CN109574968B - 一类吉玛烷型倍半萜化合物及其药用组合物与制备方法和应用 - Google Patents
一类吉玛烷型倍半萜化合物及其药用组合物与制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一类吉玛烷型倍半萜化合物及其药用组合物与制备方法和应用。本发明一类吉玛烷型倍半萜化合物结构如下通式I～VIII所示，或其药学上可接受的盐/衍生物，或其立体异构体：
本发明还提供一种基于上述吉玛烷型倍半萜化合物的药用组合物。及所述的吉玛烷型倍半萜化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其药学上可接受的载体在制备抗心肌纤维化药物上的应用。本发明首次对吉玛烷型倍半萜YS‑45进行结构改造，并将其应用于制备抗心肌心肌纤维化药物中。通过抗心肌纤维化实验结果显示，本发明的吉玛烷型倍半萜化合物均具有较好的抗心肌纤维化活性，有望开发为新型的抗心肌纤维化药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一类吉玛烷型倍半萜化合物及其药用组合物与制备方法和应用。
背景技术
心血管疾病(cardiovascular disease，简称CVD)是一类循环***疾病，常见的心血管疾病包括冠状动脉症候群、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病变、先天性心脏病以及周边动脉阻塞性疾病等。心血管疾病是全球最常见的死因之一。2018年，世界卫生组织称每年因心血管疾病死亡的人数在1800万人左右，在发展中国家里不管哪个年龄层因心血管疾病死亡率都在上升。而心肌纤维化是多种心血管疾病不断进展最终导致心脏功能障碍的一个重要病理过程，是心肌重构的关键病理特征和重要形成原因。
心肌纤维化很可能是由于心脏成纤维细胞的不适当增殖导致的心脏瓣膜异常增厚，但更常见的是指心肌中细胞外基质的过渡沉积。心肌成纤维细胞约占心脏细胞总数的60％～70％，是分泌产生细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)的主要来源，在心肌纤维化的发生发展过程中发挥至关重要的作用。心肌成纤维细胞的过度增殖和ECM合成增加是导致心肌纤维化的主要原因。心肌纤维化分子机制非常复杂，涉及多种细胞因子(如生长因子、炎性因子、内皮衍生因子)、氧化应激及肾素-血管紧张素-醛固酮***(Renin-Angiotensin-Aldosterone System，RAAS)的参与。而其中TGF-β/Smad信号通路是心肌纤维化进程中至关重要的通路，研究表明抑制TGF-β/Smad信号通路能够高效的对抗心肌纤维化。因此，针对这个信号通路抑制剂的研究，有望成为抗心肌纤维化药物研究的新的突破口。其他药物则主要通过改善高血压、心肌肥大、肺动脉高压等具体适应症来缓解心肌纤维化的进程，作用效果和机制仍需进一步研究。因此，开发高效低毒的抗心肌纤维化新药具有重要的现实意义。
南木香(Aristolochiayunnanensis Franch)为马兜铃科植物，该植物体内含有许多倍半萜成分，尤其是吉玛烷型倍半萜。从该植物中得到的吉玛烷型倍半萜结构主要特征如下所示：
具有一个10元环的碳骨架；在C-1和C-10位，C-8和C-9位分别存在双键时，烯丙位(C-9和C-1)上氢能被取代；C-4，5和6位之间形成α，β-不饱和酮-γ酯；同时在C-7位有异丙稀基，C-10位存在一个甲基。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一类吉玛烷型倍半萜化合物。
本发明另一目的在于提供基于上述吉玛烷型倍半萜化合物的药用组合物。
本发明再一目的在于提供上述吉玛烷型倍半萜化合物在制备抗心肌纤维化药物上的应用。
本发明再一目的在于提供一种上述吉玛烷型倍半萜化合物的制备方法。
本发明的目的通过下述方案实现：
一类吉玛烷型倍半萜化合物，结构如下通式I～VIII所示，或其药学上可接受的盐/衍生物，或其立体异构体：
式I中，C-1和C-10位为双键，R1为α-羟基或β-羟基；
式II中，C-9和C-10位间形成双键时，R2为α取代，为羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氟或氯；当R2为羟基时，羟基可被乙酰基、对硝基苯甲酰基、对三氟甲基苯甲酰基、噻吩甲酰基和2-氯-3-吡啶甲酰基等取代，羟基也可以被氧化为羰基；R3为β取代，为羟胺或三氧化氮；或C-14和C-10形成双键时，R2可以为氟；
式III中，C-9和C-10位间形成双键，C-1位形成肟基，R4可为羟基，乙酰基、呋喃甲酰基或苯甲酰基；
式IV中，C-1和C-10位形成双键且内酯环被水解并成乙酯时，C-4和C-5位间、C-11和C-12位间同时形成双键；C-7和C-11位间为单键或双键；
式V中，C-11和C-12被环氧化，C-1和C-10也被环氧化；并可为差向异构体；
式VII中，仅C-1和C-10被环氧化；
式VI中，C-11和C-12被环氧化，C-9和C-10也被环氧化，C1位被羟基取代；
式VIII中，C-10与C-4偶联形成5/7双环***，同时C-5位被羟基取代，C-1位被过氧叔丁基取代。
进一步地，本发明所述吉玛烷型倍半萜化合物，优选具有如下所示结构，或其药学上可接受的盐/衍生物，或其立体异构体：
进一步地，本发明所述吉玛烷型倍半萜化合物，或其药学上可接受的盐/衍生物，或其立体异构体，优选为YXJCN-1、YDXN-1、YQYHN及YXZN-2中的至少一种。
本发明还提供一种基于上述吉玛烷型倍半萜化合物的药用组合物。所述药用组合物包括上述吉玛烷型倍半萜化合物、其药学上可接受的盐/衍生物、其立体异构体、及药学上可接受的载体中的至少一种。
本发明还提供上述吉玛烷型倍半萜化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、或其药学上可接受的载体在制备抗心肌纤维化药物上的应用。所述应用中，所述吉玛烷型倍半萜化合物，或其药学上可接受的盐/衍生物，或其立体异构体、或其药学上可接受的载体，优选为YXJCN-1、YDXN-1、YQYHN及YXZN-2中的至少一种。
