CN109529060A - 磁性复合纳米材料及其制备方法和应用 - Google Patents

磁性复合纳米材料及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种磁性复合纳米材料及其制备方法和应用。具体地，本发明公开了一种金属掺杂铁氧体材料为核，酸响应的介孔材料为壳的纳米复合材料。该磁性纳米复合材料可以基于磁共振谐调理论，增强MRI T1加权成像效果。将该磁性纳米复合材料应用于磁共振成像中可获得一种成像性能显著优异、酸敏感性高且T1信号丰富的优质MRI对比剂，可提高其对肿瘤等重大疾病的鉴别与检出，从而显著降低医学影像检测的误差和治疗成本。

Description

磁性复合纳米材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及材料领域，具体地涉及一种介孔核壳复合纳米材料及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤微环境是肿瘤所处的内环境，是肿瘤细胞赖以生存的“土壤”，在肿瘤的发生及进展过程中起到至关重要的作用。肿瘤微环境主要由基质细胞、微血管、细胞外基质、相关细胞因子、激素以及少量浸润细胞等组成，是一个复杂的综合***，各因素之间协同作用，调节肿瘤的增殖、侵袭、迁移、粘附、血管新生等过程。
氧分子是有氧代谢过程中维持细胞内生物能量的必须成分，在机体许多有机和无机反应中可作为电子受体。氧气浓度的异常改变通常会引起代谢异常，导致包括中风、组织缺血、炎症和实体瘤缺氧等多种病理情况的发生发展。肿瘤乏氧，是指实体肿瘤内部的氧分压低于正常的氧分压。多数哺乳动物组织的氧分压为2％—9％(平均为400mmHg)，氧分压≤2％定义为乏氧状态。组织轻度乏氧状态时氧分压≤2％，重度乏氧状态时氧分压≤0.02％，肿瘤生长迅速，生长过程中需要消耗大量氧气和营养物质，随着肿瘤体积的不断变大，肿瘤血管的生长速度往往不能满足肿瘤迅速生长对于氧气和营养物质的需要，出现供血不足，导致肿瘤内部乏氧。肿瘤乏氧根据形成原因可分为急性缺氧和慢性缺氧。急性缺氧主要是由于肿瘤微血管的结构、功能异常，导致血流灌注异常，导致氧气向肿瘤细胞的输送过程出现异常。肿瘤在乏氧状态下，肿瘤细胞代谢过程中三羧酸循环发生障碍，转而多进行无氧糖酵解，释放大量乳酸。同时，乏氧区域肿瘤组织周围脉管***不完善，代谢产物不能及时排除，使得肿瘤乏氧区域pH值降低。
由于安全无毒性、良好的生物相容性(人体内含有大量铁元素)及较强的MRI造影增强信号(氧化铁纳米粒子的超顺磁性)，氧化铁纳米粒子已经超越钆类化合物成为研究最热的MRI造影材料。然而，常见的氧化铁纳米粒子并不适合作为MRI T1造影剂：MRI T1造影剂应具备较高的纵向弛豫率(r1)和较低的横向纵向弛豫率比值(r2/r1≤3)，凸显MRI T1对比效果(最大化)。因此，若构建一种以铁基类纳米材料(体内必需元素)为主的安全无毒，造影信号强的MRI T1造影材料，既能保持对比剂材料的安全性，又能以MRI T1加权成像的方式提高诊断效率，是一种十分有效的途径，且十分必要。
距离相关的磁共振谐调理论是一种新的基于T1加权成像的理论，其组成有顺磁性的“增强子”和超顺磁性的“猝灭子”，当“增强子”和“猝灭子”间的距离小于临界距离时，MRIT1加权成像是暗的，当“增强子”和“猝灭子”间的距离大于临界距离时，MRI T1加权成像效果会变亮。距离相关的磁共振谐调理论可作为一种新的传感原理。扩大了广泛的生物***的探索。
距离相关的磁共振谐调理论具有广泛的临床应用指导作用，它能够提供更快捷，更精准的成像效率。因此，为提高肿瘤等重大疾病的诊断效率，降低毒副作用，有必要发展一种水溶性好，造影功能强，对肿瘤微环境具特异性表达的MRI对比剂材料。
发明内容
为解决上述问题，本发明的一个目的在于提供一种磁共振成像(MRI)对比剂材料，该对比剂材料水溶性佳、生物毒性低、肿瘤微酸环境下可降解，因此具备提高肿瘤等重大疾病诊断效率、降低毒副作用的能力。
本发明的另一目的在于提供一种环保安全、工艺简单、成本低的具有上述优异性能对比剂的材料的制备方法和微酸环境特异性检测的肿瘤区域T1加权造影效果增强的生物应用。
所述对比剂材料为包裹有磁性金属掺杂氧化铁纳米材料的介孔硅酸盐的核壳结构。
本发明的一个方面，提供了一种磁性复合纳米材料，所述磁性复合纳米材料具有下组特征：所述磁性复合纳米材料包括金属掺杂铁氧体纳米材料和包覆所述金属掺杂铁氧体纳米材料的介孔材料。
在优选的实施方式中，所述磁性复合纳米材料的平均粒径为40至60nm。
在优选的实施方式中，所述磁性复合纳米材料在水或0.9％的生理盐水中分散90-270天时，较佳地270-540天时，更佳地360-720天时，所述磁性纳米复合材料的电位变化≤15％，较佳地≤10％，更佳地≤5％，最佳地≤3％。
在优选的实施方式中，按所述磁性复合纳米材料的总个数计，70％的所述磁性复合纳米材料的粒径位于±20％的所述磁性复合纳米材料的D50范围内。
