CN109663524B - 用于热动力学熔体共混批次的热敏部分的速度改变的直接进样探头感测温度方法 - Google Patents

Abstract

本公开提供了一种对包含至少一种活性药物成分和至少一种赋形剂或载体的组分组合物进行热动力学混合的方法，在该方法中，在热动力学混合器中以较低的第一轴速度进行对组分组合物的热动力学混合，其中通过温度速率升高判定进行的对批次的监测实现对相当大一部分所需的热动力学混合已经发生的判定，之后使用不同的轴速度来完成组分组合物所需的热动力学混合。

Description

用于热动力学熔体共混批次的热敏部分的速度改变的直接进 样探头感测温度方法

技术领域

本公开总体上涉及药物制造领域，并且更具体地涉及活性药物成分(activepharmaceutical ingredient，API)的热动力学混合(thermokinetic mixing)以生产新剂型。

背景技术

当前制药工业使用的高通量分子筛选方法已经导致新发现的水溶性差的分子实体比例的大幅提升。由于差的药代动力学模式使得分子在开发过程中被放弃，或者由于非最理想的产品性能，这些分子中许多的治疗潜力常常不能充分实现。另外，近年来，由于盐形式和中性或弱酸性/碱性药品的化学修饰的实际限制，制药工业已经开始越来越依赖于配制方法来提高药品溶解度。因此，旨在增强水溶性差的药品的溶解特性的先进配制技术对于现代药品输送变得越来越重要。

由与本申请相同的发明人和另外的共同发明人提交的美国专利申请No.8,486,423涉及在药物制造领域应用热动力学复合(thermokinetic compounding)。热动力学复合或“TKC”是热动力学混合直至熔体共混的方法。通过热动力学复合制备的药物组合物或复合材料可以根据本领域技术人员公知的方法进一步处理，这些处理包括但不限于热熔体挤出(hot melt extrusion)、熔体造粒(melt granulation)、模压成型(compressionmolding)、片剂压制(tablet compression)、胶囊填充(capsule filling)、膜包覆(film-coating)或注射成型(injection molding)为最终产品。

尽管在药物制造领域中应用热动力学复合相比于制药领域中已知的其他方法提供了显著的优点，但是在某些情况下可以改进使用热动力学混合器连续熔融混合某些热敏或不耐热组分的处理。共混这种组分组合会需要使用提高的轴速度或降低的轴速度以延长处理时间，以足以赋予充分处理的批次完全无定形性(amorphosity)。已经发现在某些情况下，这样的处理可能导致超过极限温度或热输入，热输入可能导致不耐热组分的降解。看起来整个批次吸收的大量热可能导致不耐热组分热降解，而不是提高整体批次温度。基本上完全无定形性是药物制备和处理领域中公知的量度，在缺少基本上完全无定形性的组合物中，生物利用度可能受损。

发明内容

本公开继续努力研究并开发有关将热动力学复合应用于药物复合材料和组合物生产的应用。作为批次引入热动力学混合器的热动力学混合室中的药物组分的基本物理处理的简短描述将有助于理解这种处理。

热动力学混合器在处理设备领域是完全独特的。混合过程期间的加热是由处理材料本身产生的(不需要化学反应本身，但结晶药物的结构会改变)，而没有外部热交换比如通过辐射或对流的间接热传递，甚至也没有直接加热比如通过直接火焰接触。热动力学混合器具有从驱动轴延伸的专有延伸部，其中驱动轴延伸穿过筒形混合室的轴线。这些专有的延伸部形成为提供沿角度驱动方向的方向定向的成角度的接触表面，其中成角度的接触表面适于减少或消除处理组分分子的压裂、撕裂或断裂。处理期间在热动力学混合器内发生的处理步骤通常为：

1.在处理组分颗粒与延伸部接触表面之间发生受控的滑动、摩擦加热接触，由此在处理组分颗粒的接触侧部产生高瞬态温度(由于颗粒可以滚动并且可以滑动越过接触表面，因此而造成被加热侧部)；

2.在局部高瞬态温度会不利地影响被延伸部加热的处理组分颗粒的化学成分之前，这些处理组分颗粒被成角度地喷离延伸部的接触表面，由此(由于混合室内的极其湍流的条件)导致与混合室空气和其他处理组分颗粒的即时冷却接触，从而使得将由先前的滑动及摩擦加热接触产生的热立即分配到基本上整个批次的处理组分颗粒；

3.成角度偏转的颗粒彼此磨擦，从而产生被瞬时扩散的加热，并且在可熔颗粒达到熔融温度的情况下，熔融颗粒与捕获的非熔融颗粒接合并被拉开，从而使得非常粉碎或分子分散的非熔融颗粒均匀地分布在熔融颗粒内；

4.成角度偏转的颗粒还从驱动轴轴向且成角度地向外指向，从而造成滑动、摩擦加热以及与筒形混合室的内表面的一些切向接触，由此在处理组分颗粒的接触侧部产生高瞬态温度，使得在颗粒由于其与延伸部接触(直接或间接的)而失去动能时，颗粒快速离开混合室的内表面以及/或者被其他更有能量的处理组分颗粒推离或偏离该内表面；

5.重复上面的步骤2的即时冷却接触及混合，以用于使滑动并被摩擦加热的颗粒与混合室表面的接触脱开；以及

6.从热动力学混合器接通开始直到热动力学混合步骤结束时热动力学混合器被关闭为止，处理组分颗粒的剧烈且极端的湍流基本上是瞬时的并且基本上是连续的(但是在马达轴速度变化的情况下不是恒定的)，使得整个批次的温度在整个混合室中是基本均匀的，其中温度是在距延伸部的摩擦加热表面和混合室的内表面1厘米至2厘米的距离处测量的。

在使用热动力学混合器将处理组分颗粒加热到使这些处理组分颗粒会融合在一起的高温之前，热动力学混合器主要用于混合，发热是不想要的副作用，因而通过使用混合室外部的冷却套来减少发热。本发明人已经为在制药处理中发现热动力学复合的用途做出了一部分孤立努力，其中，本公开不仅涉及化学成分-保留混合(chemical composition-sparing)的领域，而且还涉及引起热不稳定药物组分的结构变化。

本公开涉及与至少一种赋形剂、聚合物载体或类似的较少活性或非活性成分组合的至少一种活性药物成分“API”，优选地是至少一部分呈结晶形式的活性药物成分(在下文中称为组分组合物)。本公开提供了一种利用下述改进的装置和/或方法对单批次中的组分组合物仅混合几秒的方法：与仅使用批次温度测量来确定热动力学混合应当何时终止并将批次从混合室移除的热动力学混合相比，该改进的装置和/或方法缩短了批次处理时间。

在本公开的第一实施方式中，以较低的第一轴速度进行组分组合物混合，其中通过温度速率升高判定进行的对批次的监测实现对相当大一部分期望的热动力学混合已经发生的判定，之后，使用较高的第二轴速度来完成组分组合物的期望的热动力学混合。

在本发明的第二实施方式中，以较低的第一轴速度进行组分组合物混合，其中通过批次结晶度的绝对值判定或批次结晶度的降低速率判定对批次进行监测。在结晶度或结晶度降低速率的预定值处，热动力学混合被终止，或者使用较高的第二轴速度在结晶度或结晶度降低速率的第二预定值处完成组分组合物的所需热动力学混合。

这两个实施方式中的内在发现是，在对组分组合物的热动力学混合进行广泛的试验和错误之后，延长暴露于实现所需混合所需的升高的温度的时间会导致昂贵且不耐热的药物分子的降解。必须找到缩短所需混合时间的方法。这两个实施方式符合这些要求。

第一实施方式的发现结果为：组分组合物的较低的第一轴速度混合在该处理开始的仅仅几秒内提供了相当大一部分组分组合物所需的混合，但是会导致药物降解的延长的混合时间显然是需要的，于是在该处理中稍后使用了较高的第二轴速度。第一实施方式包括这样的发现：较低的第一轴速度步骤仅需要相对较短，并且其结束(以及较高的第二轴速度的开始)由批次的温度升高速率的相当大的下降触发。当温度升高速率比最初几秒内计算的批次温度升高的最大温度速率小约10％至100％时，或者当温度升高速率具有1.5度/秒至0度/秒的增大的速率(温度(°F或℃)/时间(秒))时，将开始较高的第二轴速度。令人惊奇的是，与在整个混合处理期间都使用单轴速度或仅对批次使用单独的温度测量的第一实施方式相比，在较短的时间内并且通常在较低的最终批次温度下就能够实现所需的混合水平(通过试验和错误确定，即在混合之后测试混合组分组合物)。第一实施方式的较短的处理时间和较低的最终温度使得药物基本上不会降解，并且可能与最终产品的值几乎相同，并且基本上消除了药物或药品组分的初始结晶度。现在对降低结晶度和增加混合组分组合物的无定形性的原因进行论述。

混合药物组分中所需的结构变化通常被称为无定形性或无定形状态。众所周知，在最终混合或处理之前生产固体颗粒药物的复杂处理几乎全部造成结晶化合物。这些纯化合物优选地在与其他组分混合之前是无定形的，以产生最终期望的药品组合物。众所周知，无定形药物具有与其结晶相相比显著增加的预测溶解度(Hancock等人于Pharm Res.2000年4月；17(4)：397-404发表的“无定形药物的真正溶解度优势是什么？(What is the truesolubility advantage for amorphous pharmaceuticals？)”；www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10870982)。增加的溶解度只是在给药前使药物化合物转化为无定形状态的生物利用度优势之一—“无定形药物固体的重要性在于其相对于相应晶体的有用性质、普遍发生和物理化学不稳定性。”(Yu，L.于Adv Drug Deliv Rev.2001年5月16日；48(1)：27-42发表的“无定形药物固体：制备、表征和稳定化(Amorphous pharmaceutical solids:preparation,characterization and stabilization)”；www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11325475)。Yu进一步说明了将结晶的且不耐热的药物化合物(如蛋白质和肽)恢复成有效的无定形状态的技术状况——熔融淬火、冷冻喷雾干燥、研磨、湿法制粒及溶剂化晶体的干燥。这些处理是耗时且劳动密集的，并且必须与其他组分分开完成以与最终的无定形药物固体混合，并使经处理的结晶药物固体经受降解和再结晶。需要可以实现单个或多个结晶药物固体的混合而产生所需的最终药物剂量组合物的方法，并且同时实现药物固体所需的期望的无定形状态作为所需最终药物剂量组合物的一部分。

第二实施方式包括一种监测组分组合物的热动力学混合的全新方法。本发明人已经发现可以测量热动力学混合器中的混合批次的结晶度的方法。在热动力学混合期间混合室内的环境最好是阴暗的且湍流的，并且持续时间不超过约30秒。尽管期望能够直接测量混合批次的结晶度，以使得在结晶度充分降低或有效消除时可以终止混合，但是在过去可以实现的方法在干颗粒的湍流批次混合领域中是未知的。本发明人首先发现使用拉曼光谱仪来测量混合静态量的固体材料的结晶度，因此可以使用拉曼光谱仪测量混合组分组合物的结晶度。在分析未混合和混合的组分组合物的静态样本时，商业的拉曼光谱仪允许用户过滤掉与组分组合物的其他组分相关联的所有检测到的波长，并且允许用户检测并测量组分组合物的药物或药品的结晶度百分比。本发明人已经发现了一种拉曼光谱探头，该拉曼光谱探头包括较窄的管，该管具有在管内轴向定向的必需透镜，该管的端部是敞开的，以用于接收及传输适合于拉曼光谱仪检测的光波。不限于此，用于第二实施方式的示例的合适的拉曼光谱仪可以是普林斯顿仪器公司，特别是TriVista CRS(http://www.princetoninstruments.com/products/specsys/trivistacrs/)，TriVista CRS的激光和检测装置已经适用于这种较窄的管(在TriVista CRS的情况下，管是标准的显微镜透镜管)。第二实施方式中的探头使用拉曼光谱仪的透镜延伸管，使得透镜延伸管的远端部被引导到混合室中，优选地被引导成使得探头可以检测在旋转轴延伸部之间运动的颗粒的结晶度。拉曼光谱探头的近端部与拉曼光谱仪和设备微处理器连接，该设备微处理器的设备用户界面允许查看拉曼光谱仪的结晶度确定数据以及/或者将拉曼光谱仪的结晶度确定数据传输至混合器控制微处理器。当拉曼光谱仪确定了混合批次结晶度并将该数据传输至混合器控制微处理器时，混合器控制微处理器可以使组分组合物批次的混合终止或者使轴速度提高并在此后终止混合。在第二实施方式中，在药物或药品从结晶无定形形式转变时，从药物或药品晶体的拉曼散射停止或不能被检测到，即现在能量被与药物或药品晶体不同的能态吸收。拉曼探头检测药物或药品晶体何时基本消失，从而使得不需要对组分组合物的热动力学混合的处理控制进行温度测量。

