CN109583662B - 大气污染二元混合物健康风险评价方法 - Google Patents

大气污染二元混合物健康风险评价方法 Download PDF

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Abstract

一种大气污染二元混合物健康风险评价新方法，包括以下步骤：从文献或实际环境监测中获得大气中污染物浓度，选取近似浓度的污染物作为待评价的二元混合组分，并将实际环境暴露浓度转化为体外等价浓度；从公开数据库或文献中获得每种污染物的转录组数据和特定通路的体外生物测试信息，计算其混合效应数值、校正相对效能因子和联合毒性作用模式；对污染物体外等价浓度进行蒙特卡洛模拟并耦合校正相对效能因子，评价混合污染物的健康风险。本发明建立在污染物单体环境暴露浓度和生物测试数据的基础上，不依赖混合物毒性数据，便可评价其健康风险，节约人力物力成本，在实际环境混合暴露健康风险评价和环境安全性评估等领域具有广阔的应用前景。

Description

大气污染二元混合物健康风险评价方法
技术领域
本发明涉及污染混合暴露的健康风险评价技术领域，更具体地涉及一种大气污染二元混合物健康风险评价方法。
背景技术
环境污染问题从来都不仅仅是单一化学品的污染问题。真实环境中种类繁杂的污染物往往以混合形式存在，并暴露于人群产生联合毒性效应。由于混合污染联合作用产生复杂多变的健康效应，计算评价联合毒性及其健康风险一直以来都是科学界关注的难点和焦点。早在2013年美国国立环境卫生科学研究所(National Institute of EnvironmentalHealth Sciences，NIEHS)就指出应以阐明环境混合物的健康效应作为其未来优先研究重点之一。大气细颗粒物(Fine Particulate Matters，PM2.5)是天然混合体系。以大气颗粒物(Particulate Matters，PM)污染为例，灰霾通常涉及硫酸盐、氮氧化物、多环芳烃(Polycyclic Aromatic Hydrocarbons，PAHs)、多氯联苯(Polychlorinated Biphenyls，PCBs)和有毒重金属等各种化学成分的污染问题。即使主要有机污染组分多环芳烃，在大气中也是以多种同类物混合的方式出现，其中包括众所周知的人类致癌物苯并[a]芘(benzo[a]pyrene，BaP)。国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)在2013年将室外空气污染和大气细颗粒物归类为对人类致癌(第1组)(http://www.iarc.fr/en/media-center/iarcnews/pdf/pr221_E.pdf)。然而，PM2.5暴露对人类健康的影响不仅因特定地区污染组成不同而在不同地区之间存在显着差异，同一地区不同来源的大气污染物亦呈现迥异的健康影响。2005年Kan等人指出中国空气污染所产生的健康影响与发达国家不同。Laden等人发现机动车、燃煤来源的PM2.5每增高10μg/m3，人群每日死亡率分别增高3.4％、1.1％，机动车来源的细颗粒物健康危害更高。可见，准确预测大气污染混合物的联合毒性是科学评估其累积健康风险的前提条件。
遗憾的是，目前关于混合物联合毒性作用非实验评估的进展远不如单个污染物毒性预测方法的研究。例如已有研究应用机器学习分类算法对毒性数据库中对单一化学品特定毒性进行分类和预测。无论等效线图还是析因分析法，现有的联合毒性预测模型建立中，污染混合物的毒性实验数据仍是不可或缺的。当前大气污染健康风险评价在混合物层面仍依赖于简单加和假设，集中在多环芳烃混合物相对于BaP的致癌风险方面，而忽略了污染物可能产生协同作用而导致低估风险。污染混合物尤其是机制复杂的混合物的联合毒性由于其生物体内靶点和作用方式不同而更难分析预测。如何实现完全不依赖于混合物毒性实验的联合毒性计算评价是污染物毒性预测面临的巨大的挑战和机遇。
综上所述，单一化合物的毒性预测方法已渐趋成熟，并已在环境化学品风险评估中得以广泛应用，而混合化学品产生的复杂联合毒性效应是环境毒理学研究的难点问题，其非实验评估方法亟待发展。而受制于联合毒性研究手段的限制，大气污染混合物健康风险评价仍局限于污染组分毒性简单相加的工作假设，难以回避风险低估所带来的问题。亟需发展一种接近环境真实混合体系中组分联合作用模式的快速毒性预测评价方法，从而更为客观地评价污染物的健康风险和潜在威胁。
发明内容
有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种大气污染二元混合物健康风险评价方法，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
作为本发明的一个方面，提供了一种二元混合物的联合毒性预测方法，所述二元混合物包含摩尔浓度相接近的两组分，包括以下步骤：
步骤1：从公开数据库或文献中获得两组分分别暴露的转录组数据和与特定靶点或通路相对应的测试终点的体外测试数据，选取两组分中毒性最大的一组分作为参照体，另一组分作为非参照体，得到参照体和非参照体相互的基因表达相似度、以及参照体和非参照体分别对应于不同靶点或通路的测试终点的单体剂量-效应曲线方程；
