CN1095661C - 含尼美舒利的抗炎和止痛的透皮使用的治疗组合物和它们的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明揭示透皮给药的含尼美舒利的抗炎和止痛的药物组合物。该组合物包括尼美舒利和增加经皮吸收的赋形剂基质。增加经皮吸收的赋形剂基质作为微载体预浓缩物或微载体而起作用，包括增强经皮吸收的表面活性剂、胶凝剂/增稠剂和一种或多种赋形剂包括水。

Description

含尼美舒利的抗炎和止痛的 透皮使用的治疗组合物和它们的制备方法

本发明涉及新颖的含尼美舒利(为N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺)的抗炎和止痛的透皮使用的治疗组合物及其制备方法。

对于透皮吸收的药物，它在到达作用部位之前需经过皮肤各层。

皮肤各层的性质是不同的，有些是亲水的，而有些是亲脂的(Montagna W.Parrakhal PF：The structure and function of the skin，第3版，AcademicPress，纽约，1974)。因此，透皮使用的任何药物必须同时具有亲水性和亲脂性。尼美舒利是N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺化合物，它是极疏水的药物，因此被认为是透皮吸收不良的药物。当它涂敷于皮肤时，只能吸收极少量或根本不吸收。

抗炎药物的透皮给药途径较之口服给药有各种优点如剂量更低、低较的毒性/副作用、无胃肠道刺激、药剂不会在体内堆积以及部位选择性较高(ChienYW：Novel Drug Delivery System，Marcel Dekker，New York，1982)。

文献和市场调查显示，目前尚无具合适效果的尼美舒利经皮给药制剂。

在尼美舒利药物分子的专利中(美国专利3,840,597)揭示了尼美舒利作为抗炎药的应用，其霜剂、凝胶剂、贴膏之类剂型的剂量范围为1-500毫克/kg体重。根据我们的研究，药物或者在常规的制剂中沉淀出来，或者在以上述剂量的常规凝胶或霜剂涂敷时沉淀在人体皮肤上，实际上没有经皮吸收。一个关键性困难是尼美舒利固有的在水介质中的不溶性，因此含尼美舒利的制剂必须有足够高的浓度以供常规使用，并满足生物利用度所要求的标准，如使之有效地从皮肤吸收。

美国专利5,446,070(Mantell等)揭示了具柔性的、面积有限的生物粘附组合物。但是，本发明不是面积有限的组合物或生物粘附的组合物。本发明包括一种非有限的组合物，换言之，该组合物能涂敷于大的体表面积，例如用于关节滑液的场合。

其次，Mantell的专利将溶剂范围限制于5-70％(重量)，而本发明的溶剂浓度可达到99.99％，因为本发明的组合物是可不受限制地涂敷的组合物。

此外，Mantell等的专利要求增塑剂，而本发明与之后不同，不要求增塑剂，因为它没有用处。

至于多糖的存在，本发明使用多糖也可不使用多糖，且多糖的使用量比Mantell所说的20-50％(重量)低得多。

除此之外，Mantell使用大量多糖是生物粘附所需要的，而本发明则不需要。

Mantell也揭示水是不存在的，而本发明中水则是组合物所必需的。

通过肌注将尼美舒利作为止痛剂给药未获成功，因为尼美舒利实际上不溶于水，它制成常规油剂或悬浮剂，在肌肉组织内形成贮库，这达不到迅速释放的目的。

市场和文献调查表明，未报道过尼美舒利的非胃肠道给药剂型。(Drugs 48(3)431-454，1994)

本发明的一个目的，是提供含尼美舒利与其它合用时能改变尼美舒利疏水性质的化合物的治疗组合物，及其制备方法，使所述的组合物可直接涂敷于皮肤，通过透皮吸收治疗炎症。

本发明的另一个目的，是提供含尼美舒利与其他合用时能改变尼美舒利物理化学性质的化合物的新的治疗组合物，使所述的组合物可直接涂敷于皮肤，通过透皮吸收治疗炎症，且其剂量大大低于已知技术的剂量水平。

本发明提供了新颖的抗炎和止痛的局部治疗用的药物组合物，它包括：1.尼美舒利：0.1-10％(重量)2.增加经皮吸收的赋形剂基质：90-99.9％(重量)