本发明还提供一种上述吉玛烷型倍半萜化合物的制备方法，对YS-45进行包括酰化反应、氧化反应、α,β不饱和酮的1，2加成反应、水解和烯丙位上的取代中的至少一种，得到吉玛烷型倍半萜化合物。
所述YS-45可从南木香中分离得到或可通过市售购买得到。
所述从南木香中分离得到YS-45可通过包括以下步骤方法得到：
(1)将南木香粉碎，95％乙醇水溶液浸渍、超声处理，过滤，减压浓缩，干燥，得到南木香醇粗提取物；
(2)将南木香醇粗提取物用乙酸乙酯萃取，随后将乙酸乙酯部分载于MCI柱，使用甲醇水溶液洗脱，收集洗脱液；
(3)将洗脱液浓缩，通过正相硅胶柱层析、凝胶柱层析、ODS柱层析或高效液相色谱中的至少一种分离，得到吉玛烷型倍半萜化合物YS-45。
作为上述制备方法的进一步改进，步骤(3)中，所述正相硅胶柱层析的洗脱剂为石油醚-二氯甲烷、石油醚-乙酸乙酯、石油醚-丙酮和二氯甲烷-甲醇。
作为上述制备方法的进一步改进，步骤(1)中，所述95％乙醇水溶液的用量为南木香质量的2～4倍。
进一步地，步骤(2)中，所述甲醇水溶液的体积浓度分别为50％、70％、90％、100％。
所述YS-45结构式如下所示：
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
本发明申请人首次对吉玛烷型倍半萜YS-45进行结构改造，并将其应用于制备抗心肌心肌纤维化药物中。通过抗心肌纤维化实验结果显示，本发明的吉玛烷型倍半萜化合物均具有较好的抗心肌纤维化活性，有望开发为新型的抗心肌纤维化药物，尤其化合物YQYHN具有突出的开发为抗心肌纤维化新药的潜力。
附图说明
图1为本发明制备方法中化合物YS-45的分离流程图。
图2和图3分别为化合物YS-45的核磁共振氢谱和碳谱图。
图4和图5分别是化合物YXCJN-1的核磁共振氢谱和碳谱图。
图6和图7分别是化合物YDXN-1的核磁共振氢谱和碳谱图。
图8和图9分别是化合物YQYHN的核磁共振氢谱和碳谱图。
图10和图11分别是化合物YXZN-2的核磁共振氢谱和碳谱图。
图12是化合物YQYHN对TGFβ1诱导的FN，α-SMA和CollagenⅠ和Ⅲ的抑制作用。
图13是化合物YQYHN对TGFβ1诱导的mRNA水平上的FN，α-SMA和CollagenⅠ和Ⅲ的抑制作用。
图14是化合物YQYHN对TGFβ1刺激的心脏成纤维细胞中Smad3和Smad2磷酸化的抑制作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下列实施例中涉及的物料均可从商业渠道获得。
设备及试剂：NMR波谱采用Bruker AM-400spectrometer记录，TMS内标；半制备高效液相：日本岛津公司；手性柱：日本YMC公司；柱色谱硅胶(300～400目)：青岛海洋化工厂；GF254硅胶薄层色谱预制板：青岛海洋化工厂；MCI填料(CHP20P，75～150μm)：日本Mitsubishi公司；葡聚糖凝胶(Sephadex LH-20)：美国GE公司；ODS填料(12nm，S-50μm)：日本YMC公司；其余溶剂和试剂：分析纯(AR)，天津市百世化工有限公司。
实施例1：化合物YS-45的分离
(1)南木香萃取物的制备
取南木香10kg，粉碎成粗粉。加入3倍体积量的95％乙醇，浸泡1周，减压抽滤，减压回收乙醇。重复3次以上浸泡提取步骤，最终得南木香乙醇提取物1400g。南木香乙醇提取物用1L水溶解，用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取液，减压浓缩，得到乙酸乙酯萃取物680g。
取上述乙酸乙酯萃取物680g载于MCI上，用体积浓度50％～100％的甲醇水浓度进行洗脱，收集甲醇水洗脱液，减压浓缩得浸膏，共分成4个组分(I～IV)，具体分离流程图参考图1。
(2)化合物YS-45的分离
取组分III，用100–200目柱色谱硅胶粉拌样，随即上300–400目柱色谱硅胶以石油醚：乙酸乙酯(20：1至5：1)，得到单体化合物YS-45(2g)。
(3)结构确证：化合物YS-45的核磁共振氢谱、碳谱图分别如图2和图3所示。
核磁共振氢谱数据为δH(ppm，400MHz，CDCl3)：6.66(1H，s，H-5)，4.99(1H，s，H-6)，4.83(1H，s，H-12a)，4.71(1H，s，H-12b)，4.59(1H，d，J＝12.0Hz，H-1α)，2.76(1H，m，H-2β)，2.55(1H，m，H-2α)，2.43(1H，d，J＝10.2Hz，H-7)，2.36(1H，m，H-3α)，2.35(1H，m，H-8α)，2.20(1H，m，H-3β)，1.95(1H，m，H-8β)，1.95(1H，m，H-9α)，1.83(3H，s，CH3-13)，1.54(1H，m，H-9β)，1.49(3H，s，CH3-14)；
核磁共振碳谱数据δC(ppm，100MHz，CDCl3)：173.7(C，C-15)，152.2(CH，C-5)，150.5(C，C-11)，137.0(C，C-4)，132.8(C，C-10)，128.9，(CH，C-1)，110.5(CH2，C-12)，82.6(CH，C-6)，52.5(CH，C-7)，41.0(CH2，C-9)，26.3(CH2，C-8)，25.3(CH2，C-3)，24.5(CH2，C-2)，20.2(CH3，C-13)，15.7(CH3，C-14)。
实施例2：化合物YXJCN-1的合成
向YS-45(20mg，0.086mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)加入N-溴代丁二酰亚胺(22.98mg，0.129mmol)，室温下搅拌30min，加水(2mL)淬灭，二氯甲烷稀释萃取后，减压蒸馏得粗产品。
将粗产品溶解于甲醇(2mL)中，40℃油浴下加热1h，反应完全后，减压蒸馏，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)，得白色固体YXJCN-1(16.26mg)，产率72％。
