CN109529037A - 一种双模成像光热发光探针及其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双模成像光热发光探针及其制备方法及其应用。所述双模成像光热发光探针包括核体和包覆于核体的包覆层，所述核体为光热材料，所述光热材料包括硒化铋纳米材料，所述包覆层的材料包括聚多巴胺，在所述包覆层的背离所述核体的外表面上结合有近红外染料。所述双模成像光热发光探针双模成像光热发光探针具有强光热效应，而且结构和化学性能稳定，具有近红外二区成像和CT成像功能，能够有效抑制肿瘤细胞的生长。而且其制备方法能够有效保证制备的双模成像光热发光探针结构和性能的稳定，而且条件易控，有效提高了生产效率，降低了经济成本。
Description
技术领域
本发明属纳米探针技术领域，特别涉及一种双模成像光热发光探针及其制备方法及其应用。
背景技术
在人类与癌症斗争的过去几十年中，能够精确对癌症早期的诊断和治疗仍然是一个巨大的挑战。由于检测方法灵敏度低和非特异性，导致许多癌症被发现时已经到了中晚期，这时候肿瘤已经长得很大，并且随着新陈代谢会有很大可能性已经转移到身体的各个器官和组织。因此，非常迫切的能够发展出能够多功能的诊断和治疗方法，以克服单一方法的不足。
随着纳米材料和纳米科技的发展，发展具有诊断和治疗的多功能的纳米材料越来越引起人们的研究兴趣。一方面，整合不同的成像模式到单一的纳米平台不仅优于单一的成像模式，同时也可以更精确的引导诊断和治疗；另一方面，由于可见光穿透深度有限，因此迫切需要发展穿透深度深的近红外区发光的纳米材料，尤其是近红外二区发光的纳米粒子，而近红外二区发光的纳米材料包括有机染料掺杂的纳米粒子，近红外量子点和上转换纳米粒子，但是由于量子点的生物毒性也备受争议，并且上转换纳米材料低的发光效率也限制了它的生物应用。并且，许多多功能化的纳米材料作为纳米药物在疾病的治疗中扮演着药物的载体或者在外部的物理刺激下独自发挥着自身的特点，尤其是那些在近红外吸收无机纳米粒子，它们可以将近红外光转化为热并且可以实现实时的成像和光热治疗。
硒化铋(Bi2Se3)纳米材料是最近几年发展起来的一种新型纳米材料，能吸收近红外光808nm而转化成热能，Bi2Se3是一种拓扑绝缘材料，能隙0.3EV，纳米粒子中包含铋元素，原子序数较大(Z＝83)，拥有高的光电吸收系数和X-射线衰减系数，远高于碘、金、铂。因此，它们的化合物Bi2Se3可能在生物医药领域展现出很好的效果。然而，Bi2Se3作为纳米诊疗剂在生物应用也存在很多难题：首先由于Bi2Se3的不稳定性和容易氧化，限制了体外和体内的应用；其次，由于缺乏合适的表面修饰也限制了它们转载药物的能力；最后，如何构建近红外二区发光的光热纳米诊疗剂，并最大程度的增强它的光热治疗的效果也是亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种双模成像光热发光探针及其制备方法，以解决现有硒化铋(Bi2Se3)纳米材料不稳定和其生物应用的单一性的技术问题。
为了实现所述发明目的，本发明一方面，提供了一种双模成像光热发光探针。包括核体和包覆于核体的包覆层，所述核体为光热材料，所述光热材料包括硒化铋纳米材料，所述包覆层的材料包括聚多巴胺，在所述包覆层的外表面上结合有近红外染料。
本发明的另一方面，提供了一种双模成像光热发光探针的制备方法。所述双模成像光热发光探针的制备方法包括如下步骤：
将含有硒化铋的光热纳米材料于含有多巴胺的自聚合反应溶液中进行混合反应后，再加入近红外染料进行混合处理，获得双模成像光热发光探针。
