CN109675037B - Atp及其受体在制备治疗自闭症药物中的应用 - Google Patents

Atp及其受体在制备治疗自闭症药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了ATP及其受体在制备治疗自闭症药物中的应用。本发明通过实验研究证实ATP及其类似物ATPγs具有治疗自闭症的作用，因此可以将ATP及其类似物ATPγs用于制备治疗自闭症的药物，以及将ATP受体用作筛选预防和治疗自闭症药物的靶点，具有广泛的应用前景。

Description

ATP及其受体在制备治疗自闭症药物中的应用
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及ATP或其衍生物ATPγs在制备治疗自闭症药物中的应用和ATP受体在作为筛选预防和治疗自闭症药物的靶点的应用。
背景技术：
自闭症严重危害着人类的生命和健康。自闭症的典型核心症状为:存在社会交流以及社会性互动障碍和刻板的、重复的行为与兴趣的一种神经发育障碍疾病。欧美地区患病率约为1/110，我国婴幼儿发病率约为4/1000。虽然自闭症持续“流行”，但已有的研究对其病因以及发病机制还说法不一。
自闭症的治疗面临着严重挑战。由于对自闭症的发病原因以及机制了解尚未完全清楚，目前对自闭症谱系障碍的治疗仍然以行为干预、行为矫治为主。尽管行为治疗能部分改善自闭症患者的症状，提高生活治疗，但仍是治标不治本，所以许多研究人员致力于自闭症的药物研究方面。药物治疗能明显改善患者多动行为和情绪问题，但还没证据表明药物能缓解自闭症的核心症状。随着对自闭症谱系障碍遗传和环境影响因素了解的深入、对动物模型的有效使用，对自闭症的基础研究将有力推进寻找合理的治疗药物的进程。
三磷酸腺苷，简称为ATP。ATP由腺苷和三个磷酸基所组成，化学式C10H16N5O13P3，结构简式C10H8N4O2NH2(OH)2(PO3H)3H，分子量507.184。是一种含有高能磷酸键的有机化合物，大量化学能就储存在他的高能磷酸键中。
ATP是体内组织细胞一切生命活动所需能量的直接来源，同时也是细胞内的重要的信号分子。研究表明在中枢神经***中，细胞外ATP有作为神经递质和调节神经的作用:可作为生长刺激因子和营养因子通过P2受体促进神经元和胶质细胞的增殖、发育和死亡。因此,可以认为细胞外ATP在中枢神经***中扮演着非常复杂的角色,结合特异性P2受体后,可在神经***中发挥重要的生理功能。
目前临床应用方面ATP主要用于颅脑外伤后综合症，肌萎缩，肝炎以及心律失常等心脏方面的疾病。
ATP在机体分布广泛，常规剂量使用无毒副作用。
发明内容：
本发明的第一个目的是提供ATP或其衍生物ATPγs在制备治疗自闭症药物中的应用。
本发明通过药效和药理学实验发现:
ATP及其衍生物ATPγs能有效改善实验小鼠自闭样行为。为了检测ATP及其衍生物ATPγs的治疗自闭的作用，发明人发现在沉默星形胶质细胞的IP3R2全身敲除小鼠表现出了自闭样的行为，通过三箱实验检测了该小鼠社交能力受损，埋珠实验和理毛实验发现有刻板行为，因为该小鼠可以作为治疗自闭症研究的模型使用；为了进一步优化该模型，排除全身敲除小鼠对发育中的影响，引进了Aldh1l1-CreER星形胶质细胞特异性表达Cre重组酶的小鼠和IP3R2-条件敲除小鼠进行交配，以获得星形胶质细胞特异性敲除的IP3R2小鼠(即IP3R2条件敲除小鼠)。在获得星形胶质细胞特异性敲除的IP3R2小鼠上，筛查了三箱实验发现该小鼠社交能力受损；同时筛查了埋珠实验和理毛实验发现该小鼠同样表现出刻板行为，因此该星形胶质细胞特异性敲除的IP3R2小鼠同样可以作为自闭症研究的模型使用。