所述的增加经皮吸收的赋形剂基质可作为微载体预浓缩物或微载体，它包括：1.所述的经皮吸收增强剂：0.5-60％(重量)2.所述的表面活性剂：0.0-12％(重量)3.所述的胶凝剂/增稠剂：0.2-19％(重量)4.所述的一种或多种赋形剂/基质，包括水  5-97％(重量)

较好的增加经皮吸收的基质包括：1.所述的经皮吸收增强剂：6-15％(重量)2.所述的表面活性剂：0.5-12％(重量)3.所述的胶凝剂/增稠剂：0.5-19％(重量)4.所述的一种或多种赋形剂/基质：5-60％(重量)

组合物中所需水的范围为1-15％(重量)，较好的是9-11％(重量)，更好的是9.5-10.5％(重量)。

除了上述的组份，局部使用的组合物也包括所述的中和剂/pH调节剂，其用量范围为0.0-2.0％。

根据本发明，现已发现可以使象尼美舒利这样的高疏水性药物增溶，并经透皮途径达到作用部位。本发明涉及将尼美舒利掺入制剂的方法，它可使药物增溶并通过皮肤屏障完整地输送所作用部位。

较好的增加经皮吸收的基质包括：1.所述的经皮吸收增强剂：6-15％(重量)2.所述的表面活性剂：0.5-12％(重量)3.所述的胶凝剂/增稠剂：0.5-19％(重量)4.所述的一种或多种赋形剂/基质，包括水：5-60％(重量)

尼美舒利的用量范围较好的是1-5％(重量)。

更好的是，局部使用的组合物也包括所述的中和剂/pH调节剂，其用量范围为0.0-2.0％(重量)。

本发明的新颖局部外用的抗炎和止痛组合物通过包括下列步骤的方法制得：

(a)将所述的0.5-30％(重量)的经皮吸收增强剂与2.5-30％(重量)的所述的一种或多种赋形剂或基质在容器中通过搅拌混合，向所得的混合物中加入0.1-10％(重量)的尼美舒利，搅拌至完全溶解。

(b)使0.5-12％(重量)所述的表面活性剂、0.2-50％(重量)所述的胶凝剂/增稠剂和2.5-30％(重量)所述的一种或多种赋形剂/基质在均化器中混合得到均匀的混合物。

(c)在搅拌但不产生漩涡以避免充气的情况下，将步骤(a)所得的混合物加至步骤(b)所得的均匀混合物中。于慢速搅拌下加入0.0-2.0％中和剂或pH调节剂中和混合物或将它的pH调到所述的酸性来制得所需的抗炎和止痛组合物。

可使用任何已知的经皮吸收增强剂，较好的是C_12-24单或多不饱和脂肪酸，如11-十八碳烯酸、顺-11-十八碳烯酸、亚油酸、亚麻酸、反油酸、油酸、岩芹酸、芥酸或神经酸或它们相应的醇类，特别是油酸或油醇，或1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(也称为azone)；诸如二甲亚砜、正癸基甲基亚砜的亚砜类；诸如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和N，N-二乙基间甲苯酰胺的酰胺类；诸如2-吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮的吡咯烷酮类。

作为表面活性剂，可用任何药学上可接受的亲水或亲脂性表面活性剂或它们的混合物，特别合适的表面活性剂是天然或氢化的植物油与乙二醇的反应产物，即聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氢化的植物油，如，聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氢化蓖麻油；特别是商品名为CREMORPHOR，尤其是CREMOPHOR RH40和CREMOPHOR EL的各种表面活性剂。也适合使用商品名为NIKKOL的各种表面活性剂，如NIKKOL HCO-60；

聚氧乙烯-脱水山梨醇脂肪酸酯，如单和三月桂酰、棕榈酰、硬脂酰和油酰酯，如商品名为吐温的各种物质，较好的是吐温40和吐温80；

聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，如商品名为POLOXAMER，较好的是POLOXAMER 188的物质；