在另一优选的实施方式中，按所述磁性复合纳米材料的总个数计，80％(较佳地85％，更佳地90％，最佳地93％)的所述磁性复合纳米材料的粒径位于±15％(较佳地±10％，更佳地±8％)的所述磁性复合纳米材料的D50范围内。
在优选的实施方式中，所述磁性复合纳米材料是水溶性的，油性成分在所述磁性复合纳米材料的含量≤0.1wt％，较佳地≤0.05wt％。
在优选的实施方式中，所述介孔材料是介孔硅酸盐材料。
在另一优选的实施方式中，所述介孔材料是介孔二氧化硅材料、介孔硅酸锰材料、钆离子掺杂的介孔硅中的至少一种。
在优选的实施方式中，所述金属掺杂铁氧体纳米材料的化学通式为MxFe3-xO4，其中M选自Zn、Co和Ni中的至少一种，X表示金属掺杂浓度范围，0＜x≤0.4。
在优选的实施方式中，所述金属掺杂铁氧体纳米材料的粒径为4至15nm。在另一优选实施方式中，所述磁性复合纳米材料的粒径为9-15nm，较佳地为12-15nm，更佳地为9-10nm，最佳地为10-12nm。
在优选的实施方式中，按所述金属掺杂铁氧体纳米材料的总个数计，70％的所述金属掺杂铁氧体纳米材料的粒径位于±20％的所述金属掺杂铁氧体纳米材料的D50范围内。
在另一优选的实施方式中，按所述磁性纳米复合材料的总个数计，80％(较佳地85％，更佳地90％，最佳地93％)的所述磁性纳米复合材料的粒径位于±15％(较佳地±10％，更佳地±8％)的所述磁性纳米复合材料的D50范围内。
在优选的实施方式中，T1加权信号强度是采用如下方法测定的：采用0.5T纽迈磁共振仪测定样品溶液的T1加权成像的灰度值即为所述T1加权信号强度。
本发明的另一方面，提供了制备上述金属掺杂铁氧体纳米材料的方法，所述方法至少包括以下步骤：
a)制备含有铁元素Fe或者含有铁元素和掺杂金属元素M的溶液a；
b)制备pH为10～12含有油酸的溶液b；
c)将溶液a加入溶液b中，混合得到反应前驱体溶液c；
d)将所述反应前驱体溶液c加热得到所述金属掺杂铁氧体纳米材料。
在优选的实施方式中，所述掺杂金属元素M选自Zn、Co和Ni中的至少一种。
在优选的实施方式中，所述溶液b的pH通过NaOH、KOH和氨水中的至少一种调节至pH10～12；
本申请中，步骤a)金属盐前驱体溶液a的制备过程中，金属掺杂前驱体盐的称取量可在一定范围内变化，本领域技术人员可以根据具体的要求，选择合适掺杂金属盐溶液的比例。
优选地，步骤a)所述铁氧前驱体与掺杂金属盐溶液前驱体的摩尔比不小于7：1。进一步优选的范围为，所述铁氧前驱体与掺杂金属盐溶液前驱体的摩尔比为8:5～32:5。
在优选的实施方式中，步骤a)中包括搅拌的步骤，所述搅拌时间为1-6min，优选地为4-6min，更优选地为1-3min。
在优选的实施方式中，步骤a)所述铁盐为水合物。
在优选的实施方式中，步骤a)所述铁盐选自下组：六水硫酸亚铁铵。
在优选的实施方式中，步骤a)所述掺杂金属盐为水合物。
在优选的实施方式中，步骤a)所述掺杂金属盐选自下组：七水合硫酸锌、四水硫酸锰、七水硫酸钴、六水硫酸镍等。
在优选的实施方式中，步骤b)的溶包含油酸和乙醇，所述油酸与乙醇的体积比为1:1。
在优选的实施方式中，步骤b)所述搅拌的搅拌时间为5-10min，优选地8-10min，更优选地为5-7min。
在优选的实施方式中，步骤c)所述搅拌的搅拌时间为3-10min，优选地8-10min，更优选地3-5min，进一步优选地为5-7min。
在优选的实施方式中，步骤c)中的混合在室温下进行。
在优选的实施方式中，步骤c)所述的溶液a与溶液b的混合温度为20-30℃，进一步优选的范围为22-26℃。
在优选的实施方式中，步骤d)在反应釜汇总进行，所述反应釜填料为20-33ml，进一步优选的范围为28-30ml。优选地，在前驱体溶液c放入反应釜前，倾倒入聚四氟乙烯内衬。
在优选的实施方式中，步骤d)所述的反应时间为15-20h，进一步优选的范围为18-20h。
本发明的又一方面，提供了制备磁性复合纳米材料的方法，所述方法至少包括以下步骤：
1)将高分子材料溶于有机溶剂并加入介孔材料得到溶液d；
2)将溶液d与所述金属掺杂铁氧体纳米材料的有机溶液混合，得到溶液e；
3)向所述溶液e中加入水，超声混合得到溶液f；
4)溶液f经加热反应，即得所述磁性复合纳米材料。
在优选的实施方式中，所述介孔材料选自介孔二氧化硅、介孔硅酸锰、钆离子掺杂的介孔硅中的至少一种。
在优选的实施方式中，步骤1)所述的高分子材料包括：十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基三甲基氯化铵。
在优选的实施方式中，步骤1)所述的有机溶剂加入的量为1-10ml，优选的范围是1-5ml，更优选的范围是2-3ml。
在优选的实施方式中，步骤1)还可以包括超声溶解的步骤，所述溶液d超声的时间为5-15min，优选的范围是5-12min，更优选的范围是9-10min。