为了进一步研究ATP在自闭症的作用，发明人研究了IP3R2全身敲除小鼠脑中神经递质的水平，发现其中ATP浓度在前额叶皮层释放显著增加；同时我们取了该小鼠脑袋中的星形胶质细胞和神经元进行原代培养，发现该ATP水平的下降源自星形胶质细胞而非神经元。同样也检测了星形胶质细胞特异性敲除的IP3R2小鼠的神经递质水平，同样发现了ATP浓度在前额叶皮层释放显著增加。
为确定ATP及其衍生物ATPγs能够治疗自闭症，发明人进一步通过药理学实验进行验证。对IP3R2全敲小鼠进行腹腔给予ATP治疗，发现该模型小鼠的自闭样行为得到逆转；同时，发明人在星形胶质细胞特异性敲除的IP3R2小鼠上进行腹腔给予ATP治疗，结果显示ATP可以很好的治疗自闭症的核心症状-社交受损。为了排除ATP快速代谢的影响，发明人也用了衍生物ATPγs侧脑室给药治疗星形胶质细胞特异性敲除的IP3R2小鼠的自闭样行为，发现同时可以起到治疗作用。
因此，本发明提供了ATP受体激动剂可以在制备治疗自闭症药物中应用。
本发明的第二个目的是提供ATP受体在作为筛选预防和/或治疗自闭症药物的靶点中的应用。
本发明的第三个目的是提供ATP水平在作为筛选自闭症的生物标志物，或筛选自闭症的早期预警或临床诊断试剂中的应用。
本发明的第四个目的是提供一种治疗自闭症药物，其特征在于，含有有效剂量的ATP受体激动剂，和药学上可以接受的载体。
所述的ATP受体激动剂是ATP、衍生物ATPγs，或其他化合物或多肽。
所述的ATP或其衍生物ATPγs也可用针对ATP或其衍生物ATPγs的受体设计的化合物或多肽代替，主要是激动ATP或其衍生物ATPγs的受体，使其达到与ATP或其衍生物ATPγs相同的效果。所述的治疗自闭症的药物，其剂型可以为液体剂型或固体剂型。
所述的液体剂型可以为注射剂、溶液剂、混悬剂、乳剂或气雾剂。
所述的固体剂型为片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、缓释制剂或各种微粒给药***。
本发明通过实验研究证实ATP及其类似物ATPγs具有治疗自闭症的作用，因此可以将ATP及其类似物ATPγs用于制备治疗自闭症的药物，以及将ATP受体用作筛选预防和治疗自闭症药物的靶点，具有广泛的应用前景。
本发明ATP和ATPγs在临床上较为常用，药物毒副作用小，价格低廉。
附图说明：
图1a，b为IP3R2全敲小鼠和野生型小鼠在三箱社交行为实验中的结果图；图1c为IP3R2全敲小鼠和野生型小鼠在埋珠实验中的结果图；图1d为IP3R2全敲小鼠和野生型小鼠在理毛实验中的结果图；图1e，f为IP3R2条件敲除小鼠和对照小鼠在三箱子社交行为测试中的结果图；图1g为IP3R2条件敲除小鼠和对照小鼠在埋珠实验中的结果图；图1h为IP3R2条件敲除小鼠和对照小鼠在理毛实验中的结果图；
图2a为IP3R2全敲小鼠和野生型小鼠利用微透析技术收集mPFC脑区的脑脊液，之后利用高效液相色谱法测定神经递质的结果图；图2b为IP3R2全敲小鼠和野生型小鼠测定mPFC脑区的ATP水平的结果图；图2c为IP3R2全敲小鼠相和野生型小鼠测定mPFC脑区原代培养的星形胶质细胞释放的ATP水平的结果图；图2d为IP3R2全敲小鼠和野生型小鼠测定mPFC脑区原代培养的神经元释放的ATP水平的结果图；图2e为IP3R2条件敲除小鼠和对照小鼠利用微透析技术收集mPFC脑区的脑脊液，之后利用高效液相色谱法测定神经递质的结果图；图2f为IP3R2条件敲除小鼠和对照小鼠测定mPFC脑区的ATP水平的结果图；