结构确证：化合物YXJCN-1的核磁共振氢谱和碳谱图分别如图4和图5所示。
核磁共振氢谱数据为δH(ppm，400MHz，CDCl3)：6.60(1H，s，H-5)，5.40(1H，dd，J＝8.84，7.39Hz，H-9)，5.02(1H，s，H-6)，4.90(1H，s，H-12a)，4.81(1H，m，H-12b)，3.41(1H，dd，J＝10.13，6.17Hz，H-1)，3.04(3H，s，OCH3-1')，2.74(1H，d，J＝12.51，2.27Hz，H-3α)，2.55(1H，dd，J＝12.43，5.04Hz，H-7)，2.26(1H，m，H-3β)，2.11(1H，m，H-8α)，2.09(1H，m，H-2β)，1.93(1H，td，J＝12.7，12.68，4.21Hz，H-2α)，1.86(3H，s，CH3-13)，1.69(3H，s，CH3-14)，1.64(1H，m，H-8β)；
核磁共振碳谱数据δC(ppm，100MHz，CDCl3)：174.4(C-15)，152.5(C-5)，147.9(C-11)，136.8(C-10)，128.1(C-4)，127.4(C-9)，112.0(C-12)，82.6(C-6)，73.8(C-1)，54.8(OCH3-1')，47.2(C-7)，32.7(C-8)，24.6(C-2)，24.6(C-3)，19.9(C-13)，17.2(C-14)。
实施例3：化合物YDXN-1的合成
向YS-45(20mg，0.086mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)加入N-溴代丁二酰亚胺(22.98mg，0.129mmol)，室温下搅拌30min，加水(2mL)淬灭，二氯甲烷稀释萃取后，减压蒸馏得粗产品。
将粗产品溶解于N，N二甲基甲酰胺溶液(2mL)中，加入叠氮化钠(13mg，202.4mmol)，50℃油浴下加热反应过夜，反应完全后，加水萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得油状液体YDXN-1(7.53mg)，产率40％。
结构确证：化合物YDXN-1的核磁共振氢谱氢谱和碳谱图分别如图6和图7所示。
核磁共振氢谱数据为δH(ppm，400MHz，CDCl3)：6.78(1H，s，H-5),5.08(1H，s，H-6)，5.01(1H，s，H-12a)，4.97(1H，d，J＝11.29Hz，H-9)，4.90(1H，m，H-12b)，4.14(1H，dd，J＝12.01，2.24Hz，H-1)，2.77(1H，dt，J＝14.29，11.7，11.7Hz，H-8α)，2.64(2H，m，H-3)，2.52(1H，dd，J＝11.87，4.47Hz，H-7)，2.23(1H，m，H-2β)，2.19(1H，m，H-8β)，1.89(3H，s，CH3-13)，1.62(3H，s，CH3-14)，1.55(1H，m，H-2α)；
核磁共振碳谱数据δC(ppm，125MHz，CDCl3)：173.1(C-15)，152.2(C-5)，146.8(C-11)，134.9(C-10)，132.3(C-4)，131.8(C-9)，112.7(C-12)，83.6(C-6)，71.2(C-1)，45.7(C-7)，28.4(C-8)，24.9(C-3)，22.9(C-2)，21.3(C-13)，11.1(C-14)。
实施例4：化合物YQYHN的合成
向YS-45(100mg，0.43mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)加入间氯过氧苯甲酸(81.9mg，0.52mmol)，室温下搅拌30min，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，搅拌30min，二氯甲烷稀释萃取后，减压蒸馏，将反应后的产物溶于5mL甲醇溶液，加入1％HCl(2mL)，室温搅拌2h后，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1至4：1)得YXQN-3(43mg)。
取YXQN-3(43mg，1.74mmol)溶于二甲基亚砜3mL，加入2-碘酰基苯甲酸(73.2mg，0.261mmol)，50℃油浴下加热3h，反应完全后，加水萃取，减压蒸馏，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)，得白色固体YQYHN(42mg)，产率40％。
结构确证：化合物YQYHN的核磁共振氢谱和碳谱图分别如图8和图9所示：
核磁共振氢谱数据为δH(ppm，400MHz，CD3OD)：7.39(1H，s，H-5)，6.22(1H，dd，J＝11.29，1.16Hz，H-9)，5.29(1H，s，H-6)，5.09(1H，s，H-12a)，4.97(1H，dd，J＝4.33，2.92Hz，H-12b)，3.32(1H，m，H-2β)，3.04(1H，dd，J＝11.47，5.41Hz，H-7)，2.80(2H，m，H-3)，2.75(1H，m，H-8α)，2.60(1H，dt，J＝11.47，5.41Hz，H-2α)，2.49(1H，m，H-8β)，2.36(1H，m，H-3)，1.95(3H，s，CH3-13)，1.65(3H，s，CH3-14)；
核磁共振碳谱数据δC(ppm，100MHz，CD3OD)：204.3(C-1)，175.7(C-15)，152.4(C-5)，150.7(C-9)，148.5(C-11)，136.7(C-4)，136.5(C-10)，113.0(C-12)，85.8(C-6)，48.4(C-7)，41.4(C-2)，31.5(C-8)，23.0(C-3)，21.3(C-13)，11.7(C-14)。
实施例5：化合物YXZN-2的合成