本发明的在前概述

相比之下，不耐热药物组分与其他组分混合的处理或不耐热药物组分自身处理成粉末形式的处理都从不意在使不耐热药物组分达到其熔融温度。相反，期望的结果是基本上完全混合或粉末形式。如果在相同的混合步骤中可以实现基本上完全的无定形性，则将避免单独的处理步骤。本发明人认为，由于他在利用热动力学混合器处理商业聚合物方面的多年经验，热动力学混合器可以避免不耐热药物成分在所需混合处理中的分解。然而，本发明人也考虑到，即使受热很短时间也可能导致组分的分解，这些组分通常需要高成本的专用技术应用的若干个在前的处理步骤。本发明人考虑了如何能够进一步缩短混合批次在热动力学混合器中的处理时间，但仍能实现批次的基本上完全的无定形性。

本发明的对第一实施方式和第二实施方式的附加概述

本发明人在热动力学混合器中对试验批次的不耐热药物组分进行实验时观察到他在使用热动力学混合器时出现的现象。在以较低的轴旋转速度进行的初始混合期后，批次的温度将升高并且稳定(plateau)。以较低速度进行进一步处理将无法在处理批次中产生基本上完全的无定形性。本发明人发现，将轴旋转速度提高到较高水平并持续相当短的时间段能够在所得批次中产生基本上完全的无定形性，并且组分几乎不会受到处理热而分解。

然而，本发明人已经发现，获得所需结果的上述方法可能不必要地延长处理时间。在本发明中，与等待观察较低的轴旋转速度下的温度稳定并随后将轴旋转速度提高到更高的轴旋转速度相比，处理批次的处理时间和受到高温的时间缩短。在本发明中，高速温度传感器精确地并且基本上即时地测量平均批次温度，该感测到的温度被存储在混合器或批次微处理器(包括CPU、存储器、时钟和输入/输出单元)中，该批次微处理器在批次控制程序下运行。将感测到的温度与一个或更多个先前存储的温度及其记录时间比较而计算出温度变化速率。当检测到温度变化速率已经降低或增加到所需的温度升高触发速率时，轴旋转速度被从较低的轴旋转速度提高到较高的轴旋转速度。

拉曼光谱探头优选地定位成检测位于探头的被激光束照射的远端部附近的较小样本空间的运动中的颗粒的结晶度。来自照射区域的光由透镜收集并通过拉曼光谱仪的单色仪发送。接近激光和药物或药品的波长由于弹性瑞利散射而被过滤掉，而其余收集的光被分散到检测器上。与***中的分子振动、声子或其他激发相互作用的激光导致激光光子的能量向上或向下偏移。能量的转移给出了***中振动模式的信息。在第二实施方式的情况下，通过温度传感器制造商的算法对这些振动模式进行处理而确定混合批次的平均结晶度。由于混合批次结晶度的检测时间会延长至约3秒钟，因此设备微处理器或混合器控制微处理器可选择地运行结晶度设定点程序，该结晶度设定点程序确定批次结晶度的下降速率并存储以供预测使用。由于过度混合3秒或以上(通过拉曼探头进行的批次结晶度检测)可能导致药品或药物降解，因此优选地测试试验批次的所需组分组合物，以获得终止混合或速度提高触发设定点。这些触发设定点与当前测量的结晶度绝对值或结晶度下降速率一起使用，使得在当前检测到所需的结晶度水平之前使混合(或轴速度提高)停止以获得所需的热动力学混合。

现在参照第一实施方式，本发明人还发现第一温度平台上的点处的温度变化速率对应于指示提高轴旋转速度的最佳时间的黏度变化。本发明测量混合批次的温度变化速率，并按照下述处理方法将轴旋转速度从较低水平提高到较高水平：(1)平均批次温度的变化速率被计算成已达到指示批次已经实现了所需的黏度变化的温度变化的触发速率，其中，所需的黏度变化指示出无定形性的显著提高，或者(2)平均批次温度的变化速率已达到温度变化的预期触发速率，这表明在考虑了温度检测和计算的处理速度之后，批次将实现指示在短的处理期期间无定形性显著增加的所需的黏度变化。在处理方法(2)的情况下，在实际检测并计算出期望的温度变化速率之前将轴旋转速度提高到较高水平，以避免在检测并计算出期望的温度变化速率之后的不必要的混合时间。

在本发明中，所得到的药物组合物由于被基本上完全混合并且具有无定形性而优选地具有增加的生物利用度和稳定性。

如上所述，一种热动力学混合器提供了在高速混合器的混合室中共混并分散自加热混合物的方法，其中在达到第一期望处理参数之后，第一速度在处理中被改变成第二速度。在另一实施方式中，可以保持第二速度直至达到最终处理参数，届时轴旋转被停止并且熔体共混批次被从混合室中抽出或排出，以用于进一步处理。在另一实施方式中，可以在第二速度与停止轴旋转之间对轴旋转速度做出一次或更多次中间速度改变。决定轴速度改变的处理参数是预定的，并且可以感测并显示、计算、推测或以合理的确定性以其他方式确立，使得在高速混合器的混合室中的批次的单旋转连续处理期间做出速度改变。另一实施方式是使用轴延伸部或突出部的突出到主处理体积中的面部部分的形状、宽度和角度的变化来控制输送到延伸部或突出部的旋转轴能量转化成撞击延伸部或突出部的所述部分的颗粒内的热能。

本发明人研究了包含不耐热组分的多种混合物在热动力学混合室中的熔体共混。本发明人出乎意料地发现，在含有不耐热组分的某些批次的单旋转连续操作中使用多级速度解决了超过批次的极限温度或过量热输入的问题。发明人还出乎意料地发现，改变轴延伸部或突出部的形状、宽度以及离开轴的轴线平面的角度提供了控制输送到颗粒的剪切的方法，其继而提供了对转化成热能的轴能量的控制，这些热能能够用于软化或熔化热动力学混合室中颗粒的聚合物部分。

本公开的一个实施方式是共混两种或更多种成分的组合物的方法，其中，所述成分包括一种或更多种热敏或不耐热组分，其中，所得组合物是无定形的、均质的(homogenous)、异质的(heterogenous)或异质均匀的(heterogeneously homogenous)，该方法包括在热动力学混合室中混合所述成分，其中，热动力学混合器轴以第一速度运行直至达到预定参数，此时将轴速度调节至第二速度并持续第二时间段，其中，混合处理在第一时间段与第二时间段之间基本上不间断。在本公开的另一实施方式中，热动力学混合器轴以一个或更多个速度运行直至达到预定参数，此时将轴速度调节至不同的速度并持续不同时间段，其中，混合处理在两个或更多个时间段之间基本上不间断。这样的一个实施方式的一个示例是共混两种或更多种成分的组合物的方法，其中，热动力学混合器轴以第一速度运行直至达到第一预定参数，此时将轴速度调节至第二速度并持续第二时间段，其中，混合处理在第一时间段与第二时间段之间基本上不间断，并且其中，在第二时间段结束时，在达到预定参数后将轴的旋转速度从第二速度改变成第三速度并持续第三时间段。在一个实施方式中，混合处理在第二时间段与第三时间段之间基本上不间断。

在某些实施方式中，热敏或不耐热组分可以包含一种或更多种活性药物成分、一种或更多种可药用赋形剂、或者一种或更多种可药用热敏聚合物。在另一些实施方式中，热敏或不耐热组分可以包含一种或更多种活性药物成分和一种或更多种可药用赋形剂或热敏聚合物。在另一些实施方式中，活性药物成分和一种或更多种可药用赋形剂分别以约1:2至1:9的比例添加。在又一些实施方式中，活性药物成分和一种或更多种可药用热敏聚合物分别以约1:2至1:9的比例添加。在某些实施方式中，第二时间段可以是第一时间段的至少约5％、10％、15％、20％、25％或更多。在另一些实施方式中，与第一时间段期间的速度相比，第二时间段期间的速度提高约100转每分(RPM)、200RPM、300RPM、400RPM、500RPM、600RPM、700RPM、800RPM、900RPM、1000RPM、1100RPM、1200RPM、1300RPM、1400RPM、1500RPM、1600RPM、1700RPM、1800RPM、1900RPM、2000RPM、2100RPM、2200RPM、2300RPM、2400RPM、2500RPM或更多。例如，在一个实施方式中，第一速度大于1000RPM，并且第二速度比第一速度大200至400RPM。在另一实施方式中，第一速度大于1000RPM，并且第二速度比第一速度大200至1000RPM。在另一些实施方式中，第一速度大于1000RPM，第二速度比第一速度大200至2500RPM。

在一个实施方式中，第一时间段的结束基本上在混合室温度达到成分中的任何实质性组分(substantial component)的剪切转变温度(shear transition temperature)或者熔点之前。在另一实施方式中，第一时间段的结束是预定时间段，并且在第一时间段结束时通过热动力学混合器自动改变成第二速度。在另一实施方式中，第一时间段的结束基本上在混合室温度达到成分中活性药物成分的剪切转变温度之前。在另一实施方式中，第一时间段的结束基本上在混合室温度达到成分中的赋形剂的剪切转变温度之前。在另一实施方式中，第一时间段的结束基本上在混合室温度达到成分中的热敏聚合物的剪切转变温度之前。

在一个实施方式中，第二时间段或任何随后时间段的结束基本上在活性药物成分经受显著热降解之前。在另一实施方式中，第二时间段或任何随后时间段的结束基本上在赋形剂成分经受显著热降解之前。在另一实施方式中，第二时间段或任何随后时间段的结束基本上在热敏聚合物成分经受大量热降解之前。在一个实施方式中，在第二时间段或任何随后时间段的结束时，成分的活性药物成分和赋形剂基本上是无定形的。在另一实施方式中，在第二时间段或任何随后时间段的结束时，成分的活性药物成分和热敏聚合物基本上是无定形的。在另一些实施方式中，在达到最终处理参数之后，轴旋转被停止并且批次或复合材料被从混合室抽出或排出，以用于进一步处理。在某些实施方式中，在批次或复合材料的至少一种组分的玻璃化转变温度(glass transition temperature)下或低于该玻璃化转变温度的温度下批次或复合材料被抽出或排出。在另一些实施方式中，通过热熔体挤出、熔体造粒、模压成型、片剂压制、胶囊填充、膜包衣或注射成型进一步处理所述批次或复合材料。在另一些实施方式中，在RPM平台开始时，例如在批次或复合材料发生降解之前，抽出或排出批次或复合材料。在另一些实施方式中，在抽出或排出批次或复合材料之前调节RPM减速以生产更均匀的批次或复合材料。

本公开的另一实施方式涉及复合一种或更多种活性药物成分和至少一种聚合物可药用赋形剂以生产无定形的、均质的、异质的或异质均匀的组合物的方法，所述方法包括在室中以有效提高混合物温度的第一速度热动力学混合活性药物成分和至少一种聚合物可药用赋形剂，并且在温度低于混合物中的任何活性药物成分或聚合物可药用赋形剂的剪切转变温度的时间点，将混合器的旋转提高到第二速度以产生无定形的、均质的、异质的或异质均匀的组合物，其中，所述提高是在既不需要停止混合也不需要打开室的情况下实现的。在本公开的另一实施方式中，所述方法包括在室中以有效提高混合物温度的一个或更多个速度热动力学混合，此时将轴速度调节至不同的速度并持续不同时间段，并且在温度低于混合物中的任何活性药物成分或聚合物可药用赋形剂的剪切转变温度的时间点处将混合器的旋转提高到一个或更多个不同速度，其中，所述提高是在既不需要停止混合也不需要打开室的情况下实现的。

