CN109485659B - 7α-烷氧基氧头孢烯中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开7α‑烷氧基氧头孢烯中间体的制备方法及中间体化合物。本发明的7α‑烷氧基氧头孢烯中间体的制备方法及中间体化合物的特征在于，包括步骤S2或步骤S3，在有机溶剂中，使由化学式1表示的化合物与卤素化合物、金属醇盐及还原剂反应(步骤S1)后，连续地使乙酰胺化剂或硫醇化剂进行反应，来生成由以下化学式3或化学式5表示的化合物，根据上述呈现制备工序简单，批量生产容易同时收率优秀的效果。

Description

7α-烷氧基氧头孢烯中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及7α-烷氧基氧头孢烯中间体的制备方法，更详细地涉及制备工序简单且连续，批量生产容易同时收率优秀的7α-烷氧基氧头孢烯中间体的制备方法。
背景技术
氟氧头孢钠或拉氧头孢钠，作为氧代头孢烯类抗生素是主导抗生素市场的主要抗生素中之一，上述氟氧头孢钠为将氟氧头孢酸(Flomoxef acid)用作主原料，来使用碳酸氢钠(sodium bicarbonate)作为盐变更物质而调整溶液的pH的对溶液进行冷冻干燥的制剂，上述拉氧头孢钠为将拉氧头孢酸(latamoxef acid)用作主原料，来使用碳酸氢钠(sodiumbicarbonate)作为盐变更物质而调整溶液的pH的对溶液进行冷冻干燥的制剂。
作为在工业上高效率制备这种如拉氧头孢或氟氧头孢等1-氧杂孢菌素时的重要中间体，公开了7α-甲氧基-1-氧杂孢菌素衍生物，作为其的制备方法，众所周知，通过光照射，向作为原料的3-环外亚甲基-1-氧杂孢菌素化合物附加Cl2后，进行7α-甲氧基化的方法，但是光照射通常需要昂贵的光反应设备，因此存在在工业上不有利的问题。
并且，就这种方法而言，为了从3-环外亚甲基-1-氧杂孢菌素化合物获取7α-甲氧基-1-氧杂孢菌素化合物，通过合成中间体，来暂时单离，并在存在作为碱的吡啶的条件下，使氯进行反应而合成，但是还存在收率低的局限性。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：KR 10-1292750 B(2013年07月29日)
专利文献2：KR 10-2008-0111062 A(2008年12月22日)。
发明内容
因此，本发明所要解决的技术问题在于提供制备工序简单且连续，批量生产容易同时收率优秀的7α-烷氧基氧头孢烯中间体的制备方法和中间体化合物。
本发明涉及7α-烷氧基氧头孢烯中间体的制备方法,其特征在于，包括步骤S1，在有机溶剂中，使由以下化学式1表示的化合物与卤素化合物反应后，在剩余卤素化合物的存在下，添加金属醇盐和还原剂，来制备以下化学式2的化合物，
化学式1：
Figure GDA0002944519010000021
R为Cl、Br、I及卤素衍生物，R1作为羧基保护基，为二苯基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基或氢，
化学式2：
Figure GDA0002944519010000022
R为Cl、Br、I及卤素衍生物，R1作为羧基保护基，为二苯基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基或氢，R2为碳数为1至4的烷基。
在一个实施例中,以与化学式1的反应物相同的量以上或100倍以下的量使用上述有机溶剂。
在一个实施例中,卤素化合物为氯、溴、N-碘代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-氟代丁二酰亚胺或次氯酸叔丁酯。
在一个实施例中,上述卤素化合物使用2摩尔至4摩尔。
在一个实施例中,当进行上述反应时，温度为-50℃至50℃。
在一个实施例中,上述金属醇盐为甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钠、甲醇钾或甲醇镁。
在一个实施例中,上述金属醇盐的使用量为3摩尔至5摩尔。
在一个实施例中,上述添加时的反应温度为-70℃至-20℃。
在一个实施例中,上述还原剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、酸性亚硫酸钠、二烷基硫化物或膦。
在一个实施例中,包括步骤S2，在上述步骤S1之后，通过连续添加乙酰胺化剂，来制备以下化学式3的化合物，
化学式3：
Figure GDA0002944519010000031
R为Cl、Br、I及卤素衍生物，R1作为羧基保护基，为二苯基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基或氢，R2为碳数为1至4的烷基。
在一个实施例中,上述乙酰胺化剂为由以下化学式4表示的化合物，
化学式4：
Figure GDA0002944519010000041
在一个实施例中,包括步骤S3，在上述步骤S1之后，通过连续添加硫醇化剂，来制备以下化学式5的化合物，
化学式5：
Figure GDA0002944519010000042
R1作为羧基保护基，为二苯基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基或氢，R2为碳数为1至4的烷基。
在一个实施例中,上述硫醇化剂为由以下化学式6表示的化合物，
化学式6：
Figure GDA0002944519010000043
本发明涉及7α-烷氧基氧头孢烯中间体化合物，其特征在于，权一项上述所述的7α-烷氧基氧头孢烯中间体的制备方法连续.