本发明的再一方面，提供了一种纳米诊疗剂。所述纳米诊疗剂含有本发明双模成像光热发光探针或由本发明制备方法制备的双模成像光热发光探针。
与现有技术相比，本发明双模成像光热发光探针采用含有Bi2Se3光热材料作为为核体，从而使得所述双模成像光热发光探针能够有效吸收近红外光并转化成热能和具有高的光电吸收系数和X-射线衰减系数；采用含有聚多巴胺的包覆层包覆所述核体，一方面能够起到对Bi2Se3光热材料的保护作用，提高Bi2Se3光热材料的稳定性，另一方面还能够增强近红外染料的连接作用，提高近红外染料连接的稳定性；而且，含有聚多巴胺的包覆层还能够自身的热效应能够与光热材料核体之间起到增效光热效应，从而赋予所述双模成像光热发光探针具有强光热效应，使得所述双模成像光热发光探针具有近红外二区成像和CT成像功能，能够有效抑制肿瘤细胞的生长。
本发明双模成像光热发光探针制备方法将含有多巴胺的自聚合反应溶液直接与含有硒化铋的光热纳米材料进行混合处理并反应，使得多巴胺发生聚合反应生成的聚多巴胺包覆光热纳米材料，从而形成核壳结构的纳米材料，从而使得核壳结构的核体化学性能稳定，而且含有聚多巴胺的包覆层还能够与光热材料核体之间起到增效光热效应，从而赋予所述双模成像光热发光探针具有强光热效应，而且与近红外染料混合后，能够有效使得近红外染料连接在所述聚多巴胺包覆层的表面上。而且其制备方法能够有效保证制备的双模成像光热发光探针结构和性能的稳定，而且条件易控，有效提高了生产效率，降低了经济成本。
本发明纳米诊疗剂，由于含有本发明双模成像光热发光探针，因此，其经可以用于引导诊断，而且所述双模成像光热发光探针具有强光热效应，具有近红外二区成像和CT成像功能，因此，其能够作为纳米诊疗药物，能够有效抑制肿瘤细胞的生长。
附图说明
下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：
图1为本发明实施例双模成像光热发光探针的结构示意图；
图2为本发明实施例双模成像光热发光探针制备方法的工艺流程示意图；
图3为本发明实施例1提供的双模成像光热发光探针以及Bi2Se3纳米粒子的透射电镜照片；其中，图3-a为施例1提供的Bi2Se3纳米粒子的透射电照片，图3-b为实施例1提供的双模成像光热发光探针透射电照片；
图4为本发明实施例1提供的双模成像光热发光探针和对比例1、对比例4提供的相关粒子的吸收光谱曲线图；其中，曲线1为对比例1中Bi2Se3纳米粒子吸收光谱曲线，曲线2为对比例4中Bi2Se3@PDA粒子纳米粒子吸收光谱曲线，曲线3为实施例1中双模成像光热发光探针吸收光谱曲线，曲线4为实施例1步骤d2离心后上清液的吸收光谱曲线；
图5为本发明实施例1提供的双模成像光热发光探针和对比例1、对比例4提供的相关粒子的发射光谱曲线图；其中，曲线1为对比例3中DYE发射光谱曲线，曲线2为实施例1中双模成像光热发光探针发射光谱曲线；
图6为本发明实施例1提供的双模成像光热发光探针实验组和对比例1-4提供的对比组体外光热杀伤细胞实验各组的细胞成活率。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例与附图，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例说明书中所提到的各组分的质量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间质量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书各组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