本公开的某些实施方式涉及用于生产药物组合物的热动力学混合器，所述组合物包含一种或更多种热敏或不耐热组分。混合器的多个实施方式可以包括以下中的一种或更多种以及以下的任意组合：(1)混合室，例如大致筒形的混合室；(2)设置成穿过混合室的中心轴线的轴；(3)连接至轴的马达，该马达例如有效赋予轴旋转运动；(4)来自轴并且与该轴的长轴线垂直的一个或更多个突出部或延长部；(5)一个或更多个热传感器，所述一个或更多个热传感器例如附接至混合室的壁并且操作成检测混合室内部的至少一部分的热或温度；(6)变频装置，该变频装置例如与马达连接；(7)设置在混合室的壁中的门，该门例如在程序运行期间被打开时有效而允许混合室的内容物从混合室出来；以及(8)电子控制器。在某些实施方式中，在热动力学混合器中保持吸湿条件。在另一些实施方式中，热动力学混合器设计成使批次处理期间的剪切最大化。

在某些实施方式中，电子控制器与温度传感器、门和变频装置通讯。在一些实施方式中，电子控制器包括用户输入装置、定时器、电子存储装置和显示器，其中，该电子存储装置配置成接收用户输入的用于热动力学混合处理的两个或更多个阶段的处理参数或预定参数。在一个实施方式中，处理参数或预定参数保存在存储装置中并且显示在用于处理运行的一个或更多个阶段的监控器上。在某些实施方式中，当处理运行的阶段期间满足了一个预定参数时，电子控制器自动将处理运行移至随后的阶段。在另一些实施方式中，混合室的内部衬有内部衬片(interior liner piece)。衬片可以由使处理期间批次的任何黏性最小化的材料制成，例如由不锈钢和其他这样的钢合金、钛合金(比如氮化或含氮化物的肽)、以及耐磨损且耐热的聚合物(比如

)制成。

在本公开的一个实施方式中，温度传感器中的至少一个温度传感器检测红外线辐射，例如其中，辐射水平在显示器上输出为温度。在另一些实施方式中，预定参数可以是以下的任何一种或组合：温度、温度变化速率、轴旋转速度(例如，加速和减速的速率)、马达的电流安培数(amperage draw)、阶段的时间、或者批次或复合材料抽出或离开的速率。本领域技术人员将能够通过常规实验改变每个以下参数以获得具有期望特性的批次或复合材料。在另一实施方式中，输出显示可以是以下的任意一种或组合：室温度、马达每分钟转数、马达的电流安培数或循环经过时间。

在本公开的某些实施方式中，来自轴的所述一个或更多个突出部或延伸部包括基部和端部，并且例如，端部可以是能够从基部移除的并且基部可以是能够从轴移除的。在另一些实施方式中，热动力学混合器中的突出部或延伸部是能够更换的，例如基于磨损和撕裂或不同批次参数。在一个实施方式中，来自轴的所述一个或更多个突出部或延伸部包括宽度为至少约0.75英寸，与轴的轴线平面的角度为15至80度的一个或更多个主面部部分。在另一些实施方式中，来自轴的所述一个或更多个突出部或延伸部包括下述一个或更多个主面部部分：所述一个或更多个主面部部分的宽度为至少约0.80英寸、0.85英寸、0.90英寸、0.95英寸、1.0英寸、1.1英寸、1.2英寸、1.3英寸、1.4英寸、1.5英寸、1.6英寸、1.7英寸、1.8英寸、1.9英寸、2.0英寸、2.1英寸、2.2英寸、2.3英寸、2.4英寸、2.5英寸、2.6英寸、2.7英寸、2.8英寸、2.9英寸、3.0英寸、3.1英寸、3.2英寸、3.3英寸、3.4英寸、3.5英寸、3.6英寸、3.7英寸、3.8英寸、3.9英寸、4.0英寸、4.1英寸、4.2英寸、4.3英寸、4.4英寸、4.5英寸、4.6英寸、4.7英寸、4.8英寸、4.9英寸、5.0英寸或更大，与轴的轴线平面的角度为约15度、20度、25度、30度、35度、40度、45度、50度、55度、60度、65度、70度、75度或80度。在某些实施方式中，来自轴的所述一个或更多个突出部或延伸部控制输送到突出部或延伸部的旋转轴能量转化成撞击突出部的颗粒内的热能。

在另一些实施方式中，来自轴的所述一个或更多个突出部或延伸部的这些尺寸设计成提高批次中耐剪切颗粒群的剪切特性，例如用以产生基本上无定型的复合材料。在某些实施方式中，来自轴的所述一个或更多个突出部或延伸部的尺寸设计成产生至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％的无定形的复合材料。

附图说明

以下附图形成本说明书的一部分，并且以下附图是为了进一步展示本公开的某些方面而包括的。通过结合本文中给出的一些具体实施方式的详细描述来参照这些图中的一个或更多个图，本公开可以被更好地理解。

图1.热动力学混合器组件的视图。

图2.热动力学混合器的分解图。

图3.热动力学混合室的轴径向剖视图。

图4.热动力学混合室的分解图。

图5.批次感测温度、以RMP为单位的轴旋转速度和马达电流安培数的分析，其作为对任何时刻随着一个旋转轴速度进入批次的能量输入成正比的量度。

图6.批次感测温度、以RMP为单位的轴旋转速度和马达电流安培数的分析，其作为与任何时刻随着两个旋转轴速度进入批次的能量输入成正比的量度。

图7.两个或更多个旋转轴速度的热动力学混合器处理的框图。

图8.现有技术的轴延伸部主面部部分的横截面。

图9.与轴的轴线平面具有约15度角度的轴延伸部主面部部分的横截面。

图10.与轴的轴线平面具有约30度角度的轴延伸部主面部部分的横截面。

图11.与轴的轴线平面具有约45度角度的轴延伸部主面部部分的横截面。

图12.与轴的轴线平面具有约60度角度的轴延伸部主面部部分的横截面。

图13.轴延伸部主面部部分的横截面的替代性设计。

图14.轴延伸部主面部部分的横截面的替代性设计。

图15.轴延伸部主面部部分的横截面的替代性设计。

图16.轴延伸部主面部部分的横截面的替代性设计。

图17.轴延伸部主面部部分的横截面的替代性设计。

图18.轴延伸部主面部部分的横截面的替代性设计。

图19.示出了内部衬片的热动力学混合器的分解图。

图20.与混合室的内表面相互作用的轴延伸部顶部面的示意侧视图。

图21.具有可变顶部面路径长度的轴延伸部的立体图。

图22.轴延伸部的前部面的替代性设计。

图23.描述本发明的替代性实施方式的流程图。

图24.使用触发设定点来提高轴旋转速度和/或停止热动力学混合的本发明的替代性实施方式的高级处理流程图。

图25.单轴速度批次的分析曲线图，示出了以°F为单位的感测到的温度和以RPM为单位的轴旋转速度与处理时间的关系，其中处理在检测到的温度平台处停止。

图26.单轴速度批次的分析曲线图，示出了以°F为单位的感测到的温度和以RPM为单位的轴旋转速度与处理时间的关系，其中处理在检测到第二时间段的温度平台或检测到结晶度降低之后停止。

图27.双轴速度批次的分析曲线图，示出了以°F为单位的感测到的温度和以RPM为单位的轴旋转速度与处理时间的关系，其中轴速度在检测到的温度平台处提高，并且处理在检测到第二速度时间的温度或检测到结晶度降低时停止。

具体实施方式

尽管下面详细论述了制备及使用本公开的各个实施方式，但是应当理解的是本公开提供了能够以很多种不同情况实施的许多创造性构思。本文中论述的特定方面和实施方式仅是制备及使用本公开的说明性方式，而不限制本公开的范围。

为了有助于理解本公开，下面定义了许多术语。本文中定义的术语具有本公开相关领域普通技术人员通常理解的含义。没有数量词修饰的术语并不意在仅指单个实体，而是包括可以用于说明的具体示例的一般类别。对于本文中记载的值和范围，术语“约”意在包括指出的数字之上和之下的变化，所述变化可以与指出的数字取得基本相同的结果。在本公开中，多种指出的范围中的每个范围意在是连续的，以使得包括每个范围指出的最小值与最大值之间的每个数值参数。例如，约1至约4的范围包括约1、1、约2、2、约3、3、约4和4。本文中的术语用来描述本公开的一些具体实施方式，但是其使用不限制本公开。

本文中使用的术语“热动力学复合”或“TKC”是指热动力学混合直至熔体共混的方法。TKC也可以描述为热动力学混合处理，其中有时在早于团聚的点结束处理。

本文中使用的术语“主面部部分”是指轴延伸部的“顶部面”。轴延伸部的顶部面是朝向热动力学混合器混合室内壁的面。

本文中使用的术语“剪切转变温度”是指进一步的能量输入不导致温度立即升高的点。

如本文中使用的术语“均质的、异质的或异质均匀的复合材料或无定形复合材料”是指可以使用TKC方法制备的多种组合物。

如本文中使用的术语“异质均匀组合物”是指具有在整个体积中均匀且一致地分布的至少两种不同材料的材料组合物。

如本文中使用的术语“生物利用度”的含义为在向身体施用后靶组织可利用药物的程度。差的生物利用度是药物组合物(特别是包含非高度可溶性活性成分的那些)的开发中遇到的显著问题。在某些实施方式(例如蛋白质制剂)中，蛋白质可以是水溶性的、溶解性差的、非高度可溶的或不溶的。技术人员将认识到，多种方法能够用于提高蛋白质的溶解度，例如使用不同溶剂、赋形剂、载体、形成融合蛋白、氨基酸序列的靶向控制、糖基化、脂化、降解、与一种或更多种盐组合以及添加多种盐。

如本文中使用的短语“可药用”是指一般在向人施用时不产生变应性或类似不良反应的分子实体、组合物、材料、赋形剂、载体等。

如本文中使用的术语“活性药物成分”或“API”能够与术语“药品”、“药物产品”、“药物”、“液体”、“生物制品(biologic)”或“活性成分”互换。如本文使用的“API”是旨在在诊断、治愈、减轻、治疗或预防疾病中提供药理活性或其他直接效应或者影响人或其他动物身体的结构或任何功能的任何组分。在某些实施方式中，API的水溶解性可以是差的溶解性。

可以用于本公开的API的示例包括但不限于抗生素、镇痛剂、疫苗、抗惊厥剂、抗糖尿病剂、抗真菌剂、抗肿瘤剂、抗帕金森病剂、抗风湿剂、食欲抑制剂、生物应答调节剂、心血管剂、中枢神经***刺激剂、避孕剂、膳食补充剂、维生素、矿物质、脂质、糖类、金属、氨基酸(及前体)、核酸及前体、造影剂、诊断剂、多巴胺受体激动剂、***功能障碍药、生育剂、胃肠剂、激素、免疫调节剂、抗高钙血症剂、肥大细胞安定剂、肌肉松弛剂、营养剂、眼用剂、骨质疏松剂、心理治疗剂、拟副交感神经剂、副交感神经阻滞剂、呼吸***剂、镇静催眠剂、皮肤和黏膜剂、戒烟剂、类固醇、交感神经阻滞剂、尿路剂、子宫松弛剂、***剂、血管舒张药、抗高血压剂、甲亢剂、抗甲亢剂、平喘剂和眩晕剂。在某些实施方式中，API是水溶性差的药或具有高熔点的药。

API可以以其一种或更多种可药用盐、酯、衍生物、类似物、前药和溶剂合物的形式存在。本文中使用的“可药用盐”应当理解为意指通过酸和碱的相互作用形成的化合物，酸的氢原子被碱的阳离子替代。可药用盐的非限制性示例包括硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。用于定义离子型盐的另一种方法可以是酸官能团，例如羧酸官能团，以及可药用无机或有机碱。碱的非限制性示例包括但不限于：碱金属(例如钠、钾和锂)的氢氧化物；钙和镁的氢氧化物；其他金属(例如铝和锌)的氢氧化物；氨；以及有机胺，例如未取代或羟基取代的一烷基胺、二烷基胺、或三烷基胺；二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基-N-乙胺；二乙胺；三乙胺；一(2-羟基-低级烷基胺)、二(2-羟基-低级烷基胺)、或三(2-羟基-低级烷基胺)，例如一(2-羟乙基)胺、二(2-羟乙基)胺、或三(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁胺、或三-(羟甲基)甲胺、N,N-二低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺(例如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺)或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；以及氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸)等。

