CN109512821A - 一种克唑替尼与17-aag复合聚合物纳米胶束注射剂、其制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有协同作用的克唑替尼与17‑AAG复合聚合物纳米胶束注射剂、其制备方法及其在制备治疗耐药性ALK阳性非小细胞肺癌药物中的应用。所述制剂中包含克唑替尼1重量份；17‑AAG 0.5～3重量份；纳米胶束聚合物10～100重量份。所述克唑替尼与17‑AAG复合纳米胶束粒径均一，平均粒径为20～200nm。该制剂能大大增加克唑替尼和17‑AAG的水溶性和制剂的稳定性，延长克唑替尼和17‑AAG在血液中的循环时间，可克服聚乙二醇（PEG）作为壳层的聚合物纳米胶束类制剂不适用的情况（例如治疗对PEG有抗体的患者或者多次给药产生抗PEG抗体的患者），能通过增强渗透和滞留作用（EPR效应）被动靶向到肿瘤部位，并有效抑制克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌细胞，具有联合用药协同效果。

Description

一种克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂、其制备 方法及其应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂、制备方法及其在治疗耐药性ALK阳性非小细胞肺癌药物中的用途。
发明背景
肺癌是全球发病率最高的癌症之一，而非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer，NSCLC)占肺癌总数的80％～85％。初步的流行病学研究表明，在NSCLC患者中，间变型淋巴瘤激酶(ALK)阳性率大约为3％～5％，这意味着美国每年大约有6500～11000名ALK阳性的NSCLC患者，全球估计每年有40000例患者被诊断为ALK阳性NSCLC。克唑替尼(Crizotinib)为首个针对ALK阳性NSCLC开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，根据PHA-665752与非磷酸化MET激酶域的共晶结构设计而成，可抑制细胞ALK和c-Met的磷酸化作用从而抑制c-Met/肝细胞生长因子受体(HGFR)和ALK及其致癌变异体(如c-Met/HGFR突变体或ALK融合蛋白)的活性，进而阻断其信号通路和下游信号，对发生c-Met/HGFR基因位点扩增或ALK基因位点易位/倒置(如EML4-ALK或NPM-ALK融合变异体)的肿瘤细胞显现出强效的选择性生长抑制和促进肿瘤细胞凋亡的活性。在所开展临床研究中，依据生物标志物检测选择ALK阳性NSCLC作为研究人群，观察到较既往化疗有明显更优的客观缓解率(ORR)和无进展生存时间(PFS)。2011年被FDA批准用于ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌，2016年FDA批准克唑替尼用于治疗晚期ROS1-阳性非小细胞肺癌患者。目前克唑替尼是EML4-ALK融合基因阳性晚期肺癌患者一线治疗的最佳选择。
尽管ALK阳性肺癌患者的获益明显，但这部分患者往往在1-2年内出现对克唑替尼的耐药性，且中枢神经***的复发进展较为常见。其耐药机制是多种多样的，可分为两大类：ALK耐药突变和其他信号通路的转换(即信号旁路的激活)。因此有针对性的开发能对抗克唑替尼耐药的新型制剂可大大满足临床治疗ALK阳性非小细胞肺癌的需求。在体外细胞系研究中发现热休克蛋白90(HSP90)抑制剂对ALK阳性的未经过克唑替尼处理或对克唑替尼耐药的细胞系均有活性。其作用原理是HSP90抑制剂能够促进肿瘤信号通路蛋白的降解，例如ALK(涉及肿瘤细胞的增殖和存活)，为克唑替尼耐药但未发生二次突变患者提供了一种治疗策略。一系列联合HSP90抑制剂与选择性ALK抑制剂正处于临床研究阶段(NCT01712217和NCT01579994)。
17-AAG(17-丙烯胺-17-去甲氧基格尔德霉素)是对格尔德霉素结构改造得到的一种强效HSP90抑制剂，又称坦螺旋霉素(tanespimycin)。17-AAG对人肺癌A549细胞株增殖有显著的抑制作用。17-AAG能够抑制EGFR-TKI耐药的T790M细胞株中有活性的酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)受体磷酸化，下调EGFR和其他RTK受体，抑制哺乳动物雷帕霉素靶点信号传递，导致细胞存活旁路激活蛋白的降解，减少毛细血管扩张性共济失调突发基因(Ataxia telangiectasia mutated，ATM)的激活，在多个水平相应地阻碍了DNA切除修复机制及关键酶的激活，并且能够促使已对吉非替尼、厄洛替尼产生耐药性的肺癌细胞株恢复敏感。17-AAG可增加抗癌药物的凋亡效果，导致表皮生长因子受体(EGFR)降解，阻碍下游信号传递，起到化疗药物协同效果，比如能够加强紫杉醇在肺癌H3255(L858R EGFR)细胞株中的抗增殖作用。