向YS-45(50mg，0.21mmol)的甲苯(3mL)中依次加入对氯苯甲酸(3.37mg，0.21mmol)，70％过氧叔丁醇水溶液(307.8mL，2.15mmol)，四丁基碘化铵(6.72mg，0.168mmol)，80℃下加热搅拌3h，减压蒸馏后，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝8：1至5：1)，得白色固体YXZN-2(21.85mg)，产率30％。
结构确证：化合物YXZN-2的核磁共振氢谱和碳谱图分别如图10和图11所示：
核磁共振氢谱数据为δH(ppm，500MHz，CDCl3)：4.48(2H，d，J＝3.15Hz，H-12)，4.55(1H，s，H-6)，4.18(1H，m，H-5)，4.14(1H，m，H-1)，2.30(1H，t，J＝6.86，6.86Hz，H-9α)，2.10(2H，m，H-3)，2.07(1H，m，H-2β)，2.03(1H，m，H-9β)，1.79(3H，s，CH3-13)，1.77(1H，m，H-2α)，1.58(2H，m，H-8β)，1.57(1H，m，H-9β)，1.22(9H，s，CH3-2'，3'，4')；
核磁共振碳谱数据δC(ppm，125MHz，CDCl3)：179.2(C-15)，145.9(C-11)，112.2(C-13)，92.2(C-1)，87.9(C-6)，80.3(C-1')，74.9(C-5)，58.2(C-4)，50.7(C-7)，49.6(C-10)，37.3(C-9)，26.4(C-2')，26.4(C-3')，26.4(C-4')，26.0(C-2)，22.5(C-3)，22.0(C-8)，21.9(C-13)，16.0(C-14)。
实施例6：YFNN-1和YFNN-2的制备
向YS-45(50mg，0.21mmol)的无水二氯甲烷溶液(2.5mL)加入氢化钠(12.9mg，0.32mmol)，氮气保护，室温下搅拌30min，将N-氟代双苯磺酰亚胺(135.7mg，0.43mmol)溶解在二氯甲烷溶(0.5mL)中，缓慢滴入，室温反应5h后，加水(3mL)淬灭，二氯甲烷稀释萃取后，减压蒸馏得粗产品。液相制备分离，80％乙腈水溶液等度洗脱，得白色固体YFNN-1(10.5mg，19.5％)，YFNN-2(12mg，22％)。
实施例7：YXXJN-1的制备
向YS-45(50mg，0.21mmol)的二氯甲烷溶液(2.5mL)加入N-溴代丁二酰亚胺(45.97mg，0.25mmol)，室温下搅拌30min，加水(2mL)淬灭，二氯甲烷稀释萃取后，减压蒸馏得粗产品。
将粗产品溶解于DMF溶液(2mL)中，加入亚硝酸钠(71.1mg，1.03mmol)，80℃油浴下加热反应过夜,反应完全后，加水稀释后，乙酸乙酯萃取，减压蒸馏，无水硫酸钠干燥，液相制备分离，75％乙腈水溶液等度洗脱，得白色粉末状化合物YXXJN-1(5mg，8％)。
实施例8：YXXSYN-J、YXXSYN和YXXSYN-4的制备
向YS-45(50mg，0.21mmol)的二氯甲烷溶液(2.5mL)加入N-溴代丁二酰亚胺(45.97mg，0.25mmol)，室温下搅拌30min，加水(2mL)淬灭，二氯甲烷稀释萃取后，减压蒸馏得粗产品。
将粗产品溶解于乙醇溶液(2mL)中，加入硝酸银(43.87mg，0.25mmol),室温下搅拌10分钟，过滤除去沉淀，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1至6:1)，得白色固体YXXSYN-4(20mg，40％)。
将所得化合物YXXSYN-4(20mg，0.068mmol)溶于甲醇溶液(1mL)中，室温下搅拌30min，减压蒸馏，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离得化合物YXXSYN-J(16mg，84％)。
将所得化合物YXXSYN-4(20mg，0.068mmol)溶于乙醇溶液(1mL)中，40℃下搅拌30min，减压蒸馏，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离得化合物YXXSYN(14mg，70％)。
实施例9：YXJCN-1、YXYCN和YXYBCN的制备
向YS-45(50mg，0.21mmol)的二氯甲烷溶液(2.5mL)加入N-溴代丁二酰亚胺(45.97mg，0.25mmol)，室温下搅拌30min，加水(2mL)淬灭，二氯甲烷稀释萃取后，减压蒸馏得粗产品。
将上述粗产品溶解在甲醇溶液(2mL)中，30℃加热搅拌1h，减压蒸馏后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得化合物YXJCN-1(36mg，80％)。
将上述粗产品溶解在乙醇溶液(2mL)中，50℃加热搅拌2h，减压蒸馏后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得化合物YXYCN(33mg，70％)。
取异丙醇2mL，低温下向其中加入氢化钠(20.74mg，0.518mmol)，待不再有气泡产生后，向其中加入上述溴代产物20mg，70℃下加热反应3h，加水淬灭后，乙酸乙酯萃取，减压蒸馏，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得白色固体YXYBCN(9.2mg，50％)。
实施例10：YXXJBN、YQSSFN、YQYXN、YQ43FN、YQ2LYN和YQSFN的制备
向YS-45(100mg，0.43mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)加入间氯过氧苯甲酸(81.9mg，0.47mmol)，室温下搅拌30min，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，搅拌30min，二氯甲烷稀释萃取后，减压蒸馏，将反应后的产物溶于5mL甲醇溶液，加入1％HCl(2mL)，室温搅拌2h后，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1至4：1)得YXQN-3(43mg，46％)。