一方面，本发明实施例提供一种双模成像光热发光探针。所述双模成像光热发光探针的结构如图1、图3所示，其为核壳结构，具体包括核体1和包覆于核体1的包覆层2，在所述包覆层2的背离所述核体1的外表面上结合有近红外染料3。
其中，所述核体1为光热材料，所述光热材料包括硒化铋纳(Bi2Se3)米材料。这样以含有Bi2Se3光热材料作为核体，从而使得所述双模成像光热发光探针能够有效吸收近红外光并转化成热能和具有高的光电吸收系数和X-射线衰减系数，具有光热效果。在一实施例中，所示核体为片状纳米结构，如所述片状纳米结构的直径可以为50nm。在具体实施例中，所述Bi2Se3为纳米粒子，其透射电镜照片如图3所示，如Bi2Se3纳米片。在具体实施例中，所述片状纳米结构Bi2Se3纳米片，如纳米片直径为50纳米，厚度平均2纳米。
所示包覆层2的材料包括聚多巴胺，采用含有聚多巴胺的包覆层2包覆所述核体1，一方面能够起到对Bi2Se3光热材料的保护作用，提高Bi2Se3光热材料的稳定性，另一方面还能够增强近红外染料的连接作用，提高近红外染料连接的稳定性；第三，含有聚多巴胺的包覆层2还能够自身的热效应能够与光热材料核体1之间起到增效光热效应，从而赋予所述双模成像光热发光探针具有强光热效应。在一实施例中，所述包覆层的厚度可以控制为8～10纳米。
在另一实施例中，所述核体1与所述包覆层2的质量比可以控制为10:1。
所述近红外染料(DYE)3是结合在所述包覆层2的外表面。所述近红外染料3由于是直接结合在所述含有聚多巴胺的包覆层2的表面上，因此，其结合稳定性好，而且由于近红外染料自身的特性，其能够与包覆层2以及含有硒化铋纳米核体1之间起到增效光热效应，从而赋予所述双模成像光热发光探针具有强光热效应。
在一实施例中，所述近红外染料3的质量含量占所述光热发光纳米探针总质量的5％。在具体实施例中，所述近红外染料可以但不仅仅包括近红外染料1048。
在进一步实施例中，在上述各实施例中的双模成像光热发光探针还包括生物相容外包覆层的材料为DSPE-mPEG。通过增设所述生物相容外包覆层，从而增强所述双模成像光热发光探针的生物相容性。
因此，上述各实施例中所述双模成像光热发光探针通过设置为核壳式的包覆结构，通过所含的含有Bi2Se3光热材料核体1、含有聚多巴胺的包覆层2和近红外染料3之间的协同作用，有效提高了包括Bi2Se3光热纳米材料化学性能的稳定和结构稳定性，并起到光热效应增强，从而赋予所述双模成像光热发光探针具有强光热效应，使得所述双模成像光热发光探针具有近红外二区成像和CT成像功能的纳米诊疗药物，能够有效抑制肿瘤细胞的生长。而且能够通过优化核体1、包覆层2和近红外染料3之间的相关性能，如尺寸、成分等进行优化控制，能够进一步提高化核体1、包覆层2和近红外染料3之间的增效作用，从而提高所述双模成像光热发光探针的光热效应。
另一方面，在上文所述双模成像光热发光探针的基础上，本发明实施例还提供了所述双模成像光热发光探针的一种制备方法。本发明实施例双模成像光热发光探针的制备方法流程如图2所示，其包括如下步骤：
将含有硒化铋的光热纳米材料于含有多巴胺的自聚合反应溶液中进行混合并反应后，再加入近红外染料进行混合处理，获得双模成像光热发光探针。
其中，将所述光热纳米材料于多巴胺的自聚合反应溶液进行混合处理和反应的过程中，多巴胺会在反应溶液发生自聚合反应从而生成聚多巴胺，以包覆在所述光热纳米材料表面形成包覆层。在一实施例中，所述光热纳米材料与所述多巴胺优选按照质量比为10：1的比例进行添加混合处理。通过控制两者的混合比例，从而实现聚多巴胺完全包覆所述光热纳米材料，形成如图1中所示的完整的包覆层2，并同时具有适当的厚度，如包覆层的厚度控制为8-10纳米，从而提高被包覆的所述光热纳米材料如Bi2Se3光热材料的稳定性能，并能协同Bi2Se3光热材料起到光热效应增效作用。另外，所述混合并反应的时间应该是充分的，如1小时。