聚氧乙烯脂肪酸酯，如聚氧乙烯硬脂酸酯，商品名为MYRJ和商品名为CEIIOL HE的聚氧乙烯脂肪酸酯；

丙二醇单和二脂肪酸酯，诸如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇硬脂酸酯；

合适的亲脂性表面活性剂的实例包括天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的酯基转移产物。较好的是使2摩尔天然植物油甘油三酯与1摩尔聚乙二醇(如平均分子量为200-800)的酯基转移反应所得的产物。这类酯基转移反应产物的各种形式的商品名为LABRAFIL，较好的是LABRAFIL M 1944 CS；

商品名为司盘的脱水山梨醇脂肪酸酯，包括脱水山梨醇单月桂酰酯、单棕榈酰酯、单硬脂酰酯、三硬脂酰酯、单油酰酯和三油酰酯；

甘油单酯，如甘油单油酸酯、甘油单棕榈酸酯和甘油单硬脂酸酯，商品名依次为MYVATEX、MYVAPIEX和MYVEROL。

作为胶凝剂/增稠剂，可用任何已知的药学上可接受的这类物质，包括合成或半合成的聚合物材料、聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物树脂，如聚丙烯酸和聚丙烯酸/甲基丙烯酸树脂，商品名为CARBOPOL，特别是CARBOPOL 934，940和941以及EUDRAGIT，特别是EUDRAGIT E，L，S，RL和RS；

纤维素和纤维素衍生物，包括烷基纤维素，如甲基-、乙基-和丙基-纤维素；羟基烷基纤维素，如羟丙基纤维素，诸如羟丙基甲基纤维素的羟丙基烷基纤维素，酰化纤维素，如纤维素乙酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯，和它们的盐，如羧甲基纤维素钠；

包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯醇类的聚乙烯基树脂，以及包括藻酸类如藻酸和它们的盐如藻酸钠和丙二醇藻酸盐其它聚合物材料。

作为中和剂/pH调节剂可使用任何常规的这类物质，包括碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、四硼酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。较好的也可使用极性有机胺，如二乙胺、二异丙醇胺、三乙胺和三乙醇胺。

作为赋形剂/基质，可使用下列物质：

药学上可接受的低级(有C_1-5)链烷醇，特别是乙醇；水溶性的大分子醇类，如平均分子量为200-600的聚乙二醇；1，2-丙二醇碳酸酯、丙-1，2-二醇或1，2-丙二醇；甘油三乙酸酯或(1，2，3)-三乙酸甘油酯；低级酮，特别是丙酮，和1，2，3-丙三醇。

可加入各种浓度的水以便给组合物提供所需的亲水性质。

也可用药学上可接受的C_1-5烷基或四氢呋喃甲基与低分子量的单或聚氧烷二醇的二醚或单醚，特别是商品名为TRANSCUTOL和COLYCOFUROL的物质。

作为制备乳剂的亲脂相的基质，可使用脂肪酸甘油三酯，较好的是中等链长的脂肪酸甘油三酯；如椰子油、橄榄油、蓖麻油和它们的衍生物等植物油；油酸乙酯。

为了将所述的治疗组合物制成软膏，可用动物来源的脂肪酸、脂肪、油和蜡作为基质，如蜂蜡、鲸蜡、羊毛脂，植物来源或矿物来源的蜡，如硬石蜡、软石蜡和液体石蜡。

将局部用剂型配成易于涂敷而不引起污染的产物。对于局部涂敷用的气溶胶形式的治疗组合物，可用如Propellant 11，Propellant 12，Propellant 114的氯氟烃；如正丁烷、异丁烷和丙烷的烃类的推进剂；如氧化氮、二氧化碳和氮气的压缩气体推进剂等作为药学上可接受的推进剂。

