CN109528749B - 长链非编码rna-h19在制备治疗垂体瘤药物中的用途 - Google Patents

长链非编码rna-h19在制备治疗垂体瘤药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，涉及长链非编码RNA‑H19在制备治疗垂体瘤药物中的新用途，尤其涉及长链非编码RNA‑H19体内和体外抑制垂体瘤发生发展的作用和其深入机制研究，从而达到治疗垂体瘤的目的。本发明体外通过细胞培养、病毒介导的基因调控实验和大鼠原位垂体瘤H19注射模型实验，结果表明H19通过抑制mTOR信号通路下游4E‑BP1磷酸化导致肿瘤细胞生长阻滞，达到抑制肿瘤细胞生长目的。本发明的长链非编码H19可用于制备治疗垂体瘤药物，临床用于治疗垂体瘤，尤其是能显著抑制肿瘤生长达到治疗的效果。本发明还为临床治疗垂体瘤尤其是难治性垂体瘤提供新的策略参考。

Description

长链非编码RNA-H19在制备治疗垂体瘤药物中的用途
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及长链非编码RNA(lncRNA)-H19的小分子药用用途。具体涉及H19在制备治疗垂体瘤药物中的用途。
背景技术
根据医学统计调查，我国垂体腺瘤的人群年发病率高达7.5～15/10万人，其中，正常人群随机磁共振成像技术(MRI)检查时垂体腺瘤发现率为10％～38.5％(平均22.5％)；按我国人口数量14亿人口统计，每年新发垂体腺瘤患者约有15-30余万人，其中泌乳素腺瘤是垂体腺瘤中最常见的亚型，约占据所有垂体瘤中的50％。研究显示，随着医学技术进步，诊断水平日益先进，显微手术及内镜技术的发展，垂体瘤发生率统计数值仍在增加中。垂体腺瘤引起内分泌功能的紊乱，如闭经-泌乳和不育，巨人症和肢端肥大症，库兴综合征等；以及垂体肿瘤增大压迫邻近结构导致视力下降和垂体功能低下等，上述临床症状严重危害了患者的生存和生活质量，另一方面，由于巨大病患数量，也给国家及患者家庭带来极大的经济压力和医疗资源的压力。
临床实践中，泌乳素腺瘤首选药物治疗，其中，多巴胺受体激动剂(DopaminergicAgonist，DA)为临床一线治疗选择，我国常用溴隐亭，而欧美国家普遍使用卡麦角林。上述药物能够使得80％-90％的病人有效减小肿瘤体积和恢复正常的泌乳素(prolactin，PRL)水平，但是，大约仍然有10％-20％的病人对溴隐亭甚至卡麦角林治疗不敏感，业内将该部分病例称为耐药病例，临床实践显示，所述耐药患者即使采用手术治疗，其术后仍面临高泌乳素血症无法恢复正常，以及肿瘤复发等问题。另外，其他类型的垂体腺瘤，如生长激素腺瘤、ACTH腺瘤、TSH腺瘤等缺乏有效的药物治疗，相当一部分病人属于难治性垂体瘤；因此，耐药泌乳素瘤和难治性垂体瘤仍然是本技术领域临床面临的巨大难题。
长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一种长度大于200个核酸序列的单链RNA家族，具有调控基因表达作用的非编码RNA。研究发现，lncRNA参与了细胞凋亡调控、肿瘤浸润与转移等过程；另外，还通过表观遗传调控的方式影响肿瘤细胞的生长，因此，在肿瘤发生发展和治疗中发挥重要的生理作用。近年来，有研究在肿瘤组织中陆续发现了一些异常表达的lncRNA，涉及到各个***的肿瘤，其中lncRNA-H19是最早发现且参与肿瘤发生发展的重要lncRNA之一。H19是***2(insulin-like growth factor2，Igf2)的印迹基因的产物，仅在胚胎组织中表达，在成年组织中不表达；有报道表明，一些肿瘤与H19的表达缺失有关，如Wilms瘤、骨髓细胞瘤、肾上腺肿瘤等。