本发明的7α-烷氧基氧头孢烯中间体的制备方法及其中间体化合物具有制备工序简单且连续，批量生产容易同时收率优秀的效果。
具体实施方式
以下对本发明进行详细说明。
需要留意的是，本发明中所使用的技术术语仅为了说明具体实施方式而使用，并不是限制本发明的意图。
并且，本发明中所使用的技术术语在本发明中不以其他意义特别定义的情况下，应该以本发明所属领域的技术人员通常理解的含义来解释，不应该被解释为过多包括的意义或者被解释为过度缩小的意义。
在本发明中所使用的技术术语为无法准确地表达本发明的思想的技术术语时，需要利用本发明所属的普通技术人员可准确地理解的技术术语替代而理解，在本发明中所使用的普通术语应该根据在词典上的定义或根据前后文脉进行解释，不应该以过度缩小的意义来解释，在本发明中所使用的单数的表达在文脉上不明确地表示的情况下包括复数的表达，在本发明中“构成”或“包括”等术语不应解释为必须包括发明中所记载的多个结构要素或多个步骤，应解释为其中，可不包括一部分结构要素或一部分步骤，或还可包括追加的结构要素或步骤，在判断为与本发明相关的公知技术相关的具体说明有可能不必要地混淆本发明的要旨的情况下，省略其详细说明。
本发明的7α-烷氧基氧头孢烯中间体的制备方法具有如下特征，即，包括步骤S1，在有机溶剂中，使由以下化学式1表示的化合物与卤素化合物反应后，在卤素化合物的未反应物残存的情况下，添加金属醇盐及还原剂，来制备由化学式2表示的化合物。
化学式1：
Figure GDA0002944519010000071
化学式2：
Figure GDA0002944519010000072
(R为Cl、Br、I及卤素(halogen)衍生物，R1作为羧基保护基，为二苯基甲基(diphenylmethyl)、对甲氧基苄基(methoxybenzyl)、对硝基苄基或氢(H)，R2为碳数为1至4的烷基(alkylgroup)。)
上述步骤S1为如下工序：在有机溶剂中，使由以下化学式1表示的化合物与卤素化合物反应，从而生成由以下化学式2表示的化合物。
上述容器溶剂只要是作为化学式1的例的7-氨基-3-氯甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸衍生物容易与卤素化合物进行反应的溶剂，就无需特别限定，例如，可使用酮类如二氯甲烷、丙酮及甲乙酮等；酯类，如甲酸甲酯、乙酸乙酯等；醚类，如***、四氢呋喃等；卤素化碳化氢，如二氯甲烷、三氯甲烷等；或腈，如乙腈等。
相对于反应物(即，化学式1)的使用量可使用等同量或100倍，若这种有机溶剂的使用量过少，则具有副反应的担忧，若过多，则有可能降低反应速度。
并且，作为上述卤素化合物可使用氯、溴、N-碘代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-氟代丁二酰亚胺、次氯酸叔丁酯或它们的混合物。
相对于反应物，这种卤素化合物的使用量可以为2摩尔以上，优选地，可使用2至4摩尔，更优选地，可使用2摩尔至3摩尔，尤其优选地，可使用2.5摩尔至3摩尔。
其中，为了对于反应物制备化学式2的生成物，就卤素化合物的使用量而言，2摩尔充足，但是，在本发明中通过以超过上述范围的量使用卤素化合物，来残存的卤素化合物可有效地进行下一个反应的效果，因而可使用过量，尤其在采用一锅反应的情况下，尤其优选。
并且，反应温度可以为-50至50℃，优选地，可以为约-10℃至25℃，反应时间可根据反应温度不同，但是在上述温度范围下可以为约1小时至9小时，优选地，可以为1小时至2小时，
如上所述，在投入过量的卤素化合物的状态下，利用一锅工序可执行连续反应。
上述金属醇盐在反映物的7-位置可取代氧化物，作为其例，可例举甲醇锂(LiOCH3)、乙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钠(NaOCH3)、甲醇钾(KOCH3)或甲醇镁Mg(OMe)2等，优选地，在反应效率方面可使用甲醇锂。
