CN109529186A - 一种药物涂层非晶合金微针及其制作方法 - Google Patents

Abstract

一种药物涂层非晶合金微针，涉及医疗器械精密加工和激光表面改性领域，其结构包括微针阵列和基底，基底顶部设有微针阵列，微针阵列由多个针体组成，针体为圆锥体且针体的底面与基底连接，每个所述针体的侧面与基底的顶面均设有多个微纳结构。一种药物涂层非晶合金微针的制作方法的步骤有：首先进行非晶微针的压铸；然后清洗微针表面；然后使用激光在非晶微针底面制作微纳结构；然后清洗加工后微针；最后注射前吸附药物溶液。本发明基于微针和非晶合金的优异特性，依托医用非晶合金材料和激光微纳加工技术，可制作出强度大，断针概率小，该非晶微针能快速吸附药物溶液，在药物使用上可以精确控制剂量，适用于胰岛素等等药物注射。

Description

一种药物涂层非晶合金微针及其制作方法

技术领域

本发明涉及医疗器械精密加工和激光表面改性领域，特别是涉及一种药物涂层非晶合金微针及其制作方法。

背景技术

在多数研究表明，皮肤对递送活性药物成分（API）十分具有前景。透皮递送主要具有以下优点：高效精确的控制递送、看允许药物持续释放，避免第一次肝脏代谢和对患者来说给药友好。大多数API是相当亲水，带电或大分子大小，使得它们远离理想的皮肤渗透剂。透皮药物传递的最新进展因此提高了克服皮肤角质层（SC）屏障功能的策略的需求，以便促进更广泛范围的分子（包括大分子治疗剂和遗传物质）的快速、有效的渗透。

微针阵列（MN）是作用于角质层（SC）的微创装置，从而通过透皮途径将药物送入皮肤微循环并实现***递送。微针无痛地刺穿表皮，产生微观的水分孔，药物通过其渗透到真皮微循环中。研究表明，MN可以不需要额外的涂抹器装置就可以***皮肤。固体MN在施用药物加载的贴片之前穿刺皮肤，或者在***之前用药物预涂覆。

非晶合金拥有耐腐蚀性高，生物相容性好，力学性能好等特点，适于制作金属医疗器械。但是常规的加工方法会破坏非晶合金的非晶态，导致其优异的力学性能和耐腐蚀性能受到破坏。

目前广泛使用的微针存在以下问题：在皮肤对递送活性药物成分通常需要分别在真皮层及表皮层进行递送，现有技术为先表皮层后真皮层的顺序操作，相当的耗时。同时对于***之前用药物涂覆的微针来说，其表面对水/油基药物的亲附性能影响着药物的吸附量，从而对注射效果也会产生一定影响。此外，对于金属微针来说，断针率、材料生物相容性等也对注射时人体排异反应有着一定影响。

发明内容

本发明的目的之一在于避免现有技术中的不足之处而提供一种药物涂层非晶合金微针，微针的强度大，断针概率小，药物吸附更好，同时进行真皮层与表皮层的药物递送。本发明的目的之二在于提供一种药物涂层非晶合金微针的制作方法，本方法可制备具有微纳结构的微针。

本发明的目的之一通过以下技术方案实现：

提供一种药物涂层非晶合金微针，包括微针阵列和基底，基底顶部设有微针阵列，微针阵列由多个针体组成，针体为圆锥体且针体的底面与基底连接，每个所述针体的侧面与基底的顶面均设有多个微纳结构。

所述微纳结构具体为超亲水微纳结构或者亲油微纳结构。可针对不同的药物制备不同亲水性/亲油性的微纳结构。

所述超亲水微纳结构的加工深度5-20μm，微结构内部诱导的结构周期为200-800nm，诱导的结构深度为0.1-0.3μm，表面的接触角小于1°。

本发明的目的之二通过以下技术方案实现：

一种药物涂层非晶合金微针的制作方法的步骤包括：

S1、压铸非晶微针，

S2、清洗微针表面，

S3、激光加工微纳结构，

S4、清洗微针，

S5、注射前吸附药物溶液。

所述S1压铸非晶微针步骤中，采用压铸法制造矩形药物涂层非晶合金微针，首先将原料反复熔炼四次以上，保证合金熔液中元素的均匀性，保持压铸前合金熔液温度高于600K，然后在10mbar真空环境中通过压铸流道进入压铸模具进行压铸。