具体地，所述光热纳米材料为上文所述双模成像光热发光探针所含的核体1的光热材料，为了节约篇幅，不再对所述光热材料相关性能做赘述。其中，所述Bi2Se3可以按照下文实施例1中Bi2Se3的制备方法制备。所述多巴胺可以选用多巴胺盐酸试剂，所述自聚合反应溶液可以但不仅仅为PH＝8的磷酸盐缓冲溶液，只要是能够使得多巴胺发生聚合反应的其他溶液均适于本发明实施例。
所述近红外染料的加入能够结合在多巴胺包覆层的表面上，从而发挥其与多巴胺包覆层以及光热纳米材料核体之间起到增效光热效应，从而赋予制备的双模成像光热发光探针具有强光热效应。在一实施例中，所述光热纳米材料与所述近红外染料按照质量比可以为20:1的比例进行添加所述近红外染料，或者使得所述近红外染料的质量含量占所述双模成像光热发光探针总质量的5％，使得多巴胺包覆层的表面上结合适量的所述近红外染料，从而提高他们之间的光热效应的协同增效作用。其中，所述近红外染料为上文所述双模成像光热发光探针所含的近红外染料3。另外，加入所述近红外染料进行的混合处理的时间应该是充分的，如2小时。
待近红外染料充分混合结合在所述多巴胺包覆层表面上后，还包括对混合液进行固液分离和洗涤的步骤，已获得双模成像光热发光探针。其中，固液分离可以但不仅仅为离心分离，洗涤的方法可以是采用去离子水对沉淀物充分洗涤如洗涤三次，除去残留的混合物溶液。
在进一步实施例中，还包括将上步骤获得的双模成像光热发光探针与DSPE-mPEG的溶液进行混合处理的步骤。这样，所述DSPE-mPEG能够对所述含有所述近红外染料的所述包覆层进行再包覆处理，形成所述双模成像光热发光探针生物相容外包覆层，以增强所述双模成像光热发光探针的生物相容性。在一实施例中，所述双模成像光热发光探针与所述DSPE-mPEG优选按照质量比可以为1：1的比例进行添加混合处理。
因此，所述双模成像光热发光探针制备方法通过工艺步骤和工艺条件的控制，使得制备的双模成像光热发光探针为核壳结构，有效提高了作为核体的光热纳米材料的化学性能稳定，而多巴胺自聚合反应生成的聚多巴胺包覆层还能够自身的热效应能够与光热材料核体以及近红外染料之间起到增效光热效应，从而赋予所述双模成像光热发光探针具有强光热效应。而且其制备方法条件易控，有效提高了生产效率，降低了经济成本。
再一方面，在上文所述双模成像光热发光探针及其制备方法的基础上，本发明实施例还提供了一种纳米诊疗剂。所述纳米诊疗剂含有上文所述双模成像光热发光探针。当然，处理含有所述双模成像光热发光探针之外，还可以含有利于所述双模成像光热发光探针稳定或者有效发挥其作用的其他医药领域的其他试剂。由于如上文所述的双模成像光热发光探针具有结构和化学性能的稳定性，而且通过所含的含有聚多巴胺包覆层、光热材料核体以及近红外染料之间起到协同增效热效应而具有强光热效应特性，因此，纳米诊疗剂可以作为近红外二区成像和CT成像功能的纳米诊疗药物，能够有效抑制肿瘤细胞的生长。
以下通过多个具体实施例来举例说明本发明实施例双模成像光热发光探针及其制备方法。
实施例1
本实施例提供一种双模成像光热发光探针及其制备方法。所述双模成像光热发光探针的结构如图1所示，其透射电镜照片如图2所示。Bi2Se3纳米粒子核体1、包覆于所述Bi2Se3纳米粒子核体1的多巴胺包覆层2和结合在所述多巴胺包覆层2外表面的DYE-PEG近红外染料功能成分3。
