CN109528712A - 9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑用于治疗或预防肿瘤疾病的用途 - Google Patents

9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑用于治疗或预防肿瘤疾病的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了9‑甲基‑3,6‑二乙酰基咔唑用于治疗或预防肿瘤疾病的用途，用于缓解和/或辅助治疗和/或治疗骨髓瘤、白血病、胰腺癌、胃癌或乳腺癌。所述9‑甲基‑3,6‑二乙酰基咔唑对PI3Kγ具有显著的特异性抑制作用。

Description

9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑用于治疗或预防肿瘤疾病的用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种PI3Kγ特异性抑制剂，具有缓解和/或辅助治疗和/或治疗骨髓瘤、白血病、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等肿瘤疾病的作用。
背景技术
PI3K是一类特异性催化磷脂酰肌醇3’-OH磷酸化，产生具有第二信使作用的肌醇脂物质的激酶。PI3K根据其结构和底物的特异性可分为I、II、III型，目前研究最为广泛的为I型PI3K。I型PI3K又分为两类：IA型(PI3Kα、β、δ)以及IB型(PI3Kγ)。I型PI3K介导的信号通路调控着细胞周期、分化、存活等重要过程，在促进细胞增殖、抗凋亡等机制中发挥着重要的作用。鉴于PI3K信号通路在调控细胞生长、增殖和抗凋亡中的重要作用，其抑制剂的研发成为当前新药研究的热点。
PI3K抑制剂研发已从第一代广谱抑制剂发展为第三代PI3K抑制剂，即PI3K亚型选择性抑制剂。I型PI3K的组织分布具有特异性，表现为：PI3Kα和PI3Kβ在人体中广泛分布，而PI3Kδ及PI3Kγ则主要分布于白细胞中。首个上市的PI3K抑制剂为idelalisib(PI3Kδ抑制剂)，2014年被美国FDA批准用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤。尽管该抑制剂成功上市，但是该药上市时就携带有4项黑框警告，提示存在包括致命性肝脏问题在内的风险。2016年3月在临床研究中出现感染相关死亡等严重不良事件，机理研究表明PI3Kδ的抑制可能会导致严重的自体免疫性毒性，相关调查仍在继续。而在2018年，美国FDA批准Duvelisib(PI3Kδ/γ抑制剂)上市，用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的成年患者。表明了PI3Kγ可以作为抗肿瘤的潜在药物靶点。
PI3Kγ主要分布于骨髓细胞，相较于其它三个亚型表现了组织分布的特异性，特异的组织分布可以有效降低药物的毒副作用；大量的研究表明，肿瘤炎症与生长依赖于PI3Kγ通路，除此之外，PI3Kγ在肿瘤细胞的激活及迁移方面对起重要作用，因此可以通过选择性的抑制PI3Kγ来抑制肿瘤生长；同时，肿瘤相关髓系细胞也被认为是经化疗或放疗之后促进肿瘤再生长及转移的原因之一，研究指出该类肿瘤可以通过PI3Kγ的抑制来大大降低肿瘤的复发。
目前越来越多的研究已表明，PI3Kγ可以作为***的一个潜在药物靶点。但是目前单纯的PI3Kγ选择性抑制剂报道较少，尚没有相关临床试验报道，因为PI3Kγ结构与其它PI3K亚型结构非常相似，使得开发PI3Kγ选择性抑制剂相对困难。使用计算机虚拟筛选技术可以提高PI3Kγ选择性抑制剂的准确率并降低时间以及经济成本。
综上所述，PI3Kγ与肿瘤的发生、发展、预后等密切相关，基于PI3Kγ靶点的合理药物设计可以为肿瘤治疗提供新型高效的药物。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑用于治疗或预防肿瘤疾病的用途。本发明9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对PI3Kγ有特异性抑制效果，对肿瘤细胞增殖也有抑制作用，本发明化合物可通过抑制PI3K来促进肿瘤细胞的凋亡。
本发明的技术方案如下：
9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑用于治疗或预防肿瘤疾病的用途，用于缓解和/或辅助治疗和/或治疗骨髓瘤、白血病、胰腺癌、胃癌或乳腺癌。
所述9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑的结构式为：
所述9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对PI3Kγ具有显著的特异性抑制作用。
一种用于治疗或预防肿瘤疾病的药物组合物，该药物组合物含有9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑。
该药物组合物还包括药学上可接受的赋型剂，所述赋型剂指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。
本发明的药物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些剂型，如：口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)；吸入制剂(如吸入气雾剂、吸入粉雾剂、供雾化器用的液体制剂和可转变成蒸汽的制剂)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。可吸入制剂用的助溶剂、抛射剂、表面活性剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或鼻腔)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明有益的技术效果在于：