同时，本申请的发明人前期通过基因芯片技术发现并在组织标本中验证，H19在垂体瘤中显著低表达，说明H19可能具有抑制垂体瘤生长的作用。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是一种苏氨酸/丝氨酸激酶，在细胞生长、分化和调控细胞周期等方面发挥了重要作用。mTOR信号失常和肿瘤发生密切相关，诸如***癌、肺癌、胃癌，以及颅内肿瘤如胶质瘤和垂体瘤。mTOR抑制剂能够抑制由于该信号通路异常引起的肿瘤生长和血管形成，抑制mTOR已经作为临床药物治疗恶性肿瘤的依据。因此，mTOR研究的深入对肿瘤靶向治疗具有重要的意义。活化mTOR通过磷酸化蛋白翻译过程中的某些因子来参与多项细胞功能，其中主要是4E-BP1(eIF4E-binding protein1)和S6K1(ribosome protein subunit 6 kinase 1)。4E-BP1通过竞争性结合eIF-4G与eIF-4E来达到抑制翻译起始，而磷酸化4E-BP1能够加速4E-BP1从eIF-4G与eIF-4E复合体上解离，从而加速翻译过程。然而，目前涉及lncRNA和mTOR信号通路之间的研究较少，虽有报道lncRNA-00961能够有效的抑制mTOR通路，而H19与mTOR之间的调控关系尚未见有报道。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供长链非编码RNA-H19新的药用用途，具体涉及H19在制备治疗垂体瘤药物中的新用途。
发明内容
本发明的目的是基于现有技术的现状，提供长链非编码RNA-H19新的药用用途，具体涉及H19在制备治疗垂体瘤药物中的新用途。
本发明中，所述的长链非编码RNA-H19在大鼠中为2369个核苷酸长度，人类中为2362个核苷酸，两者相似度73％。
本发明所述的长链非编码RNA-H19能够在体内和体外有效抑制垂体瘤生长，经实验证实，所述的长链非编码RNA-H19通过抑制mTOR信号通路阻滞肿瘤细胞繁殖，从而达到治疗垂体瘤的目的。
本发明的实施例中，在垂体瘤细胞系GH3细胞中，采用慢病毒过表达H19基因进行了体外试验，结果显示，其对细胞生长有抑制作用；进一步的移植瘤模型和原位成瘤模型证实，H19对GH3细胞的皮下移植瘤模型和大鼠泌乳素瘤原位生长模型具有抑制其生长的作用；同时，皮下移植瘤模型实验发现在体内H19对GH3成瘤抑制效果要优于卡麦角林；机制研究结果表明：H19能够抑制垂体瘤和垂体瘤细胞生长，该种抑制作用是通过抑制细胞内mTORC1下游底物4E-BP1的磷酸化水平，从而达到抑制mTORC1功能来实现的；
本发明体外通过细胞培养、病毒介导的基因调控实验和大鼠原位垂体瘤H19注射模型实验，结果表明H19通过抑制mTOR信号通路下游4E-BP1磷酸化导致肿瘤细胞生长阻滞，从而达到抑制肿瘤细胞生长目的；
本发明的实验结果表明，所述的长链非编码H19可用于制备治疗垂体瘤药物，临床用于治疗垂体瘤，尤其是能显著抑制肿瘤生长达到治疗的效果。本发明还为临床治疗垂体瘤尤其是难治性垂体瘤提供新的策略参考。
为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
附图说明
图1显示了：H19能够抑制垂体瘤GH3细胞，同时，裸鼠移植瘤模型证实H19能够有效抑制GH3细胞的皮下成瘤。
图2显示了：利用***诱导方式构建大鼠原位垂体瘤模型，利用靶向注射技术将H19过表达腺病毒注射到大鼠垂体瘤，结果H19能够有效抑制大鼠原位垂体瘤的生长。
图3显示了：通过蛋白水平实验验证，H19能够有效抑制4E-BP1的磷酸化水平从而抑制mTORC1活性，并且明确H19通过4E-BP1的磷酸化来调控细胞活性和GH3细胞成瘤。