克唑替尼与17-AAG都属于水中难溶药物，水溶性差(约10～20μM)，而传统上用来增溶的不同表面活性剂或有机溶剂存在突出的毒性问题，给抗癌递药***的设计与制备带来极大挑战。另外如果先后或者简单叠加使用两个药物，由于两种药物在体内有不同的药物代谢动力学特征，很难在肿瘤部位达到具有相互协同效果的药物浓度和比例，对联合用药达到最佳效果来说，挑战尤为突出。所以目前相关的给药***研究致力于以新的无毒副作用的递送介质取代现在的有机增溶剂，提高难溶性抗肿瘤药物的溶解度，将需要联合的两个或者多个药物同时装载于给药***中，以期达到改良的药代动力学特征(即联合使用的药物同时到达肿瘤部位并按照具有协同效果的药物浓度和配比)，试图克服多药耐药性以及增加药物在肿瘤部位的分布和浓度，从而减少药物在正常组织的分布，降低毒性。国内外研究人员已经对新给药***做了很多研究，比如高分子偶联物；脂质体纳米粒；和嵌段聚合物胶束等，以增加水溶性，但目前能工业化生产和符合安全性评价的品种不多见。其中纳米胶束制剂近二十年成为研究热点。它可提高药物的溶解度，控制药物释放，可通过EPR效应(即实体瘤的高通透性和滞留效应＜enhanced permeability and retention effect＞，指的是，相对于正常组织，某些尺寸的分子或颗粒更趋向于聚集在肿瘤组织的性质。正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子和脂质颗粒不易透过血管壁，而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性，这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应，简称EPR效应。)被动靶向到肿瘤部位，也可以在胶束表面进行修饰以达到主动靶向作用。
目前的纳米胶束制剂主要是使用两亲性聚合物，载药量比较高，稳定性好。两亲性聚合物为嵌段共聚物，包括亲水嵌段和亲脂嵌段，形成的纳米胶束为壳核结构，亲水嵌段为表面的壳，可以分散于水和生理盐水中，亲脂嵌段则形成胶束的核，用于装载疏水性药物。目前最常用的亲水嵌段为聚乙二醇(PEG)，水溶性好，毒性低。然而25％的患者体内已经存在抗PEG抗体(由于洗发水等其他日化产品以及有些食品中含大量的PEG所致)，并且在多次给药后可能会产生抗PEG抗体，从而限制了PEG类聚合物胶束的临床应用。两性聚合物中亲脂嵌段多为FDA批准的药品和医用材料中广泛使用的聚合物(如聚乳酸-羟乙基酸PLGA，聚乳酸PLA等)。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂。
本发明涉及的两亲性聚合物采用了聚(2-甲基-2-噁唑啉)或聚(2-乙基-2-噁唑啉)作为亲水嵌段以取代PEG，用PLA作为亲脂嵌段，将聚合物纳米胶束用作克唑替尼与17-AAG的共同载体，为临床提供一种能对抗克唑替尼耐药性的聚合物纳米胶束注射剂，能大大增加克唑替尼和17-AAG的水溶性和制剂的稳定性，延长克唑替尼与17-AAG在血液中的循环时间，消除现有制剂中的增溶剂毒副作用，并通过复合胶束特点，保持两个药物以固定的比例通过EPR效应被动靶向到肿瘤部位，产生协同抗肿瘤效果，对抗克唑替尼治疗时可能产生的耐药性。此外，采用此类聚合物胶束可以克服抗PEG抗体和多次给药后产生抗体等问题，临床意义非常重大。
本发明的技术方案如下：
一种具有协同作用的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂，所述制剂中包含克唑替尼1重量份、17-AAG 0.5～3重量份、纳米胶束聚合物10～100重量份；所述的纳米胶束聚合物为聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚乳酸，即PEOZ-PLA，或者聚(2-甲基-2-噁唑啉)-聚乳酸，即PMOZ-PLA。
所述的聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚乳酸中即PEOZ-PLA中，聚(2-乙基-2-噁唑啉)PEOZ的聚合度为20～60个单位,平均分子量在1700至5100Da，聚乳酸PLA的聚合度为30～115个单位，平均分子量在850至3300Da。
所述聚(2-甲基-2-噁唑啉)-聚乳酸，即PMOZ-PLA中，聚(2-甲基-2-噁唑啉)PMOZ的聚合度为20～60个单位,平均分子量在1700至5100Da，所述聚乳酸PLA的聚合度为30～115个单位，平均分子量在850至3300Da。