多种施用途径可以用于将API递送至有需要的患者中。所选择的特定途径取决于所选择的特定药物、患者的体重和年龄、以及治疗效果所需的剂量。药物组合物可以方便地以单位剂型存在。适合于根据本公开使用的API及其可药用盐、衍生物、类似物、前药和溶剂合物可以单独施用，但是一般与根据预期施用途径和标准药物实践所选择的合适的药用赋形剂、稀释剂或载体混合施用。

API可以以多种应用形式使用，包括作为片剂、胶囊剂或混悬剂经口递送；肺部和鼻递送；作为乳剂、软膏剂或乳膏剂的表面递送；经皮递送；以及作为混悬剂、微乳剂或储库的肠胃外递送。如本文中使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内或输液施用途径。

可以用于本发明公开的组合物和复合材料同时本身潜在的具有一些活性的赋形剂和辅料例如抗氧化剂在本申请中通常定义为增强活性成分的效率和/或效力的化合物。还可以使给定溶液中具有超过一种活性成分，使得形成的颗粒包含超过一种活性成分。

如指出的，赋形剂和辅料可以用于增强API的效力和效率。可以包含的化合物的非限制性示例是黏合剂、冷冻保护剂、冻干保护基、表面活性剂、填充剂、稳定剂、聚合物、蛋白酶抑制剂、抗氧化剂和吸收增强剂。可以选择赋形剂以通过提高流动或生物利用度来改变活性成分的预期用途，或者控制或延缓API的释放。具体的非限制性示例包括：蔗糖、海藻糖、斯盘(Span)80、吐温(Tween)80、聚氧乙烯脂肪醇醚(Brij)35、Brij 98、普朗尼克(Pluronic)、蔗糖酯7、蔗糖酯11、蔗糖酯15、月桂基硫酸钠、油酸、月桂醇聚醚-9、月桂醇聚醚-8、月硅酸、维生素E TPGS、Gelucire 50/13、Gelucire 53/10、Labrafil、二棕榈酰磷脂酰胆碱、乙醇酸及盐、脱氧胆酸及盐、夫西地酸钠、环糊精、聚乙二醇、labrasol、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和泰洛沙泊。使用本公开的方法，可以改变活性成分的形态，得到高度多孔的微粒和纳米颗粒。

可以用于本发明中公开的组合物和复合材料的示例性热黏合剂包括但不限于：聚环氧乙烷；聚环氧丙烷；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯；聚己内酯；聚乙烯-共-聚丙烯；烷基纤维素，例如甲基纤维素；羟基烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；羟基烷基烷基纤维素，例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；淀粉、果胶；多糖，例如西黄蓍胶、***胶、瓜尔豆胶和黄原胶。黏合剂的一个实施方式是聚(环氧乙烷)(PEO)，PEO可以从比如Dow Chemical Company公司商购，该公司以POLY OX.TM.商标销售PEO，其示例性级别可以包括重均分子量为约200,000、1,000,000和2,000,000的WSR N80。

合适的PEO级别也可以通过含固定浓度PEO的溶液的黏度来表征，比方说例如：

可能需要或不需要增塑剂的合适的热黏合剂包括例如Eudragit.TM.RS PO、Eudragit.TM.S100、Kollidon SR(聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物)、Ethocel.TM.(乙基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚(乙烯醇)(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(GAM-MA)、C-5或60SH-50(Shin-Etsu Chemical Corp.)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(cellulose acetate trimelletate，CAT)、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1:1)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1:1)共聚物(MA-MMA)、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1:2)共聚物、Eudragit L-30-D.TM.(MA-EA，1:1)、Eudragit L-100-55.TM.(MA-EA，1:1)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、Coateric.TM.(PVAP)、Aquateric.TM.(CAP)和AQUACOAT.TM.(HPMCAS)、聚己内酯、淀粉、果胶；多糖，例如西黄蓍胶、***胶、瓜尔豆胶和黄原胶。

稳定且非增溶载体还可以包含多种功能性赋形剂，例如：亲水聚合物、抗氧化剂、超级崩解剂、包括两亲性分子的表面活性剂、润湿剂、稳定剂、延缓剂、类似功能赋形剂或其组合，以及增塑剂(包括柠檬酸酯、聚乙二醇、PG、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油)，以及本领域技术人员已知的其他赋形剂。挤出材料还可包含：酸化剂、吸附剂、碱化剂、缓冲剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、稀释剂、遮光剂、络合剂、香料、防腐剂或其组合。

可以包含在本文中公开的复合材料或组合物中的可以是初级或次级聚合物载体的示例性亲水聚合物包括聚(乙二醇)(PVA)、聚乙二醇-聚丙二醇(例如，POLOXAMER.TM.)、卡波姆、聚卡波菲或壳聚糖。用于本公开的亲水性聚合物还可以包括：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、天然树胶(例如瓜尔豆胶、***胶、西黄蓍胶或黄原胶)和聚维酮中的一种或更多种。亲水性聚合物还包括：聚环氧乙烷、羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧聚乙烯、聚乙二醇、藻酸、明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚膦嗪、聚

唑烷、聚(羟烷基羧酸)、角叉菜胶海藻盐、卡波姆、海藻酸铵、海藻酸钠或其混合物。

“立即释放(immediate release)”意指一旦释放开始，活性剂经过数秒至不超过约30分钟的时间释放到环境中，并且释放在施用后不超过约2分钟内开始。立即释放并不表现出药物释放的显著延迟。

“迅速释放(rapid release)”意指一旦释放开始，活性剂经过1分钟至59分钟或者0.1分钟至三小时的时间释放到环境中，并且释放可以在施用后数分钟开始释放，或者在施用后延迟时间(滞后时间)结束后开始释放。

如本文中使用的“持续释放(extended release)”曲线采用了药物科学领域广泛承认的定义。持续释放剂型将以基本上恒定的速率经过延长的时间段释放药物(即，活性剂或API)，或者基本上恒定量的药物将经过延长的时间段增量地释放。与常规药物剂型(例如，溶液剂或迅速释放的常规固体剂型)中存在的药物相比，持续释放片剂一般导致给药频率降低至少2倍。

“控制释放(controlled release)”意指活性剂经过约8小时至约12小时、16小时、18小时、20小时、1天或超过1天的时间释放到环境中。“缓释释放(sustained release)”意指活性剂持续释放以保持施用装置的对象的血液或靶组织中恒定的药物水平。

关于药物释放的“控制释放”包括术语“持续释放”、“延长释放(prolongedrelease)”、“缓释释放(sustained release)”或“缓慢释放(slow release)”，如这些术语在药物科学中使用的。控制释放可以在施用后数分钟开始释放，或者在施用后延迟时间(滞后时间)结束后开始释放。

缓慢释放剂型是提供缓慢的药物释放速率，使得药物缓慢并且大致连续地释放例如3小时、6小时、12小时、18小时、1天、2天或更多天、1周、2周或更多周的时间的剂型。

如本文中使用的术语“混合释放”是指包括一种或更多种活性药物成分的两种或更多种释放曲线的药剂。例如，混合释放可以包括立即释放部分和持续释放部分，立即释放部分和持续释放部分中的每一者可以具有相同的API或者可以具有不同的API。

定时释放(timed release)剂型是在如从开始暴露于使用环境的时刻开始测量的预定时间段后开始释放药物的剂型。

靶向释放(targeted release)剂型一般是指口服剂型，其被设计为将药物递送到对象的胃肠道的特定部分。示例性靶向剂型是肠剂型，其将药物递送到中至下肠道但是不进入对象的胃或口中。其他靶向剂型可以递送到胃肠道的其他部分，例如胃、空肠、回肠、十二指肠、盲肠、大肠、小肠、结肠或直肠。

“延迟释放(delayed release)”意指药物的初始释放发生在约延迟(或滞后)时间结束之后。例如，如果来自持续释放组合物的药物释放延迟两小时，则药物的释放在组合物或剂型向对象施用后约2小时开始。一般而言，延迟释放与立即释放相反，其中，立即释放中药物的释放在施用后不超过数分钟开始。因此，来自特定组合物的药物释放曲线可以是延迟的持续释放或延迟的迅速释放。“延迟持续(delayed-extended)”释放曲线是其中药物的持续释放在初始延迟时间结束后开始。“延迟迅速(delayed-rapid)”释放曲线是其中药物的迅速释放在初始延迟时间结束后开始。

脉冲释放(pulsatile release)剂型是提供高活性成分浓度的脉冲，并散布有低浓度谷(trough)的剂型。包括两个峰的脉冲曲线可描述为“双峰(bimodal)”。超过两个峰的脉冲曲线可以描述为多峰。

假一级(pseudo-first order)释放曲线是近似于一级释放曲线的曲线。一级释放曲线表征这样的剂型释放曲线，其每单位时间释放恒定百分比的初始药物载量(drugcharge)。

假零级释放曲线是近似于零级释放曲线的曲线。零级释放曲线表征这样的剂型释放曲线，其每单位时间释放恒定量的药物。

本文中公开的所得复合材料或组合物也可以配制成使配制的水溶性差的药物表现出增强的溶出速率。

以下是具有稳定释放曲线的组合物或制剂的示例。制备具有相同配方的两种片剂。第一种片剂在第一组条件下储存一天，第二片剂在相同的第一组条件下储存4个月。在1天储存期后确定第一种片剂的释放曲线，在4个月的储存期后确定第二种片剂的释放曲线。如果第一种片剂的释放曲线与第二种片剂的释放曲线大致相同，则认为片剂/膜制剂具有稳定释放曲线。

以下是具有稳定释放曲线的组合物或制剂的另一示例。制备各自包含根据本公开的组合物的片剂A和B，以及制备各自包含不根据本公开的组合物的片剂C和D。片剂A和C各自在第一组条件下储存一天，片剂B和D各自在相同的第一组条件下储存三个月。在1天储存期后确定片剂A和C各自的释放曲线，并且分别称为释放曲线A和C。在三个月的储存期后确定片剂B和D各自的释放曲线，并且分别称为释放曲线B和D。释放曲线A与B之间的差异和释放曲线C与D之间的差异一样量化。如果释放曲线A与B之间的差异小于释放曲线C与D之间的差异，则认为片剂A和B提供了稳定或更稳定的释放曲线。

特别地，TKC处理可以用于以下一种或更多种药物应用。

一种或更多种API的分散体用于将API通过经口、经肺、肠胃外、经***、经直肠、经尿道、经皮或表面递送途径递送至患者，其中，所述API是小有机分子、蛋白质、肽或多核苷酸，所述分散体在聚合物和/或非聚合物可药用材料中。

一种或更多种API的分散体用于通过提高API的生物利用度、延长API的释放、将API的释放靶向胃肠道的特定部位、延迟API的释放或产生API的脉冲释放***来改善API的经口递送，其中，所述API是小有机分子、蛋白质、肽或多核苷酸，所述分散体在聚合物和/或非聚合物可药用材料中。

一种或更多种API的分散体用于产生生物可蚀性、生物可降解或受控释放的植入递送装置，其中，所述API是小有机分子、蛋白质、肽或多核苷酸，所述分散体在聚合物和/或非聚合物可药用材料中。

通过在低温下处理非常短的持续时间来生产不耐热API的固体分散体。

通过在低温下处理非常短的持续时间来生产不耐热聚合物和赋形剂中API的固体分散体。

使小有机API无定形，同时分散在聚合物、非聚合物或组合赋形剂载体***中。

干研磨结晶API以降低块状材料(bulk material)的粒径。

利用可药用溶剂湿研磨结晶API以降低块状材料的粒径。

利用与结晶API具有有限的可混合性的一种或更多种熔融药物赋形剂熔化研磨结晶API以降低块状材料的粒径。

在聚合物或非聚合物赋形剂的存在下研磨结晶API以产生有序混合物，其中细药物颗粒黏附在赋形剂颗粒的表面和/或赋形剂颗粒黏附在细药物颗粒的表面。

产生用于后处理例如研磨和过筛的两种或更多种药物赋形剂的异质均匀复合材料或无定形复合材料，其随后用于本领域技术人员公知的二次制药操作，例如，膜包衣、制片(tableting)、湿造粒和干造粒、碾压(roller compaction)、热熔体挤出、熔体造粒、模压成型、胶囊填充和注射成型。