取YXQN-3(10mg，0.04mmol)，溶于无水吡啶(1mL)中，氮气保护，低温下向反应液中注射25μL对硝基苯甲酰氯，升温至80℃，反应过夜，加入2mL乙醇，减压蒸馏后，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得白色固体YXXJBN(18.1mg，92％)。
取YXQN-3(10mg，0.04mmol)，溶于无水吡啶(1mL)中，氮气保护，低温下向反应液中注射25μL的3,5-双三氟苯甲酰氯，升温至80℃，反应过夜，加入2mL乙醇，减压蒸馏后，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得白色固体YQSSFN(18.29mg，93％)。
取YXQN-3(10mg，0.04mmol)，溶于无水吡啶(1mL)中，氮气保护，低温下向反应液中注射19μL乙酸酐，室温下反应1h，加入2mL乙醇，减压蒸馏后，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得白色固体YQYXN(10.5，90％)。
取YXQN-3(10mg，0.04mmol)，溶于无水吡啶(1mL)中，氮气保护，低温下向反应液中注射29μL的4-三氟甲基苯甲酰氯，升温至80℃，反应过夜，加入2mL乙醇，减压蒸馏后，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得白色固体YQ43FN(15.2mg，90％)。
取YXQN-3(10mg，0.04mmol)，溶于无水吡啶(1mL)中，氮气保护，低温下向反应液中注射138μL的2-氯烟酰氯，升温至80℃，反应过夜，加入2mL乙醇，减压蒸馏后，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得白色固体YQ2LYN(14.5mg，93％)。
取YXQN-3(10mg，0.04mmol)，溶于无水吡啶(1mL)中，氮气保护，低温下向反应液中注射21μL的2-噻吩甲酰氯，升温至80℃，反应过夜，加入2mL乙醇，减压蒸馏后，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得黄色固体YQSFN(13.2mg，92％)。
实施例11：YHYN-1、YHYYN-1和YQYHN的制备
向YS-45(100mg，0.43mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)加入间氯过氧苯甲酸(81.9mg，516.52mmol)，室温下搅拌30min，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，搅拌30min，二氯甲烷稀释萃取后，减压蒸馏，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得白色粉末YHYN-1(90mg，85％)
将反应后的产物溶于5mL甲醇溶液，加入1％HCl(2mL)，室温搅拌2h后，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1至4：1)得YXQN-3(43mg，46％)、YHYYN-1(12mg，12.8％)。
取YXQN-3(43mg，0.17mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)，加入2-碘酰基苯甲酸(73.2mg，0.26mmol)，50℃油浴下加热3h，反应完全后，加水萃取，减压蒸馏，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)，得白色固体YQYHN(42mg)，产率40％。
实施例12：YLN的制备
向YS-45(50mg，0.21mmol)的二氯甲烷溶液(2.5mL)加入N-氯代丁二酰亚胺(34.4mg，0.258mmol)，室温下搅拌30min，加水(2mL)淬灭，二氯甲烷稀释萃取后，减压蒸馏，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得白色固体YLN(34.4mg，60％)。
实施例13：YXQN-2的制备
向YS-45(20mg，0.064mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)加入N-溴代丁二酰亚胺(18.39mg，0.103mmol)，室温下搅拌30min，加水(2mL)淬灭，二氯甲烷稀释萃取后，减压蒸馏得粗产品。
将上述粗产品溶于DMSO溶液(1mL)中，40℃下加热反应3h后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，减压蒸馏后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1至2:1)，得白色粉末YXQN-2(3.5mg，30％)。
实施例14：YNMX-1、YNMX-2、YNMX-3、YNMX-4和YNMX-5的制备
取YQYHN(10mg，0.04mmol)，溶于甲醇溶液(1mL)中，加入盐酸羟胺(8.4mg，0.12mmol)，室温下搅拌30min后，加水稀释，乙酸乙酯萃取后减压蒸馏，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得白色固体YNMX-1(9.2mg，87％)。
取白色固体YNMX-1(5mg，0.019mmol)，溶于无水吡啶(1mL)中，氮气保护，低温下加入乙酸酐(9μL，0.095mmol)，50℃下加热反应过夜，加入2mL乙醇，减压蒸馏，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得化合物YNMX-5(4.9mg，85％)。