步骤2：根据所述单体剂量-效应曲线方程分别获取对应靶点或通路非参照体和参照体的体外测试半数有效浓度，进而得到非参照体相对于参照体的相对效能因子；
步骤3：根据所述基因表达相似度和单体剂量-效应曲线方程分别计算参照体或非参照体在先暴露时对在后暴露的非参照体或参照体产生的基因剩余效应，通过所述参照体和非参照体的基因剩余效应、单体效应得到二元混合物的混合效应数值，进而得到二元混合物相对于参照体的校正相对效能因子；
步骤4：利用所述非参照体相对于参照体的相对效能因子和二元混合物相对于参照体的校正相对效能因子之间变化的比率表征二元混合物的联合毒性效应的强弱和作用模式。
作为本发明的另一个方面，提供了一种大气污染二元混合物健康风险评价方法，包括以下步骤：
步骤A，通过文献或实际环境监测搜集大气污染物数据，获得一段时期内大气样本里若干种污染物浓度，选取摩尔浓度相接近的两种污染物作为待评价的二元混合物；
步骤B，利用步骤1～4所述的联合毒性预测方法，将二元混合物中毒性最大的污染物作为参照体，另一污染物作为非参照体，分别获取二元混合物相对于参照体的校正相对效能因子、以及非参照体相对于参照体的相对效能因子；
步骤C，将所述二元混合物中的非参照体在实际环境中的大气浓度作为环境暴露浓度，将所述环境暴露浓度换算为体外等价浓度；
步骤D，利用所述二元混合物相对于参照体的校正相对效能因子和非参照体相对于参照体的相对效能因子，结合非参照体的体外等价浓度和参照体的毒性起效浓度，针对相应的靶点或通路，进行二元混合物健康风险评估。
基于上述技术方案可知本发明大气污染二元混合物健康风险评价方法具有如下有益效果：
(1)本发明在混合物环境健康风险评价联合毒性评估方面，充分考虑污染物基因表达谱变化所反应的复杂毒性机制，通过将其映射到特定通路或靶点的体外测试数据，获得协同、拮抗等二元混合物的联合毒性作用模式，相比现有环境健康风险评价中污染组分毒性简单加和模型获得的混合效应估算值更接近真实情况；
(2)本发明首次提出基于联合毒性预测的环境污染健康风险评估的技术方案，充分结合现有的转录组和生物测试信息，通过基因剩余效应法估算等比例二元混合物联合毒性，耦合污染物体外等价浓度模拟数据进行混合暴露的健康风险评估，应用模拟抽样获得污染物体外等价浓度中不确定因素的分布范围，最终得到科学合理的健康风险估算值；
(3)本发明所述联合毒性评价方法直接建立在污染物单体的转录组数据和体外活性测试数据上，不需要提前获得混合体系的毒性实验数据，便可预测二元混合物联合毒性并进一步其评价健康风险，节约人力和物力成本，方法快速，效率高，该方法在实际环境混合物健康风险评价、环境安全性评估和混合物毒性预测等领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1采用大气污染物联合毒性预测进行健康风险评价示意图；
图2为本发明实施例1中多环芳烃苯并[a]蒽(BaA)和苯并[a]芘(BaP)剂量-效应曲线示意图；
图3为本发明实施例1中BaA单体和二元混合物的健康风险分布密度和累积概率示意图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本发明作进一步的详细说明。
根据对现有大气污染健康风险评价的计算模型的文献调研，可见所涉及的方法或技术存在缺点。基于简单加和的毒性预测模型，建立在污染物之间独立作用的假设上，忽略了污染物之间的混合效应。往往低估毒性效应。本发明的目的是要提供一种基于结合转录组数据和特定通路体外生物测试信息的混合物联合毒性预测方法，不依赖先验混合毒性测试，通过耦合大气污染物暴露数据对大气污染健康进行评价。
本发明基本原理是，对于特定靶点或通路，两种污染物同时暴露引发的混合效应可认为是其中一种单体暴露产生的基因剩余效应与另一种单体暴露产生的综合影响；因此可结合二元混合物在基因表达相似度和二元混合物单体的在体外测试数据，估算二元混合物的混合效应。二元混合物的联合毒性模式和强弱通过污染物单体的相对效能因子和二元混合物的校正相对效能因子之间变化的比率表征。最后，通过二元混合物的校正相对效能因子和大气污染暴露数据便获得大气混合污染健康风险的分布密度和累积概率。
文献和专利检索结果表明，本发明首次提出基于联合毒性预测的环境污染健康风险评估的计算解决方案。在本发明完成之前，还未发现将基于转录组数据和生物测试信息，并耦合污染物体外等价浓度模拟数据用于大气污染混合物健康风险评价的报道。
首先，本发明提供了一种二元混合物的联合毒性预测方法，该二元混合物包含摩尔浓度相接近的两组分，例如摩尔浓度比例介于(1∶1.2)～(1.2∶1)之间的两组份，其包括以下步骤：
步骤1：从公开数据库或文献中获得两组分分别暴露的转录组数据和与特定靶点或通路相对应测试终点的单体体外测试数据，根据文献报道或体外测试数据选取两组分中毒性最大的一组分作为参照体ref，另一组分作为非参照体i，其中：
利用该转录组数据得到参照体ref和非参照体i相互的基因表达相似度：
Figure BDA0001896485180000051