产生先前被认为是不可混合的两种或更多种药物材料的单相可混合复合材料用于二次处理步骤，例如熔体挤出、膜包衣、制片和造粒。

预塑化聚合物材料，以随后用于膜包衣或熔体挤出操作。

使可以用作API的载体的结晶或半结晶药物聚合物无定形，其中无定形特征提高了API-聚合物复合材料的溶出速率、API-聚合物复合材料的稳定性和/或API与聚合物的可混合性。

使工程化颗粒解聚并分散在聚合物载体中而不改变工程化颗粒的特性。

粉末形式的API与一种或更多种药物赋形剂简单共混。

不使用处理助剂生产包含一种或更多种高熔点API和一种或更多种不耐热聚合物的复合材料。

使着色剂或乳浊剂均匀分散在聚合物载体或赋形剂共混物中。

在本公开优选实施方式的以下详细描述中，参考了附图中的图，其中不同图中相同的数字是指相同或类似部分。

本公开涉及新颖的热动力学混合器和混合方法，其可以共混热敏或不耐热组分而不发生大量热降解。特别地，本公开能够用于处理包含不耐热组分的混合物，这些不耐热组分暴露于熔化温度或限定时间段的累积热输入而导致降解。本公开的一个实施方式涉及用于在高速热动力学混合器的混合室中将自加热混合物连续熔体共混的方法，其中在达到第一期望或预定处理参数之后，将第一速度在处理中改变成第二速度。在另一些实施方式中，在达到第二期望或预定处理参数后，将第二速度在处理中改变成第三速度。额外的速度改变也在本公开的范围内，如通过生产期望组合物或复合材料所需的若干期望或预定处理参数所指示的。

该方法特别适于：通过在多级速度下以低温处理非常短暂的持续时间来生产不耐热API的固体分散体；通过在多级速度下以低温处理非常短暂的持续时间来生产不耐热聚合物和赋形剂中API的固体分散体；通过在多级速度下以低温处理非常短暂的持续时间来生产不耐热赋形剂中API的固体分散体；以及通过在多级速度下以低温处理非常短暂的持续时间来生产热敏聚合物的固体分散体。

一个实施方式是在批次的热动力学处理中使用两种或更多种不同速度以降低达到批次的一部分的剪切转变温度之后所需的处理时间。另一实施方式是在批次的热动力学处理中使用两种或更多种不同速度以降低批次达到某温度后所需的处理时间，在所述温度之后，通过与轴延伸部和/或混合室的内表面的摩擦接触产生的大量热导致所述批次的一种或更多种组分热降解，并且降低了速度。另一实施方式是在批次的热动力学处理中使用两种或更多种不同速度以降低批次达到某温度后所需的处理时间，在所述温度之后，通过与轴延伸部和/或混合室的内表面的摩擦接触产生的大量热不导致批次整体温度改变。另一实施方式提供了使用两种速度的热动力学处理方法，以减少如此处理的批次的不耐热或热敏聚合物或组分的热降解。

在一个实施方式中，高速混合器混合室中批次的至少一部分包含热敏或不耐热组分，必须基本上防止或限制其暴露于极限温度或者经过限定时间段的极限累积热，以获得热敏或不耐热组分的可接受降解的熔体共混批次。在该实施方式中，在处理开始与结束之间进行至少一次速度改变，以使得不超过极限温度或极限热输入，从而保存组合物或复合材料中的热敏或不耐热组分。

不耐热组分包括但不限于不耐热的API、赋形剂或聚合物。热敏聚合物包括但不限于尼龙、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚丁烯-1、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚烯烃(例如聚丙烯和高密度或低密度聚乙烯)，及其混合物或共聚物，所述聚合物可受制于表面和本体聚合物缺陷和挤出限制。其他热敏聚合物包括聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚缩醛、聚离聚物、EVA共聚物、醋酸纤维素、硬聚氯乙烯和聚苯乙烯或其共聚物。根据聚合物的公知降解温度，可以通过将批次的感测到的温度保持在可接受范围内来选择用于这样的热敏聚合物的所公开方法中的极限温度，例如约5℃、10℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃，本领域已知从所述温度开始热敏聚合物的期望处理参数开始发生降解。

本公开的一个实施方式是用于在高速混合器的混合室中连续共混并熔化自加热混合物的方法，其中在达到第一期望或预定处理参数之后，将第一速度在处理中改变成第二速度。在一个实施方式中，保持第二速度直至达到最终期望或预定处理参数，届时轴旋转被停止并且熔体共混批次被从混合室抽出或排出，以用于进一步处理。在改变成第二速度与停止轴旋转之间轴以一个或更多个中间旋转速度工作。决定轴速度改变的处理参数是预定的，并且可以感测并显示、计算、推测或以合理的确定性以其他方式确定，使得在高速混合器的混合室中批次的单旋转连续处理期间做出速度改变。处理参数包括但不限于温度、马达RPM、电流安培数和时间。

本公开还涉及热动力学混合器，该热动力学混合器可以共混热敏或不耐热组分，而不会发生大量热降解。热动力学混合器的一个实施方式具有高马力马达，该高马力马达驱动具有齿状突出部的水平轴旋转，其中，该齿状突出部沿着轴的旋转轴线法向向外延伸。轴与驱动马达连接。轴的包括突出部的部分包括在发生复合操作的密闭容器中，即包括在热动力学混合室中。轴的高旋转速度加上轴突出部的设计赋予处理材料动能。温度传感器感测热动力学混合室中的温度。一旦感测到了设定温度，第一速度就被改变成第二速度。

图1示出了所公开的热动力学混合器组件的一个实施方式的视图。温度传感器20连接至热动力学混合室MC。温度传感器20为可编程逻辑控制器20a提供信息，这些信息显示在可编程逻辑控制器显示器20b上。驱动马达15控制穿过混合室MC旋转的轴的速度。驱动马达15由变频驱动器20c控制。变频驱动器20c也为可编程逻辑控制器20a提供信息，这些信息显示在可编程逻辑控制器显示器20b上。当满足期望的处理参数时，可编程逻辑控制器20a向变频驱动器20c发信号以改变提供给驱动发动机15的电功率的频率。驱动马达15改变轴的轴速度。温度传感器20可以是关于批次组分发出的辐射的传感器。

图2示出了热动力学混合器的一个实施方式的分解图。框架1支承相关部件以使得轴组件2***在通过端板3的轴孔和穿过端板4的进料螺杆孔的轴线中，这两个端板限定了混合室筒体的封闭端，筒体的底部由下壳体5的内表面限定。下壳体5包括在卸料门(discharge door)6工作期间关闭的释放开口。上壳体7包括混合室内表面柱体的上部。进料壳体8适于允许使材料供给至轴组件的进料螺杆，使得这些材料以与进料螺杆的旋转相结合的方式被从外部进料装置强制压缩到混合室中。门6能够绕卸料门枢转销9以旋转的方式关闭。端板3具有附接至其上的齿条—小齿轮缸18，端板3与齿条—小齿轮缸18之间置有垫片10。在壳体7的顶部处安转有支架11，支架11支承用于混合室的红外线温度传感器20。门防护装置12保护有时候高温的门6以避免人与释放材料的意外接触。旋转防护装置13和驱动联接防护装置14防止人操作者在操作期间与旋转部件接触。驱动马达15优选地为具有足够动力来完成所公开操作的马达。轴台16和17支承轴组件2。

在其中在混合室和/或驱动马达中测量决定轴速度改变的处理参数的***的示例中，图7示出了所公开的处理的框图流程图，其中混合室MC通过轴连接至驱动马达42，其中变频驱动器41控制驱动马达42的旋转速度。在某些实施方式中，轴速度可以从0RPM至5000RPM。此外，根据所公开的处理，可编程逻辑控制器40使用变频驱动器41决定旋转轴速度并改变旋转轴速度。可编程逻辑控制器40包括用户输入的设定点，以用于确定改变驱动马达42的旋转轴速度的需要并且向变频驱动器41发送指令而在批次负载的旋转处理添加至混合室中之后改变该速度。可编程逻辑控制器可以包括含存储器的微处理器，其中，该存储器包括适于在达到用户依赖由驱动马达42和/或混合室MC传送的传感器数据输入的设定点之后作用的控制程序，并且可编程逻辑控制器包括用户界面比如可编程逻辑控制器显示器，该用户界面供用户观察由驱动马达42和/或混合室MC传送的运转时间和传感器数据。可编程逻辑控制器可选地包括下述方法：该方法供用户在考虑到预定处理参数(比如运转时间)之后或在将预定处理参数与由驱动马达42和/或混合室MC传送的传感器数据(比如批次温度、电流安培数和轴速度)输送的传感器数据比较，直接改变马达轴速度。可编程逻辑控制器可选地包括在微处理器以预定、储存的处理参数(比如运转时间)运转或在将预定、储存的处理参数与由驱动马达42和/或混合室MC传送的传感器数据(比如批次温度、电流安培数和轴速度)输送的传感器数据比较之后改变马达轴速度的自动控制方法。

图3和图4中示出了用于所公开处理的热动力学混合器的一个实施方式的部件的描述。图3示出了用于本公开的热动力学混合器的混合室MC的轴径向剖视图，半件5和7接合而形成筒形混合腔，轴23在室的轴向长度上沿旋转方向24旋转。轴延伸部30从其在轴23上的可拆卸连接处延伸至接近内表面19的位置。轴延伸部30包括顶部面22和前部面21。颗粒26a至26e示出了这些颗粒在轴突出部30和内表面27上的撞击，这样的撞击通过由这样的撞击产生的剪切而导致颗粒粉碎和/或摩擦加热。此外，图4是图3中示出的延伸部和混合室的分解图，其中各自具有顶部面22和前部面21的轴延伸部30a、30b和30c限定在可替换齿上，这些可替换齿适于通过螺栓33固定至足状件部分31。部分31适于经由部分31的底部32在槽35处以可更换的方式固定至轴23(从马达轴34继续)。图4表明颗粒在遇到轴延伸部30a至30c时一般沿方向37移动。轴延伸部30a示出为具有相对于轴延伸部30b和30c的前部面有效对齐的前部面21。

对于典型批次处理，用户首先选择两种组分，这两种组分例如可以包含不耐热API和聚合物赋形剂。用户然后凭经验确定两种组分的剪切转变温度。用户将在可编程逻辑控制器中设定处理参数(温度、RPM、电流安培数和时间)以在该处理参数适合于组分的剪切转变温度时使第一速度改变成第二速度。用户输入的任何设定点均可以用作第二速度时间段之后的停止点。

图5示出本公开方法和使用基本单一轴速度的热动力学混合方法之间的某些潜在差异。图5示出了批次感测温度、以RPM为单位的轴旋转速度以及在处理的任何时刻输入到批次中的能量成正比量度的电流安培数的图。作为一个具体示例，热动力学处理以下组合物以形成灰黄霉素:PVP(1:2比例)的批次，批次大小为60克。灰黄霉素代表不耐热API。PVP代表赋形剂。一系列的三个测试示出在图5中并且在结构与图3和图4所示类似的热动力学混合器中进行，其中前部面21在向前旋转方向上突出且横向宽度为约1.0英寸，并且保持以约30度离开通过前部面21的前缘从轴23的轴线伸出的平面且高度为约2.5英寸。图5中的批次在热动力学自加热条件下处理，其中使用了基本单一轴速度。y轴适用于温度(值乘以10)和以RPM为单位的轴速度(值乘以30)。x轴上的时间以0.1秒为增量。如果该批次的组合物以显著高于图5所示速度的旋转轴速度——即，2500RPM或更高——热动力学混合，则最终产品的检查表明是不可接受的结晶和不充分的无定形。该结果是本领域技术人员预料之外的。热动力学混合领域教导了更高的轴速度来确保更好的混合，但是其在这些材料的更高轴速度下并没有发生。当以较低的旋转轴速度如图5中示出的那样处理示例批次组合物时，最终产品的检查表明其是充分无定形的且生物利用度充分。但是，发生了不耐热API的不可接受的热降解，这导致批次不可接受。