本发明通过体外酶实验检测证明化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对PI3Kγ具有较高的特异性抑制；细胞水平检测发现化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑可以有效的抑制PI3K高表达肿瘤细胞株的增殖；蛋白水平检测发现化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑通过对PI3Kγ的抑制能够显著促进PI3K高表达肿瘤细胞的凋亡。
附图说明
图1：本发明体外多种肿瘤细胞抑制实验结果示意图。
图2：本发明抑制PI3K高表达肿瘤细胞增殖示意图。
图3：本发明体外酶实验特异性抑制PI3Kγ结果示意图。
图4：本发明抑制PI3K蛋白通路示意图
图5：本发明促进肿瘤细胞凋亡蛋白表达示意图。
图6：流式细胞术检测肿瘤细胞凋亡示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：体外多种肿瘤细胞增殖抑制验证化合物生物活性
使用MTT实验法检测化合物对多种肿瘤细胞的增殖抑制作用。
使用广谱PI3K抑制剂PI-103作为阳性对照。
空白组：使用96孔板，设置3平行实验组。将多种肿瘤细胞(包括骨髓瘤、白血病、胰腺癌、胃癌及乳腺癌细胞株)以每孔6000个细胞的密度铺于96孔板，孵育72小时后，加入10μL MTT孵育4小时，加入100μL MTT缓冲液溶解细胞结晶，在550nm吸光度检测波长。
实验组：使用96孔板，设置3组平行实验。9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑浓度设置为10μM，每孔加入5μL，与肿瘤细胞共同孵育72小时，加入10μL MTT孵育4小时，加入100μL MTT缓冲液溶解细胞结晶，在550nm吸光度检测波长。
抑制百分数＝(空白组-实验组)/空白组*100％
抑制结果如图1所示，设置抑制阈值为60％，结果表明10μM作用72小时之后，化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对肿瘤细胞的抑制都基本达到50％以上，这些细胞包括了骨髓瘤细胞OCI-MY5、KMS11；白血病细胞A-J、U937、HL-60；胃癌细胞7901、MKN231；乳腺癌细胞SUM102、t47d、231；胰腺癌细胞8988、capan-1、jf-305。相比于阳性对照药物PI-103，在细胞特异性抑制方面表现更好，例如骨髓瘤细胞MY5、白血病细胞HL-60及胰腺癌细胞8988等，上述结果表明化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑可以有效抑制多种肿瘤细胞的增殖。
实施例2：PI3K高表达肿瘤细胞检测活性化合物对细胞增殖的抑制作用
由实施例1可以看出，9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对血液肿瘤的抑制较明显，原因在于骨髓瘤或者白血病肿瘤细胞中，PI3Kγ往往呈现紊乱的高表达状态，所以下述实施例选择骨髓瘤细胞及白血病细胞进行进一步检测验证，使用MTT实验法检测不同浓度化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对肿瘤细胞的增殖抑制作用。
空白组：使用96孔板，设置3平行实验组。将多种骨髓瘤细胞LP1、OCI-MY5、KMS11、RPMI-8226、U226及白血病细胞HL-60、K562、U937分别以每孔6000个细胞的密度铺于96孔板，孵育72小时后，加入10μL MTT孵育4小时，加入100μL MTT缓冲液溶解细胞结晶，在550nm吸光度检测波长。
实验组：使用96孔板，设置3组平行实验。化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑最高浓度设置为25μM，使用倍稀释法稀释药物浓度：0、0.39、0.78、1.56、3.125、6.25、12.5和25μM，每孔加入5μL，与上述细胞共同孵育72小时，加入10μL MTT孵育4小时，加入100μL MTT缓冲液溶解细胞结晶，在550nm吸光度检测波长。
抑制百分数＝(空白组-实验组)/空白组*100％
检测结果如图2所示，随着化合物作用浓度的增加，化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑基本对所检测的肿瘤细胞都产生明显的抑制作用，如白血病HL-60、骨髓瘤细胞MY5，其抑制IC50值可达1μM级别；以上结果表明化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑可以有效抑制肿瘤细胞增殖，并且这种抑制作用呈现浓度依赖性关系。
实施例3：体外酶实验检测PI3K抑制率
使用ADP-Glo试剂盒检测化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ的抑制活性。
使用广谱PI3K抑制剂PI-103作为阳性对照。
PI3Kγ空白组：使用96孔板，设置3组平行实验组。配置PI3K反应体系10μl，每孔含PI3Kγ蛋白2.5μL，加入2.5μL反应底物PIP2启动反应，室温孵育1小时，使用5μL MgCl2试剂终止反应，孵育2小时之后加入10μL的ADP-Glo检测试剂，孵育45分钟之后，酶标仪检测反应液荧光值。
采用相同的操作制备PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ空白组
PI3Kγ实验组：使用96孔板，设置3平行实验组。化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑最高浓度设置为10μM，使用倍稀法分别加入PI3K反应缓冲液中，浓度依次为10、5、2.5、1.25、0.625、0.313、0.156、0.078、0.039、0.020μM，每孔加入化合物2.5μL，加入2.5μL反应底物PIP2启动反应，室温孵育1小时，使用5μL MgCl2试剂终止反应，孵育2小时之后加入10μL的ADP-Glo检测试剂，孵育45分钟之后，酶标仪检测反应液荧光值。
采用相同的操作制备PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ实验组。
抑制百分数＝(空白组-实验组)/空白组*100％