图4显示了：利用裸鼠皮下成瘤实验，H19相比卡麦角林，对GH3成瘤的抑制作用明显增强，同时，H19对4E-BP1的磷酸化水平抑制作用也强于卡麦角林。
具体实施方式
实施例1、H19抑制垂体瘤细胞株体内外生长实验
实验材料：
大鼠垂体瘤细胞株GH3(购于ATCC)，和人原代垂体腺瘤细胞(手术取下后置培养液直接送培养)于37℃、5％CO2条件下常规培养，培养基为含2.5％胎牛血清(Gibco)加12.5％的马血清的DMEM/F12(Gibco)。过表达H19基因的慢病毒构建于上海吉凯生物技术有限公司，。MTS检测细胞活性试剂购自Promega(美国)。结晶紫染色液购于生工生物(中国)。裸鼠购置于SLAC(上海)。
实验方法：
1)MTS实验检测H19对于GH3细胞增殖能力的影响
(1)预先将H19过表达的GH3细胞和普通的对照GH3细胞悬浮于常规培养基中，调节细胞密度为0.50×104细胞/孔接种于96孔培养板12小时贴壁处理，每组5个副孔，每孔为100μl体系，加入10微升的MTS检测试剂；
(2)将细胞于37℃，5％CO2条件下培养1-4小时；以检测波长490nm测定吸光度的值，确定初始活细胞数量；
(3)将测完的细胞放回37℃，5％CO2条件下培养24小时，48小时，72小时，92小时；
(4)分别于上述时间点加入10微升MTS检测试剂，按(2)方法检测数值，计算活细胞数量，确定两组细胞活性的对比关系，N＝5，实验平行三次，GH3细胞活性结果如图1.A所示。
2)平板克隆实验检测H19对于GH3细胞克隆生长的影响
(1)将H19过表达的GH3细胞和普通的对照GH3细胞悬浮于常规培养基中，调节细胞密度为500个细胞/孔接种于6孔培养板，空白对照组转染空白慢病毒的GH3细胞株；
(2)将上述细胞培养于37℃，5％CO2条件下，培养时间为2-3周；
(3)期间每隔2日观察克隆形成情况，待肉眼可见克隆形成时，停止培养；
(4)用结晶紫染色液，室温下染色15分钟，清水洗净染色液，拍照留取结果，图片软件计数克隆点数，实验平行三次；细胞克隆形成情况如图1.B，C所示。
3)裸鼠移植瘤模型实验确定体内H19对GH3细胞成瘤影响
(1)选取4周龄的裸鼠；
(2)将对数生长的过表达H19的GH3细胞和正常GH3细胞收集，用无血清培养基10ml于1000转/分，离心3min，连续洗3次，最后用无血清培养基重悬肿瘤细胞，密度调至1×107细胞/ml，每只裸鼠腋下接种100ul(即1×106个肿瘤细胞)，4天左右在裸鼠腋下可扪及肿瘤；
(3)每天用游标卡尺量肿瘤长轴与宽轴大小(单位：mm)；
(4)饲养14-21天后，常规处理裸鼠，获取瘤体称重并拍照，统计肿瘤体重和体积，肿瘤体积＝长轴×宽轴2×1/2；GH3细胞体内，实验结果如图1.D、E、F示；
上述实验结果显示，H19能抑制垂体瘤GH3细胞体内外生长。
实施例2、大鼠原位垂体瘤H19注射模型实验
实验材料：
Fischer344大鼠购买于北京维通利华实验动物有限公司并饲养于北京天坛医院神经外科研究所；17-β***购于sigma公司(美国)；过表达H19基因的腺病毒构建于上海汉恒生物公司；
实验方法：
H19对大鼠原位垂体瘤治疗实验
(1)选取4周龄雌性Fischer344大鼠，10只，分为H19治疗组和对照组，每组4只；
(2)常规每只老鼠皮下植入含有10mg的17-β***片，培养6周诱导大鼠垂体瘤模型；第6周时采用磁共振成像(MRI)确定成功构建大鼠垂体瘤原位模型；
(3)用10％水合氯醛(3.5ml/kg)麻醉大鼠，在显微靶向注射技术引导下，将带有H19过表达基因或者空载质粒的腺病毒分别注射于瘤体，方式为采用10UI腺病毒(10＾12数量级)；
(4)继续培养4-6周，磁共振显像测量肿瘤大小，麻醉处死取标本；