本发明的新颖治疗组合物可采用下列剂型：1.局部用含水凝胶。2.水包油或油包水型乳剂或微乳或霜剂。3.局部涂敷外用的溶液。4.软膏。5.局部涂敷用的气溶胶制剂。

本发明的治疗组合物可利用如电能或超声波能等物理形式的能涂敷于皮肤以使药物更好地经皮吸收。

本发明将参照下列实施例进行描述：

                      实施例1

               局部用凝胶剂的制备

             Sl.No. 组    份               用  量

             1.    尼美舒利                 2.0g

             2.    二甲基乙酰胺             22.0g

             3.    乙醇                     40.0g

             4.    丙酮                     10.0g

             5.    Cremophor RH 40          4.0g

             6.    丙乙醇                   38.0g

             7.    聚乙二醇400              48.8g

             8.    Carbopol 934             4.0g

             9.    水                       30.0g

            10.    二乙胺                   1.2g

                   总计                     200.0g

步骤(a)：将二甲基乙酰胺与乙醇和丙酮在30℃下于容器内搅拌混合。向所得的混合物中加入尼美舒利，并搅拌到完全溶解为止。步骤(b)：将丙二醇、聚乙二醇400和水在均化器中混合。在室温下向所得的均匀混合物中每次小量加入1.5％(重量)carbopol 934，均化器的速度保持在约1500-2000r/min。步骤(c)：在搅拌但不产生漩涡以避免充气的条件下，较好的是在真空(25mmHg)下，将步骤(a)所得的混合物加至步骤(b)所得的混合物中。所得的混合物通过在25-30℃温度缓慢搅拌和真空(25mmHg)下慢慢加入二乙胺进行中和以形成凝胶制剂。

                          实施例2

                      局部用乳剂的制备

             Sl.No. 组    份                  用  量

             1.     尼美舒利                  1.0g

             2.     Transcutol                35.0g

             3.     水                        10.0g

             4.     磷酸氢二钠                0.1g

             5.     Cremophor RH 40           5.0g

             6.     Labrafil M 1944 CS        10.0g

             7.     单硬酯酸甘油酯            8.0g

             8.     硬脂酸                    13.0g

             9.     油酸乙酯                  2.9g

             10.    二甲亚砜                  15.0g

                    总计                      100.0g

温热下将尼美舒利溶于(6)、(7)、(8)、(9)和(10)的混合物中。单独混合(2)、(3)、(4)和(5)，并在搅拌下慢慢加入尼美舒利混合物至后一混合物中。

                        实施例3

                 局部涂敷用溶液剂型的制备

              Sl.No.组    份                 用  量

              1.    尼美舒利                 1.0g

              2.    二甲基乙酰胺             10.0g

              3.    Poloxamer 188            2.0g

              4.    乙醇                     20.0g

              5.    丙二醇                   25.0g

              6.    聚乙二醇400              42.0g

              7.    羟丙基甲基纤维素         1.0g

              8.    三乙醇胺                 0.2g

              9.    水                       1.0g

                    总计                     100.0g

在搅拌下将尼美舒利溶于(2)，在搅拌下加入(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)以得到澄清的溶液。

                         实施例4

                  局部涂敷用软膏剂的制备

        Sl.No.组    份                     用  量

        1.    尼美舒利                     2.0g

        2.    二甲亚砜                     21.0g

        3.    单硬脂酸甘油酯               16.0g

        4.    矿物油                       62.0g

        5.    白凡士林                     97.0g

        6.    水                           2.0g

              总计                         200.0g

温热(3)、(4)和(5)，并在搅拌下加入尼美舒利的二甲亚砜溶液。

                            实施例5

                      局部用气溶胶剂型的制备

              Sl.No. 组    份               用  量

              1.    尼美舒利                1.0g

              2.    二甲基乙酰胺            10.0g

              3.    乙醇                    10.0g

              4.    Cremophor RH 40         10.0g

              5.    推进剂114               29.0g

              6.    推进剂12                39.0g

              7.    水                      1.0g

                    总计                    100.0g

据发现，根据本发明制得的治疗组合物的止痛活性具有剂量依赖性，并通过了亚急性毒性和过度毒性的试验。

与产生相等疗效的常规尼美舒利制剂相比本发明的新颖的抗炎和止痛组合物的剂量水平低得多。

根据本发明制得的各种剂型的治疗组合物，用带有增强池的经改进的USP溶出仪(Pharm Tech.Jan.1995，52-58)进行体外药物释放试验。所用的溶出介质是pH7.4磷酸盐缓冲液。结果表明累计的药物释放量和渗透量与药物负荷成比例。

所述的组合物也进行了标准的药理试验以测量其抗炎活性，如大鼠足跖水肿和豚鼠红斑。与安慰剂相比这些试验显示明显的活性。

所述的治疗组合物也对六十名健康志愿者对刺激性或其它过度的副作用进行试验。据报告未发生刺激/副作用。

由于本发明可得出许多表面上不同的技术方案而并不偏离本发明的精神和范围，这里对本发明的说明仅作为例证而并不以任何方式起限制作用。

Claims (23)