优选地，
所述制剂中包含克唑替尼1重量份，17-AAG 1重量份，纳米胶束聚合物10重量份；所述纳米胶束聚合物为聚(2-甲基-2-噁唑啉)-聚乳酸，即PMOZ-PLA，其中，聚(2-甲基-2-噁唑啉)PMOZ的聚合度为50个单位,平均分子量在4400Da，所述聚乳酸PLA的聚合度为115个单位，平均分子量在3300Da。
所述克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂的平均粒径为20～200nm。
所述克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂的平均粒径为30～100nm。
优选地，
所述克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂的平均粒径为35nm。
所述的注射剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将克唑替尼与17-AAG以及纳米胶束聚合物分别溶于乙醇或乙腈，配成储备液，然后按照处方量取克唑替尼、17-AAG和纳米胶束聚合物储备液混合，振荡混匀；
2)将得到的克唑替尼、17-AAG和纳米胶束聚合物混合有机相注入到圆底烧瓶或其它样品瓶中，在稍许加热过程中，减压或常压下将有机溶剂缓慢挥发至完全干，在瓶底形成药物和纳米胶束聚合物材料混合薄层膜；
3)升温至35～50℃，加入蒸馏水或者注射用水，轻微振荡至薄层膜完全溶解成澄清溶液；
4)将澄清溶液放置冷却至室温，离心，将未装载在胶束内的克唑替尼和17-AAG离心沉淀除去，取上清液冷冻干燥得所述克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂冻干粉。
优选地，
所述的步骤3)中，升温至45℃。
所述的步骤4)中，冷冻干燥时加入保护剂，所述的冻干保护剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖和葡萄糖中的任一种或其混合物，所述的冻干保护剂的用量为5-10g/100ml克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束。加入冻干保护剂可以增加克唑替尼与17-AAG复合聚合物胶束注射剂的稳定性，延长其有效期。
所述的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂在制备***药物中的应用，所述肿瘤为ALK阳性非小细胞性肺癌以及耐药性ALK阳性非小细胞肺癌药物。
本发明具有如下技术效果：
1)本发明提供的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束的制备方法简单，易于操作，重复性好，可实现工业化规模生产。
2)本发明提供了一种所述克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂，在治疗ALK阳性非小细胞性肺癌、耐药性ALK阳性非小细胞肺癌、有抗PEG抗体的患者以及多次给药后产生PEG抗体的患者中的用途，其中，优选地，所述肿瘤为ALK阳性非小细胞性肺癌、耐药性ALK阳性非小细胞肺癌等。
相比于现有克唑替尼制剂，本发明提供的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束具有以下优势：
1.所述聚合物材料生物相容性好，安全性高，不会产生增溶剂带来的过敏反应、体液缩留等毒副作用。
2.本发明将克唑替尼与17-AAG同时包载于聚合物纳米胶束中，提高了克唑替尼、17-AAG的水溶性和稳定性，延长其有效期。
3.本发明提供的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束粒径较小，能有效穿透肿瘤血管，通过EPR效应聚集在肿瘤部位，实现被动靶向作用，从而提高药物的治疗效果。
4.本发明提供的克唑替尼与17-AAG聚合物纳米胶束注射剂能大大延长克唑替尼、17-AAG在血液中的循环时间，降低其毒性。
5.本发明提供的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂涉及的两亲性聚合物中采用了聚(2-甲基-2-噁唑啉)或聚(2-乙基-2-噁唑啉)作为亲水嵌段以取代PEG，其亲水性和PEG相当，并和PEG有类似的“隐形”作用，作为胶束的壳层，既可以保护胶束的内核和所载的药物，又可以防止被单核巨噬细胞的吞噬。
6.本发明提供的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂可克服聚乙二醇(PEG)作为壳层的聚合物纳米胶束类制剂不适用的情况(例如治疗对PEG有抗体的患者或者多次给药产生抗PEG抗体的患者)。