在优选的实施方式中，在步骤2)中，高分子材料的加入质量是金属掺杂铁氧体纳米材料的加入质量的3-6倍，优选的倍数范围是3-4倍，更优选的倍数范围是5-6倍。
在优选的实施方式中，步骤2)中的有机溶剂可以是三氯甲烷、环己烷等。
在优选的实施方式中，步骤2)所述的有机溶剂加入的量为1-5ml，更优选的范围是2-3ml。
在优选的实施方式中，步骤2)还可以包括用乙醇、去离子水或其组合作为洗涤剂洗涤金属掺杂铁氧体纳米材料的步骤。
在优选的实施方式中，步骤2)中的洗涤次数为3-10次，进一步优选的范围为5-8次。
在优选的实施方式中，步骤2)所述的纳米材料的直径大小为4-15nm，优选的粒径范围是4-13nm，更优选的范围是9-13nm。
在优选的实施方式中，步骤2)所述纳米材料的质量浓度为1-5mg/ml，优选的为1-3mg/ml，更优选的为1-2mg/ml。
在优选的实施方式中，步骤3)所述的溶液e超声的时间为5-15min，更优选的范围是5-12min，进一步优选的范围是9-10min。
在优选的实施方式中，步骤4)所述设定的加热温度范围为60-80℃，优选的是70-80℃，更优选的是60-70℃。
在优选的实施方式中，步骤4)中的加热方式是水浴加热。
在优选的实施方式中，步骤4)所述的水浴锅中反应所设的搅拌速度的速度范围为300-600rpm，优选的300-400rpm，更优选的500-600rpm。
在优选的实施方式中，步骤4)所述的反应至溶液变为棕色清澈所用的时间范围为15-60分钟，优选的反应时间为30-40分钟。
在优选的实施方式中，步骤4)所述聚合物包覆的磁性复合纳米材料的产率≥90％，优选地≥93％，更优选地≥95％。
本发明的又一方面提供了一种金属掺杂氧化铁为核，介孔二氧化硅为壳的制备方法，所述方法上述的步骤A)至步骤D)，还至少包括以下步骤：
A)将一定量NaOH加入到一定量的转相后的锌掺杂氧化铁水溶液中，加热至一定温度；
B)待温度达到时，依次加入一定量的硅酸四乙酯和乙酸乙酯，加热恒温搅拌反应一定时间；
C)反应完毕后，加入乙醇停止反应，产物离心收集并用乙醇和超纯水多次洗涤；
D)最终产物溶于超纯水中保存。
在优选的实施方式中，步骤A)中NaOH的浓度范围为1-3M，优选的是2-3M，更优选的是2-2.3M。
在优选的实施方式中，步骤A)中NaOH的加入量范围为200-400μl，优选的是200-300μl，更优选的是200-220μl。
在优选的实施方式中，步骤A)中锌掺杂氧化铁水溶液的加入量范围为40-60ml，优选的是40-55ml，更优选的是50-55ml。
优选的实施方式中，步骤A)所述设定的加热温度范围为60-80℃，优选的是70-80℃，更优选的是70-75℃。
在优选的实施方式中，步骤A)中的加热方式是油浴加热。
在优选的实施方式中，步骤B)中硅酸四乙酯的加入量范围为50-250μl，优选的是50-150μl，更优选的是100-110μl。
在优选的实施方式中，步骤B)中乙酸乙酯的加入量范围为2-5ml，优选的是3-4ml，更优选的是3-3.5ml。
在优选的实施方式中，步骤B)中的加热方式是油浴加热。
优选的实施方式中，步骤B)所述设定的加热温度范围为60-80℃，优选的是70-80℃，更优选的是70-75℃。
在优选的实施方式中，步骤B)中的加热时间的范围是2-4h，优选的是2-3h，更优选的是2.5-3h。
在优选的实施方式中，步骤C)中的离心转速的范围为10000-13000rpm，优选的为11000-13000rpm，更优选的为12500-13000rpm。
在优选的实施方式中，步骤C)中的离心时间范围为8-20min，优选的为8-15min，更优选的为10-12min。
本发明的又一方面提供了一种介孔二氧化硅外壳反应为介孔硅酸锰的制备方法，所述方法上述的步骤Ⅰ)至步骤Ⅳ)，还至少包括以下步骤：
Ⅰ)将一定量MnSO4·H2O和马来酸二钠溶解混合，得到溶液g；
Ⅱ)取一定量的金属掺杂氧化铁为核，介孔二氧化硅为壳的复合纳米粒子溶于溶液g中超声混合均匀得到溶液h；
Ⅲ)将溶液h转移到聚四氟乙烯的内衬中，高温高压加热反应一定时间；
Ⅳ)最终产物离心收集并用乙醇和水洗涤几次，以除去残余物。
在优选的实施方式中，步骤Ⅰ)中MnSO4·H2O的加入量的范围为8-80mg，优选的是8-40mg，更优选的是8-16mg。
在优选的实施方式中，步骤Ⅰ)中马来酸二钠的加入量的范围为10-100mg，优选的是10-50mg，更优选的是10-20mg。
优选的实施方式中，步骤Ⅱ)所述溶液g的体积范围为10-30ml，优选的是10-20ml，更优选的是15-20ml。
在优选的实施方式中，步骤Ⅲ)所述的加热方式为烘箱加热。
在优选的实施方式中，步骤Ⅲ)所述的反应温度范围为140-180℃，优选的是160-180℃，更优选的170-180℃。
在优选的实施方式中，步骤Ⅲ)所述的反应时间范围为5-30min，优选的是5-15min，更优选的8-10min。
在优选的实施方式中，步骤Ⅳ)中的离心转速的范围为10000-13000rpm，优选的为11000-13000rpm，更优选的为12500-13000rpm。