图3a，b为IP3R2全敲小鼠和野生型小鼠腹腔给予ATP后检测三箱社交行为实验的结果图；图3c为IP3R2全敲小鼠和野生型小鼠腹腔给予ATP后检测埋珠实验的结果图；图3d为IP3R2全敲小鼠和野生型小鼠腹腔给予ATP后检测理毛实验的结果图；图3e，f为IP3R2条件敲除小鼠和对照小鼠腹腔给予ATP后检测三箱社交行为实验的结果图；图3g为IP3R2条件敲除小鼠和对照小鼠腹腔给予ATP后检测埋珠实验的结果图；图3h为IP3R2条件敲除小鼠和对照小鼠腹腔给予ATP后检测理毛实验的结果图；图3i，j为IP3R2条件敲除小鼠和对照小鼠侧脑室给予ATPγs后检测三箱社交行为实验的结果图；图3k为IP3R2条件敲除小鼠和对照小鼠侧脑室给予ATPγs后检测埋珠实验的结果图；图3l为IP3R2条件敲除小鼠和对照小鼠侧脑室给予ATPγs后检测理毛实验的结果图，图3中-代表给予的是ATP的溶剂saline(腹腔给药时)或者ACSF(侧脑室给药时)，+代表给予了ATP/ATPrs。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1:自闭症模型IP3R2全敲小鼠和IP3R2全敲小鼠的行为学研究
1、三箱实验
三箱实验是一种被广泛运用于小鼠社交行为检测的成熟的实验。实验设备为45cm×25cm×38cm的透明箱子，中间两个透明隔板将箱子分成三个箱室，隔板上有门，可自由开关。另外在两侧箱室各有一个小金属笼摄像头安置在箱子正上方，用于采集视频，记录小鼠行为。
实验过程分为三个阶段:首先是适应阶段，此时实验小鼠被放入中间的箱室，两侧门打开，小鼠可以在三个箱室中自由通行探索10分钟；然后是社交阶段，实验小鼠先被放回中间的箱室，两侧门关闭，在其中一侧小金属笼中放入陌生小鼠(年龄、性别与实验鼠匹配)置于一侧箱室后，打开两侧门，让实验小鼠进行探索和社交10分钟；最后是社交新异阶段，实验鼠被放回中间，关上门，一只新的陌生小鼠被放入另一侧的小金属笼中置于另一侧箱室中，门打开，让实验小鼠自由探索和社交10分钟。实验者根据视频人工记录实验鼠在各箱室停留时间以及嗅小金属笼的时间用于统计。
2、埋珠实验
将实验鼠提前1小时放入实验房间适应。鼠笼铺5厘米厚的新鲜垫料，在垫料表面上以4×5的方式轻轻摆放20个黑色玻璃珠(直径为14mm)。将小鼠轻轻放入鼠笼中间，盖上笼盖。30分钟后取出小鼠，记录被掩埋的玻璃珠的个数(大于1/2体积被掩埋的玻璃珠算入被掩埋珠子个数)。
3、理毛实验
正常的小鼠通常会有自发性的刻板行为，如原地打圈、跳跃、理毛等，但若长时间地重复某一个行为，则认为是异常表现。将实验小鼠单独放入铺有薄层新鲜垫料的鼠笼中，盖上笼盖适应10分钟后，记录小鼠接下来10分钟内理毛行为总共用的时间。
4、实验动物：IP3R2全敲小鼠(即IP3R2全身敲除小鼠)实验组和同窝的野生型小鼠作为对照组；IP3R2条件敲除小鼠实验组和同窝的对照小鼠作为对照组；
IP3R2全敲小鼠，IP3R2条件敲除小鼠由陈举教授慷慨赠予，制作过程已报道，具体参考文献：Li,X.D.,Zima,A.V.,Sheikh,F.,Blatter,L.A.&Chen,J.Endothelin-1-inducedarrhythmogenic Ca2+signaling is abolished in atrial myocytes of inositol-1,4,5-trisphosphate(IP3)-receptor type 2-deficient mice.Circ Res 96,1274-1281,doi:10.1161/01.Res.0000172556.05576.4c(2005)，其是在3号外显子中***一个539bp的被loxp位点包含片段，C57BL/6J嵌合体母鼠和SWISS母鼠交配后获得IP3R2floxed的小鼠。IP3R2Floxed小鼠与Pro-cre小鼠交配后获得IP3R2全敲的子代(IP3R2全敲小鼠)。Aldh1l1-CreER小鼠(IP3R2条件敲除小鼠)可以从南京大学南京生物医药研究院定制，该小鼠利用CRISPR/Cas9技术转入了一个外源的融合蛋白Aldh1l1启动子后，该融合蛋白是由Cre重组酶和***受体融合而来，可在***存在的情况下激活Cre重组酶的表达。Cre重组酶可以特异识别loxp位点，达到特定敲出某个基因的目的。