在图5中，在零时间，电流安培数立即提高到35安培(图中的1050)。批次的排出为约17.6秒，或者在RPM显著降低时。旋转轴速度设定为1800RPM，并且在开始的约2秒内达到所述速度。在约7秒内，批次温度达到260°F，赋形剂的剪切转变温度。高于所述剪切转变温度，赋形剂的剪切抗性显著降低，并且通过颗粒和熔融材料对突出部表面和混合室内表面的撞击而输送到批次中的能量随后也显著降低(当批次温度达到剪切转变温度时，电流安培数降低至约一半)。从约7秒到约16秒，在批次持续吸收大量能量的同时组合物的批次温度没有升高。这种并未导致温度升高的能量转变成不耐热或热敏组分的热降解。该测试一般性确认了一旦热动力学熔体共混批次中的显著量组分——即大于5重量百分比、10重量百分比、20重量百分比、或30重量百分比——达到其剪切转变温度或熔点，整个批次吸收的大量热导致不耐热或热敏组分的热降解，而不是升高整个批次温度。这明显表现在图5中7至16秒的时间范围，此时批次温度实际上降低并且具有持续的能量输入至批次中。

图6中使用与图5相同的批次和热动力学混合器，但是在连续旋转批次处理中使用两个速度。在图6中，连接至红外线传感器和变频驱动器的可编程逻辑控制器被用于检测批次温度，将批次温度与预定设定点进行比较，并且将热动力学混合器的旋转轴速度自动改变成另一速度，持续处理直至通过打开底部释放门来将批次释放。第一速度设定为1800RPM，第二速度设定为2600RPM。批次温度的预定设定点选择为基本低于赋形剂剪切转变温度的水平的200°F。在优选实施方式中，可以在达到实质性组分的剪切转变温度之前进行速度改变，并且***需要感测的批次温度被传送到可编程逻辑控制器与轴速度实际改变之间的响应时间。如图6中所示，基本上没有输入到批次的能量不用于使整体批次温度升高。处理的批次表现出基本上完全无定形性，并且在约6.5秒的整个处理时间中没有可检出的API的热降解。该时间与图5中17.6秒的处理时间形成鲜明对比。

图6表明，某些不耐热组分的轴旋转速度在热动力学批次的实质性组分或一部分达到剪切转变温度或熔点时或之前应显著提高，之后的处理时间应最小化。在某些实施方式中，第一速度应提高约100RPM、200RPM、300RPM、400RPM、500RPM、600RPM、700RPM、800RPM、900RPM、1000RPM或更多而成为第二速度。在另一些实施方式中，第二速度开始后至批次从混合室释放的处理时间应为批次在第一速度处理总时间的约5％、10％、15％、20％、25％或更多。

本领域周知的是，颗粒在表面上的撞击赋予颗粒能量。热动力学自加热混合器的一个特征是提供对含聚合物的颗粒的撞击，从而将赋予的能量部分转化成热能以软化和/或熔化这些聚合物。但是，热动力学混合领域一般指导本领域技术人员以不能精细控制撞击能转化成热能的方式提供颗粒在热动力学混合器中的撞击。本公开提供并描述了用于这样的控制的方法。高度交联的聚合物和热固性化合物非常难以软化及熔化，也正是因该原因，其为优选的，即，高度交联的聚合物和热固性化合物是抗破碎的。但是，在一些利用热动力学混合处理的组分的一些组合中，高度交联的聚合物和热固性化合物表现出价值。事实上，由于耐任意其他方式的熔化和共混，热动力学混合基本上是处理高交联聚合物和热固性材料的唯一方法。在热动力学混合领域，将提高旋转轴速度和/或处理时间理解为能够用于诱导耐熔化聚合物将足够撞击能量转化成热能以引起软化或熔化状态用于进一步处理的方法。本实施方式公开了可以有效控制撞击能量转化成热能的装置和方法。

两个主要的撞击表面——轴的前部面和顶部面——在热动力学混合器中控制撞击转化成热能。这两个表面是轴延伸部的向外突出混合室的体积(该体积在下文中也称为“主处理体积”，其包括从混合室的内部柱形壁径向向内约1英寸的大部分受限区域)的30％或更少的面部部分以及混合室本身的内部柱形表面的面部部分。改变混合室内部柱形表面不是实用性选择，是由于该表面是固定的，并且该表面必须保持光滑并保持均匀的柱形以抵抗熔融材料的积累并允许与运动通过混合器室的颗粒发生滑移及滑动式的自加热接触。

本公开使用轴延伸部的突出到主处理体积中的顶部面的变量来控制输送到延伸部的旋转轴能量转化成与所述部分撞击的颗粒内的热能。已经发现，改变主面部部分的宽度和离开轴的轴线平面的角度提供了输送到与所述部分撞击的颗粒的剪切可控变化，其继而控制转化成热能的轴能量，这些热能能够用于软化或熔化热动力学混合室中的颗粒的聚合物部分。

再次参照图3和图4，发现只要颗粒在混合室中，累积经受的剪切就会导致热动力学混合的自加热现象，该剪切由来自轴的延伸部的旋转方向面部部分表面的形状和尺寸以及混合室内表面确定。轴旋转期间混合室中的基本所有颗粒都在内部空间的外面30％体积中，即延伸部旋转的离心力保持颗粒和熔融材料离开混合室的中央体积。因此，必须设计有效的热动力学混合室，使得轴延伸部的远端部分形成为实现直接高剪切(延伸部端部前部面上)、间接高剪切(混合室内表面上)和将材料离心保持在混合室外部体积中三种功能。轴延伸部30a至30c的顶部面形成大致竖向的矩形部，该矩形部与通过轴23的轴线的平面成角度设置。已发现改变轴的简单矩形部或弓形叶片的宽度、角度或形状出乎意料的改善并控制输送到热动力学混合器的混合室中的颗粒的累积剪切，其继而提供了对处理批次中热敏或不耐热组分的所赋予热能和期望热输入的控制。

对于具有若干个主面部部分构型的热动力混合器的操作的这些特定比较，假设通过轴的能量输入和轴旋转速度大致相同，并且轴延伸部的数目及其在混合室中沿着轴长度的间隔基本相同。因此，比较将显示改变主面部部分形状的影响。

一般而言，相对于主面部部分的长度降低宽度提高转化成热能的轴能量，这些热能能够用于软化或熔化热动力学混合室中颗粒的聚合物部分。宽度必须大于最小接触宽度以使得颗粒经受沿宽度的滑动撞击，颗粒被诱导“滑动”或赋予能量的摩擦接触，在撞击所述部分的时间段滚动和滑动。仅仅颗粒在表面的正常掠射撞击在赋予用于软化或熔化的热动力学自加热能量中相对无效。但是，在一些情况下，有时利用主面部部分处理容易熔化和不耐热或热敏聚合物，提供仅这样的掠射撞击(glancing inpact)以对施加于所述组分的热提供更多控制。与本教导一致，通常利用与轴的轴线平面最小角度(例如，至少10度或至少15度)对齐的最小宽度(至少0.25英寸)的主面部部分处理难以或抵抗通过施加热来软化或熔化的聚合物，提供具有基本相同能量输入的接触时间，以便将这些能量分配成滑动和旋转运动改善了颗粒聚合物内容物的自加热。

目前在Draiswerke

热动力学混合器中发现的轴延伸部的设计具有图8中示出的横截面50，横截面50具有圆形的主面部部分51和宽度为约2英寸的总体大致螺旋形形状。该设计的以指向主面部部分51的若干短箭头示出的相对剪切52不显著。因此，这种装置在提高处理时间和轴功率以产生足够热动力学加热以熔化基本上耐软化或熔化的熔体共混聚合物方面相对昂贵。因此，对于处理具有这样的抗性的不耐热或热敏聚合物相对不足。热动力学混合领域没有提出相对于轴的轴线平面改变主面部部分的宽度或角度对聚合物的热动力学处理具有任何影响。本公开在图9至12中公开了这样的一些实施方式。

图9至图12分别示出了主面部部分横截面53至56，横截面53至56具有宽度相同且与其所表示的延伸部的轴轴向平面成15度、30度、45度和60度角度的主面部部分57至60。主面部部分57至60在轴轴向平面上的投射宽度分别以长度65至68表示并且与相对剪切61至64直接相关，其中在相同宽度的情况下提高主面部部分相对于轴的轴线平面的角度降低了平面上的投射宽度并且出乎意料地提高了相同轴功率输入、旋转轴速度和轴上延长部的间距和布置的情况下的相对剪切。利用本公开，现在可以控制热动力学混合器延伸部中通过输送剪切的自加热。在保持相对于轴的轴线平面的角度的同时降低主面部部分宽度保持了热动力学处理批次中的总热输入，而通过降低沿着轴的轴线平面的投射长度提高了任何单独颗粒的剪切。

因此，现在通过热动力学自加热混合和共混处理的聚合物的剪切强度可以与通过混合器中轴延伸部赋予的相对剪切能量相匹配。如非常常见的，当批次中的聚合物组分包含高剪切聚合物和低剪切聚合物二者时，需要进一步的设计精化。提供适于高剪切组分的主面部部分赋予的剪切能会向低剪切组分输送太多热能。在这种情况下，低剪切组分倾向于软化并且沿主面部部分的宽度滚动，从而进一步提高了产生的热，而高剪切组分倾向于更容易离开所述表面。这种情况可能倾向于造成不完全混合，其中高剪切组分熔化不足或低剪切组分过热。依然还需要实现向热动力学批次中的高和低剪切组分输送优化剪切的主面部部分设计。

已经发现增大主面部部分宽度实现了该优化。在与轴的轴线平面为15度至80度的角度下，宽度为至少0.75英寸的主面部部分为批次中的高和低剪切聚合物组分二者的行进提供了足够的路径，使得高剪切组分保持与足够长的主面部部分滑动和滑行接触以产生热并且从低剪切组分吸收热以软化，从而与低剪切组分共混。

主面部部分的替代性设计分别在图13至图17中示出，图13至图17示出了主面部部分横截面69、72、76、80、84和87。图13示出了横截面69，横截面69包括前沿锐角表面70向后延伸至钝角表面71，从而提供了第一低剪切表面接有高剪切表面。图14示出了横截面72，横截面72包括前沿锐角表面73向后延伸至90度表面74，后者转而向后延伸至尾部锐角表面75，从而提供了第一低剪切表面接有高剪切表面和低剪切表面。图15示出了横截面76，横截面76包括前沿锐角表面77向后延伸至钝角表面78，钝角表面78又向后延伸至尾部锐角表面79，从而提供了第一低剪切表面接有高剪切表面和低剪切表面。图16示出了横截面80，横截面80包括前沿钝角表面73向后延伸至锐角表面74，锐角表面74又向后延伸至尾部钝角表面75，从而提供了第一高剪切表面接有低剪切表面和高剪切表面。图17示出了横截面84，横截面84包括前沿且向上的弓形表面85，弓形表面85向后延伸至尾部且向下的弓形表面86度表面71，弓形表面86向后延伸至尾部锐角表面75，从而提供了第一低剪切表面接有更高剪切表面和更低剪切表面。图18示出了横截面87，横截面87包括前沿锐角表面88和尾部锐角表面89，从而提供了第一低剪切表面接有更高或更低剪切表面——取决于批次组分的剪切。