图3表明，化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对PI3Kγ有显著的抑制作用，而在最大浓度10μM浓度作用下，化合物对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ没有抑制作用。计算酶抑制IC50值，如表1所示，9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对PI3Kγ约为7.9μM，而对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ没有明显抑制作用。上述结果表明，化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对PI3Kγ蛋白具有选择性抑制效果。
表1
实施例4：检测化合物在蛋白水平对PI3K的抑制及对细胞的促凋亡作用。
1)取对数生长期的OCI-My5、HL-60细胞，加入含10％FBS的IMDM培养基,稀释计数至浓度为7×105细胞/mL，每孔加入3mL接种于6孔板。化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑浓度梯度为0、2.5、5、10、20μM作用24小时。
2)收集细胞，9000rpm离心30秒，用TBS清洗一遍，加蛋白裂解液，裂解20min后使用4℃离心机，14.8×103/min离心20分钟，取上清。根据BCA蛋白浓度测定试剂盒测定蛋白浓度，取30μg蛋白和4×上样缓冲液混合，95℃干式恒温器煮5分钟，制成细胞蛋白样品。
3)电泳：用SDS-PAGE凝胶电泳，上层浓缩胶稳压80V电泳30分钟，下层分离胶稳压120V电泳50分钟，对目的蛋白样品进行分离。
4)转膜：使用湿转法将分离出来的蛋白进行转膜至经甲醇浸泡活化后的PVDF膜，条件为恒压100V，60分钟。
5)使用含5％的TBS脱脂牛奶溶液封闭转好的膜。室温封闭1小时后使用相应的一抗(包括p-Akt、t-Akt、p-mTOR、t-mTOR、PARP、Caspase-3)孵育4℃过夜。抗体使用一抗稀释液按照1：1000比例稀释。
6)二抗孵育：使用加入0.1％的Tween-20的TBS(TBST)溶液洗涤膜三次，每次10分钟。用辣根过氧化物酶标记的二抗(兔或鼠源)室温孵育1小时，再次使用TBST溶液洗涤膜三次，每次10分钟。
7)用ECL试剂盒显示蛋白条带。结果如图4、5所示。
图4表明，9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑可以显著抑制PI3K下游中枢蛋白Akt(蛋白激酶B)以及mTOR(雷帕霉素靶蛋白)的磷酸化水平，并且，这种抑制呈现出浓度依赖关系。而总Akt及mTOR蛋白没有受到抑制，表明了化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑可以特异地抑制PI3K信号通路，降低下游中枢蛋白Akt、mTOR的磷酸化水平。
图5则表明了，随着9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑作用浓度升高，并且随着PI3K被抑制，细胞凋亡标志蛋白PARP(多聚ADP-核糖聚合酶)以及Caspase-3(半胱天冬酶-3)出现裂解激活，表明了细胞随着9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑的作用，细胞出现凋亡。
上述实验表明了化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑可以特异地抑制PI3K信号通路，降低下游中枢蛋白Akt、mTOR的磷酸化水平，并且通过对PI3K的抑制可以促进肿瘤细胞凋亡相关的蛋白激活，表明了化合物可以通过对PI3K的抑制来促进肿瘤细胞的凋亡。
实施例5：流式细胞术检测化合物对肿瘤细胞的促凋亡作用
1)取对数生长期的OCI-MY5、HL-60细胞，将细胞离心，加入含10％FBS的IMDM培养基,稀释计数至浓度为5×104细胞/mL，每孔加入1mL接种于24孔板,化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑浓度梯度为0、10、20μM，在培养箱孵育24小时。
2)1000rpm离心5分钟，收集细胞，用PBS清洗一遍。
3)先用100μL Annexin V-FITC binding buffer重悬细胞，再分别依次加入Annexin V-FITC和PI 10μL，避光处理细胞10分钟。
4)加入300μL Annexin V-FITC binding buffer终止反应。
5)用流式细胞仪对细胞凋亡进行检测。检测结果如图6所示。
由图6可以看出，在10μM浓度作用下9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑已引起大部分肿瘤细胞的凋亡，OCI-MY5凋亡细胞占所有细胞的百分数大约为72％，而HL-60细胞约为62％；而随着化合物作用浓度增加至20μM，凋亡细胞占比分别为：OCI-MY5约82％，HL-60细胞约为76％，表明大部分细胞已发生凋亡。上述结果表明化合物9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑可以有效促进肿瘤细胞的凋亡，并呈现浓度依赖关系。

Claims (4)

1.9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑用于治疗或预防肿瘤疾病的用途，其特征在于，用于缓解和/或辅助治疗和/或治疗骨髓瘤、白血病、胰腺癌、胃癌或乳腺癌。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑的结构式为：
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对PI3Kγ具有显著的特异性抑制作用。
4.一种用于治疗或预防肿瘤疾病的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑。
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