7.本发明提供的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂可按优选比例的克唑替尼与17-AAG同时装载于聚合物纳米胶束中，组合物的释放速度可控。
8.本发明提供的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂通过在肿瘤部位可控的释放具有协同效果比例的克唑替尼与17-AAG，显著改善克唑替尼、17-AAG的组织分布及药代动力学特征，对非肿瘤组织细胞毒性降低。
9.本发明提供的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂在肿瘤细胞内达到协同效果的浓度和比例，抑制肿瘤的协同指数(CI)较好，相比17-AAG或克唑替尼单药的抗肿瘤疗效，可大大提高。
10.本发明提供的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂在耐药性ALK阳性非小细胞肺癌细胞中有疗效。
11.本发明提供的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂的制备方法采用制备方法简便易行，材料来源广泛，成本低，产品质量稳定，便于实现工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例中制备的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束原子力显微镜(AFM)谱图。
图2为本发明实施例中制备的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂冻干粉再分散液的粒径分布图。
图3为本发明实施例中制备的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂冻干粉再分散液体外释放曲线图。
图4为本发明实施例中制备的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂在耐药性ALK阳性非小细胞肺癌细胞中的抑制效果。
图5为根据本发明实施例中制备的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂在耐药性ALK阳性非小细胞肺癌细胞中的协同效果指数(药物配比的优选)。
具体实施方式
羟基聚噁唑啉PEOZ-OH或者PMOZ-OH通过对单体2-乙基-2噁唑啉(或2-甲基-2-噁唑啉)用阳离子开环聚合法在100℃反应24小时制得，引发剂为4-甲苯磺酸甲酯(MeOTs)。粗产品过硅胶后用***沉淀，所得PEOZ-OH或PMOZ-OH与L-乳酸在氯苯溶剂中、140℃、辛酸亚锡催化条件下进一步聚合24小时。所得PEOZ-PLA(或PMOZ-PLA)通过***沉淀纯化，分子量和分布采用胶渗透层析(GPC)。N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为流动相，流速1.0m/l/min；GPC柱采用5μm Phenogel，并经过聚甲基丙烯酸甲酯标准品(购自Polymer Laboratories)。所得聚合物的组成采用核磁共振(1H-NMR)在氘代氯仿溶剂中检测确认。
下面结合实施例对本发明进一步说明，但该实施例并不意味着对本发明加以任何限制。
实施例1
本发明中，克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束的制备，包括如下步骤：
1)称取克唑替尼和17-AAG分别各取10mg加入1ml无水乙醇超声溶解；称取PMOZ-PLA聚合物100mg加入10ml无水乙醇超声溶解；将克唑替尼、17-AAG和PMOZ-PLA聚合物混合。PMOZ的聚合度为50个单位,平均分子量在4400Da。聚乳酸PLA的聚合度为115个单位，平均分子量在3300Da。
2)将混合液加入50ml圆底烧瓶，在40℃下减压缓慢将溶剂挥发，并抽真空以除去溶剂残留，在圆底烧瓶底部形成药物和纳米胶束聚合物材料混合薄层膜(药物+PMOZ-PLA聚合物)。
3)在45℃下，加入蒸馏水10ml，轻微振荡至薄层膜完全溶解成澄清溶液；
4)将澄清溶液放置冷却至室温，5000rpm离心10分钟，将未装载在胶束内的克唑替尼或17-AAG离心沉淀除去，取上清液冷冻干燥得所述克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂冻干粉。