Figure BDA0001896485180000052
其中Gi和Gref分别为非参照体i和参照体ref的差异基因集合，ri，ref表示非参照体i和参照体ref共同差异基因的数量与参照体ref总体差异基因数量的比值，rref，i表示非参照体i和参照体ref共同差异基因的数量与非参照体i总体差异基因数量的比值，且0≤ri，ref，rref，i≤1；
利用单体体外活性测试数据，即为不同给药剂量下靶点或通路响应的比例，得到参照体ref和非参照体i分别对应于不同靶点或通路的单体剂量-效应曲线方程。
步骤2：根据所述单体剂量-效应曲线方程分别获取对应靶点或通路k非参照体i和参照体ref的半数有效浓度，计算其比值进而得到非参照体i相对于参照体ref的相对效能因子。
具体的，本步骤包括：
由单体剂量-效应曲线方程分别获取引发靶点或通路k响应50％时非参照体i和参照体ref的单体浓度，即半数有效浓度
Figure BDA0001896485180000064
和
Figure BDA0001896485180000065
计算参照体ref和非参照体i的半数有效浓度的比值，即为非参照体i相对于参照体ref的相对效能因子
Figure BDA0001896485180000066
Figure BDA0001896485180000061
步骤3：根据基因表达相似度和单体剂量-效应曲线方程分别计算参照体ref或非参照体i在先暴露时对在后暴露的非参照体i或参照体产生的基因剩余效应，通过所述参照体ref和非参照体i的基因剩余效应、单体效应得到二元混合物的混合效应数值，进而得到二元混合物相对于参照体ref的校正相对效能因子。
具体地，本步骤包括以下子步骤：
子步骤31：由非参照体i和参照体ref的单体剂量-效应曲线方程分别获取非参照体i和参照体ref在体外测试暴露浓度C下引发靶点或通路k响应的百分比fi c，k、
Figure BDA0001896485180000067
Figure BDA0001896485180000062
Figure BDA0001896485180000063
其中，
Figure BDA0001896485180000068
表示k最大响应百分数，设定为100％；
Figure BDA0001896485180000069
和
Figure BDA00018964851800000610
分别表示引发靶点或通路k响应50％时非参照体i和非参照体ref的单体浓度；n表示单体剂量-效应曲线方程系数；
子步骤32：计算在浓度C下，若非参照体i首先暴露时对等量参照体ref暴露引发特定靶点或通路k的基因剩余效应
Figure BDA0001896485180000072
可从公式(4a)计算得到：
Figure BDA0001896485180000073
其中ri，ref为非参照体i相对于参照体ref的基因相似度；
Figure BDA0001896485180000074
为两倍量参照体ref暴露引发特定靶点或通路k响应的百分比；
Figure BDA0001896485180000075
表示参照体ref和非参照体i生物学功能相同部分的效应；
Figure BDA0001896485180000076
表示参照体ref相对于非参照体i而言生物学功能不同部分的效应；
同理，若参照体ref首先暴露时对等量非参照体i暴露引发特定靶点或通路k的基因剩余效应
Figure BDA0001896485180000077
可以从公式(4b)计算得到：
Figure BDA0001896485180000078
其中rref，i为参照体ref相对于非参照体i的基因相似度；
Figure BDA0001896485180000079
为两倍量非参照体i暴露引发特定靶点或通路k响应的百分比；
Figure BDA00018964851800000710
表示非参照体i和参照体ref生物学功能相同部分的效应；(1-rref，i)fi c，k表示非参照体i相对于参照体ref而言生物学功能不同部分的效应；
子步骤33：计算在浓度C下，等量的非参照体i和参照体ref依次暴露引发特定靶点或通路k的具体混合效应数值
Figure BDA00018964851800000711
可通过非参照体i的单体效应fi c，k和基因剩余效应
Figure BDA00018964851800000712
计算得到：
Figure BDA00018964851800000713
同理，在浓度C下，等量的参照体ref和非参照体i依次暴露引发特定靶点或通路k的具体混合效应数值
Figure BDA00018964851800000714
通过公式(5b)计算：
Figure BDA00018964851800000715
子步骤34：综合考虑在浓度C下，非参照体i和参照体ref依次暴露引发特定靶点或通路k的混合效应数值
Figure BDA00018964851800000716
与参照体ref和非参照体i依次暴露引发特定靶点或通路k的混合效应数值
Figure BDA00018964851800000717
计算得到非参照体i和参照体ref同时等量暴露引发的混合效应数值
