空白对照组(Vehicle)、阳性对照组(DEX 5mg/kg)、NPFFR2-PEG(15mg/kg)、NPFFR2-PEG(30mg/kg)，共4组。各组小鼠数量一致(8只/组)。
3)小鼠足肿炎症模型：取6-8周龄健康小鼠随机分组，每组10～12只。分别腹腔注射各类药物，30分钟后将25μl 1％(W/V)角叉菜胶注射于小鼠右足趾皮下组织，作为对照给予25μl 0.9％生理盐水于左足趾皮下注射，分别在注射致炎因子角叉菜胶后记录1,2,3,4,5,6,24,48小时小鼠左右足的厚度，用游标卡尺进行测量。肿胀厚度(mm)＝右足厚度(mm)-左足厚度(mm)。
参见图1，在小鼠足肿炎症模型上，NPFF-PEG2在15mg/kg和30mg/kg分别抑制炎症41.25％和50.74％(12小时)。
实施例3。LPS刺激生存曲线实验评价NPFF-PEG抗炎活性。
1)实验动物：实验小鼠饲养环境为清洁级，环境温度22±2℃，湿度50％-55％，08:00-20:00光照。小鼠每笼6-8只饲养，可自由摄食饮水。
2)实验分组：实验分为阳性对照组(LPS 25mg/kg)、药物组(LPS 25mg/kg+NPFFR2-PEG 1mg/kg)，共2组。各组小鼠数量一致(11只/组)。
3)LPS刺激生存曲线实验：选用6-8周龄健康小鼠，随机分组，每组15只。分别给予不同的药物处理(据实验分组而异)，观察小鼠在0-14d内的活动、行为等变化(含每日体重)，完成后处死小鼠，记录小鼠一般活动、精神状态、每日体重等生理指标变化，保存记录并分析生存曲线。
参见图2，在LPS刺激生存曲线模型上，NPFF-PEG2 1mg/kg显著延长LPS刺激组(LPS25mg/kg)的生存时间(14天时，提高75％生存率)。
下面具体实施例对聚乙二醇修饰的NPFF(NPFF-PEG)为活性成分，在制备抗炎镇痛药物中的应用作进一步说明。
实施例4。片剂的制备。
Figure BDA0001893495650000061
工艺：按制备片剂的常规工艺制成片剂1000片，每片含NPFF-PEG 40mg。
用法用量：一日两次，每次2～3片。
实施例5。软胶囊的制备。
Figure BDA0001893495650000071
工艺：按制备胶囊剂的常规工艺制成1000粒，每粒胶囊含NPFF-PEG 80mg。
用法用量：一日两次，每次2～3粒。
实施例6。注射液的制备。
Figure BDA0001893495650000072
工艺：按制备注射剂的常规工艺操作，共制成2ml的注射剂1000支，每支含NPFF-PEG 120mg。
用法用量：一日两次，每次1～2支。
上述各实施例中的填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂等辅料均为药剂学上最常规的辅料。

Claims (2)