根据上述这些实施方式的教导，在提供与混合室中颗粒的热动力学接触并且使其撞击混合器内部柱形表面中，图4的顶部面22是重要的要素。

图19示出了本公开的动力学混合器的另一重要实施方式，其中半件5和7和门6在内部分别衬有内部衬片5a、7a和6a。衬片适于在混合器的运转过程中与半件5和7和门6的内表面紧密相邻地定位，从而提供加速颗粒所期望的许多组热动力学摩擦接触表面中的任意一种，所述期望表面选自衬片5a、7a和6a的任何合适的或优化的材料。图19示出了与其相邻(安装时)部分分开的衬片5a、7a和6a的分解图。将半件5和7用螺栓连接在一起使得衬片5a和7a固定以衬在这些半件5和半件7的内表面。衬片6a的端部的孔允许衬片6a通过螺栓连接至门6。在本领域技术人员已知的热动力学混合器中，混合室的内表面限于具有包围并封闭这样的混合室的热动力学运转所需的足够机械和热强度的那些钢合金。因此，已知的热动力学混合器的处理能力仅限于不过度黏附于混合室的钢合金的光滑内表面并且同时有益地撞击在这些表面上以为混合物中的颗粒提供摩擦加热的那些混合物。此外，热动力学混合器混合室内表面上即使相对小的轻微的磨损也可能显著改变对室内颗粒产生热动力学加热的效率，其中轴延伸部与混合室的内表面之间的距离被特别设计成优化通过在混合室内表面与轴延伸部之间移动的颗粒的相互作用的热动力学加热。因此，这样的轻微磨损可需要更换这样的热动力学混合器中整个相对昂贵的半件5和半件7的组。本发明实施方式消除了这样的昂贵花费。衬片5a、7a和6a在更换成本上比半件5和7和门6相对便宜得多。衬片的更换非常简单快速。优选的衬片组成包含不锈钢(具有大于12重量百分比的铬的合金)以及其他这样的钢合金、钛合金(比如氮化的或含氮化物的肽)，以及耐磨损和热的聚合物(比如

)。本公开的另一实施方式提供衬片5a、7a和6a的非光滑内表面，例如形成关于衬片5a、7a和6a的内部柱形表面的平行或螺旋槽，表面纹理化(texturing)和/或电抛光。衬片5a、7a和6a的这样的材料和纹理旨在获得优化或期望的特性平衡，所述特性平衡将降低热动力学熔化颗粒的不希望的黏附和/或促进在轴延伸部与衬片5a、7a和6a的内表面之间运行的混合室颗粒的热动力学摩擦接触。

在通过选择衬片5a、7a和6a的材料或纹理以获得热动力学混合目的的本公开的另一实施方式中，可以通过与刚刚针对衬片5a、7a和6a的内表面公开的那些变化类似的材料组成和/或纹理来调整包括轴延伸部的前撞击面和顶撞击面的轴延伸部。

本公开的另一特征是，轴延伸部的顶部面、即向后延伸至少少量高度而高于轴延伸部的前部面的高度以形成斜坡结构且室内颗粒撞击在其上的那些面(图3和图4的面22)是混合室内表面中磨损的主要位置。该发现的后果对于热动力学混合器中轴延伸部的设计很有意义。已经发现这样的顶部面具有与前部面迥然不同的功能。轴延伸部的前部面沿着其向后指向的宽度拖拽颗粒，造成以基本上沿驱动轴的轴线方向驱动颗粒。这样的轴线驱动颗粒然后倾向于遇到轴延伸部后面另一线的轴延伸部的另一前部面。由轴旋转驱动的与轴延伸部顶部面接触的颗粒的运动迥然不同，与轴延伸部的前部面相比，在这样的运动中赋予了颗粒更大的摩擦热动力学能量。

图20示出了轴延伸部30的可移除部分的侧视图(轴延伸部30所安装的轴的轴线方向的视图)，该图示出了前部面21和顶部面22。参考高度30b至30d是从基准面30a测量的。前部面21或顶部面22均未在平面图中示出，而是以其在轴的轴线侧视图中的投射示出。顶部面22包括前边缘，该前边缘从高度30c升高到高度30b，并且此后向后向上弯曲至具有更高高度30d的类似倾斜的后边缘。半件7的仅一部分内表面示出为与顶部面22分离，部分P1至P4表示首先撞击在顶部面22上然后撞击在半件7的内表面的颗粒的路径。已经发现混合室任何内部表面上的最大磨损区域是沿着由从高度30c到30b的线表示的前边缘——即，颗粒在部分P1处的撞击点——向后的区域。大部分动能明显转化成颗粒在所述区域的摩擦加热，如通过所述硬化表面的显著磨损证明的。与在高度30c处开始沿着近边缘相比，顶部面22在其沿着高度30b到30d的远边缘升高更迅速，导致沿着部分P2并且从高度30d向半件7的内表面斜面发射的颗粒相对长的摩擦行进路线。在部分P3与半件7的内表面摩擦、旋转和拖拽接触之后，广泛加热的颗粒从半件7的内表面弹回以再次接触另一轴延伸部的顶部面。部分P2的长度基本上控制用于本公开混合室中颗粒批次的热动力学混合和熔化所需的摩擦加热时间。本公开包括选择轴延伸部，所述延伸部在热动力学混合中为撞击颗粒提供较长或较短长度和偏向角的顶部面接触路径，从而将室内颗粒的显著或多数摩擦加热接触控制在期望批次温度。

图21示出了图20的轴延伸部的特定实施方式的立体图，其具有凹形的前部面21和顶部面22，凹形的前部面21和顶部面22能够产生分别用于部分P3’和P3”的可变长度的部分P2’(较长)和P2”(较短)。在某些实施方式中，顶部面22包括从其前缘向其最靠后的边缘延伸的半径为约4.5英寸的凸形面。

在某些实施方式中，为通过本公开的混合器处理的颗粒提供相对长摩擦接触路径的轴延伸部对于提供缩短的处理时间是优选的，即，尽快将批次加热至期望温度。加热和处理时间的这种控制直接适用于两步连续热动力学混合的公开方法，使得提高旋转轴速度将更快地赋予摩擦热以用于更加难以或抵抗低速加热的颗粒的熔化能量。已经发现热动力学处理的批次中材料的不均匀性——即组成或粒径方面——导致与混合室内部接触的更大或更小的摩擦路径。更加抵抗通过更高熔化温度或硬度熔化的颗粒将从热动力学混合器的内表面的摩擦接触中更快回弹，因此需要比较不难熔的颗粒更多的处理时间。将不耐热或可热损害的组分热动力学混合至最终期望的处理一致性通常有助于尽快取得目标批次温度。本公开的某些实施方式通过单一处理轴速度或多处理轴速度提供了短、中等、长或混合长度的沿着轴延伸部顶部面的颗粒摩擦接触路径，以实现某些不耐热组分的更有效混合。

本领域技术人员公知的是，在Draiswerke混合器中轴延伸部的最顶部表面仅仅是一般弯曲的轴延伸部的弓形减缩且平滑的端面。因此，这样的混合器为热动力学混合室颗粒提供显著顶部面剪切摩擦加热的能力基本上最小化。为了为混合室中的颗粒实现额外顶部面样摩擦路径以及实现本公开的其他目的，图22公开了开式30轴的延伸部的前视图，所述轴延伸部具有中央开口，使得在处理中颗粒可以从其通过并且撞击在同样向后成角度的表面对A1/A2、B1/B2和C1/C2上。应当理解，表面A1/A2一起作为顶部面作用于颗粒，表面B1/B2和C1/C2作为前部面作用于颗粒。图22更一般公开了轴延伸部可以形成为圆环(donut)或圆环面(toroid)形状、或者具有中央开口的菱形形状，以实现某些不耐热组分的更有效混合。

本发明的对第一实施方式和第二实施方式的具体描述

图23是第一实施方式和第二实施方式的处理的总体机械图。图23示出了混合室MC，混合室MC包括位于混合变换器MC中的温度传感器或拉曼光谱探头20(如上所述)，以分别检测平均混合批次温度、或者将激光传输至较小的样本空间并从该较小的样本空间收集回收的发射物，以用于通过拉曼光谱仪检测样本结晶度。探头20将其检测到的数据传输到可选的拉曼光谱仪和设备微处理器RS/DMC(当探头20是拉曼光谱探头时)，或者直接传输到包括微处理器的混合器控制微处理器MCM，其中，该微处理器具有存储器和输入/输出单元，所述输入/输出单元与包括输入按钮和输出显示器的用户界面连接。混合器控制微处理器MCM在存储的混合器控制程序下操作，其用于接收并存储由探头20检测到的触发数据，并且此后控制热动力学混合器轴马达的轴速度和速度控制器15。混合器控制程序包括用于比较检测到的触发数据或从触发数据计算的触发数据速率并且比较触发数据或触发数据速率的绝对值与预定触发设定点的方法。在检测到触发数据或触发数据速率已经等于或高于触发设定点时，混合器控制程序在混合器马达轴起动后使混合器马达轴的速度提高或者使混合终止。

现在对第一实施方式和第二实施方式中发生的物理和热变化的附加信息进行描述。图6示出了组分组合物的温度相对于混合时间的触发数据，其中温度平台从约12秒延伸至约52秒，本文将其称为平台期。在实验时认为，平台期对于获得所需水平的热动力学混合和药物或药物结晶度的降低是必需的。本发明人已经发现，可以不需要整个平台期，或者可以将平台期用作用于使马达轴速度从较低的第一轴速度提高到较高的第二轴速度的触发设定点，该触发设定点可以是预定的批次温度速率减小、检测到的结晶度的绝对值或结晶度下降的速率，这使组分组合物在热动力学混合中所需的平台期几乎消除。

在本发明的较慢的第二阶段实施方式中，优选的是在平台检测中完成第一阶段，随后以较低的轴速度完成第二阶段，由此晶体形式的药物或药品的最终所需的还原在减少的剪切和摩擦强度下完成。以下是成功应用了较慢的第二阶段实施方式的组分：[药物和赋形剂/载体名]。

对于较低轴速度的第一步骤和较高轴速度的第二步骤，必须理解热动力学混合对组分组合物的影响的微妙差异。现在清楚的是，与通过以较高轴速度进行的热动力学混合实现的较高批次温度相比，较低轴速度步骤在较低批次温度(本文称为第一阶段期)时在9s至11s处几乎立即提供一定量的热(图6)，从而导致20％至90％的预混合结晶药物变成无定形形式，其是期望的结晶度变化的相当大一部分。但是较低轴速度混合为混合批次提供的每单位时间的动能与较高轴速度混合的动能相比更少，从而产生温度平台，这是由于结晶组分需要其余结晶组分的每单位更大的能量来实现晶体到无定形结构的转化。

消除可能使所需药品或药物发生降解的较长平台期是第一实施方式和第二实施方式的主要目的，其中即使0.2％的所需药物或药品的降解也能使热动力学混合批次不可用。在具体示例中，单组分组合物需要18秒的单一低速热动力学混合，其中通过在第一阶段期结束时使用预定温度升高速率作为触发设定点来开始较高轴速度的第二阶段，所需的全部处理时间为8秒。优选地是较高的第二轴速度比较低的第一轴速度高20％至100％，更优选地是较高的第二轴速度比较低的第一轴转速高40％至80％。

此外，通常组分组合物的药物或药品与其赋形剂相比是小分子，其中药品的较小的无定形分子基本上用作更大聚合物的“润滑剂”。组分组合物的每单位能量输入并没有高到足以完成从结晶到无定形结构的期望变化，直到“润滑剂”药品被捕获到熔融或“粘性”的较大聚合物聚集体中。有用的类比是：形成固体分散体类似于将药品溶解在液体中。为了帮助药品更快地溶解，应当增加温度或搅拌速率。不可预测的是，在第一实施方式或第二实施方式中可以通过对应当提高马达轴速度以防止药品降解的处理点的检测来获得这样的显著效果。

返回到使用温度升高速率作为触发设定点的第一实施方式，传感器20被固定成使得传感器20穿过混合室MC中的端口，其中，传感器20的远端部大致指向支承轴延伸部的轴，传感器20的另一端部连接至批次微处理器BMCRO。批次微处理器BMCRO(包括CPU、存储器、时钟和输入/输出单元，CPU、存储器、时钟和输入/输出单元全部在批次处理控制程序下操作)接收由传感器20感测到的温度信号，并将这些温度信号与记录时间相关联地以预定间隔时间(优选为500ms至5ms)存储在存储器中，因此批次控制程序使存储的温度和记录的时间数据用来使用算术平均、差分变化率计算或其他平均计算方法计算从2s至10ms起的时间段内的温度变化速率。当计算出的温度变化速率被确定为等于或接近存储在存储器中的温度变化的预定触发值时，批次控制程序立即作用或延迟一些作用以将信号发送到马达15的速度控制器，从而使较低的轴旋转速度提高为较高的轴旋转速度，优选地是使较低的轴旋转速度在预定时间段内提高为较高的轴旋转速度，此后批次控制程序使马达15停止。

