CN109492711B - 基于深度学习的恶性黑色素瘤及非恶性黑色素痣分类*** - Google Patents

基于深度学习的恶性黑色素瘤及非恶性黑色素痣分类*** Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于深度学习的恶性黑色素瘤及非恶性黑色素痣分类方法，本发明先获取数据，再进行数据预处理，然后对处理后的数据进行增强，接着进行小滑块级别的恶性、非恶性肿瘤分类，生成概率热力图，机器学习特征提取，最后基于病理图像级别的随机森林分类，本发明不仅仅得到了眼部超像素组织病理图像小滑块级别的非常好的实验结果，重点是实现自动分类组织病理图像为恶性或非恶性的一整套流程，构建了一个可以直接应用于临床辅助诊断的计算机辅助诊断(CAD)***，并且准确率非常高。

Description

基于深度学习的恶性黑色素瘤及非恶性黑色素痣分类***
技术领域
本发明涉及人工智能领域，涉及一种基于深度学习的眼部组织病理切片分类为恶性非恶性的方法。
背景技术
黑色素痣为眼部常见的良性肿瘤，是表皮、真皮内黑色素细胞增多引起的皮肤表现。本病进展缓慢，多无自觉症状。个别类型的痣有转变为恶性的可能，从而危及生命安全。
恶性黑色素瘤(Malignant melanoma)是由皮肤和其他器官黑素细胞产生的恶性肿瘤。易发生转移，是由遗传性基因变异和所处环境的风险导致的。最重要的外源性致病因素是暴露在紫外线的照射中。恶性黑色素瘤多发生于皮肤，约占全身恶性肿瘤的1％，亦可见于消化道、生殖***的黏膜，眼球及脑膜的脉络膜等处。
恶性黑色素瘤虽然发病率低，但其恶性度高，转移发生早，死亡率高。恶性黑色素瘤公认的预后因素有：性别、年龄、部位、肿瘤Breslow厚度及肿瘤 Clark浸润深度等。一般认为女性患者生存期明显长于男性隅，年轻患者比年老者生存期长。Breslow厚度>3mm皮肤患者的预后普遍较差，5年和10年无病生存率分别为35.5％和29.3％。肿瘤Clark浸润深度≤0.75mm者，5年生存率为89％，≥4mm者仅25％。
恶性黑色素瘤不仅剥夺了病人的生命，同时给患者和家属造成了严重的精神负担和巨大的经济压力。如果恶性黑色素瘤能够及时确诊，并采取有效的治疗手段，能最大程度的改善患者的预后情况，增加患者的生存周期。(根据前文的数据可以明确得出，针对眼部黑色素瘤，早期发现治疗与晚期对比预后差距十分巨大。)
所以，对于眼部黑色素痣和恶性黑色素瘤的准确诊断与鉴别具有极其重要的社会意义和实用价值。二者在外观上极其相似，只能依靠病理切片(病理标本的一种。制作时将部分有病变的组织或脏器经过各种化学品和埋藏法的处理，使之固定硬化，在切片机上切成薄片，粘附在玻片上，用苏木精－伊红(H&E) 染色，供在显微镜下检查，以观察病理变化，作出病理诊断，为临床诊断和治疗提供帮助。)进行鉴别，病理是临床诊断的金标准。然而中国病理医生严重短缺、病理诊断水平参差不齐。眼科作为一个小专科，更加缺少对应方向的病理科医生。人工智能的辅助诊断***可以很好地解决这些问题。
发明内容
本发明的目的是针对目前医疗资源严重不足的问题，提出一种基于深度学习的眼部恶性黑色素瘤与黑色素痣的分类方法，将深度学习与组织病理图像分类相结合，提高诊断恶性黑色素瘤的准确率与效率，减轻医生负担。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种基于深度学习的眼部恶性黑色素瘤与黑色素痣的分类方法，该方法包含以下技术步骤：
步骤1、数据获取
从眼科病理中心获取眼部病理切片，扫描得到数字病理图像；数字病理图像通过医生标注分为恶性切片和非恶性切片，并作为数据集；再将数据集分为训练集、验证集、测试集；