实验结果显示H19能够显著减小大鼠原位垂体瘤大小(实验结果如图2.A所示，统计数据图如2.B所示)。
实施例3、H19通过抑制4E-BP1磷酸化从而影响细胞活性
实验材料：
RIPA裂解液、PMSF、上样缓冲液(5×)、BCA蛋白定量盒、DAPI购自碧云天生物生物技术研究所(江苏)；Protease Inhibitor Cocktail购自Merck公司(德国)。BSA购自sigma(9048-46-8)；PBS、0.5％Trypsin-EDTA购自Gibco；
抗体：Tubulin(10068-1-AP，Proteintech)、p-4EBP1 Thr70(9455S，CST)、4E-BP1(9644S，CST)，p-4EBP1 Thr37/46(9459S，CST)，S6K1(9202S，CST)，p-S6K1(9205S，CST)，AKT(9272，CST)，p-AKT(9272，CST)，强型化学发光试剂盒购自Bio-rad公司。
实验方法：
1)细胞蛋白提取与各目的蛋白检测
(1)GH3细胞悬浮于常规培养基中，并调节细胞密度为4×105细胞/孔接种于6孔培养板中贴壁过夜，每孔含培养基2ml，药物终浓度为25μM，分别作用0h、12h、24h、48h，0h为对照组，含DMSO0.3％，于37℃，5％CO2条件下培养；
(2)WesternBlot检测p-AKT，p-S6K1，p-4EBP1的表达。用前将PMSF(100mM，1∶100)及ProteaselnhibitorCocktailSetIII(1∶200)加入RIPA裂解液按药物作用时间点收集细胞，收集细胞时，去6孔板中培养液，PBS轻轻洗涤细胞后，用0.05％胰酶消化GH3细胞10秒，去胰酶，加1ml完全培养基中和，收集于1.5mlEP管，2000rpm离心5min，弃上清，加入100μl裂解液冰浴裂解30min；裂解后12000rpm离心20min；吸取上清进行定量，同时取部分上清，加入1/4体积的上样缓冲液(5×)，100℃煮10min；变性后的蛋白保存于-80℃冰箱中；
(3)上样量：BCA蛋白定量盒对各组提取的蛋白样品进行定量，校正后蛋白样品上样量为50μg；
(4)电泳：80V恒压电泳30分钟进行样品的浓缩；120V电泳1.5小时进行样品的分离，根据marker判断电泳程度；
(5)转膜：采用湿转，170mA，恒流转膜2小时；
(6)抗体杂交：首先用5％的BSA在室温摇床上封闭1小时；封闭液稀释一抗(Tubulin1∶5000；p-AKT 1∶2000；p-S6K11∶1000；p-4EBP1 1∶1000；)，将转好的膜在杂交槽中4℃杂交过夜；TBST洗膜3次(室温摇床，每次2mL，5min)；用封闭液将二抗稀释，在杂交槽中室温摇床杂交1小时；TBST洗膜三次后进行化学发光检测；
(7)化学发光检测：采用增强型化学发光法(ECL法)进行目的蛋白的检测；
实验结果如图3.A、3.G所示。
2)组织蛋白提取蛋白提取与检测
(1)在麻醉后处死小鼠，迅速用解剖器械剥脱肿瘤，取少许标本放入1.5ml洁净EP管中，迅速放入液氮；
(2)所有标本取好后，拿出液氮中的组织标本，加入适量RIPA裂解液；
(3)组织匀浆器冰上充分研磨组织，裂解后12000rpm离心20min；吸取上清进行定量，同时取部分上清，加入1/4体积的上样缓冲液(5×)，100℃煮10min；变性后的蛋白保存于-80℃冰箱中；
(5)检测组织蛋白表达水平和注意事项同上，实验结果如图3.B所示。
3)裸鼠移植瘤模型实验确定体内H19通过4E-BP1对抑制垂体瘤发生发展
(1)选取4周龄的裸鼠；
