CN109613258A - 一种溃疡性结肠炎生物标记物及治疗靶点的应用 - Google Patents

一种溃疡性结肠炎生物标记物及治疗靶点的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种溃疡性结肠炎生物标记物及治疗靶点的应用。本发明发现小鼠体内NOC4L蛋白的表达量与溃疡性结肠炎存在相关性，NOC4L蛋白可以作为溃疡性结肠炎生物标记物。本发明还发现巨噬细胞特异敲除NOC4L小鼠的溃疡性结肠炎症状得到改善，且其生存率较高。本发明为研究治疗溃疡性结肠炎的新型药物提供了一个新的靶点，也为溃疡性结肠炎的诊断提供了检测靶标，应用前景良好。

Description

一种溃疡性结肠炎生物标记物及治疗靶点的应用
技术领域
本发明涉及生物标记物，具体地说，涉及NOC4L蛋白作为溃疡性结肠炎生物标记物及治疗靶点的应用。
背景技术
炎症性肠病(IBD)是一组病因不明的慢性非特异性肠道炎性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。该病过去在西方国家多见,而发展中国家发病率相对较低,然而近20年来随着工业化、城市化的进程,中国IBD的发病率呈逐年上升的趋势,引起临床工作者的重视,对该病的研究也不断深入。
UC是一种病因尚不十分清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，病变局限于大肠黏膜及黏膜下层。病变多位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠。病程漫长，常反复发作。然而针对这一问题，临床上仍然缺乏有效的药物和治疗方法。在针对UC的治疗方法方面，主要有饮食治疗，药物治疗和手术治疗。饮食治疗针对轻微的溃疡性结肠炎有效，药物治疗周期长，且易反复，易产生耐药性。手术治疗患者痛苦，精神压力大，给机体造成一定的损伤。UC的检测方法主要是肠镜和组织学检查。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种新的UC生物标记物及治疗靶点。
为了实现本发明目的，本发明首先提供NOC4L蛋白作为UC生物标记物的应用。
发明人研究发现NOC4L在炎性细胞中的表达较高，推测NOC4L与炎症性疾病有关，发现NOC4L蛋白(nucleolar complex associated protein 4homologGenBank NO.NM_153570)在UC小鼠模型的结直肠组织中的表达较高，见图1。
本发明还提供了NOC4L蛋白作为UC治疗靶点的应用。所述NOC4L蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
本发明提供了NOC4L蛋白在制备溃疡性结肠炎检测试剂盒中的应用。
本领域技术人员能够理解，含有检测NOC4L蛋白表达量的试剂的用于检测溃疡性结肠炎的试剂盒也属于本发明的保护范围。
本发明进一步提供了检测NOC4L蛋白表达量的方法在制备溃疡性结肠炎诊断体系中的应用。
本发明还提供了NOC4L蛋白作为溃疡性结肠炎治疗靶点中的应用。
进一步地，本发明提供了NOC4L蛋白表达抑制剂在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
优选地，所述NOC4L蛋白表达抑制剂能够降低NOC4L蛋白的表达量。
优选地，所述NOC4L蛋白表达抑制剂能够抑制NOC4L蛋白的表达或使NOC4L蛋白不表达。
本发明提供一种治疗溃疡性结肠炎的药物，所述药物含有靶向NOC4L并能够降低NOC4L表达量的生物制剂或化学制剂。
本发明提供一种治疗溃疡性结肠炎的药物，所述药物含有靶向NOC4L并能够抑制NOC4L的表达的生物制剂或化学制剂。
NOC4L蛋白在结直肠组织的高表达会增加机体对UC的易感性。
因此本发明提供了NOC4L蛋白或其表达促进剂在制备UC动物模型中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明发现NOC4L蛋白的表达量与UC存在相关性，并发现NOC4L蛋白在结直肠中的表达减少能够减弱UC小鼠模型的症状，并提高其生存率。经研究发现，巨噬细胞NOC4L特异敲除的小鼠(KO鼠)和巨噬细胞NOC4L特异超表达的小鼠(OE鼠)在诱导UC模型时，超表达鼠的症状比敲除鼠严重，且生存率较低。本发明为研究治疗UC的新型药物提供了一个新的靶点，也为溃疡性结肠炎的诊断提供了检测靶标，应用前景良好。
附图说明
图1为NCBI于2016年提供NOC4L在健康人各组织器官中的RNA水平表达情况。
图2为WT鼠诱导UC过程中小鼠结直肠组织NOC4L的RNA水平表达变化情况。图中，0,1,3,5分别指代第0天、第1天、第3天、第5天杀鼠取组织，进行NOC4L的RNA水平表达检测，结果说明健康未诱导的小鼠Noc4lRNA表达水平相对较低，当开始诱导后，小鼠的Noc4l RNA水平有急剧的升高。
图3为KO鼠模型的敲除策略示意图。
图4为OE鼠模型构建策略示意图。
图5为WT鼠、KO鼠和OE鼠诱导UC过程中体重的变化情况。
图6为WT鼠、KO鼠和OE鼠诱导UC的死亡率情况。
图7为WT鼠、KO鼠和OE鼠诱导UC后的结直肠形态学结果图。
图8为WT鼠、KO鼠和OE鼠诱导UC后的结直肠统计学结果。
图9为WT鼠、KO鼠和OE鼠诱导UC后脾重的统计学结果。
图10为WT鼠、KO鼠和OE鼠诱导UC后HE染色病理结果图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别说明，实施例所用的方法为本领域公知，实施例所用生化试剂为市售。
实施例1