1.一种聚乙二醇修饰的NPFF，采用聚乙二醇修饰NPFF的N端，其分子式是C60H87N15O13，分子量是1226.30，分子结构式是：
Figure FDA0003549013860000011
2.一种权利要求1所述的聚乙二醇修饰的NPFF制备方法，其特点是包括以下步骤：
步骤一、在反应容器中，加入N,N-二甲基酰胺，再加入wang树脂，振荡25min；
步骤二、抽滤取出溶剂，加入相当于合成多肽4倍摩尔的Fmoc保护的Phe(Fmoc-L-Phe(4-tBu)-OH)，再加入相当于12倍合成多肽摩尔的二环乙基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，再加入DMF溶解，振荡35min，用醋酸酐封闭；
步骤三、抽去DMF，加入体积分数20％的哌啶DMF溶液，抽干10min后，再加入体积分数20％的哌啶DMF溶液，反应20min；
步骤四、抽去哌啶DMF溶液，用无菌移液器吸头从反应容器中取出十粒树脂，放入空白试管，加入***、茚三酮、苯酚溶液各一滴，106-111℃加热6min，变深蓝色即为阳性反应；
步骤五、依次用DMF、甲醇、DMF清洗三次；
步骤六、将合成多肽3倍摩尔的保护氨基酸、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐用DMF溶解后，加入反应容器中，再迅速加入合成多肽12倍摩尔的4-甲基吗啉，反应35min；
步骤七、依次加入10ml/g的DMF洗2次，10ml/g的甲醇洗4次，10ml/g的DMF洗2次；
步骤八、重复步骤二至步骤七，按照序列C段到N端残基顺序依次缩合以下序列氨基酸：Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2；
步骤九、质谱检测NPFF为主峰，加入相当于合成NPFF 3倍摩尔的NH2-(CH2CH2O)8-CH2CH2COOH，相当于合成多肽6倍摩尔的HBTU，DMF溶解后，加入相当于NPFF合成20倍摩尔的NMM反应40min；以步骤四的方法检测后显示无色，取出Fmoc保护基团；
步骤十、加入10ml/g的DMF3次，10ml/g的甲醇3次，10ml/g的DMF3次，10ml/g的DCM3次，抽干30min；
步骤十一、制备三氟乙酸95％V/V，加入10ml/g的切割液；超纯水2％V/V；三异丙基硅烷1％V/V；1,2-乙二硫醇2％V/V；切割树脂150min；
步骤十二、氯气保护下吹干裂解液，***洗涤8次，24℃下挥发干；
步骤十三、高效液相色谱法纯化，流动相：体积分数为0.1％三氟乙酸和乙腈以50:50体积比混合而成，获得聚乙二醇修饰的NPFF纯品。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101316625A (zh) * 2005-12-07 2008-12-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经肽-2受体激动剂
CN102369209A (zh) * 2009-03-20 2012-03-07 韩美控股株式会社 制备特异性位点生理活性多肽结合物的方法
CN102596228A (zh) * 2009-10-13 2012-07-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经肽-2受体(y-2r)激动剂
CN102850431A (zh) * 2012-04-06 2013-01-02 兰州大学 基于阿片肽Biphalin和神经肽FF的嵌合肽及其合成和应用
CN103517712A (zh) * 2010-12-15 2014-01-15 神经佐剂股份有限公司 神经肽类似物、组合物和治疗疼痛的方法
CN106084001A (zh) * 2016-04-21 2016-11-09 兰州大学 一类阿片和神经肽ff受体的多靶点肽类分子及其制备和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7527787B2 (en) * 2005-10-19 2009-05-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101316625A (zh) * 2005-12-07 2008-12-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经肽-2受体激动剂
CN102369209A (zh) * 2009-03-20 2012-03-07 韩美控股株式会社 制备特异性位点生理活性多肽结合物的方法
CN102596228A (zh) * 2009-10-13 2012-07-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经肽-2受体(y-2r)激动剂
CN103517712A (zh) * 2010-12-15 2014-01-15 神经佐剂股份有限公司 神经肽类似物、组合物和治疗疼痛的方法
CN102850431A (zh) * 2012-04-06 2013-01-02 兰州大学 基于阿片肽Biphalin和神经肽FF的嵌合肽及其合成和应用
CN106084001A (zh) * 2016-04-21 2016-11-09 兰州大学 一类阿片和神经肽ff受体的多靶点肽类分子及其制备和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Reversible PEGylation of peptide YY3-36 prolongs its inhibition of food intake in mice;Yoram Shechter等;《FEBS Letters》;20050425;第579卷(第11期);第2439-2444页 *
The anti-inflammatory potential of neuropeptide FF in vitro and in vivo;Yu-Long Sun等;《Peptides》;20130712;第47卷;第1-9页 *
神经肽FF的生物活性研究进展;孙瑜隆;《现代生物医学进展》;20150310;第15卷(第7期);第1365-1369页 *

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