取实施例1制得的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束冻干粉进行包封率的测定。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[如Inertsil ODS3(5μm，150mm×4.6mm)，YMC Pack Pro C18(5μm，150mm×4.6mm)或其他等效色谱柱]；以磷酸-氢氧化铵-水(1.5:1.0:1000)(用磷酸或氢氧化铵调节pH值至2.5)为流动相A，以乙腈为流动相B，按表1进行梯度洗脱；流速为1.0ml/min；检测波长分别为210和333nm；进样量20μl。
表1梯度洗脱程序
取实施例1制得的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束冻干粉，加入蒸馏水再分散成大约1mg/ml的克唑替尼浓度，取分散液20μ1，加入180μ1乙腈，振荡充分溶解，然后离心，取上清液20μ1于HPLC进样。另取标准克唑替尼或17-AAG储备液，配成浓度为10，20，50，100，和200μg/ml乙腈标准溶液，分别取20μl于HPLC进样，对各浓度下所得峰面积进行曲线回归的标准曲线。通过标准曲线以及纳米胶束冻干粉再分散液中的克唑替尼或17-AAG药物浓度，计算得克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束的包封率约为88.1％和91.1％。
取实施例1制得的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束冻干粉，加入蒸馏水再分散成大约0.1mg/ml的克唑替尼浓度，将一滴再稀释500倍的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束冻干粉再分散液滴在新剥离的云母负极表面上，放置约2分钟，去除多余的分散液，用双蒸水洗并在氩气环境中干燥(见图1)。原子力显微镜结果显示纳米胶束为均一的球形结构，粒径约20-30nm。将0.1mg/ml克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束冻干粉再分散液于马尔文纳米粒径仪中测定胶束的粒径，获得的平均粒径在35.1nm，分散度为PDI＝0.112(见图2)。
精密移取实施例1中制备的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束冻干粉的再分散液0.1ml，放入透析装置中(截留分子量为3500)，放入烧杯中，释放介质为1OOml PBS缓冲液；设置温度为37℃，水平缓慢振荡，于0.5、1、2、4、6、8、12小时后取样，用HPLC分别测量透析装置中的未释放药物克唑替尼、17-AAG的浓度，计算药物的累计释放率和时间作体外释药曲线，见图3。两个药物从聚合物胶束中释放的速率相当，在24小时约释放75％左右的药物。
精密移取实施例1中制备的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束冻干粉的再分散液0.1ml，在细胞培养基中逐步10倍稀释成系列浓度，加入培养的96孔板培养的细胞中(人非小细胞肺癌NCI-H3122克唑替尼耐药细胞株，4000个细胞/孔)，培养24小时后，将含药培养基除去并加入新培养基继续培养72小时后，加入MTT试剂(100微克/孔)在37℃再培养3小时，除去含MTT培养基，加入100微升DMSO并在562纳米波长下用读板机读取数据(SpectraMax M5，Molecular Devices读板机)。细胞生存率通过与对照组未加药细胞数计算得到，并通过生存率与细胞浓度曲线得到平均半数抑制浓度(IC50)；同样的操作将单独药物各自加入细胞中测得IC50(图4)。联合用药与单药相比，显著降低在NCI-H3122克唑替尼耐药细胞中的IC50。
协同效果指数(combination index,CI)分析是基于Chou and Talalay方法并采用CompuSyn软件算得。简要来说，对于双药联用的情况，在每个抑制率程度(fraction ofaffected,Fa)上的协同效果指数可以通过下列方程是计算得到：CI＝(D)1/(Dx)1+(D)2/(Dx)2，其中(D)1和(D)2是达到特定Fa程度地细胞抑制率所需的各药物在复方中的浓度；而(Dx)1和(Dx)2是单独使用一个药物能产生Fa程度地细胞抑制率所需的浓度。然后将协同效果指数CI对抑制率程度作图。通常情况下在Fa＝0.2和Fa＝0.8之间得到的CI视为有效，而IC50(即Fa＝0.5)时的CI用来评价药物复方在不同配比情况下是否具有强的协同效果。如果CI值小于1即为有协同效果，而大于1则为抵消效果，等于1则视为药物组合没有协同效果，仅为简单叠加(图5)。图5显示在IC50时的协同指数为0.32，表示实施例1的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束有很强的抑制肿瘤细胞(NCI-H3122克唑替尼耐药细胞株)生长的协同效果。