所述原料中的配方元素为具有较好生物相容性和抑菌性的金属元素，如含有Zr、Cu、Al、Ni、Ti、Ag等元素的合金。成型后的合金硬度约520-550HV，抗弯强度达到1500MPa以上，弹性应变达到1.5%以上。

所述矩形药物涂层非晶合金微针的压铸模材料采用热导率高于300W/Mk的刚性材料，压铸速率高于3m/s，保证成型过程中冷却速度大于300W/Mk，避免出现晶化现象。

所述S2清洗微针表面的步骤中，步骤S2中先采用无水乙醇清洗15-30分钟，除去脱模剂，然后使用去离子水清洗5-10分钟去表面除粘附残留并干燥。

所述S3激光加工微纳结构步骤中，把清洗表面后的非晶体合金微针采用超快激光进行微纳结构加工。

所述超快激光为线偏振光，激光脉宽100fs-20ps，频率50-200KHz，激光单脉冲能量范围10-73μJ，光斑直径10-50μm，激光扫描速度50-500mm/s。

所述S4清洗微针步骤中，把激光加工亲水微纳结构的药物涂层非晶合金微针在乙醇溶液中超声清洗5-20分钟，在去离子水中超声清洗5-10分钟，除去激光加工后表面沉积的材料粉尘。

所述S5注射前吸附药物溶液步骤中，把超声清洗后的药物涂层非晶合金微针表面滴入注射药物溶液，让微针吸附溶液后进行注射，药物溶液浓度为1000-40000U/ml。

本发明的有益效果：本发明的一种药物涂层非晶合金微针，微针的基底及针体表面均设有微纳结构，微纳结构可存储一定量的药物溶液，微针可无痛地刺穿表皮，产生微观的水分孔，药物通过其渗透到真皮微循环中，同时基底表面微纳结构藏有的药物会覆盖在皮肤表面，同时进行真皮层与表皮层的药物递送，本微针在药物使用上可以精确控制剂量，适用于胰岛素等药物注射，本发明的一种药物涂层非晶合金微针还具有以下优点，

1．超快激光表面加工技术可在材料表面诱导出功能性微结构，实现材料的超亲水性，且在非晶表面制作功能性微结构时依然可以维持材料的非晶态，从而保证材料的力学性能和耐腐蚀性能；

2.表面纳米亲水/亲油结构能提高微针表面的载药能力；

3.非晶材料表面激光诱导微纳结构有一定的抑菌性。

进一步地，本发明提供的一种药物涂层非晶合金微针的制作方法，基于微针和非晶合金的优异特性，依托医用非晶合金材料和激光微纳加工技术，本方法可制作强度大，断针概率小，药物吸附更好的金属微针。

附图说明

利用附图对发明作进一步说明，但附图中的实施例不构成对本发明的任何限制，对于本领域的普通技术人员，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据以下附图获得其它的附图。