实验方法：IP3R2全敲小鼠和野生型小鼠两组进行自闭症样行为学检测；IP3R2条件敲除小鼠和对照组小鼠自闭症样行为学检测。
实验结果：
IP3R2全敲小鼠相较于野生型小鼠在三箱实验中的社交阶段，小鼠社交的时间显著降低，此结果表明，IP3R2全敲小鼠相较于野生型小鼠社交能力受损(图1a)；在社交新异阶段，IP3R2全敲小鼠和野生型小鼠，对新放入小鼠的探索时间没有明显差异，说明二者社交新异能力没有差别(图1b)。由此可见，该IP3R2全敲小鼠表现了自闭症的核心症状：社会交往和社会互动能力障碍。
IP3R2全敲小鼠相较于野生型小鼠在埋珠实验中，掩埋珠子的数量显著增加(图1c)；在理毛实验中，IP3R2全敲小鼠相较于野生型小鼠理毛时间明显增加(图1d)，这两个实验都表明IP3R2全敲小鼠表现了自闭症的另外一核心症状：重复刻板行为。
以上结果均说明，IP3R2全敲小鼠可作为自闭症研究的模型书，可用于自闭症药物的研究。
IP3R2条件敲除小鼠相较于对照小鼠在三箱实验中的社交阶段，小鼠社交的时间显著降低，此结果表明，IP3R2条件敲除小鼠相较于对照小鼠社交能力受损(图1e)；在社交新异阶段，IP3R2条件敲除小鼠和对照小鼠，对新放入小鼠的探索时间没有明显差异，说明二者社交新异能力没有差别(图1f)。由此可见，该IP3R2条件敲除小鼠同样表现了自闭症的核心症状：社会交往和社会互动能力障碍。
在埋珠实验中，IP3R2条件敲除小鼠相较于对照小鼠掩埋珠子的数量显著增加(图1g)；在理毛实验中，IP3R2条件敲除小鼠相较于对照小鼠理毛时间明显增加(图1h)，这两个实验都表明IP3R2条件敲除小鼠同样表现了自闭症的另外一核心症状：重复刻板行为。
以上结果均说明，IP3R2条件敲除小鼠同样可作为自闭症研究的模型，可用于自闭症药物的研究。
综上，IP3R2全敲小鼠和IP3R2条件敲除小鼠两个品系小鼠均可作为自闭症的研究的动物模型，研究自闭症的发生发展，也可以用于自闭症药物的研究。
实施例2：自闭症模型IP3R2全敲小鼠和IP3R2条件敲除小鼠脑中递质水平的研究
1、微透析实验
将半透膜导管(CMA7，Sweden)提前12h通过立体定位技术植入特定脑区，实验时将连接好微透析***的探针放入清醒小鼠头部的导管，小鼠放入自由活动装置中自由活动。灌注泵(CMA402，Sweden)注入过滤过的人工脑脊液来替换细胞外液，透析出的液体会被样品自动收集器(CMA820，Sweden)收集后4度保存。
2、柱前衍生化反相高效液相色谱法测定
即天冬氨酸,谷氨酸,丝氨酸,谷氨酰胺,甘氨酸,r-氨基丁酸,由OPA-FMOC进行柱前衍生化后，再利用装备了荧光检测器的RP-HPLC***(Agilent 1200，Waldbronn，Germany)测量。柱前衍生剂为含邻苯二甲醛/巯基乙醇的溶剂(含0.4M硼酸盐，0.04M邻苯二甲醛，0.4M巯基乙醇，PH＝10.4)，流动相A是包含质量分数0.5％四氢呋喃(PH＝7.2)，流动相B是PB(磷酸盐溶液)-甲醇-乙腈(50:35:15，v/v)。洗脱程序为，100％A液+0％B液(0min，开始)，0％A液+100％B液(25min，结束)。