Figure BDA00018964851800000718
Figure BDA0001896485180000071
子步骤35：根据子步骤31～34计算在0～20倍
Figure BDA0001896485180000081
浓度范围内等间隔的多个(例如10000个)浓度C，等量的非参照体i和参照体ref同时暴露下引发靶点或通路k响应的混合效应数值
Figure BDA0001896485180000082
获得二元混合物的剂量-效应关系；
子步骤36：根据子步骤35得到
Figure BDA0001896485180000083
时对应的二元混合物中单体
Figure BDA0001896485180000084
并计算二元混合物相对于参照体ref的校正相对效能因子
Figure BDA0001896485180000085
如式(7)所示：
Figure BDA0001896485180000086
步骤4：二元混合物的联合毒性效应的强弱和作用模式可通过如式(8)以非参照体i相对于参照体ref的相对效能因子和二元混合物相对于参照体ref的校正相对效能因子之间变化的比率表征。即在有/无参照体ref存在下，二元混合物相对等量单体暴露引发特定靶点或通路k毒性的变化率：
Figure BDA0001896485180000087
其中若
Figure BDA0001896485180000088
绝对值越大，表示在参照体ref存在情况下，参照体ref和非参照体i共同暴露产生联合毒性效应相比非参照体i毒性变化越显著；
Figure BDA0001896485180000089
若为正数，说明在参照体ref存在下非参照体i毒性增强，产生协同效应；
Figure BDA00018964851800000810
若为负数，说明参照体ref存在下非参照体i毒性减弱，产生拮抗效应；
Figure BDA00018964851800000811
若为0，说明参照体ref存在下非参照体i毒性无变化，该二元体系为简单加和效应。
本发明基于前述二元混合物联合毒性预测方法，还提供了一种大气污染二元混合物健康风险评价方法，包括以下步骤：
步骤A，通过文献或实际环境监测搜集大气污染物数据，获得一段时期内大气样本中若干种污染物浓度，选取一组污染物作为待评价的混合组分，进一步地，选取摩尔浓度比例介于1∶1.2～1.2∶1之间的两种污染物作为待评价的二元混合物。
步骤B，利用前述的联合毒性预测方法，将二元混合物中毒性最大的污染物作为参照体ref，另一污染物作为非参照体i，分别获取二元混合物相对于参照体ref的校正相对效能因子
Figure BDA0001896485180000091
以及非参照体i相对于参照体ref的相对效能因子
Figure BDA0001896485180000092
步骤C，将二元混合物中的非参照体i在实际环境中大气浓度作为环境暴露浓度，将环境暴露浓度换算为体外等价浓度；
具体地，待评价的二元混合组分中每种非参照体i的体外等价浓度ECi为：
Figure BDA0001896485180000093
其中QCi为一污染物的在实际环境中的大气浓度，即环境暴露浓度；AB为中国成年人呼吸率；f为污染物接触肺泡区的比例，若QCi为污染物气相浓度，则f＝1，若QCi为污染物颗粒相浓度，则f为颗粒物肺泡沉积分数；SA为肺泡区域表面积；PSA为体外测试实验中细胞培养板的单孔表面积；V为体外测试实验中细胞培养板的单孔体积。
步骤D，结合非参照体i的体外等价浓度ECi、校正相对效能因子
Figure BDA0001896485180000094
相对效能因子
Figure BDA0001896485180000095
以及参照体ref的毒性起效浓度
Figure BDA0001896485180000096
针对特定靶点或通路k，进行二元混合物健康风险评估。
具体地，本步骤包括以下子步骤：
子步骤D1：由参照体ref的单体剂量-效应曲线方程获取在引发靶点或通路k响应的百分比
Figure BDA0001896485180000097
时对应的ref单体浓度
Figure BDA0001896485180000098
即参照体ref的毒性起效浓度；
Figure BDA0001896485180000099
可通过参照体ref单体剂量-效应曲线方程推导得到，如公式(10)：
Figure BDA00018964851800000910
子步骤D2，参照体ref和非参照体i的二元混合物在相应靶点或通路k的健康风险大小用激活比率
Figure BDA00018964851800000911
表征，表示为：
Figure BDA00018964851800000912
其中ECi为非参照体i的体外等价浓度；
Figure BDA00018964851800000913
为相应靶点或通路k上二元混合物相对于参照体ref的校正相对效能因子；
子步骤D3：同理获取非参照体i在相应靶点或通路k的健康风险，用通路激活比率
Figure BDA00018964851800000914
表征，表示为：
Figure BDA0001896485180000101
其中