取约8周C57BL/6雄鼠(购自斯贝福)30只，体重均20g以上，设置对照组和实验组，实验组为饮用水中添加2.5％葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium,DSS)(美国MP公司,货号0216011080)，通过小鼠自由饮用5天构建UC模型，观察便血情况，分别在诱导第0天、第1天、第3天、第5天杀鼠取组织，进行NOC4L的RNA水平表达检测，结果显示经过DSS诱导后，结肠的NOC4L的RNA表达水平上调，见图2。
实施例2
发明人研究发现NOC4L在炎性细胞中的表达较高，推测NOC4L与炎症性疾病有关，为了进一步研究NOC4L在小鼠体内的作用，由南京模式动物中心制备NOC4L敲除和超表达小鼠。将小鼠exon3两端加上loxp位点，与巨噬细胞特异敲除的lyz-cre工具鼠交配，得到巨噬细胞特异敲除的LKO小鼠。将小鼠的Noc4l基因前***lyz promoter(用于特异的增强髓系基因的表达的元件),并在两侧***insulator(调控Noc4l的特异表达起关键作用的原件)，通过原核注射的方式得到巨噬细胞特异的Noc4l超表达鼠(OE)，制备策略见图3和图4。
鉴定引物：
LKO小鼠鉴定引物：
loxptF：GCCTTGTCATAGACCATGCGATCTG，
loxptR：TAAGATGCCAGACCGGGGCTTG；
FRTtR：ACAGAACTTGGCTTGAGGCATGTAC；
cre-f：GCCTGCATTACCGGTCGATGC；
cre-r：CAGGGTGTTATAAGCAATCCC。
PCR程序，95℃5min；95℃30s，62.3℃45s，72℃60s，35个循环；72℃10min。
OE小鼠鉴定引物：
Insulator-tF1:TCCAGGACGGAGTCAGTGAGGCG
Lyz-promo-tR1:CTCCCAAAATGCTTGGATTAC
PCR程序，95℃5min；95℃30s，58℃45s，72℃45s，35个循环；72℃10min。
实施例3
发明人取约8周C57BL/6雄鼠(购自斯贝福)5只，NOC4L巨噬细胞特异敲除鼠(LKO小鼠)5只，NOC4L巨噬细胞特异超表达鼠(OE小鼠)5只，体重均20克以上，在饮用水中添加2.5％葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium,DSS)(美国MP公司,货号0216011080)，通过小鼠自由饮用5天构建UC模型，每天记录体重、死亡率并观察便血情况，在诱导第6天换成不添加DSS的普通饮用水，在第8天杀鼠取组织，记录结直肠长度、脾重，并做HE染色观察病理情况。
经过诱导后，WT、LKO和OE鼠的体重均降低，见图5，但OE鼠的死亡率明显高于WT和LKO鼠，见图6。OE鼠结肠长度较LKO鼠短，见图7和图8，并且脾重LKO和OE鼠都降低，见图9。
病理切片染色显示，OE鼠结肠结构紊乱，绒毛结构丢失，且结肠厚度明显变薄，见图10。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
序列表
<110> 中国农业大学
<120> 一种溃疡性结肠炎生物标记物及治疗靶点的应用
<130> KHP181116633.0
<160> 8
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 516
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Met Glu Arg His Pro Ala Ser Ala Ser Ser Arg Gln Glu Leu Gly Arg
1 5 10 15
Leu Leu Glu Ala Val Leu Thr Ser Arg Gly Gln Ala Asn Ala Val Phe
20 25 30
Asp Ile Leu Ala Val Leu Gln Ser Glu Glu Pro Glu Glu Ile Glu Glu
35 40 45
Gly Val Arg Thr Cys Ser Arg Leu Phe Gly Thr Leu Leu Glu Arg Glu
50 55 60
Glu Leu Phe Val Gly Ser Leu Pro Ser Glu Asp Thr Ala Leu Ala Gly
65 70 75 80
Ser Gln Gly Ala Thr Tyr Lys Tyr Lys Val Trp Ile Arg His Arg Tyr
85 90 95
His Ser Cys Cys Asn Arg Leu Glu Glu Leu Leu Ala His Pro Thr Phe
100 105 110
Gln Val Lys Glu Leu Ala Leu Lys Thr Leu Met Lys Phe Val Gln Leu
115 120 125
Glu Gly Ala Lys Pro Leu Glu Lys Pro Gln Trp Glu Ser His Tyr Leu
130 135 140
Phe Pro Arg Thr Leu Phe Arg Ala Val Val Gly Gly Leu Leu Thr Pro
145 150 155 160
Glu Asp Asp His Ser Leu Leu Ile Ser His Phe Cys Glu Tyr Leu Glu
165 170 175
Tyr Asp Asp Ile Arg Tyr His Thr Met Gln Val Ala Thr Ser Ile Met
180 185 190
Ala Arg Ala Thr Ser Gln Gln Pro Glu Val Ser Leu Thr Leu Trp Asn
195 200 205
Asn Ala Phe Thr Leu Leu Ser Ala Val Ser Leu Pro Leu Gln Glu Cys
210 215 220