图1显示为本发明一种药物涂层非晶合金微针的结构示意图。

图2显示为本发明一种药物涂层非晶合金微针的制作方法的流程图。

图3显示为本发明一种药物涂层非晶合金微针的制作方法步骤S1的示意图。

图4显示为本发明一种药物涂层非晶合金微针的制作方法步骤S2的示意图。

图5显示为本发明一种药物涂层非晶合金微针的制作方法步骤S3的示意图。

图6显示为本发明一种药物涂层非晶合金微针的制作方法步骤S4的示意图。

图7显示为本发明一种药物涂层非晶合金微针的制作方法步骤S5中涂药时的示意图。

图8显示为本发明一种药物涂层非晶合金微针的制作方法步骤S5中注射时的示意图。

图9显示为本发明一种药物涂层非晶合金微针的制作方法的对应四个实施例中步骤S3激光加工亲水微纳结构的扫描电子显微镜的形貌图。

其中包括：

0 压铸流道，

01 针体，

021 上模，

022 下模，

03 基底，

04 微针阵列，

1 无水乙醇清洗液，

11 残留的脱模剂，

12 去离子水，

13 清洗的残留物，

2 动态聚焦场镜，

21 激光脉冲，

22 微纳结构，

3 加工后沉积材料，

31 清洗后残留物，

4 药物溶液，

41 皮肤，

42 药物颗粒扩散。

具体实施方式

结合以下实施例对本发明作进一步描述。

本实施例的一种药物涂层非晶合金微针，参照图1，包括微针阵列04和基底03，基底03顶部设有微针阵列04，微针阵列由多个针体01组成，针体01为圆锥体且针体01的底面与基底03连接，每个所述针体01的侧面与基底的顶面均设有多个微纳结构22。

所述微纳结构22具体为超亲水微纳结构或者亲油微纳结构。

所述超亲水微纳结构的加工深度5-20μm，微结构内部诱导的结构呈正弦曲线结构，该诱导的结构的周期为200-800nm，诱导的结构深度为0.1-0.3μm，表面的接触角小于1°。

超快激光表面加工技术可在材料表面诱导出功能性微结构，实现材料的超亲水性，且在非晶表面制作功能性微结构时依然可以维持材料的非晶态，从而保证材料的力学性能和耐腐蚀性能，表面纳米亲水/亲油结构能提高微针表面的载药能力，非晶材料表面激光诱导微纳结构有一定的抑菌性。

实例1。

本实施例的一种药物涂层非晶合金微针的制作方法，参照图2至图9，选用Zr、Cu、Al为原料制造药物涂层非晶合金微针，药物涂层非晶合金微针拥有不错的强度及韧性，成本较低，相当经济，其制作方法如下：

首先执行步骤S1。用Zr、Cu、Al作为原料配方元素，反复熔炼5次，让原料中各元素充分混合。选用铜作为上模021和下模022，模具导热率约为500W/Mk，在10mbar真空环境中通过压铸流道0进行压铸，压铸速率5m/s，材料压铸前温度达到730K，压铸的微针阵列04及基底03一次成型，针体01长度为900μm，针体01底部直径为300μm，针体01针尖中心的距离为500μm，基底03厚度为1.5mm。压铸后针尖锥体表面粗糙度Ra为0.1μm。

然后执行步骤S2。清洗过程在超声清洗机中进行。使用无水乙醇清洗液1，清洗20分钟，去除残留的脱模剂11。然后用去离子水12进行清洗，时间10分钟，去除清洗的残留物13。

然后执行步骤S3。使用动态聚焦场镜2的超快激光***对针体锥面和基底进行微结构加工。激光脉冲21为线偏振光，波长1030nm，脉宽200fs，频率100KHz，扫描线速度170mm/s，单脉冲能量5.2μJ，微纳结构22加工孔壁无晶化现象。

然后执行步骤S4。清洗过程在超声清洗机中进行。使用无水乙醇清洗液1清洗10分钟，去除加工后沉积材料3。然后在去离子水12中清洗10分钟去除清洗后残留物31。

然后执行步骤S5。在注射前浸润浓度为10000U/ml的药物溶液4，然后在皮肤41进行注射，使药物颗粒42渗透皮肤。

实例2。

本实施例的一种药物涂层非晶合金微针的制作方法，参照图2至图9，相比实施例1，本实施例中的非晶合金原料中掺杂镍来制备药物涂层非晶合金微针，药物涂层非晶合金微针具有更高的韧性，不易出现断针等情况，其制作方法如下：

首先执行步骤S1。选用Zr、Cu、Al、Ni作为原料配方元素，反复熔炼5次，让原料中各元素充分混合。选用铜作为上模021和下模022，模具导热率约为450W/Mk，在10mbar真空环境中通过压铸流道0进行压铸，压铸速率4.3m/s，材料压铸前温度达到700K，压铸的微针阵列04及基底03一次成型，针体01长度为600μm，针体01针尖底部直径为200μm，针体01针尖中心的距离为500μm，基底03厚度为1mm。压铸后针尖锥体表面粗糙度Ra为0.1μm。