Claims (11)

1.一种具有协同作用的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂，其特征在于：所述制剂中包含克唑替尼1重量份、17-AAG 0.5～3重量份、纳米胶束聚合物10～100重量份；所述的纳米胶束聚合物为聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚乳酸，即PEOZ-PLA，或者聚(2-甲基-2-噁唑啉)-聚乳酸，即PMOZ-PLA。
2.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于：所述的聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚乳酸中即PEOZ-PLA中，聚(2-乙基-2-噁唑啉)PEOZ的聚合度为20～60个单位,平均分子量在1700至5100Da，聚乳酸PLA的聚合度为30～115个单位，平均分子量在850至3300Da。
3.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于：所述聚(2-甲基-2-噁唑啉)-聚乳酸，即PMOZ-PLA中，聚(2-甲基-2-噁唑啉)PMOZ的聚合度为20～60个单位,平均分子量在1700至5100Da，所述聚乳酸PLA的聚合度为30～115个单位，平均分子量在850至3300Da。
4.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于：所述制剂中包含克唑替尼1重量份，17-AAG 1重量份，纳米胶束聚合物10重量份；所述纳米胶束聚合物为聚(2-甲基-2-噁唑啉)-聚乳酸，即PMOZ-PLA，其中，聚(2-甲基-2-噁唑啉)PMOZ的聚合度为50个单位,平均分子量在4400Da，所述聚乳酸PLA的聚合度为115个单位，平均分子量在3300Da。
5.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于：所述克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂的平均粒径为20～200nm。
6.根据权利要求5所述的注射剂，其特征在于：所述克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂的平均粒径为30～100nm。
7.根据权利要求6所述的注射剂，其特征在于：所述克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂的平均粒径为35nm。
8.如权利要求1-7中任一项所述的注射剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
1)将克唑替尼与17-AAG以及纳米胶束聚合物分别溶于乙醇或乙腈，配成储备液，然后按照处方量取克唑替尼、17-AAG和纳米胶束聚合物储备液混合，振荡混匀；
2)将得到的克唑替尼、17-AAG和纳米胶束聚合物混合有机相注入到圆底烧瓶或其它样品瓶中，在稍许加热过程中，减压或常压下将有机溶剂缓慢挥发至完全干，在瓶底形成药物和纳米胶束聚合物材料混合薄层膜；
3)升温至35～50℃，加入蒸馏水或者注射用水，轻微振荡至薄层膜完全溶解成澄清溶液；
4)将澄清溶液放置冷却至室温，离心，将未装载在胶束内的克唑替尼和17-AAG离心沉淀除去，取上清液冷冻干燥得所述克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂冻干粉。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤3)中，升温至45℃。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤4)中，冷冻干燥时加入保护剂，所述的冻干保护剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖和葡萄糖中的任一种或其混合物，所述的冻干保护剂的用量为5-10g/100ml克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束。
11.如权利要求1-7中任一项所述的克唑替尼与17-AAG复合聚合物纳米胶束注射剂在制备***药物中的应用，其特征在于：所述肿瘤为ALK阳性非小细胞性肺癌以及耐药性ALK阳性非小细胞肺癌药物。
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