步骤2、数据预处理
分别从训练集、验证集、测试集原始图像上裁剪出小滑块，其中验证集、测试集上裁剪出的小滑块采集尺寸相同，训练集上裁剪出的小滑块采集尺寸大于验证集、测试集上裁剪出的小滑块采集尺寸；其中恶性肿瘤切片从肿瘤区域裁剪，非恶性肿瘤切片从组织区域裁剪；
步骤3、数据增强
针对训练集样本不均衡问题，采用过采样方法，使正负样本均衡；同时为了提高模型的性能，保证泛化能力，使用多种数据增强方法来增加样本多样性，提升模型的性能；所述的多种数据增强方法包括随机水平/竖直翻转、随机旋转、边缘锐化和随机裁剪；
步骤4、小滑块级别的恶性、非恶性肿瘤分类
基于成熟的卷积神经网络，采用迁移学习，去均值方法，通过验证集对比试验得到最优超参数，最后得到基于小滑块分类性能最佳的模型；
步骤5、概率热力图生成
生成一张和原始数字病理图像相同尺寸的基于小滑块概率预测值的概率图，通过对应区域概率值回填的方法实现，最后通过可视化技术呈现预测值的热力图；
步骤6、机器学习特征提取
对生成的概率图提取特征，这些特征综合考虑了，肿瘤区域占组织区域百分比，肿瘤区域数量，最大肿瘤区域面积，肿瘤区域最长轴，周长，偏心距，矩形性，密实度对实际分类有决策作用的特征；
步骤7、基于病理图像级别的随机森林分类方法
将训练集、验证集概率图提取到的特征做为输入，训练分类器；将测试集特征输入进行预测，根据预测结果计算图像级别的分类评价指标；最后输出病理切片分类结果为恶性、非恶性。
本发明的有益效果是：
1)本发明提出了设计用于自动分类眼部H&E染色组织学图像为恶性或者非恶性的卷积神经网络。与先前大多数的方法不同，我们在六类医学相关性中进行图像分类：i)非肿瘤组织(包括正常、炎症等常见疾病)；ii)良性复合痣(compound_nevus)；iii)良性皮内痣(intradermal_nevus)；iv)良***界痣(junctional_nevus)；v)眼睑上皮黑色素瘤(malignant)；vi)脉络膜黑色素瘤(choroidal_melanoma)进行图像分类。分类结果输出两类：恶性(包含眼睑上皮黑色素瘤和脉络膜黑色素瘤)；非恶性(非肿瘤组织、复合痣、皮内痣和交界痣)。
2)基于小滑块(patch)级别分类以及基于病理切片图像(whole-slide)级别分类都有相应的评价指标。
3)本发明不仅仅得到了眼部超像素组织病理图像小滑块级别的非常好的实验结果，重点是实现自动分类组织病理图像为恶性或非恶性的一整套流程，构建了一个可以直接应用于临床辅助诊断的计算机辅助诊断(CAD)***，并且准确率非常高。目前取得的成果已经可以达到投入临床中辅助诊断，以此培训年轻医生的程度。
附图说明
图1为本发明基于深度学习的眼部恶性黑色素瘤与非恶性黑色素痣的小滑块识别方法以及图像识别方法的基本流程图。
图2为本发明***结构的详细说明图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步的说明。
用于实施的硬件环境是：CPU Intel(R)Xeon(R)CPU E5-2630 v4@ 2.20GHz，GPU是NVIDIA K80,运行环境是python2.7和TensorFlow。