1.一种含有使药物溶解和更为吸收的大量水的抗炎和止痛的局部用/透皮使用的药物组合物，它包括：

0.1-10％重量尼美舒利：和

90-99.9％重量的增加经皮吸收的赋形剂基质，

其中所述的增加经皮吸收的赋形剂基质包含：

0.5％到60％重量的经皮吸收增强剂和5.0-97％重量的赋形剂/基质，

其中所述的赋形剂/基质包括1-15％重量的水。

2.根据权利要求1所述的组合物，它还包含0.2-19％重量的胶凝剂/增稠剂。

3.根据权利要求1所述的组合物，它还包含最多达12％重量的表面活性剂。

4.根据权利要求1所述的组合物，它进一步包含最多达2.0％重量的中和剂/pH调节剂。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的经皮吸收增强剂选自C_12-24单或多不饱和脂肪酸或它们相应的醇类。、

6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的经皮吸收增强剂选自亚砜类、酰胺类或吡咯烷酮类。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中经皮吸收增强剂是二甲基乙酰胺。

8.根据权利要求3所述的组合物，其中表面活性剂是药学上可接受的亲水或亲脂表面活性剂或其混合物。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中表面活性剂选自聚氧乙烯-脱水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，聚氧乙烯脂肪酸酯，丙二醇单和二脂肪酸酯，亲脂性表面活性剂，脱水山梨醇脂肪酸酯或甘油单酯。

10.根据权利要求2所述的组合物，其中所述的胶凝剂/增稠剂选自合成或半合成的聚合物材料、聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物树脂，纤维素和纤维素衍生物或聚乙烯基树脂。

11.根据权利要求1所述的组合物，其中水的存在量为9-11％重量。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中水的存在量为9.5-10.5％重量。

13.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述的中和剂/pH调节剂选自碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、四硼酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。

14.根据权利要求4所述的组合物，其中所述的中和剂/pH调节剂是极性有机胺。

15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的赋形剂/基质选自：药学上可接受的C_1-5链烷醇；水溶性聚乙二醇类；1，2-丙二醇碳酸酯；丙-1，2-二醇；1，2-丙二醇；甘油三乙酸酯；(1，2，3)-三乙酸甘油酯或低级酮。

16.一种抗炎和止痛的局部透皮用的药物组合物，它包括：

尼美舒利：0.1％-10％重量，

经皮吸收增强剂：0.5-60％重量，

胶凝剂/增稠剂：0.2-19％重量，

包括水的赋形剂/基质：5-97％重量，

和最多达12％重量的表面活性剂。

17.一种抗炎和止痛的局部透皮用的药物组合物，它包括：

尼美舒利：0.1％-10％重量，

经皮吸收增强剂：0.5-60％重量，

胶凝剂/增稠剂：0.2-19％重量。

赋形剂/基质：5-97％重量，

最多达12％重量的表面活性剂，和最多达2％重量的中和剂/pH调节剂。

18.一种制备局部/透皮用的抗炎和止痛的药物组合物的方法，它包括下列步骤：

(a)将0.5-30％重量的经皮吸收增强剂与2.5-30％重量的一种或多种赋形剂或基质混合；

(b)向步骤(a)所得的混合物中加入0.1-10％(重量)的尼美舒利，然后搅拌至完全溶解；

(c)使0.5-12％重量的表面活性剂、0.2-50％重量的胶凝剂/增稠剂和2.5-30％重量的一种或多种赋形剂/基质单独混合，并混合物整个混合物；

(d)在搅拌下，将步骤(b)所得的混合物加至步骤(c)所得的均匀混合物中，得到所需的组合物。

19.根据权利要求18所述的方法，其中将中和剂或pH调节剂加至步骤d)所得的组合物以中和或调节混合物的pH。

20.根据权利要求19所述的方法，其中步骤d)中向组合物中加入所述的中和剂/pH调节剂的加入量最多达2.0％重量。

21.根据权利要求1所述的组合物，它是不污染的。

22.根据权利要求16所述的组合物，它是不污染的。

23.根据权利要求17所述的组合物，它是不污染的。