图24描述了本发明的替代性实施方式的步骤，其中在步骤102，将包括组分组合物的批次添加到专门为这种处理设计的热动力学混合器的批次室中，并且使轴马达以较低的第一轴旋转速度起动。在步骤104，温度传感器或拉曼光谱探头(通过其拉曼光谱仪)将信号发送到混合器控制微处理器而作为触发数据进行存储器存储。

对于第一实施方式，在步骤106，混合器控制微处理器连续地通过温度触发数据计算温度升高速率并将这些值存储在存储器中，从而计算特定速率。混合器控制微处理器包括温度升高速率的触发设定点的预先存储值，或者包括通过获得在先前时间段(优选地在0.5s与1.0s之间)内的最大升高速率并将触发设定点计算为显著小于触发设定点的温度升高速率而计算的触发设定点。

对于第二实施方式，混合器控制微处理器将在混合室中检测的结晶度值连续地存储为触发数据，并且可选地在步骤106计算结晶度降低速率并将这些值存储在存储器中。混合器控制微处理器包括结晶度值的触发设定点的预先存储值或者作为触发设定点的结晶度降低速率。

在步骤108，混合器控制程序微处理器判定触发数据或由触发数据计算的速率是否已经达到触发设定点。如果发生这种情况，则混合器微处理器在第一阶段期之后使轴速度提高或者在第二阶段期结束时使混合停止。

在计算第一实施方式的升高温度的许多方法中，一个优选的方法是检测并存储30ms至0.5ms的混合批次感测温度，并且计算先前的每5个至每10个记录批次温度值的平均值。对于第一实施方式，优选的是每秒1.5度至0度的触发设定点，其中最大温度升高速率未被用来确定触发设定点。

对于第二实施方式的触发设定点，优选地是20％至0％的结晶度，更优选的是被测量的药物或药品的2％至0％的检测结晶度。结晶度降低的触发设定点优选地是每秒20％至每秒0％。

对于第一实施方式，用于对特定组分组合物进行热动力学混合的停止点通过试验确定，在试验中发现可接受的较低结晶度水平或不存在的结晶度水平，并且药物或药品的降解在可接受的限度内。对于第二实施方式，用于对特定组分组合物进行热动力学混合的停止点通过试验确定，在试验中发现可接受的较低结晶度水平或不存在的结晶度水平，并且药物或药品的降解在可接受的限度内或以预定的低水平的检测结晶度。

图25示出了单轴速度批次的分析曲线图，其示出了相对于处理时间的以°F为单位的感测温度和以RPM为单位的轴旋转速度，其中处理在约15.3秒处的检测到的温度平台(以倾斜的虚线示出)处停止。在图25的处理中，批次包含这些组分：伊曲康唑；尤特奇(Eudragit)L100-55(1:2比例)。图网格块从相对的角定义每秒25°F的正斜率。在该具体示例中，平台检测优选地以每秒约15°F或更低的斜率、或者更优选地以每秒约10°F或更低的斜率出现。图25的处理示出了在混合器控制程序微处理器检测到温度平台时终止的以单低轴速度(约1900RPM)进行的热动力学混合的实际结果。如在这种情况下，一些组分组合物可以在平台检测步骤中实现足够的结晶度降低。本发明的该实施方式在本文中被称为单低轴速度批次实施方式。

图26示出了单轴速度批次的分析曲线图，其示出了相对于处理时间的以°F为单位的感测温度和以RPM为单位的轴旋转速度，其中处理在第二时间段时在约15.8秒处的检测到的温度平台(以倾斜的虚线示出)之后、约20.8秒处停止，或者在检测到的结晶度降低处停止(如果使用了结晶度探头)。在图26的处理中，批次包含这些组分：伊曲康唑；尤特奇L100-55(1:2比例)。图网格块从相对的角定义每秒10°F的正斜率。在该具体示例中，平台检测优选地以每秒约20°F或更低的斜率、或者更优选地以每秒约10°F或更低的斜率出现。图26的处理示出了在混合器控制程序微处理器检测到温度平台之后经过一定时间段的检测后终止(处理终止表示批次从混合室移除或使热动力学混合停止的其他有效方法)的以单低轴速度(约1600RPM)进行的热动力学混合的实际结果。如在这种情况下，一些组分组合物可以在平台检测步骤中实现足够的结晶度降低。在这种情况下，平台检测之后的附加时间段为约5秒。本发明的该实施方式在本文中被称为单低轴速度加附加时间批次实施方式。

图27示出了双轴速度批次的分析曲线图，其示出了相对于处理时间的以°F为单位的感测温度和以RPM为单位的轴旋转速度，其中轴速度在约9.5秒处的检测到的温度平台处提高，并且处理在第二速度时间(约12.7秒)处停止，或者在检测到的结晶度降低处停止(如果使用了结晶度探测器)。在图27的处理中，批次包含这些成分：灰黄霉素；聚维酮K30(1:3比例)。图网格块从相对的角定义每秒25°F的正斜率。在该具体示例中，平台检测优选地以每秒约10°F或更低的斜率、或者更优选地以每秒约5°F或更低的斜率出现。图27的处理示出了以较低的第一轴速度(约1500RPM)进行并且将轴速度提高到约2250RPM并在约12.5秒处停止热动力学混合的热动力混合的实际结果。如在这种情况下，许多组分组合物可以在平台检测步骤之后的较高轴速度的时间段内实现合适的结晶度降低。在这种情况下，平台检测之后的附加时间段为约3.2秒。本发明的该实施方式在本文中被称为低轴速度到高轴速度批次实施方式。将图27的处理与图26的处理比较，图27的处理在使总处理时间缩短约30％至40％的处理停止的情况下实现了期望的结晶度降低。

根据本公开，可以在不需要过多实验的情况下制备并实施本文公开和要求保护的所有组合物和/或方法。尽管已经依据优选实施方式描述了本公开的组合物和方法，但对于本领域技术人员而言将明显的是，在不脱离本公开的概念、精神和范围的情况下，可以对本文中描述的组合物和/或方法以及方法的步骤或步骤的顺序做出变型。对于本领域技术人员而言明显的所有这些类似替代方案和改型被认为在由所附权利要求限定的本公开的精神、范围和概念内。

Claims (18)

1.一种对包含至少一种活性药物成分和至少一种赋形剂或载体的组分组合物进行热动力学混合的方法，所述方法包括：

(a)热动力学混合器，所述热动力学混合器具有混合室，其中，所述混合室容纳在马达轴上的热动力学延伸部，并且所述马达轴延伸至轴马达，所述马达轴的旋转速度的速率由混合器控制微处理器控制；

(b)将所述组分组合物的批次加到所述混合室中；

(c)对所述组分组合物进行热动力学混合，其中，

i.所述马达轴的旋转速度的速率和所述批次的温度两者在第一阶段期期间均增加，

ii.所述批次的平均温度在触发数据传感器处被周期性地检测，以及

iii.平均温度数据被传送至所述混合器控制微处理器，在所述混合器控制微处理器中，计算温度升高速率并将所述温度升高速率与预定的温度升高速率触发设定点进行比较；以及

(d)在当前温度升高速率小于或等于所述触发设定点时，将所述混合器控制微处理器操作成使所述马达轴的旋转速度的速率改变并持续第二阶段期。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述温度升高速率通过对一定数目的所述平均温度数据的最后存储的值进行平均来计算。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述马达轴的旋转速度被保持处于与所述触发设定点处的旋转速度相同的速度持续预定时间段，之后所述批次被从所述混合室排出。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述马达轴的旋转速度在所述第二阶段期被降低并持续预定时间段，之后所述批次被从所述混合室排出。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述马达轴的旋转速度在所述第二阶段期被提高，在所述第二阶段期期间，所述批次的平均温度在所述触发数据传感器处被周期性地检测，平均温度数据被传送至所述混合器控制微处理器，在所述混合器控制微处理器中，计算温度升高速率并将所述温度升高速率与预定的第二温度升高速率触发设定点进行比较，并且在当前温度升高速率小于或等于所述第二温度升高速率触发设定点时，所述批次被从所述混合室排出。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述第二温度升高速率触发设定点通过首先获得先前时间段的一定数目的温度升高速率的先前存储的值的平均值的最大值，然后将该平均值的最大值减去预定的百分比来计算。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述马达轴的旋转速度在所述第二阶段期被提高，在所述第二阶段期期间，所述批次的平均温度在所述触发数据传感器处被周期性地检测，平均温度数据被传送至所述混合器控制微处理器，在所述混合器控制微处理器中，计算温度升高速率并将所述温度升高速率与预定的第二温度升高速率触发设定点进行比较，其中，所述马达轴的旋转速度被保持处于与所述第二温度升高速率触发设定点处的旋转速度相同的速度持续预定时间段，之后所述批次被从所述混合室排出。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述第二温度升高速率触发设定点通过首先获得先前时间段的一定数目的温度升高速率的先前存储的值的平均值的最大值，然后将该平均值的最大值减去预定的百分比来计算。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述温度升高速率触发设定点通过首先获得先前时间段的一定数目的温度升高速率的先前存储的值的平均值的最大值，然后将该平均值的最大值减去预定的百分比来计算。

10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述触发设定点为每秒20°F至每秒0°F，或每秒20℃至每秒0℃。

11.根据权利要求7所述的方法，其中，所述触发设定点为每秒15°F至每秒0°F，或每秒15℃至每秒0℃。

12.根据权利要求8所述的方法，其中，所述触发设定点为每秒5°F至每秒0°F，或每秒5℃至每秒0℃。

13.一种对包含至少一种活性药物成分和至少一种赋形剂或载体的组分组合物进行热动力学混合的方法，所述方法包括：

(a)热动力学混合器，所述热动力学混合器具有混合室，其中，所述混合室容纳在马达轴上的热动力学延伸部，并且所述马达轴延伸至轴马达，所述马达轴的旋转速度由混合器控制微处理器控制；

(b)将所述组分组合物的批次加到所述混合室中；

(c)对所述组分组合物进行热动力学混合，其中，

i.所述批次的温度在第一阶段期期间升高，

ii.所述批次的结晶度在触发数据传感器处被周期性地检测，以及

iii.结晶度数据被传送至所述混合器控制微处理器，在所述混合器控制微处理器中，将所述结晶度数据的当前值与预定的结晶度值触发设定点进行比较；以及

(d)在当前结晶度数据小于或等于所述触发设定点时，将所述批次从所述混合室排出。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，结晶度由拉曼光谱仪测量。

15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述触发数据传感器是包括远端部和近端部的相对较窄的管，其中，所述远端部包括激光和至少一个透镜，所述激光被引导到进行热动力学混合的所述批次的样本空间中。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述样本空间的感测发射物被传输至所述拉曼光谱仪，在所述拉曼光谱仪处检测到的批次结晶组分的结晶度被计算并传输至所述混合器控制微处理器。

17.一种对包含至少一种活性药物成分和至少一种赋形剂或载体的组分组合物进行热动力学混合的方法，所述方法包括：

(a)热动力学混合器，所述热动力学混合器具有混合室，其中，所述混合室容纳在马达轴上的热动力学延伸部，并且所述马达轴延伸至轴马达，所述马达轴的旋转速度速率由混合器控制微处理器控制；

(b)将所述组分组合物的批次加到所述混合室中；

(c)对所述组分组合物进行热动力学混合，其中，

i.所述批次的温度在第一阶段期期间升高，

ii.所述批次的晶态至无定形态转变数据在触发数据传感器处被周期性地检测，以及

iii.所述晶态至无定形态转变数据被传送至所述混合器控制微处理器，在所述混合器控制微处理器中，将所述晶态至无定形态转变数据的当前值与预定的晶态至无定形态转变数据触发设定点进行比较；以及

(d)在当前晶态至无定形态转变数据小于或等于所述触发设定点时，将所述批次从所述混合室排出。

18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述批次的结晶度由拉曼光谱仪测量。

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