Figure BDA0001896485180000102
为非参照体i的体外等价浓度；
Figure BDA0001896485180000103
为相应靶点或通路k上非参照体i相对于参照体ref的相对效能因子。
子步骤D4：对于靶点或通路k，通过对非参照体i环境暴露浓度QCi和中国成年人呼吸率AB进行蒙特卡洛抽样模拟，获得
Figure BDA0001896485180000104
和
Figure BDA0001896485180000105
的分布密度和累积概率，表征非参照体i和参照体ref组成的二元混合物的健康风险。RA在累积概率的第99百分位数越大说明健康风险越大。
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，以下通过具体实施例结合附图进一步说明本发明的技术方案。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
实施例1
多环芳烃作为一种普遍存在于大气颗粒物中的典型有毒成分，由于其已知的致癌特性和不良健康影响，三种多环芳烃同类物已被美国有毒物质和疾病登记机构(ATSDR，2015)列为优先污染物的前十名。本实施例通过整合转录组数据和体外测试数据，以大气颗粒物中多环芳烃混合污染为例说明大气污染二元混合物健康风险评价新方法，流程如图1所示，具体包括以下步骤：
(1)大气颗粒物污染数据搜集。
从文献中获得2015年8月至2016年3月北京大气颗粒相上多环芳烃的浓度(Sci.Total Environ.，2017，593-594，390-398)。其中两种多环芳烃苯并[a]芘(BaP)和苯并[a]蒽(BaA)的污染水平在非供暖季在1∶1附近，表1列出了4组浓度比例在(1∶1.2)～(1.2∶1)范围典型污染数据。选取BaP和BaA作为待评价二元混合物，其中BaP在环境中广泛存在并较稳定，是IARC中唯一归类为人类致癌物的多环芳烃(IARC，2010)，被认为是多环芳烃中毒性最大的单体。已有文献报道BaP可调节PAH其他单体在人体细胞中形成DNA加合物的效率(Toxicology，2014，321，27-39.)。因此，选择BaP作为二元混合组分的参照体，BaA作为非参照体，二者的化学结构如下式所示。
Figure BDA0001896485180000111
(2)二元混合物联合毒性预测。
首先，从文献中获得BaP和BaA分别经口腔灌胃给药后，28天雄性大鼠肺部组织样本的基因芯片数据(Arch.Toxicol.，2016，90，2461-2480；Toxicol.Sci.，2012，129，213-224)。原始数据在GEO数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)的编号为GSE43438和GSE51321。使用R语言的affy包读取基因表达芯片数据并生成表达矩阵，RMA函数对基因数据进行标准化处理，limma包进行差异基因提取，保留校正p值(FDR)≤0.05的基因作为显著差异表达的基因。BaP和BaA三个化合物的差异基因数量分别为1736和169个。其次，根据其明显调节的基因，从ToxCast毒性数据库(https://actor.epa.gov/dashboard/)搜索获得BaA和BaP在AhR(AEID：806)、p53(AEID：1321)和NF-κB(AEID：1346)三种通路上的高通量体外测试数据。BaP和BaA的AC50(μM)值和单体剂量-效应曲线系数如表2所示，单体剂量-效应曲线如图2所示。
采用本发明所述方法，获得混合组分的高通量体外生物测试数据和基因表达数据后，根据公式(1a)和(1b)计算二元混合物的组分BaP和BaA基因表达相似度rBaA，BaP和rBap，BaA，分别为0.005和0.050。
根据公式(2)，以BaP作为参照体，计算在AhR、p53和NF-κB三种通路k上，BaA单体相对于BaP单体的相对效能因子
Figure BDA0001896485180000112
根据公式(3)～(6)，分别计算在0～20倍
Figure BDA0001896485180000113
浓度范围内等间隔的10000个浓度点C等量暴露下，BaP单体和BaA单体在AhR、p53和NF-κB三种通路k上响应的百分比
Figure BDA0001896485180000114
以及二元混合物所产生混合效应具体数值
Figure BDA0001896485180000115
即二元混合物的剂量-效应关系。并反推得到
Figure BDA0001896485180000116
时二元混合物相对于BaP单体的
Figure BDA0001896485180000117
结果如表3所示。
根据公式(7)～(8)，计算二元混合物相对于BaP单体的校正相对效能因子
Figure BDA0001896485180000121
以及相对效能因子
Figure BDA0001896485180000122
和校正相对效能因子
Figure BDA0001896485180000123
之间的相对变化率
Figure BDA0001896485180000124