实验动物：IP3R2全敲小鼠实验组和同窝的野生型小鼠作为对照组；IP3R2条件敲除小鼠实验组和同窝的对照小鼠作为对照组；
实验方法：IP3R2全敲小鼠和野生型小鼠埋植套管，休息后，连接微透析***后，收集脑脊液进行高效液相色谱检测。
IP3R2条件敲除小鼠和对照小鼠埋植套管、休息后，连接微透析***后，收集脑脊液进行高效液相色谱检测。
实验结果：
如图2a，b显示，经过检测，IP3R2全敲小鼠相较于野生型小鼠在前额叶皮层的神经递质水平，发现均无差异；但ATP的水平显著降低。进一步取小鼠脑中的神经元和星形胶质细胞进行原代培养，发现此ATP水平降低是因星形胶质细胞来源的ATP释放减少导致，而神经元释放的ATP水平并无改变(如图2c，d)。此结果表明ATP水平的降低可作为自闭症筛选的指标，参与自闭症的发生和发展过程。
为了排除全敲小鼠在发育过程中的影响，发明人进一步利用IP3R2条件敲除小鼠检测了神经递质水平。如图2e，f所示，IP3R2条件敲除小鼠相较于对照小鼠在前额叶皮层神经递质并无变化，但同样发现ATP的水平显著降低。该结果进一步表明ATP水平的降低可作为自闭症筛选的指标，参与自闭症的发生和发展过程。
实施例3：ATP及其衍生物ATPγs在治疗自闭症的药理学研究
实验动物：IP3R2全敲小鼠和IP3R2条件敲除小鼠
立体定位埋管
将持针器固定于立体定位仪，将加持有管的加持器固定在立体定位臂上，根据目地核团坐标定位并标记后使用手持转头钻孔，缓慢进针至目的侧脑室定位深度，调制玻璃离子水门汀至半凝固状，小心将其涂抹于进针位点，待水门汀凝固后小心解除持针器，使导管留在小鼠脑内，封闭塑料管，以免引起感染。实验前给药时，注射内管轻轻进入导管，利用5ul的Hamilton针通过微量注射泵(QSI，N53311，STOELING,USA)给予0.5ul药物。
实验方法：
将IP3R2全敲小鼠和野生型小鼠腹腔给予ATP治疗或者溶剂对照组，进行自闭样行为的检测。
将IP3R2条件敲除小鼠和对照小鼠腹腔给予ATP治疗或者溶剂对照组，进行自闭样行为的检测。
将IP3R2条件敲除小鼠和对照小鼠手术植入微量给药套管，恢复七日后，使用微量给药***进行单次给药ATPγs或者溶剂对照组，30min后进行行为学检测。
实验结果：
如图3a，b所示，腹腔给予ATP治疗30分钟后，IP3R2全敲小鼠在三箱实验中受损的社交能力得到好转；该药对野生型小鼠并无影响。如图3c，d所示，腹腔给予ATP治疗后，IP3R2全敲小鼠在埋珠实验和理毛使用中表现的刻板行为也得到好转。
如图3e，f所示，腹腔给予ATP治疗30分钟后，IP3R2条件敲除小鼠在三箱实验中受损的社交能力得到好转；该药对对照小鼠并无影响。如图3g，h所示，腹腔给予ATP治疗后，IP3R2条件敲除小鼠在埋珠实验和理毛使用中表现的刻板行为也得到好转。
如图3i，j所示，侧脑室给予ATPγs治疗30分钟后，IP3R2条件敲除小鼠在三箱实验中受损的社交能力同样得到好转；该药对对照小鼠并无影响。如图3k，l所示，侧脑室给予ATPγs治疗后，IP3R2条件敲除小鼠在埋珠实验和理毛使用中表现的刻板行为也得到好转。
以上实验说明，ATP及其衍生物ATPγs具有治疗自闭症的作用，并具有快速起效，副作用少等特点。ATP的受体可作为筛选预防和治疗自闭症新药物的靶点，ATP及其受体的水平可作为自闭症生物标志物及作为检测靶点研发自闭症早期预警、临床诊断试剂(盒)的应用。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (1)

1.ATPγs在制备治疗自闭症药物中的应用。
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