(2)将对数生长的正常GH3细胞，过表达H19的GH3细胞和同时过表达以及干预4E-BP1的GH3收集，用无血清培养基10ml于1000转/分，离心3min，连续洗3次，最后用无血清培养基重悬肿瘤细胞，密度调至1×107细胞/ml，每只裸鼠腋下接种100ul(即1×106个肿瘤细胞)，4天左右在裸鼠腋下可扪及肿瘤；
(3)每天用游标卡尺测量3组肿瘤长轴与宽轴大小(单位：mm)；
(4)饲养14-21天后，常规处理裸鼠，获取瘤体称重并拍照，统计肿瘤体重和体积，肿瘤体积＝长轴×宽轴2×1/2；实验结果如图3.D，E，F所示；
实验结果表明H19通过4E-BP1对抑制垂体瘤。
4)免疫组化检测H19对大鼠原位垂体瘤4E-BP1磷酸化的影响
(1)石蜡切片脱蜡至水；
(2)3％H2O2室温孵育5-10分钟，以消除内源性过氧化物酶的活性；
(3)蒸馏水冲洗，PBS浸泡5分钟x2(如需抗原修复，可在此步后进行)；
(4)5％BS封闭，室温孵育10分钟，倾去血清，勿洗。滴加一抗工作液，37℃孵育1-2小时或4℃过夜；
(5)PBS冲洗，5分钟x3次。滴加适量生物素标记二抗工作液，37℃孵育10-30分钟，PBS冲洗，5分钟x3次；
(6)滴加适量的辣根酶或碱性磷酸酶标记的链霉卵白素工作液，37℃孵育10-30分钟，PBS冲洗，5分钟x3次；
(7)DAB显色剂显色10分钟(DAB或NBT/BCIP)；
(8)自来水充分冲洗，复染，脱水，透明，封片，拍摄图片；实验结果如图3.C所示；
实验结果表明H19体内能够抑制4E-BP1的磷酸化。
实施例4、裸鼠体内验证H19对垂体瘤的抑制效果优于卡麦角林
实验材料：
裸鼠购买渠道如上述，卡麦角林购买欲Tocris公司(美国)。
试验方法：
1.H19抑制裸鼠皮下GH3成瘤效果优于卡麦角林
(1)选取4周龄的裸鼠；
(2)将对数生长的正常GH3细胞，过表达H19的GH3细胞收集，用无血清培养基10ml于1000转/分，离心3min，连续洗3次，最后用无血清培养基重悬肿瘤细胞，密度调至1×107细胞/ml，每只裸鼠腋下接种100ul(即1×106个肿瘤细胞)，4天左右在裸鼠腋下可扪及肿瘤；其中正常GH3细胞分两组，包括对照组和卡麦角林处理组；
(3)卡麦角林处理组每隔一天灌胃卡麦角林处理，用药浓度为0.75mg/kg；
(4)每天用游标卡尺测量3组肿瘤长轴与宽轴大小(单位：mm)；
(5)饲养14-21天后，常规处理裸鼠，获取瘤体称重并拍照，统计肿瘤体重和体积，肿瘤体积＝长轴×宽轴2×1/2；实验结果如图4.A，B，C所示。
2)H19在裸鼠体内对4E-BP1的磷酸化抑制作用优于卡麦角林
组织蛋白提取方法同上述，分别检测正常组，H19过表达组，卡麦角林处理组，裸鼠移植瘤内p-4E-BP1的磷酸化水平，实验结果如图4.D所示。
本发明体外通过细胞培养、病毒介导的基因调控实验和大鼠原位垂体瘤H19注射模型实验，结果表明H19通过抑制mTOR信号通路下游4E-BP1磷酸化导致肿瘤细胞生长阻滞，从而达到抑制肿瘤细胞生长目的。

Claims (2)

1.长链非编码RNA-H19 在制备治疗垂体瘤药物中的用途；
所述的长链非编码H19 其核苷酸长度在大鼠中为2369 个，人类中为2362
个核苷酸，两者相似度73%；
所述的长链非编码RNA-H19 抑制mTOR 信号通路阻滞肿瘤细胞繁殖，抑制
肿瘤细胞生长；
所述的肿瘤细胞是皮下移植瘤模型GH3 细胞和大鼠泌乳素瘤原位诱导生长
细胞；
所述的长链非编码RNA-H19 抑制细胞内mTOR 下游底物4E-BP1 的磷酸化
水平进而抑制mTOR 功能，实现抑制垂体瘤和垂体瘤细胞生长。
2.按权利要求1 所述的用途，其特征在于，所述的长链非编码RNA-H19
抑制GH3 细胞增殖能力，影响GH3 细胞克隆生长，抑制垂体瘤GH3 细胞体内
外生长。
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