采用16层深度卷积神经网络和随机森林分类器串联的方法，网络拥有5 段卷积，每一段内有2～3个卷积层，同时每段最后一层为最大汇聚层用来缩小图片尺寸。每段内的卷积核数量一样，越靠后的段的卷积核数量越多： 64-128-256-512-512。两个串联的3×3卷积等价于一个5×5卷积，3个串联等价于一个7×7卷积。与此同时，串联的小卷积核结构比单独的大卷积核结构拥有更少的参数量，几乎只有后者的一半。最重要的是，3个3×3的卷积层拥有比1个7×7的卷积层更多的非线性变换(前者可以使用三次整流线性激活单元(ReLU)，而后者只有一次)，使得卷积神经网络对特征的学习能力更强，这也造就了网络的强大性能。随机森林(Random Forests)是一个包含多个决策树的分类器，并且其输出的类别是由个别树输出的类别的众数而定。该分类器同样需要经过训练才能投入使用，针对一些特征区分明显的任务分类效果非常好。
如图1所示，本发明基于串联卷积神经网络和机器学习分类器的眼部恶性黑色素瘤及非恶性黑色素痣分类方法，包括眼部数字病理图像数据库、数据预处理、卷积神经网络串联机器学习分类器。
具体步骤如下：
A)数据获取：从两个眼科病理中心分别筛查、获取一批眼部病理切片，扫描得到数字病理图像，再经过专业医生仔细诊断精细标注得到金标准 (ground truth)。将原始数字病理图像分为训练集、验证集、测试集，每一个集合又包含恶性非恶性样本。训练方式为带标签的数据进行有监督的学习。
B)数据预处理：训练集中恶性样本只在恶性数字病理图像中医生标注的区域中提取；训练集中非恶性样本在良性数字病理图像中组织区域内提取；尺寸为256*256。验证集提取区域相同，尺寸为224*224。测试集两类样本都提取所有组织区域，因为要检测模型性能，要对所有组织区域做出预测，尺寸为 224*244。
C)数据增强：针对训练集中正负样本不均衡问题，针对数量较少的恶性样本，采用过采样技术，减小步长，使得正负样本达到大致均衡。同时为了提高模型的性能，保证泛化能力，使用随机水平/竖直翻转；随机旋转90度 (90,180,270随机选择)；随机裁剪(256x256→224x224)来大大增加数据集的多样性；随机对比度增强和随机边缘锐化也可以增加样本多样性，对结果有提高。还对比了刚性形变的方法。同时这些方法采用的都是实时扩增的方法，相较于传统扩增好保存下来的方法，大大增加数据集的多样性，同时节约了硬盘的空间。
D)小滑块(patch)级别的卷积神经网络(CNN)分类：基于16层深度卷积神经网络采用世界上图像识别最大的数据库Imagenet数据集上训练好的权重进行迁移学习，所有训练图像采用去均值(减去Imagenet数据集的图像均值) 处理，初始学习率为1e-4，学习率衰减为800步(step)衰减为原值的0.97。得到基于小滑块分类性能极佳的模型。
E)概率热力图生成：在数字病理图像上滑块覆盖所有面积，每个小滑块之间相互不重叠，这样的方法优点在于计算量小，生成速度快。缺点在于生成的热力图较为粗糙，由一个一个224x224的像素块构成，每个像素块内概率相同。造成组织区域边缘的预测效果可能会受一些影响。根据模型预测的结果将概率值回填到对应区域，得到概率图，之后利用可视化技术生成概率热力图。
F)机器学习特征提取：本文对生成的概率图提取进行机器学习分类所需的总计31个特征，输入的概率热力图是一个长宽与原图像一样的单通道图像，像素点的概率根据预测时得到的结果(概率)进行回填，这些特征是在传统机器学习方法中针对相关领域前人工作的经验总结。从实验结果来看这些特征非常符合我们的需求。
G)基于病理图像级别的随机森林分类方法：在完成所有的训练集、验证集、测试集的基于小滑块的预测、概率热力图生成、特征提取之后，进入图像级别分类阶段，本文将训练集、验证集切片做为随机森林分类器(50个子树) 的训练集，提取的特征做为输入，但是要加上标签(label)信息，这是训练所不可或缺的。在训练好模型之后，我们将测试集送入模型进行预测，根据预测结果再计算得到得到图像级别分类的评价指标。最后对病理切片分类的输出结果为恶性、非恶性。