Glu Leu Thr Asn Phe Tyr Val Lys His Ala Gln Thr Ser Asp Lys Trp
225 230 235 240
Lys Val Val His Leu Lys Glu His Lys Lys Ala Phe Gln Glu Met Trp
245 250 255
Leu Gly Phe Leu Lys His Lys Leu Pro Leu Ser Leu Tyr Lys Lys Val
260 265 270
Leu Val Ala Met His Asp Ser Ile Leu Pro His Leu Ala Gln Pro Thr
275 280 285
Leu Met Ile Asp Phe Leu Thr Ser Ala Cys Asp Val Gly Gly Ala Ile
290 295 300
Ser Leu Leu Ala Leu Asn Gly Leu Phe Ile Leu Ile His Lys His Asn
305 310 315 320
Leu Glu Tyr Pro Asp Phe Tyr Gln Lys Leu Tyr Gly Leu Leu Asp Pro
325 330 335
Ser Ile Phe His Val Lys Tyr Arg Ala Arg Phe Phe His Leu Ala Asp
340 345 350
Leu Phe Leu Ser Ser Ser His Leu Pro Ala Tyr Leu Val Ala Ala Phe
355 360 365
Ala Lys Arg Leu Ala Arg Leu Ala Leu Thr Ala Pro Pro Glu Ala Leu
370 375 380
Leu Met Val Leu Pro Leu Ile Cys Asn Leu Leu Arg Arg His Pro Ala
385 390 395 400
Cys Arg Val Met Val His Arg Pro Gln Gly Pro Glu Leu Asp Ala Asp
405 410 415
Pro Tyr Asp Pro Thr Glu Lys Asp Pro Ala Arg Ser Arg Ala Leu Glu
420 425 430
Ser Cys Leu Trp Glu Leu Gln Thr Leu Gln Gln His Tyr His Pro Glu
435 440 445
Val Ser Lys Ala Ala Ser Val Ile Asn Gln Val Leu Ser Val Pro Glu
450 455 460
Val Ser Ile Ala Pro Leu Leu Glu Leu Thr Ala Tyr Glu Ile Phe Glu
465 470 475 480
Gln Asp Leu Lys Lys Lys Met Pro Glu Ser Val Pro Leu Glu Phe Ile
485 490 495
Pro Ala Lys Gly Leu Leu Gly Arg Gln Asp Asp Leu Cys Thr Gln Phe
500 505 510
Phe Cys Leu Ser
515
<210> 2
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
gccttgtcat agaccatgcg atctg 25
<210> 3
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
taagatgcca gaccggggct tg 22
<210> 4
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
acagaacttg gcttgaggca tgtac 25
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
gcctgcatta ccggtcgatg c 21
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
cagggtgtta taagcaatcc c 21
<210> 7
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
tccaggacgg agtcagtgag gcg 23
<210> 8
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
ctcccaaaat gcttggatta c 21

Claims (10)

1.NOC4L蛋白作为溃疡性结肠炎生物标记物的应用。
2.NOC4L蛋白在制备溃疡性结肠炎检测试剂盒中的应用。
3.一种溃疡性结肠炎检测试剂盒，其特征在于，含有检测NOC4L蛋白表达量的试剂。
4.检测NOC4L蛋白表达量的方法在制备溃疡性结肠炎诊断体系中的应用。
5.NOC4L蛋白作为溃疡性结肠炎治疗靶点中的应用。
6.NOC4L蛋白表达抑制剂在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述NOC4L蛋白表达抑制剂能够降低NOC4L蛋白的表达量。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述NOC4L蛋白表达抑制剂能够抑制NOC4L蛋白的表达或使NOC4L蛋白不表达。
9.一种治疗溃疡性结肠炎的药物，其特征在于，所述药物含有靶向NOC4L并能够降低NOC4L表达量或抑制NOC4L的表达的生物制剂或化学制剂。
10.NOC4L蛋白或其表达促进剂在制备溃疡性结肠炎动物模型中的应用。
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