在优选的实施方式中，步骤Ⅳ)中的离心时间范围为8-20min，优选的为8-15min，更优选的为10-12min。
本发明的又一方面，提供了上述磁性复合纳米材料、根据上述方法制备的磁性复合纳米材料在制备MRI造影材料、制备肿瘤微环境诊断材料、分离细胞和作为药物载体中的至少一种应用。
本发明的再一方面，提供了一种磁共振成像对比剂，所述磁共振成像对比剂包括上述磁性复合纳米材料、根据上述方法制备的磁性复合纳米材料。
经过本发明的***研究，通过采用溶剂热法得到一种性能优异的超顺磁性金属掺杂铁氧体造影材料。具体地，可以通过包覆介孔氧化硅形成核壳结构，并进一步反应生成介孔硅酸锰，制备得到一种粒径范围集中、稳定性好、水分散性好、毒性低、肿瘤区域造影信号(尤其是T1加权信号)高且得率较高的MRI造影材料。所述造影材料的制备方法具有环保安全、工艺简单、成本低且得率高的特点，将所述复合MRI造影材料应用于磁共振成像中可获得一种成像性能特异性优异、微酸环境响应性高信号丰富的优质MRI对比剂，提高对肿瘤等重大疾病的发现与检出，进而显著降低医学检测和治疗成本，这对保障人民生命和健康具有重要的意义。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“金属掺杂铁氧体纳米材料”，指具有下组特征的纳米材料：
1)弛豫率r2≥325.0mM-1s-1；
2)驰豫率比r2/r1≥13。
如本文所用，术语“磁性复合纳米粒子”，指在所述金属掺杂铁氧体纳米材料的外表面包覆纳米微球或高分子后所形成的复合材料。
如本文所用，术语“TEOS”为硅酸四乙酯的简称。
如本文所用，术语“CTAB”为十六烷基三甲基溴化铵的简称。
如本文所用，术语“CTAC”为十六烷基三甲基氯化铵的简称。
如本文所用，术语“MRI”为磁共振成像的简称。
如本文所用，术语“室温”指0-30℃，较佳地为4-25℃。
磁性复合纳米材料
在现有技术中，以Fe3O4为代表的铁氧体纳米材料一般作为MRI T2对比剂使用，例如上市药品菲立磁(Feridex)与铁羧葡胺(Resovist)等。然而T2类对比剂属于暗信号功能增强对比剂(肿瘤病灶区域显示为黑色/暗，周围正常组织显示为白色/亮)，该类对比剂所标记的肿瘤、心脑血管疾病(动脉粥样硬化斑块)等病灶区域容易与某些特殊区域(如出血、钙化、或金属沉积)相混淆；同时由于该类对比剂磁矩较高，易诱导局部磁场的波动而导致部分标记区域过分夸大，并有可能使图像模糊，临床诊断上称之为“开花效应”；因此，氧化铁T2类对比剂的成像辨识度在临床应用中的认可度并没有含钆类的T1对比剂高。
但是，考虑到超顺磁氧化铁纳米材料的主要元素“Fe”是人体必需元素，其生物相容性及安全性在临床上的应用效果均远超含“钆”类的T1造影，同时超顺磁氧化铁纳米材料还在临床上作为人体的补铁剂使用。因此，发展一种既能够高选择、高灵敏地增强肿瘤区域的MRI T1亮信号，同时又具备较高的临床使用安全性及较高造影时效能力的造影药剂来替代现有的钆类对比剂，对于恶性肿瘤、心脑血管等疾病的早期诊断与预后评估，均具有重要的科学意义与社会(经济)价值。
正是在此基础上，本发明人设计并制备了一种基于磁共振谐调理论的肿瘤微环境MRI T1信号显著的磁共振造影剂。
本发明通过在所述磁性复合纳米材料的表面包覆对酸性环境具有响应性的介孔硅酸锰可显著增强所述磁性复合纳米材料的生物相容性并降低其毒性(尤其是当其使用剂量较大时)。
本申请能产生的有益效果包括：
(1)所述磁性复合纳米材料具有粒径均一且分布集中、结晶度高、超顺磁性、MRI驰豫性能优异、T1造影信号显著且安全无毒的特点；
(2)可通过反应时间实现对所述磁性复合纳米材料尺寸的有效控制；
(3)通过控制介孔材料外壳的厚度可实现对所述复合磁性复合纳米材料粒径的有效控制，进而调节其靶向不同的器官(例如纳米材料粒径小于10nm时，或可通过血脑屏障进入脑部；纳米材料粒径为10nm-30nm时，可较长时间停留于血液中从而作为血池对比剂；纳米材料粒径为30nm-150nm时，可经血管进入心肝脾肾等多个器官；纳米材料粒径为150-250nm时，可被肝脏的网状内皮细胞所吞噬；粒径大于1μm的纳米材料或可被肺血管截留等)；
(4)所述磁性复合纳米材料和/或所述核壳纳米复合材料可用于制备MRI造影材料、肿瘤疾病靶向药物、肿瘤疾病诊断材料和/或药物载体，以及分离细胞等；
(5)相比于临床所用的T1对比剂钆配合物类制剂，所述磁性复合纳米材料和/或所述核壳纳米复合材料作为T1对比剂时具有更强的肿瘤T1造影特异性，且其生物毒性远低于钆配合物类制剂，是一种非常优异的肿瘤检测型T1造影材料。
附图说明
图1是本申请一种实施方式制备过程示意图。
图2示出TEM结果，其中图2(a)是实施例2所得Zn0.2Fe2.8O4纳米粒子的TEM结果，图2(b)是实施例8所得Zn0.2Fe2.8O4@mSiO4核壳结构纳米粒子的TEM结果，图2(c)是实施例10所得Zn0.2Fe2.8O4@MnSiO4核壳结构纳米粒子的TEM结果，图2(d)为Zn0.2Fe2.8O4@MnSiO4纳米复合材料在PBS(pH＝6.5)下2天的电镜结果。