相对于化学式1的使用量，这种金属醇盐的使用量可以为3摩尔以上，优选为约3摩尔至5摩尔，更优选为约3.5摩尔至4.2摩尔。
并且，上述金属醇盐可以与甲醇混合而以溶液的形态添加，反应温度通常可以为-70℃至-20℃，优选地，可以为-60℃至-30℃，更优选地，可以为-50℃至-40℃，反应时间可以为1小时至10小时，优选地，可以为2小时至3小时。
另一方面，若添加上述金属醇盐来在7-位置进行取代，则需要将7-位置中的N-Cl还原成NH，并可使用可实现这种还原的还原剂，作为其例，可包含亚硫酸钠、硫代硫酸钠、酸性亚硫酸钠、二烷基硫化物(例：二甲硫)或膦(例：三苯基膦)。
相对于水，能够以1重量百分比至10重量百分比的水溶液形态添加这种还原剂，更优选地，能够以5重量百分比至10重量百分比的水溶液形态添加这种还原剂。
并且，相对于化学式1，上述还原剂的使用量可以为1摩尔至10摩尔，优选地，可以为1摩尔至6摩尔，反应温度可以为0℃至50℃，优选地，可以为5℃至30℃，反应时间可以为1分钟至10小时，优选地，可以为10分钟至1小时。
另一方面，本发明还可包括步骤S2，在上述步骤S1之后，通过连续添加乙酰胺化剂，来制备以下化学式3的化合物。
化学式3：
Figure GDA0002944519010000091
(R为Cl、Br、I及卤素衍生物，R1作为羧基保护基，为二苯基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基或氢，R2为碳数为1至4的烷基。)
其中，上述的乙酰胺气化剂可以为由以下化学式4表示的化合物。
化学式4：
Figure GDA0002944519010000101
并且，本发明还可包括步骤S3，在上述步骤S1之后，通过连续添加硫醇化剂，来制备以下化学式5的化合物，
化学式5：
Figure GDA0002944519010000102
(R1作为羧基保护基，为二苯基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基或氢，R2为碳数为1至4的烷基。)
上述的硫醇化剂可以为由以下化学式6表示的化合物。
化学式6：
Figure GDA0002944519010000103
另一方面，在本发明中，作为根据上述的制备方法制备的化学式3可通过在相应的工序中，对于用于制备氟氧头孢酸的7α-烷氧基氧头孢烯中间体化合物结束反应反应来获得以及作为化学式5，可通过在相应的工序中结束对于用于制备拉氧头孢酸的7α-烷氧基氧头孢烯中间体化合物的反应来获得。
实施例1.(6R，7R)-二苯基甲基-7-(二氟甲硫基)乙酰胺基)-3-(氯甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5氧杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯的制备
作为起始物质，在50.0g(0.13摩尔)的7-氨基-3-氯甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯基酯中注入450g的二氯甲烷，并冷却为-20℃后，将29.0g(0.4摩尔)的氯注入60分钟。在相同的温度下，搅拌10分钟后，在-40℃至-50℃温度下，滴落174.7g(0.46摩尔)的10％LiOMe(甲氧基锂)的甲醇溶液。接着在相同温度下搅拌5分钟后，添加6.4g(0.11摩尔)的乙酸。在上述反应液中依次添加428.5g的10％亚硫酸钠、400g的纯化水。搅拌30分钟后，分离二氯甲烷层，并利用稀碳酸氢钠清洗。向有机层中加入50g无水硫酸镁，接着搅拌20分钟后过滤，并利用200g的二氯甲烷清洗。