取白色固体YNMX-1(5mg，0.019mmol)，溶于无水吡啶(1mL)中，氮气保护，低温下加入2-噻吩甲酰氯(7μL，0.095mmol)，50℃下加热反应过夜，加入2mL乙醇，减压蒸馏，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得化合物YNMX-4(6.4mg，90％)。
取白色固体YNMX-1(5mg，0.019mmol)，溶于无水吡啶(1mL)中，氮气保护，低温下加入2-呋喃甲酰氯(9μL，0.095mmol)，50℃下加热反应过夜，加入2mL乙醇，减压蒸馏，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得化合物YNMX-3(6.1mg，91％)。
取白色固体YNMX-1(5mg，0.019mmol)，溶于无水吡啶(1mL)中，氮气保护，低温下加入苯甲酰氯(11μL，0.095mmol)，50℃下加热反应过夜，加入2mL乙醇，减压蒸馏，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得化合物YNMX-2(6.4mg，92％)。
实施例15：YAYC-1和YAYC-5的制备
向YS-45(50mg，0.21mmol)的乙醇溶液(5mL)加入乙醇钠(32μL，0.43mmol)，室温下搅拌20min后，减压蒸馏，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝15:1至10:1)，分别得YAYC-1(30mg，52％)和YAYC-5(10mg，17％)。
实施例16：YAYC-7a、YAYC-7b和YAYC-8的制备
向YS-45(50mg，0.21mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)加入间氯过氧苯甲酸(54.36mg，0.32mmol)，室温下搅拌35min，减压蒸馏，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝20:1至10:1)，分别得YAYC-7a/7b(43mg，77％)和YAYC-8(12mg，20％)。
再将YAYC-7a/7b经半制备高效液相进行手性拆分(流动相为甲醇：水＝85：15，3mL/min)得到质量比1：1的YAYC-7a(15mg，tR＝7min)和YAYC-7b(14.3mg，tR＝9min)。
实施例17：吉玛烷型倍半萜化合物对心肌纤连蛋白(FN)表达量的考察在TGFβ1刺激12小时候后(FN表达量达到峰值)，加入化合物，浓度为50μM，孵育12小时候，用免疫印迹(Western blotting)法检测FN的表达量。细胞经过处理后，采集样本并提取蛋白：将细胞用冰PBS冲洗3次，加入蛋白裂解缓冲液中(含蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂)裂解15min，按照不同实验要求提取细胞总蛋白或者膜蛋白，用细胞刮将细胞碎片刮下，收集到EP管中，超声破碎细胞后12000rpm，4℃，离心15min，收集上清为总蛋白，储存于–80℃。应用BCA法蛋白定量，计算样本中的蛋白浓度。
应用Western blotting检测FN的表达量：制备10％SDS-PAGE分离胶，待凝固后，加入5％浓缩胶，使分离胶和浓缩胶的高度比为3:2，***齿梳。将蛋白样品用4×上样缓冲液稀释后，沸水煮5分钟，冷却后，每孔80μg蛋白量上样，80V，25min浓缩胶，160V分离胶，等待检测蛋白(根据Marker)分离充分后，停止电泳。之后，应用Tris-HCL和谷氨酸配制转膜液，按照目标蛋白大小切下胶条，300mA恒流转膜到PVDF膜上；根据蛋白是否磷酸化应用5％脱脂牛奶或者5％BSA封闭2h后，用TBST洗膜，一抗(1:500–1:1000)4℃过夜，TBST洗涤三次，每次10min；二抗(anti-rabbit/anti-mouse/anti-goat，1:1000)室温孵育2h，TBST洗涤三次，应用ECL显色后凝胶成像***显影，拍照，应用Image J图像分析***分析各组条带的灰度值，统计结果(表1)。
表1吉玛烷型倍半萜对TGFβ1诱导心脏纤维化标志蛋白FN的抑制作用(50μM)
进一步地，考察在50μM浓度下对FN有明显抑制作用的倍半萜，浓度为10μM，重复上述实验步骤，并得到统计结果(表2)。
表2吉玛烷型倍半萜对TGFβ1诱导心脏纤维化标志蛋白FN的抑制作用(10μM)
VC表示在不同化合物和TGFβ1存在下FN与GAPDH的灰度扫描值归一化处理，VT表示在TGFβ1存在下FN与GAPDH的灰度扫描值归一化处理。
实施例18：考察化合物YQYHN对TGFβ1诱导的蛋白水平纤粘连蛋白(FN)，α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、CollagenⅠ和Ⅲ的抑制作用
用浓度10、5、2.5μM的YQYHN预处理心脏成纤维细胞1小时，然后用10ng/mLTGFβ1刺激12小时。细胞经过处理后，采集样本并提取蛋白：将细胞用冰PBS冲洗3次，加入蛋白裂解缓冲液中(含蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂)裂解15min，用细胞刮将细胞碎片刮下，收集到EP管中，超声破碎细胞后12000rpm，4℃，离心15min，收集上清为总蛋白，储存于–80℃。应用BCA法蛋白定量，计算样本中的蛋白浓度。然后应用Western blotting检测FN，α-SMA、CollagenⅠ和Ⅲ的表达量：制备10％SDS-PAGE分离胶，待凝固后，加入5％浓缩胶，使分离胶和浓缩胶的高度比为3:2，***齿梳。将蛋白样品用4×上样缓冲液稀释后，沸水煮5分钟，冷却后，每孔80μg蛋白量上样，80V，25min浓缩胶，160V分离胶，等待检测蛋白(根据Marker)分离充分后，停止电泳。之后，应用Tris-HCL和谷氨酸配制转膜液，按照目标蛋白大小切下胶条，300mA恒流转膜到PVDF膜上；蛋白用5％脱脂牛奶封闭2h后，用TBST洗膜，一抗(1:1000)4℃过夜，TBST洗涤三次，每次10min；二抗(anti-rabbit/anti-mouse，1:1000)室温孵育2h，TBST洗涤三次，GAPDH用作内参。应用ECL显色后凝胶成像***显影，拍照，应用Image J图像分析***分析各组条带的灰度值，统计结果如图12。由图可见，化合物YQYHN能够剂量依赖抑制纤维化指标蛋白FN、α-SMA、CollagenⅠ和Ⅲ的表达。