图3是实施例2所得Zn0.2Fe2.8O4纳米粒子的XRD结果。
图4是实施例2所得Zn0.2Fe2.8O4纳米粒子的VSM结果。
图5是实施例10所得Zn0.2Fe2.8O4@MnSiO4核壳结构纳米粒子的动态粒径分布测试。
图6是实施例10所得Zn0.2Fe2.8O4@MnSiO4核壳结构纳米粒子的Zeta电位测试。
图7是实施例10所得Zn0.2Fe2.8O4@MnSiO4核壳结构纳米粒子的酸敏感体外MRI特异性测试。
图8是实施例11所得Zn0.2Fe2.8O4@MnSiO4@IR780核壳结构纳米粒子的MCF-7细胞共孵育2h共聚焦图片。
图9是实施例10所得Zn0.2Fe2.8O4@MnSiO4核壳结构纳米粒子的MCF-7细胞毒性测试。
图10是实施例10所得Zn0.2Fe2.8O4@MnSiO4核壳结构纳米粒子的荷瘤裸鼠MRI测试。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
根据本发明的一种实施方式，制备过程的发明构思如图1所示：主要包括合成得到粒径形貌均一、结晶性好的的锌掺杂铁氧体纳米粒子，同时由于可以控制反应时间来控制氧化铁材料的粒径。
通用测试方法
水分散性测试
测试仪器：Malvern Nano-ZS型动态光散射粒度仪，测试条件：散射角173o。
粒径分布测试
测试仪器：Malvern Nano-ZS型动态光散射粒度仪，测试条件：散射角173o。
XRD
测试仪器：Brueckner D8Advance X射线衍射仪；测试条件：Cu Kα靶(40kV,40mA),步长0.02°(2θ)，3s/步。
TEM
测试仪器：JEOL-2100型透射电子显微镜；测试条件：200Kv，101μA；且待测纳米粒子分散于水中进行测试。
MRI弛豫率测量
测试仪器：MesoMR23-060H-I核磁共振分析与成像***；测试条件为T1：TR＝200ms，TE＝20ms，T2：TR＝2000ms，TE＝20ms。
MRI的T1加权成像
测试仪器：MesoMR23-060H-I核磁共振分析与成像***；测试条件为T1：TR＝200ms，TE＝20ms，
MRI的T2加权成像
测试仪器：MesoMR23-060H-I核磁共振分析与成像***；测试条件为T2：TR＝2000ms，TE＝20ms。
实施例1样品1#的制备
(1)称取1gNaOH于100ml烧杯中，向其中加入10ml油酸和10ml乙醇，在磁力搅拌器上搅拌至NaOH溶解分散均匀，得到溶液a；
(2)称取1.73mM Fe2+盐及0.267mM Zn2+盐，溶于20ml超纯水中，并超声至盐全部溶解混合均匀，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中滴加到溶液a中，磁力搅拌至溶液变为棕色澄清为止，得到溶液c；
(4)取30ml c溶液转移到聚四氟乙烯内胆中，并放到反应釜中密封，将反应釜放入烘箱中，230℃恒温反应20h；
(5)反应完毕后，反应釜冷却到室温，将聚四氟乙烯内胆底部的纳米粒子用氯仿溶解取出至50ml离心管中，并向离心管中加入过量乙醇，8000rpm离心洗涤5次，得到的最终产物Zn0.1Fe2.9O4纳米材料，记为样品1#，溶于氯仿中，4℃保存。
结果
分别对实施例1所得Zn0.1Fe2.9O4纳米材料进行TEM、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测。
实施例2样品2#的制备
(1)称取1gNaOH于100ml烧杯中，向其中加入10ml油酸和10ml乙醇，在磁力搅拌器上搅拌至NaOH溶解分散均匀，得到溶液a；
(2)称取1.73mM Fe2+盐及0.534mM Zn2+盐，溶于20ml超纯水中，并超声至盐全部溶解混合均匀，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中滴加到溶液a中，磁力搅拌至溶液变为棕色澄清为止，得到溶液c；
(4)将30ml溶液c转移到聚四氟乙烯内胆中，并放到反应釜中密封，将反应釜放入烘箱中，230℃恒温反应20h；
(5)反应完毕后，反应釜冷却到室温，将聚四氟乙烯内胆底部的纳米粒子用氯仿溶解取出至50ml离心管中，并向离心管中加入过量乙醇，8000rpm离心洗涤6次，得到的最终产物Zn0.2Fe2.8O4纳米材料，记为样品2#，溶于氯仿中，4℃保存。
结果
分别对实施例2所得Zn0.2Fe2.8O4纳米材料进行TEM、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测，其中，所得Zn0.2Fe2.8O4纳米粒子的VSM结果如图4所示。
实施例3样品3#的制备
(1)称取1gNaOH于100ml烧杯中，向其中加入10ml油酸和10ml乙醇，在磁力搅拌器上搅拌至NaOH溶解分散均匀，得到溶液a；