得到三种通路上
Figure BDA0001896485180000125
和
Figure BDA0001896485180000126
的值，分别为0.346、0.15和0.14，且都为正。说明BaP存在情况下，BaA的毒性增强。其中，p53通路上的预测结果与基于实验方法的二元混合物毒性研究结果一致(Mutat Res.2007，620，123-134；Toxicology.2011，279，36-44)。
(3)二元混合物健康风险评估。
根据公式(9)将待评价的二元混合组分中污染物的环境暴露浓度QCBaA转换为体外等价浓度ECBaA。其中QCBaA为污染物BaA在实际环境中大气颗粒物上的浓度(nmol/m3)(表1)；由于污染物浓度数据来源于大气颗粒物，因此f为预测的颗粒物肺泡沉积分数(0.2350)，预测值来自于肺计量模型软件MPPD v3.04(https://www.ara.com/products/multiple-path-particle-dosimetry-model-mppd-v-304)；SA为肺泡区域表面积(75m2)；AB为中国成年人呼吸率(14.5～18m3/day)；PSA为ToxCast体外测试中使用1536孔板的单孔表面积(0.023cm2)；V为ToxCast体外测试中使用1536孔板的单孔体积(5μL)。
根据公式(10)分别计算AhR、p53和NF-κB三种通路上，
Figure BDA0001896485180000127
时对应的BaP单体浓度
Figure BDA0001896485180000128
作为风险物(参照体)的毒性起效浓度，结果如表3所示。
根据公式(11)，体外等价浓度ECBaA联合相应通路的
Figure BDA0001896485180000129
和
Figure BDA00018964851800001210
计算得到二元混合物通路激活比率
Figure BDA00018964851800001211
和
Figure BDA00018964851800001212
对ECBaA中不确定变量QCBaA和AB通过蒙特卡洛抽样模拟获得RA(表征健康风险)的分布密度和累积概率，其累积概率第99百分位数分别为：0.23，0.10，0.041
其中蒙特卡洛抽样模拟获得10000个BaA的环境暴露浓度QCBaA和呼吸率AB的样本，QCBaA根据BaA环境暴露浓度的均匀分布抽样获得，AB从呼吸率的对数正态分布获得，用于描述中国人群呼吸率的变化范围。
同理根据公式(12)，计算获得BaA单体通路激活比率
Figure BDA0001896485180000131
和
Figure BDA0001896485180000132
的分布密度和累积概率，其累积概率的第99百分位数分别为：0.10，0.026，0.009。
二元混合物和BaA单体的健康风险的分布密度和累积概率结果如图3所示。由图3可知BaA和BaP混合物在三种通路上的健康风险相比BaA单体均增大。由图3可知，三种通路上混合物相比BaA单体的RA分布密度靠右，说明BaP存在情况下BaA的毒性增强，混合物可能引起更大的健康风险。可见通过本发明方法可以通过污染物单体的污染暴露数据和生物测试数据的进行混合毒性预测和健康风险评估，而不依赖混合物的生物测试数据。该方法在实际环境混合暴露健康风险评价和环境安全性评估等领域具有广阔的应用前景，有望为化学品混合污染健康风险评价提供技术支撑和指导。
综上所述，本发明通过充分利用已有的体外生物测试数据和转录组信息，将污染物联合毒性作用模式预测与实际环境暴露数据相结合，以模拟环境混合物的累积健康风险分布。特别是，本发明方法没有关于化学品混合物的作用模式的预知假设，混合效应由混合物中单个组分的体外剂量-效应曲线和转录组信息估算确定。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
附表：
表1大气样本中多环芳烃单体的浓度(nmol/m3)
Figure BDA0001896485180000141
表2三种通路上多环芳烃单体的AC50(μM)值及剂量-效应曲线系数
Figure BDA0001896485180000142
表3三种通路上多环芳烃二元混合物的AC50(μM)及BaP的AC10(μM)
Figure BDA0001896485180000143

Claims (10)

1.一种二元混合物的联合毒性预测方法，所述二元混合物包含摩尔浓度相接近的两组分，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：从公开数据库或文献中获得两组分分别暴露的转录组数据和与特定靶点或通路相对应的测试终点的体外测试数据，选取两组分中毒性最大的一组分作为参照体，另一组分作为非参照体，得到参照体和非参照体相互的基因表达相似度、以及参照体和非参照体分别对应于不同靶点或通路的测试终点的单体剂量-效应曲线方程；
步骤2：根据所述单体剂量-效应曲线方程分别获取对应靶点或通路非参照体和参照体的体外测试半数有效浓度，计算其比值进而得到非参照体相对于参照体的相对效能因子；