所述双模成像光热发光探针的制备方法包括如下步骤：
d1：合成Bi2Se3纳米片
首先将硼氢化钠与硒粉按2:1反应得到硒氢化钠溶液；然后称取0.5克聚乙烯吡咯烷酮溶于50毫升丙三醇中，加入到200毫升的圆底烧瓶，在加入到硝酸铋，室温下搅拌，并加热到200摄氏度；接着加入硒氢化钠溶液，溶液变黑，形成聚乙烯吡咯烷酮包覆的硒化铋纳米粒子，反应10分钟，温度降到室温；最后，产物12000rpm离心10分钟，洗涤三次，真空干燥箱烘干备用。其透射电镜照片如图3所示。
d2：合成多巴胺包覆的Bi2Se3纳米粒子(Bi2Se3@PDA@DYE)
称取50毫克的多巴胺盐酸试剂，溶解在10毫升的PH＝8的磷酸盐缓冲溶液中，称量5mg的Bi2Se3粉末加入，搅拌反应1小时，然后加入近红外染料DYE，在搅拌2小时，产物离心，用去离子水洗涤三次。
d3：制备DSPE-mPEG修饰的纳米粒子Bi2Se3@PDA@DYE-PEG
称取2mg的DSPE-mPEG溶于5ml去离子水中，然后加入2mg d2制备的Bi2Se3@PDA@DYE，搅拌24小时，然后离心，分散在磷酸盐缓冲溶液中。
实施例2
本实施例提供一种双模成像光热发光探针及其制备方法。所述双模成像光热发光探针的结构如图1所示，其透射电镜照片如图2所示。Bi2Se3纳米粒子核体1、包覆于所述Bi2Se3纳米粒子核体1的多巴胺包覆层2和结合在所述多巴胺包覆层2外表面的DYE-PEG近红外染料功能成分3。
所述双模成像光热发光探针的制备方法包括如下步骤：
d1：合成Bi2Se3纳米片
首先将硼氢化钠与硒粉按2:1反应得到硒氢化钠溶液；然后称取0.5克聚乙烯吡咯烷酮溶于50毫升丙三醇中，加入到200毫升的圆底烧瓶，在加入到硝酸铋，室温下搅拌，并加热到200摄氏度；接着加入硒氢化钠溶液，溶液变黑，形成聚乙烯吡咯烷酮包覆的硒化铋纳米粒子，反应10分钟，温度降到室温；最后，产物12000rpm离心10分钟，洗涤三次，真空干燥箱烘干备用。其透射电镜照片如图3所示。
d2：合成多巴胺包覆的Bi2Se3纳米粒子(Bi2Se3@PDA@DYE)
称取50毫克的多巴胺盐酸试剂，溶解在10毫升的PH＝8的磷酸盐缓冲溶液中，称量5mg的Bi2Se3粉末加入，搅拌反应1小时，然后按照Bi2Se3与近红外染料的质量比为20：1的比例加入近红外染料DYE，在搅拌2小时，产物离心，用去离子水洗涤三次。
d3：制备DSPE-mPEG修饰的纳米粒子Bi2Se3@PDA@DYE-PEG
称取足量的DSPE-mPEG溶于5ml去离子水中，然后加入2mg d2制备的Bi2Se3@PDA@DYE，搅拌24小时，然后离心，分散在磷酸盐缓冲溶液中。
对比例1
按照实施例1的步骤d1制备的Bi2Se3纳米粒子。
对比例2
提供单一的实施例1步骤d2中的聚多巴胺。
对比例3
提供单一的实施例1步骤d2中的DYE。
对比例4
提供实施例1步骤d2中制备的Bi2Se3@PDA粒子。
双模成像光热发光探针相关性能测试
将实施例1-2提供的双模成像光热发光探针和对比例提供的相关物质分别按照如下方法进行如下相关性能测试和实验：
1.透射电镜分析：将实施例1-2提供的双模成像光热发光探针进行透射电镜分析，其中，实施例1提供的双模成像光热发光探针透射电照片如图3-b所示，其步骤d1制备的Bi2Se3纳米粒子的透射电照片如图3-a所示。另外，实施例2提供的双模成像光热发光探针透射电照片与图3-b近似。由该些透射电照片可知，所述Bi2Se3纳米粒子为纳米片，纳米片直径为50纳米左右，而且双模成像光热发光探针为纳米级