(2)称取1.73mM Fe2+盐及0.801mM Zn2+盐，溶于20ml超纯水中，并超声至盐全部溶解混合均匀，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中滴加到溶液a中，磁力搅拌至溶液变为棕色澄清为止，得到溶液c；
(4)将30ml溶液c转移到聚四氟乙烯内胆中，并放到反应釜中密封，将反应釜放入烘箱中，230℃恒温反应20h；
(5)反应完毕后，反应釜冷却到室温，将聚四氟乙烯内胆底部的纳米粒子用氯仿溶解取出至50ml离心管中，并向离心管中加入过量乙醇，8000rpm离心洗涤8次，得到的最终产物Zn0.3Fe2.7O4纳米材料，记为样品3#，溶于氯仿中，4℃保存。
结果
分别对实施例3所得Zn0.3Fe2.7O4纳米材料进行TEM、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测。
实施例4样品4#的制备
(1)称取1gNaOH于100ml烧杯中，向其中加入10ml油酸和10ml乙醇，在磁力搅拌器上搅拌至NaOH溶解分散均匀，得到溶液a；
(2)称取1.73mM Fe2+盐及1.068mM Zn2+盐，溶于20ml超纯水中，并超声至盐全部溶解混合均匀，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中滴加到溶液a中，磁力搅拌至溶液变为棕色澄清为止，得到溶液c；
(4)将30ml溶液c转移到聚四氟乙烯内胆中，并放到反应釜中密封，将反应釜放入烘箱中，230℃恒温反应20h；
(5)反应完毕后，反应釜冷却到室温，将聚四氟乙烯内胆底部的纳米粒子用氯仿溶解取出至50ml离心管中，并向离心管中加入过量乙醇，8000rpm离心洗涤8次，得到的最终产物Zn0.4Fe2.6O4纳米材料，记为样品4#，溶于氯仿中，4℃保存。
结果
分别对实施例4所得Zn0.4Fe2.6O4纳米材料进行TEM、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测。
实施例5样品5#的制备
(1)称取1gNaOH于100ml烧杯中，向其中加入10ml油酸和10ml乙醇，在磁力搅拌器上搅拌至NaOH溶解分散均匀，得到溶液a；
(2)称取1.73mM Fe2+盐及0.534mM Co2+盐，溶于20ml超纯水中，并超声至盐全部溶解混合均匀，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中滴加到溶液a中，磁力搅拌至溶液变为棕色澄清为止，得到溶液c；
(4)将30ml溶液c转移到聚四氟乙烯内胆中，并放到反应釜中密封，将反应釜放入烘箱中，230℃恒温反应20h；
(5)反应完毕后，反应釜冷却到室温，将聚四氟乙烯内胆底部的纳米粒子用氯仿溶解取出至50ml离心管中，并向离心管中加入过量乙醇，8000rpm离心洗涤5-8次，得到的最终产物Co0.2Fe2.8O4纳米材料，记为样品5#，溶于氯仿中，4℃保存。
结果
实施例5所得Co0.2Fe2.8O4纳米材料进行TEM、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测。
实施例6样品6#的制备
(1)称取1gNaOH于100ml烧杯中，向其中加入10ml油酸和10ml乙醇，在磁力搅拌器上搅拌至NaOH溶解分散均匀，得到溶液a；
(2)称取1.73mM Fe2+盐及0.534mM Ni2+盐，溶于20ml超纯水中，并超声至盐全部溶解混合均匀，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中滴加到溶液a中，磁力搅拌至溶液变为棕色澄清为止，得到溶液c；
(4)取30ml c溶液转移到聚四氟乙烯内胆中，并放到反应釜中密封，将反应釜放入烘箱中，230℃恒温反应20h；
(5)反应完毕后，反应釜冷却到室温，将聚四氟乙烯内胆底部的纳米粒子用氯仿溶解取出至50ml离心管中，并向离心管中加入过量乙醇，8000rpm离心洗涤8次，得到的最终产物Ni0.2Fe2.8O4纳米材料，记为样品6#，溶于氯仿中，4℃保存。
结果
实施例6所得Ni0.2Fe2.8O4纳米材料进行TEM、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测。
实施例7样品7#的制备
(1)称取1gNaOH于100ml烧杯中，向其中加入10ml油酸和10ml乙醇，在磁力搅拌器上搅拌至NaOH溶解分散均匀，得到溶液a；
(2)称取1.73mM Fe2+盐及0.534mM Mn2+盐，溶于20ml超纯水中，并超声至盐全部溶解混合均匀，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中滴加到溶液a中，磁力搅拌至溶液变为棕色澄清为止，得到溶液c；