然后执行步骤S2。清洗过程在超声清洗机中进行。使用无水乙醇清洗液1，清洗20分钟，去除残留的脱模剂11。然后用去离子水12进行清洗，时间10分钟，去除清洗的残留物13。

然后执行步骤S3。使用动态聚焦场镜2的超快激光***对针体锥面和基底进行微结构加工。激光脉冲21为线偏振光，波长1030nm，脉宽200fs，频率100KHz，扫描线速度200mm/s，单脉冲能量2.5μJ，微纳结构22加工孔壁无晶化现象。

然后执行步骤S4。清洗过程在超声清洗机中进行。使用无水乙醇清洗液1清洗10分钟，去除加工后沉积材料3。然后在去离子水12中清洗10分钟去除清洗后残留物31。

然后执行步骤S5。在注射前浸润浓度为10000U/ml的药物溶液4，然后在皮肤41进行注射，使药物颗粒42渗透皮肤。

实例3。

本实施例的一种药物涂层非晶合金微针的制作方法，参照图2至图9，相比实施例2，本实施例中的非晶合金原料中掺杂钛，使药物涂层非晶合金微针具有良好的生物相容性，钛合金的强度高、韧性好、塑性优异，是相当理想的医用材料，也广泛应用于人工骨等领域，其具体制作如下：

首先执行步骤S1。用Zr、Cu、Al、Ni、Ti作为原料配方元素，反复熔炼5次，让原料中各元素充分混合。选用铜作为上模021和下模022，模具导热率约为450W/Mk，在10mbar真空环境中通过压铸流道0进行压铸，压铸速率4.5m/s，材料压铸前温度达到700K，压铸的微针阵列04及基底03一次成型，针体01针尖长度为500μm，针体01针尖底部直径为250μm，针体01针尖中心的距离为400μm，基底03厚度为1.5mm。压铸后针尖锥体表面粗糙度Ra为0.1μm。

然后执行步骤S2。清洗过程在超声清洗机中进行。使用无水乙醇清洗液1清洗20分钟，去除残留的脱模剂11。然后用去离子水12进行清洗10分钟，去除清洗的残留物13。

然后执行步骤S3。使用动态聚焦场镜2的超快激光***对针体锥面和基底进行微结构加工。激光脉冲21为线偏振光，波长1030nm，脉宽200fs，频率100KHz，扫描线速度120mm/s，单脉冲能量3.8μJ，微纳结构22加工孔壁无晶化现象。

然后执行步骤S4。清洗过程在超声清洗机中进行。使用无水乙醇清洗液1清洗10分钟，去除加工后沉积材料3。然后在去离子水12中清洗10分钟去除清洗后残留物31。

然后执行步骤S5。在注射前浸润浓度为10000U/ml的药物溶液4，然后在皮肤41进行注射，使药物颗粒42渗透皮肤。

实例4。

本实施例的一种药物涂层非晶合金微针的制作方法，参照图2至图9，相比实施例2，本实施例中的非晶合金原料中掺杂银，使药物涂层非晶合金微针具有抑菌的功能，其具体制作方法如下：

首先执行步骤S1。用Zr、Cu、Al、Ni、Ag作为原料配方元素，反复熔炼5次，让原料中各元素充分混合。在10mbar真空环境中通过压铸流道0进行压铸，压铸速率5m/s，材料压铸前温度达到730K。选用铜作为上模021和下模022，模具导热率约为370W/Mk，压铸的微针阵列04及基底03一次成型，针体01针尖长度为700μm，针体01针尖底部直径为300μm，针体01针尖中心的距离为500μm，基底03厚度为2mm。压铸后针尖锥体表面粗糙度Ra为0.1μm。

然后执行步骤S2。清洗过程在超声清洗机中进行。使用无水乙醇清洗液1，清洗20分钟，去除残留的脱模剂11。然后用去离子水12进行清洗，时间10分钟，去除清洗的残留物13。