实施例19：考察化合物YQYHN对TGFβ1诱导的mRNA水平上的FN，α-SMA、CollagenⅠ和Ⅲ的抑制作用
依次用浓度10、5、2.5μM的YQYHN预处理心脏成纤维细胞1小时，然后用10ng/mLTGFβ1刺激另外12小时。通过qRT-PCR法测定FN，α-SMA、CollagenⅠ和Ⅲ的mRNA水平。用PBS洗细胞，加1mL Trizol，轻轻吹打，室温静置5min后移入EP管。加氯仿0.2mL，翻转摇动15s，室温静置2～3min。4℃条件下，12000g离心15min后分为水、酚两层，将上清(水相)移入新EP管。每管加等体积异丙醇，翻转混匀15s，室温静置10min，使RNA沉淀，4℃条件下，12000g离心10min，弃上清。加入预冷的75％乙醇(0.1％DEPC水配制)1mL。洗涤沉淀后，4℃条件下，7500g离心5min。弃去上清，室温静置5min干燥mRNA，加入20μL DEPC水溶解沉淀。利用紫外分光光度计检测A260及A280值，A260/A280值在1.8～2.0之间，说明所提取的RNA纯度高，可用于逆转录，根据A260计算RNA浓度。然后，将mRNA逆转录成cDNA：采用TransScriptⅡAll-in-One First-Strand cDNA Synthesis SuperMix for qPCR试剂盒，按照说明书进行操作。20μL反应体系中包含：总RNA 1μg，5×TransScript SuperMix 4μL，RNase free ddH2O补足20μL。逆转录程序为：25℃反应5min，42℃反应30min，85℃反应5min，4℃保存。合成的cDNA于-80℃冰箱保存。最后，Real-time PCR：反应体系包含TransStart Green qPCRSuperMix 12.5μL，cDNA 1μL，引物1.5μL。基因的realtime最佳反应温度均先采用温度梯度PCR确定，循环45次，其中94℃(15s)，55℃(30s)，72℃(30s)。反应结束后制作终产物的融解曲线。采用2-ΔΔCt方法分析相关基因的表达水平。图13是化合物YQYHN对TGFβ1诱导的mRNA水平上的FN，α-SMA和CollagenⅠ和Ⅲ的抑制作用。由图可见，化合物YQYHN能够剂量依赖抑制纤维化指标蛋白FN、α-SMA、CollagenⅠ和Ⅲ的mRNA水平。
引物序列如下表3所示：
表3引物序列
实施例20：考察化合物YQYHN对TGFβ1刺激的心脏成纤维细胞中Smad3和Smad2磷酸化的抑制作用
用浓度10μM的YQYHN和10μM的SB431542预处理心脏成纤维细胞1小时，然后用10ng/mLTGFβ1刺激5min、15min、30min、1h和2h。细胞经过处理后，采集样本并提取蛋白：将细胞用冰PBS冲洗3次，加入蛋白裂解缓冲液中(含蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂)裂解15min，用细胞刮将细胞碎片刮下，收集到EP管中，超声破碎细胞后12000rpm，4℃，离心15min，收集上清为总蛋白，储存于-80℃。应用BCA法蛋白定量，计算样本中的蛋白浓度。然后应用Western blotting检测蛋白水平磷酸化的Smad3和Smad2的表达量：制备10％SDS-PAGE分离胶，待凝固后，加入5％浓缩胶，使分离胶和浓缩胶的高度比为3:2，***齿梳。将蛋白样品用4×上样缓冲液稀释后，沸水煮5分钟，冷却后，每孔80μg蛋白量上样，80V，25min浓缩胶，160V分离胶，等待检测蛋白(根据Marker)分离充分后，停止电泳。之后，应用Tris-HCL和谷氨酸配制转膜液，按照目标蛋白大小切下胶条，300mA恒流转膜到PVDF膜上；蛋白用5％BSA封闭2h后，用TBST洗膜，一抗(1:1000)4℃过夜，TBST洗涤三次，每次10min；二抗(anti-rabbit/anti-mouse，1:1000)室温孵育2h，TBST洗涤三次，总的Smad3，Smad2和GAPDH用作内参。应用ECL显色后凝胶成像***显影，拍照，应用Image J图像分析***分析各组条带的灰度值，统计结果如图14。由图可见，化合物YQYHN能够时间依赖抑制TGFβ信号通路Smad2/3的磷酸化水平。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
序列表
<110> 中山大学
<120> 一类吉玛烷型倍半萜化合物及其药用组合物与制备方法和应用
<160> 10
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> FN-F
<400> 1
gctcagcaaa tcgtgcagc 19
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> FN-R
<400> 2
ctaggtaggt ccgttcccac t 21
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> α-SMA-F
<400> 3
ggcaccactg aaccctaagg 20
<210> 4
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> α-SMA-R
<400> 4
acaataccag ttgtacgtcc aga 23
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CollagenⅠ-F
<400> 5