(4)取30ml c溶液转移到聚四氟乙烯内胆中，并放到反应釜中密封，将反应釜放入烘箱中，230℃恒温反应20h；
(5)反应完毕后，反应釜冷却到室温，将聚四氟乙烯内胆底部的纳米粒子用氯仿溶解取出至50ml离心管中，并向离心管中加入过量乙醇，8000rpm离心洗涤8次，得到的最终产物Mn0.2Fe2.8O4纳米材料，记为样品7#，溶于氯仿中，4℃保存。
结果
实施例7所得Mn0.2Fe2.8O4纳米材料进行TEM、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM、MRI弛豫率测量成像、MRI的T1及T2加权成像等检测。
实施例8样品8#的制备
(1)称取0.3g CTAC溶于10ml氯仿中，取1ml(Fe2+0.7mg/ml)溶于氯仿的纳米粒子超声10min；
(2)加入20ml超纯水，超声20min；
(3)60℃油浴恒温加热搅拌去除氯仿至溶液变清澈；
(4)定容至50ml，转至三口烧瓶中，加入300μl 2M NaOH,继续加热升温至70℃时，依次加入100μl TEOS,3ml乙酸乙酯，搅拌反应3h；
(5)反应时间结束时，加入乙醇结束反应，13000rpm转速离心收集并用乙醇洗涤3次、超纯水洗涤5次，得到的最终产物Zn0.2Fe2.8O4@mSiO2纳米材料，溶于超纯水中，记为样品8#。
结果
实施例8所得Zn0.2Fe2.8O4@mSiO2纳米材料进行TEM(图2(b)所示)、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM测试。
实施例9样品9#的制备
(1)称取0.3g CTAB溶于10ml氯仿中，取1ml(Fe2+0.7mg/ml)溶于氯仿的纳米粒子超声10min；
(2)加入20ml超纯水，超声20min；
(3)60℃油浴恒温加热搅拌去除氯仿至溶液变清澈；
(4)定容至50ml，转至三口烧瓶中，加入300μl 2M NaOH,继续加热升温至70℃时，依次加入100μl TEOS,3ml乙酸乙酯，搅拌反应3h；
(5)反应时间结束时，加入乙醇结束反应，离心收集并用乙醇洗涤3次、超纯水洗涤5次，得到的最终产物Zn0.2Fe2.8O4@mSiO2纳米材料记为样品9#。
结果
实施例9所得Zn0.2Fe2.8O4@mSiO2纳米材料进行TEM、粒径分布测试、ICP-OES、XRD、VSM测试。
实施例10样品10#的制备
(1)称取MnSO4·H2O(8mg)和马来酸二钠(10mg)混合溶于10ml超纯水中；
(2)取Zn0.2Fe2.8O4@mSiO2纳米材料样品8#溶液10ml，将第(1)步的混合溶液在超声的条件下逐滴滴加到纳米粒子溶液中；
(3)将20ml混合溶液转移到50ml反应釜中，在水热条件下180℃10min；
(4)离心收集并用乙醇洗涤3次和水洗涤5次，以除去残余物，得到的最终产物记为样品10#。
实施例11样品11#的制备
(1)称取IR780染料(2.5mg)溶于500μl乙醇中；
(2)取5mg Zn0.2Fe2.8O4@mSiO2纳米材料样品8#溶于500μl乙醇中，将第(1)步的溶液与之混合，超声1h；
(3)离心收集，并用乙醇清洗掉多余的IR780染料；
(4)最终产物记为样品11#溶于PBS缓冲溶液中保存。
实施例12样品1#～11#的透射电镜分析结果
分别采用透射电子显微镜对样品1#～11#进行了分析，结果显示：磁性复合纳米材料的粒径均在40至60nm之间，且70％的所述磁性复合纳米材料的粒径位于±20％的所述磁性复合纳米材料的D50范围内。
以样品2#(Zn0.2Fe2.8O4纳米粒子)、样品8#(Zn0.2Fe2.8O4@mSiO4核壳结构纳米粒子)、样品10#(Zn0.2Fe2.8O4@MnSiO4核壳结构纳米粒子)为典型代表，其TEM照片分别如图2(a)、图2(b)、图2(c)所示。由图2(a)可以看出Zn0.2Fe2.8O4纳米粒子形貌粒径均匀，粒径大小在10nm左右；图2(b)可以看出内核外层包覆了一层8—10nm厚的介孔二氧化硅壳层。在图2(b)示出的基础上将介孔二氧化硅反应为介孔硅酸锰，形貌粒径没有明显的变化。
图2(d)为样品10#(Zn0.2Fe2.8O4@MnSiO4核壳结构纳米粒子)在PBS(pH＝6.5)下2天的电镜结果，与图2(c)对比可以看出，在PBS(pH＝6.5)中静置2天后，样品没有明显变化。
实施例13样品1#～7#的物相分析结果
分别采用透射电子显微镜对样品1#～7#进行了分析，结果显示：样品1#～7#均具有晶相结构。
典型代表如样品2#(Zn0.2Fe2.8O4纳米粒子)，其XRD图如图3所示，由图可以看出，XRD的数据显示，Zn0.2Fe2.8O4纳米粒子属于反尖晶石结构。
实施例14样品1#～7#的振动样品磁强计分析结果
1#-4#样品的饱和磁化强度变化规律：随着锌掺杂浓度增加到0.2时，饱和磁化强度增加到最大值，但是当锌掺杂浓度继续增加时，饱和磁化强度开始降低，其中：
Zn0.1Fe2.9O4：60emu/g；