然后执行步骤S3。使用动态聚焦场镜2的超快激光***对针体锥面和基底进行微结构加工。激光脉冲21为线偏振光，波长1030nm，脉宽200fs，频率100KHz，扫描线速度230mm/s，单脉冲能量4.5μJ，微纳结构22加工孔壁无晶化现象。

然后执行步骤S4。清洗过程在超声清洗机中进行。使用无水乙醇清洗液1清洗10分钟，去除加工后沉积材料3。然后在去离子水12中清洗10分钟去除清洗后残留物31。

然后执行步骤S5。在注射前浸润浓度为10000U/ml的药物溶液4，然后在皮肤41进行注射，使药物颗粒42渗透皮肤。

本发明的以上实施例的药物涂层非晶合金微针的制作方法是基于微针和非晶合金的优异特性，依托医用非晶合金材料和激光微纳加工技术，可制作出强度大，断针概率小，药物吸附更好的金属微针。

最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种药物涂层非晶合金微针，其特征在于，包括微针阵列和基底，基底顶部设有微针阵列，微针阵列由多个针体组成，针体为圆锥体且针体的底面与基底连接，每个所述针体的侧面与基底的顶面均设有多个微纳结构。

2.根据权利要求1所述的一种药物涂层非晶合金微针，其特征在于：所述微纳结构具体为超亲水微纳结构或者亲油微纳结构。

3.根据权利要求1或者权利要求2所述的一种药物涂层非晶合金微针，其特征在于：所述超亲水微纳结构的加工深度5-20μm，微结构内部诱导的结构呈正弦曲线结构，该诱导的结构的周期为200-800nm，诱导的结构深度为0.1-0.3μm，表面的接触角小于1°。

4.根据权利要求1所述的一种药物涂层非晶合金微针的制作方法，其特征在于：包括以下制作步骤：

S1、压铸非晶微针，

S2、清洗微针表面，

S3、激光加工微纳结构，

S4、清洗微针，

S5、注射前吸附药物溶液。

5.根据权利要求4所述的一种药物涂层非晶合金微针的制作方法，其特征在于：所述S1压铸非晶微针步骤中，采用压铸法制造矩形药物涂层非晶合金微针，先将微针原料反复熔炼四次以上，保证原材料熔液中元素的均匀性，然后把微针模具内腔抽至10mbar的高真空，再把微针原料从压铸流道注入微针模具内进行真空压铸，保持压铸前合金熔液温度高于600K。

6.根据权利要求5所述的一种药物涂层非晶合金微针的制作方法，其特征在于：所述非晶微针原料的配方元素为具有较好生物相容性和抑菌性的金属元素，成型后合金微针的硬度约520-550HV，抗弯强度达到1500MPa以上，弹性应变达到1.5%以上。

7.根据权利要求5所述的一种药物涂层非晶合金微针的制作方法，其特征在于：所述矩形药物涂层非晶合金微针的压铸模材料采用热导率高于300W/Mk的刚性材料，压铸速率高于3m/s。

8.根据权利要求4所述的一种药物涂层非晶合金微针的制作方法，其特征在于：所述S2清洗微针表面的步骤中，把压铸成型的非晶微针在乙醇溶液中超声清洗10-20分钟，在去离子水中超声清洗5-15分钟，除去脱模剂。

9.根据权利要求4所述的一种药物涂层非晶合金微针的制作方法，其特征在于：所述S3激光加工微纳结构步骤中，把清洗表面后的非晶体合金微针采用超快激光进行微纳结构加工，所述超快激光为线偏振光，激光脉宽100fs-20ps，频率50-200KHz，激光单脉冲能量范围10-73μJ，光斑直径10-50μm，激光扫描速度50-500mm/s。

10.根据权利要求4所述的一种药物涂层非晶合金微针的制作方法，其特征在于：所述S4清洗微针步骤中，把激光加工亲水微纳结构的药物涂层非晶合金微针在乙醇溶液中超声清洗5-20分钟，在去离子水中超声清洗5-10分钟，除去激光加工后表面沉积的材料粉尘，

所述S5注射前吸附药物溶液步骤中，把超声清洗后的非晶合金微针表面浸入药物溶液，让微针吸附溶液，形成药物涂层，然后进行注射。