步骤3：根据所述基因表达相似度和单体剂量-效应曲线方程分别计算参照体或非参照体在先暴露时对在后暴露的非参照体或参照体产生的基因剩余效应，通过所述参照体和非参照体的基因剩余效应、单体效应得到二元混合物的混合效应数值，进而得到二元混合物相对于参照体的校正相对效能因子；
步骤4：利用所述非参照体相对于参照体的相对效能因子和二元混合物相对于参照体的校正相对效能因子之间变化的比率表征二元混合物的联合毒性效应的强弱和作用模式。
2.根据权利要求1所述的联合毒性预测方法，其特征在于，所述二元混合物中参照体ref和非参照体i的摩尔浓度比例为(1∶1.2)～(1.2∶1)。
3.根据权利要求1所述的联合毒性预测方法，其特征在于，步骤1中，所述参照体ref和非参照体i相互的基因表达相似度表示为：
Figure FDA0001896485170000011
Figure FDA0001896485170000012
其中Gi和Gref分别为非参照体i和参照体ref的差异基因集合，ri，ref表示非参照体i和参照体ref共同差异基因的数量与参照体ref总体差异基因数量的比值，rref，i表示非参照体i和参照体ref共同差异基因的数量与非参照体i总体差异基因数量的比值，且0≤ri，ref，rref，i≤1。
4.根据权利要求1所述的联合毒性预测方法，其特征在于，步骤2具体包括：
根据所述单体剂量-效应曲线方程分别获取引发对应靶点或通路k响应50％时非参照体i和参照体ref的单体浓度，即半数有效浓度
Figure FDA0001896485170000021
和
Figure FDA0001896485170000022
计算参照体ref和非参照体i的半数有效浓度的比值，即为非参照体i相对于参照体ref的相对效能因子
Figure FDA0001896485170000023
有：
Figure FDA0001896485170000024
5.根据权利要求1所述的联合毒性预测方法，其特征在于，步骤3具体包括以下子步骤：
子步骤31：由所述单体剂量-效应曲线方程分别获取非参照体i和参照体ref在体外测试暴露浓度C下引发靶点或通路k响应的百分比fi c，k、
Figure FDA0001896485170000025
有：
Figure FDA0001896485170000026
Figure FDA0001896485170000027
其中，
Figure FDA0001896485170000028
表示k最大响应百分数，设定为100％；
Figure FDA0001896485170000029
和
Figure FDA00018964851700000210
分别表示引发靶点或通路k响应50％时非参照体i和非参照体ref的单体浓度；n表示单体剂量-效应曲线方程系数；
子步骤32：计算在浓度C下，若非参照体i首先暴露时对等量参照体ref暴露引发特定靶点或通路k的基因剩余效应
Figure FDA00018964851700000211
以及若参照体ref首先暴露时对等量非参照体i暴露引发特定靶点或通路k的基因剩余效应
Figure FDA00018964851700000212
有：
Figure FDA00018964851700000213
Figure FDA00018964851700000214
其中，ri，ref为非参照体i相对于参照体ref的基因相似度，rref，i为参照体ref相对于非参照体i的基因相似度；
Figure FDA0001896485170000031
为两倍量参照体ref暴露引发特定靶点或通路k响应的百分比；
Figure FDA0001896485170000032
为两倍量非参照体i暴露引发特定靶点或通路k响应的百分比；
子步骤33：计算在浓度C下，等量的非参照体i和参照体ref依次暴露引发特定靶点或通路k的具体混合效应数值
Figure FDA0001896485170000033
以及等量的参照体ref和非参照体i依次暴露引发特定靶点或通路k的混合效应数值
Figure FDA0001896485170000034
有：
Figure FDA0001896485170000035
Figure FDA0001896485170000036
子步骤34：计算在浓度C下，等量的非参照体i和参照体ref同时暴露引发特定靶点或通路k的混合效应数值
Figure FDA0001896485170000037
有：
Figure FDA0001896485170000038
子步骤35：根据子步骤31～34计算在0～20倍
Figure FDA0001896485170000039
浓度范围等间隔的多个浓度C下等量的非参照体i和参照体ref同时暴露引发靶点或通路k响应的混合效应数值
Figure FDA00018964851700000310
获得二元混合物的剂量-效应关系；
子步骤36：根据子步骤35计算
Figure FDA00018964851700000311
时对应的二元混合物中单体
Figure FDA00018964851700000312
并计算二元混合物相对于参照体ref的校正相对效能因了