Zn0.2Fe2.8O4：66emu/g；
Zn0.3Fe2.7O4：48emu/g；
Zn0.4Fe2.6O4：43emu/g。
实施例15样品8#～11#的动态粒径分析结果
经分析，8#-11#的动态粒径均在44nm左右，没有明显的变化。其中样品10#核壳结构纳米粒子的动态粒径分布测试结果如图5所示。
实施例16样品8#～11#的Zeta电位测试结果
电位测试的结果显示，8#-11#的Zeta电位都在-30mV左右。其中样品10#核壳结构纳米粒子的Zeta电位测试结果如图6所示。
实施例17样品10#和11#的酸敏感体外MRI特异性测试结果
在体外MRI T1加权成像测试中，样品在PBS(pH＝6.5)条件下放置50min，与对照组PBS(pH＝7.4)条件下的进行对比，可以看到PBS(pH＝6.5)的样品明显变亮，说明了材料具有酸敏感响应效果。其中，样品10#核壳结构纳米粒子的酸敏感体外MRI特异性测试结果如图7所示。
实施例18样品10#和11#的MCF-7细胞毒性测试结果
毒性测试可以看出，材料在0-300微克/毫升的浓度范围内，细胞存活率较高，都保持在90％以上。说明材料细胞毒性低。其中，样品11#Zn0.2Fe2.8O4@MnSiO4@IR780核壳结构纳米粒子的MCF-7细胞共孵育2h的共聚焦图片如图8所示。样品10#所得Zn0.2Fe2.8O4@MnSiO4核壳结构纳米粒子的MCF-7细胞毒性测试结果如图9所示。
实施例19样品10#和11#的荷瘤裸鼠MRI测试结果
肿瘤区域呈微酸性，在材料尾静脉注射入小鼠体内进行循环进入肿瘤时，在一定作用时间下，可以看到肿瘤区域较空白组变亮，说明了材料酸响应体内T1加权成像增强的效果好。其中，样品10#所得Zn0.2Fe2.8O4@MnSiO4核壳结构纳米粒子的荷瘤裸鼠MRI测试结果如图10所示。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种磁性复合纳米材料，其特征在于，所述磁性复合纳米材料包括金属掺杂铁氧体纳米材料和包覆所述金属掺杂铁氧体纳米材料的介孔材料。
2.根据权利要求1所述的磁性复合纳米材料，其特征在于，所述磁性复合纳米材料的平均粒径为40至60nm；
优选地，所述磁性复合纳米材料在水或0.9％的生理盐水中稳定分散，电位变化≤15％；
优选地，按所述磁性复合纳米材料的总个数计，70％的所述磁性复合纳米材料的粒径位于±20％的所述磁性复合纳米材料的D50范围内；
优选地，所述磁性复合纳米材料是水溶性的，油性成分在所述磁性复合纳米材料的含量≤0.1wt％。
3.根据权利要求1所述的磁性复合纳米材料，其特征在于，所述介孔材料是介孔硅酸盐材料；
优选地，所述介孔材料是介孔二氧化硅材料、介孔硅酸锰材料、钆离子掺杂的介孔硅中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的磁性复合纳米材料，其特征在于，所述金属掺杂铁氧体纳米材料的化学通式为MxFe3-xO4，其中M选自Zn、Co和Ni中的至少一种，X表示金属掺杂浓度范围，0＜x≤0.4；
优选地，所述金属掺杂铁氧体纳米材料的粒径为4至15nm；
优选地，按所述金属掺杂铁氧体纳米材料的总个数计，70％的所述金属掺杂铁氧体纳米材料的粒径位于±20％的所述金属掺杂铁氧体纳米材料的D50范围内。
5.制备权利要求1所述金属掺杂铁氧体纳米材料的方法，其特征在于，所述方法至少包括以下步骤：
a)制备含有铁元素Fe或者含有铁元素和掺杂金属元素M的溶液a；
b)制备pH为10～12含有油酸的溶液b；
c)将溶液a加入溶液b中，混合得到反应前驱体溶液c；
d)将所述反应前驱体溶液c加热得到所述金属掺杂铁氧体纳米材料。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述掺杂金属元素M选自Zn、Co和Ni中的至少一种。
7.制备权利要求1至4任一项所述的磁性复合纳米材料的方法，其特征在于，所述方法至少包括以下步骤：
1)将高分子材料溶于有机溶剂并加入介孔材料得到溶液d；
2)将溶液d与所述金属掺杂铁氧体纳米材料的有机溶液混合，得到溶液e；
3)向所述溶液e中加入水，超声混合得到溶液f；
4)溶液f经加热反应，即得所述磁性复合纳米材料。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述介孔材料选自介孔二氧化硅、介孔硅酸锰、钆离子掺杂的介孔硅中的至少一种。
9.权利要求1至4任一项所述的磁性复合纳米材料、根据权利要求7或8所述方法制备的磁性复合纳米材料在制备MRI造影材料、制备肿瘤微环境诊断材料、分离细胞和作为药物载体中的至少一种应用。
10.一种磁共振成像对比剂，其特征在于，所述磁共振成像对比剂包括根据权利要求1至4任一项所述的磁性复合纳米材料、根据权利要求7或8所述方法制备的磁性复合纳米材料。
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