如图2所示，本发明在实施过程中的构建的***框架，整体包含一个16 层深度卷积神经网络和一个随机森林分类器的串联，且引入图像质量评估和迁移学***翻转、随机修剪、边缘锐化、对比度增强和形变等。
这里用于眼部数字病理图像上的卷积网络的权重最初是在ImageNet数据集上训练的，其中一个子任务集包含了大约100万张自然图像和1000个标签。将训练自然图像分类器得到的知识，直接运用到眼部恶黑与黑色素痣分类器中，这是我们所做的一个尝试。对于卷积神经网络来说，它的知识为训练获得的权重，卷积神经网络的迁移学习可以理解成权重的迁移。大量的研究已经表明，良好的初始状态使得卷积神经网络的收敛速度和分类正确率得到提高。利用眼部数字病理图像训练样本对已经训练完成的自然图像分类器模型进行微调，达到提高分类准确率的目的；
由于数字病理图像具有图像十分巨大(上亿像素级别)，数据也较为稀缺 (恶性切片医院留片数量稀少，并且需要多个经过专业训练的医生花费大量精力标注后才可以进行训练)的特点，目前的硬件(图像过大，单独的显卡显存根本无法存放)以及数据量(病理切片数量稀少)都无法支持完成直接基于病理图像级别的分类任务，所以我们提出了先训练了基于小滑块级别的分类模型；然后通过算法生成概率热力图；再提取概率热力图的相应31个特征；最后将相应训练集送入随机森林分类器进行训练这一整套***，用科学的方法完成了原来没法完成的任务(受限于数据量稀少以及硬件设备的条件限制我们无法直接得到图像级别的很好的分类结果)，同时也取得了非常好的分类结果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明保护范围内。

Claims (1)

1.基于深度学习的恶性黑色素瘤及非恶性黑色素痣分类***，其特征在于：
①、数据获取模块
从眼科病理中心获取眼部病理切片，扫描得到数字病理图像；数字病理图像通过医生标注分为恶性切片和非恶性切片，并作为数据集；再将数据集分为训练集、验证集、测试集；
②、数据预处理模块
分别从训练集、验证集、测试集原始图像上裁剪出小滑块，其中验证集、测试集上裁剪出的小滑块采集尺寸相同，训练集上裁剪出的小滑块采集尺寸大于验证集、测试集上裁剪出的小滑块采集尺寸；其中恶性肿瘤切片从肿瘤区域裁剪，非恶性肿瘤切片从组织区域裁剪；
③、数据增强模块
针对训练集样本不均衡问题，采用过采样方法，使正负样本均衡；同时为了提高模型的性能，保证泛化能力，使用多种数据增强方法来增加样本多样性，提升模型的性能；所述的多种数据增强方法包括随机水平/竖直翻转、随机旋转、边缘锐化和随机裁剪；
④、小滑块级别的恶性、非恶性肿瘤分类模块
基于成熟的卷积神经网络，采用迁移学习，去均值方法，通过验证集对比试验得到最优超参数，最后训练得到基于小滑块分类性能最佳的模型；
⑤、概率热力图生成模块
利用互不重叠的小滑块完全覆盖数字病理图像的所有面积，通过步骤④训练得到的基于小滑块分类性能最佳的模型计算出基于小滑块的预测值，将预测值作为对应区域的概率值得到一张和原始数字病理图像相同尺寸的概率图，最后通过可视化技术呈现预测值的热力图；
⑥、机器学习特征提取模块
对生成的概率图提取特征，这些特征综合考虑了肿瘤区域占组织区域百分比、肿瘤区域数量、最大肿瘤区域面积、肿瘤区域最长轴、周长、偏心距、矩形性、密实度对实际分类有决策作用的特征；
步骤7、基于病理图像级别的随机森林分类模块
将训练集、验证集概率图提取到的特征做为输入，训练随机森林分类器；
将测试集特征输入进行预测，根据预测结果计算图像级别的分类评价指标；
最后输出病理切片分类结果为恶性或非恶性。
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