Figure FDA00018964851700000313
有：
Figure FDA00018964851700000314
6.根据权利要求1所述的联合毒性预测方法，其特征在于，步骤4中，二元混合物的联合毒性效应的强弱和作用模式可通过以下公式以非参照体i相对于参照体ref的相对效能因子
Figure FDA00018964851700000315
和二元混合物相对于参照体ref的校正相对效能因子
Figure FDA00018964851700000316
之间变化的比率表征：
Figure FDA00018964851700000317
其中若
Figure FDA00018964851700000318
的绝对值越大，表示在参照体ref存在情况下，参照体ref和非参照体i共同暴露产生联合毒性效应相比非参照体i毒性变化越显著；
Figure FDA00018964851700000319
若为正数，说明在参照体ref存在下非参照体i毒性增强，产生协同效应；
Figure FDA0001896485170000041
若为负数，说明参照体ref存在下非参照体i毒性减弱，产生拮抗效应；
Figure FDA0001896485170000042
若为0，说明参照体ref存在下非参照体i毒性无变化，二元混合体系为简单加和效应。
7.一种大气污染二元混合物健康风险评价方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A，通过文献或实际环境监测搜集大气污染物数据，获得一段时期内大气样本里若干种污染物浓度，选取摩尔浓度相接近的两种污染物作为待评价的二元混合物；
步骤B，利用如权利要求1至6任意一项所述的联合毒性预测方法，将二元混合物中毒性最大的污染物作为参照体，另一污染物作为非参照体，分别获取二元混合物相对于参照体的校正相对效能因子、以及非参照体相对于参照体的相对效能因子；
步骤C，将所述二元混合物中的非参照体在实际环境中的大气浓度作为环境暴露浓度，将所述环境暴露浓度换算为体外等价浓度；
步骤D，利用所述二元混合物相对于参照体的校正相对效能因子和非参照体相对于参照体的相对效能因子，结合非参照体的体外等价浓度和参照体的毒性起效浓度，针对相应的靶点或通路，进行二元混合物健康风险评估。
8.根据权利要求7所述的大气污染二元混合物健康风险评价方法，其特征在于，步骤A中，选取摩尔浓度的比例为1∶1.2～1.2∶1之间的两种污染物作为待评价的二元混合组分。
9.根据权利要求7所述的大气污染二元混合物健康风险评价方法，其特征在于，步骤C中，
待评价的二元混合组分中非参照体i的体外等价浓度ECi为：
Figure FDA0001896485170000043
其中QCi为一污染物在实际环境中大气浓度，即环境暴露浓度；AB为中国成年人呼吸率；f为污染物接触肺泡区的比例，若QCi为污染物气相浓度，则f＝1，若QCi为污染物颗粒相浓度，则f为颗粒物肺泡沉积分数；SA为肺泡区域表面积；SA为肺泡区域表面积；PSA为体外测试实验中细胞培养板的单孔表面积；V为体外测试实验中细胞培养板的单孔体积。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤D具体包括以下子步骤：
子步骤D1，由参照体ref的单体剂量-效应曲线方程获取在引发靶点或通路k响应的百分比
Figure FDA0001896485170000051
时对应的ref单体浓度
Figure FDA0001896485170000052
即参照体ref的毒性起效浓度；
Figure FDA0001896485170000053
可通过参照体ref的单体剂量-效应曲线方程推导得到：
Figure FDA0001896485170000054
子步骤D2，参照体ref和非参照体i的等比二元混合物在相应靶点或通路k的健康风险用激活比率
Figure FDA0001896485170000055
表征，表示为：
Figure FDA0001896485170000056
其中ECi为非参照体i的体外等价浓度；
Figure FDA0001896485170000057
为相应靶点或通路k上二元混合物相对于参照体ref的校正相对效能因子；
子步骤D3：将非参照体i单体在相应靶点或通路k的健康风险用激活比率
Figure FDA0001896485170000058
表征，表示为：
Figure FDA0001896485170000059
其中ECi为非参照体i的体外等价浓度；
Figure FDA00018964851700000510
为相应靶点或通路k上非参照体i相对于参照体ref的相对效能因子；
子步骤D4：对于靶点或通路k，通过对非参照体i的环境暴露浓度QCi和中国成年人呼吸率AB进行蒙特卡洛抽样模拟，获得
Figure FDA00018964851700000511
和
Figure FDA00018964851700000512
的分布密度和累积概率，RA在累积概率的第99百分位数越大说明健康风险越大。
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