2.吸收光谱分析：将实施例1-2提供的双模成像光热发光探针和对比例1、4提供的物质分别进行吸收光谱分析。其中，实施例1提供的双模成像光热发光探针和对比例1、对比例4中提供的粒子的吸收光谱曲线分别如图4所示。另外，实施例2提供的双模成像光热发光探针吸收光谱曲线与图4曲线3近似。对比曲线1-4可知，本实施例提供的双模成像光热发光探针在波长900-1100区间有相对强的光吸收特性。
3.发射光谱分析：将实施例1-2提供的双模成像光热发光探针和对比例1-4提供的物质分别进行发射光谱分析。其中，实施例1提供的双模成像光热发光探针和对比例3中提供的DYE的发射光谱曲线分别如图5所示。另外，其他实施例提供的双模成像光热发光探针发射光谱曲线与图3曲线2近似，其对比例提供的物质发射光谱曲线均弱与曲线2。对比发射光谱曲线可知，本实施例提供的双模成像光热发光探针发射光谱均强于对比例中物质的发射光谱。
4.体外光热杀伤细胞实验：将实施例1-2提供的双模成像光热发光探针和对比例1-4提供的物质分别进行体外光热杀伤细胞实验，具体方法为按照现有光热杀伤细胞实验操作。其中，实施例1提供的双模成像光热发光探针实验组和对比例1-4提供的对比组各组的细胞成活率如图6所示；其中，实施例1实验组与对比例1对比组的细胞成活率构成了显著性差异。进一步测得其他实施例提供的双模成像光热发光探针实验组的细胞成活率与图6中实施例1实验组的成活率接近。由体外光热杀伤细胞实验结果可知，本实施例提供的双模成像光热发光探针具有优异的光热效应，能够作为纳米诊疗药物，实现有效抑制肿瘤细胞的生长。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种双模成像光热发光探针，包括核体和包覆于核体的包覆层，其特征在于：所述核体为光热材料，所述光热材料包括硒化铋纳米材料，所述包覆层的材料包括聚多巴胺，在所述包覆层的外表面上结合有近红外染料。
2.根据权利要求1所述的双模成像光热发光探针，其特征在于：所述核体与包覆层的质量比为10:1。
3.根据权利要求1所述的双模成像光热发光探针，其特征在于：所述近红外染料的质量含量占所述双模成像光热发光探针总质量的5％；和/或
所述核体为片状纳米结构，且所述片状纳米结构的直径为50纳米；和/或
所述包覆层的厚度为8-10纳米。
4.根据权利要求1-3任一项所述的双模成像光热发光探针，其特征在于：所述近红外染料包括近红外染料1048。
5.根据权利要求1-3任一项所述的双模成像光热发光探针，其特征在于：所述双模成像光热发光探针还包括生物相容外包覆层，所述生物相容外包覆层包覆于含有所述近红外染料的所述包覆层，所述生物相容外包覆层的材料为DSPE-mPEG。
6.一种双模成像光热发光探针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将含有硒化铋的光热纳米材料于含有多巴胺的自聚合反应溶液中进行混合反应后，再加入近红外染料进行混合处理，获得双模成像光热发光探针。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：还包括将双模成像光热发光探针与DSPE-mPEG的溶液进行混合处理的步骤。
8.根据权利要求6-7任一项所述的制备方法，其特征在于：所述光热纳米材料与所述多巴胺的质量比为10：1；
所述光热纳米材料与所述近红外染料的质量比为20：1。
9.一种纳米诊疗剂，其特征在于：含有权利要求1-5任一项所述的双模成像光热发光探针或由权利要求6-8任一项所述的制备方法制备的双模成像光热发光探针。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20190329 |