gagggccaag acgaagacat c 21
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CollagenⅠ-R
<400> 6
cagatcacgt catcgcacaa c 21
<210> 7
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CollagenⅢ-F
<400> 7
ttgaaggagg atgttcccat ct 22
<210> 8
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CollagenⅢ-R
<400> 8
acagacacat atttggcatg gtt 23
<210> 9
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> GAPDH-F
<400> 9
aggtcggtgt gaacggattt g 21
<210> 10
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> GAPDH-R
<400> 10
tgtagaccat gtagttgagg tca 23
Claims (8)
1.一种吉玛烷型倍半萜化合物，其特征在于，具有如下所示结构，或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的吉玛烷型倍半萜化合物，其特征在于，具有如下所示结构，或其药学上可接受的盐：
3.一种基于权利要求1或2所述的吉玛烷型倍半萜化合物的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物中包括权利要求1或2所述的吉玛烷型倍半萜化合物、其药学上可接受的盐、及药学上可接受的载体中的至少一种。
4.权利要求1或2所述的吉玛烷型倍半萜化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其药学上可接受的载体在制备抗心肌纤维化药物上的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的吉玛烷型倍半萜化合物具有如下所示结构，或其药学上可接受的盐：
6.一种权利要求1或2所述的吉玛烷型倍半萜化合物的制备方法，其特征在于，通过对YS-45进行包括酰化反应、氧化反应、α，β不饱和酮的1,2加成反应、水解和烯丙位上的取代的至少一种，得到吉玛烷型倍半萜化合物；所述YS-45结构式如下所示：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述YS-45从南木香中分离得到或通过市售购买得到。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述从南木香中分离得到YS-45通过包括以下步骤方法得到：
(1)将南木香粉碎，95％乙醇水溶液浸渍、超声处理，过滤，减压浓缩，干燥，得到南木香醇粗提取物；
(2)将南木香醇粗提取物用乙酸乙酯萃取，随后将乙酸乙酯部分载于MCI柱，使用甲醇水溶液洗脱，收集洗脱液；
(3)将洗脱液浓缩，通过正相硅胶柱层析、凝胶柱层析、ODS柱层析或高效液相色谱中的至少一种分离，得到吉玛烷型倍半萜化合物YS-45。
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| Constituents of the Roots and Stems of Aristolochia mollissima;Tian-Shung Wu et al.;《J. Nat. Prod.》;20001221;第64卷;第71-74页 * |
| Extracellular Signal-Regulated Kinases (ERK) Inhibitors from Aristolochia yunnanensis;Zhong-Bin Cheng et al.;《J. Nat. Prod.》;20130409;第76卷;第664-671页 * |
| Germacrane Sesquiterpenoids as a New Type of Anticardiac Fibrosis Agent Targeting Transforming Growth Factor β Type I Receptor;Lan-Lan Lou et al.;《J. Med. Chem.》;20190813;第62卷;第7961-7975页 * |
| Inhibitory effect of ethyl acetate extract of Aristolochia yunnanensis on cardiac fibrosis through extracellular signal-regulated kinases 1/2 and transforming growth factor b /small mother against decapentaplegic signaling pathways;WEIWEI SHAO et al.;《Translational Research》;20130927;第163卷(第2期);第160-170页 * |
| Natural nitric oxide (NO) inhibitors from Aristolochia mollissima;Zhen Dong et al.;《RSC Adv.》;20141016;第4卷;第55036-55043页 * |
| 变色马兜铃中银袋内酯乙、丙的结构测定;张玖 何林兴;《药学学报》;19861231;第21卷(第4期);第273-278页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109574968A (zh) | 2019-04-05 |
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