在上述反应溶液中加入10.7g的吡啶，并冷却至-45℃以下。其中，将200g的冷却至-45℃的二氯甲烷、22.7g(0.13摩尔)的二氟甲硫基乙酸，26.8g四氯化磷的混合物加入30分钟，此时保持在-25℃。将反应溶液在-15℃温度下搅拌60分钟，并确认反应结束后，依次滴加150g的纯化水、2.5g的四丁基溴化铵，并在0℃温度下搅拌10分钟。加入100g的甲醇，在0℃温度下，搅拌了10分钟后分层。将有机层浓缩至80％以上后，加入100g的乙醇并再浓缩。还加入100g的乙醇，并在-10℃温度下搅拌2小时后过滤，并利用50g的乙醇清洗，在40℃温度下真空干燥10小时，来或获取作为白色结晶性粉末的(6R,7R)-二苯基甲基-7-(二氟甲硫基)乙酰胺基)-3-(氯甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5氧杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2--烯-2-羧酸酯(48.6g，70％)。
m.p.:181-183℃
H-NMR(CDCl3)δ:3.59(3H,s,C7-OCH3),3.61(2H,s,S-CH2),4.53(2H,s,C2-H),4.52-4.55(2H,d,C3-CH2),5.18(1H,s,C6-H),6.79-7.15(1H.t,S-CHF2),7.02(1H,s,CHPh2),7.31-7.62(11H,m,C6H5,NH)
实施例2.(6R，7R)-二苯基甲基-7-氨基-7-甲氧基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2--烯-2-羧酸酯的制备
作为起始物质，在50.0g(0.13摩尔)的7-氨基-3-氯甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯基酯中注入450g的二氯甲烷，并冷却为-20℃后，将29.0g(0.4摩尔)的氯注入60分钟。在相同的温度下，搅拌10分钟后，在-40℃至-50℃温度下，滴落174.7g(0.46摩尔)的10％LiOMe(甲氧基锂)的甲醇溶液。接着在相同温度下搅拌5分钟后，添加6.4g(0.11摩尔)的乙酸。在上述反应液中依次添加428.5g的10％亚硫酸钠、400g的纯化水。搅拌30分钟后，分离二氯甲烷层，并利用稀碳酸氢钠清洗。向有机层中加入50g无水硫酸镁，接着搅拌20分钟后过滤，并利用200g的二氯甲烷清洗。
在上述反应溶液中加入10.0g(0.09摩尔)的1-甲基-1H-四唑-5-硫醇钠盐和1.5g的四正丁基溴化铵。在25℃温度下搅拌，并1小时后添加5g(0.04摩尔)的1-甲基-1H-四唑-5-硫醇钠盐和1.0g的季铵盐，并还搅拌1小时。并确认反应结束后，加入150g的纯化水，并在0℃温度下搅拌30分钟后进行层分离。将有机层浓缩至80％以上后，加入100g的甲醇并再浓缩。还加入100g的甲醇，并在-10℃温度下搅拌2小时后过滤，并利用50g的甲醇清洗，在40℃温度下真空干燥10小时，来或获取作为白色结晶性粉末的(6R，7R)-二苯基甲基-7-氨基-7-甲氧基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2--烯-2-羧酸酯(48.6g，72％)。
m.p.:161-163℃
H-NMR(CDCl3)δ:2.00(2H,brs,C7-NH2),3.38(3H,s,C7-OCH3),3.87(3H,s,N-CH3),4.32(2H,s,C2-CH2),4.73(2H,s,C3-CH2),4.92(1H.s,C6-CH),7.00(1H,s,CHPh2),7.25-7.59(10H,m,C6H5,C6H5)。

Claims (12)

1.一种以下化学式2的化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤S1，在有机溶剂中，使由以下化学式1表示的化合物与氯反应后，在剩余氯的存在下，添加金属醇盐和还原剂，来制备以下化学式2的化合物，
化学式1：
Figure FDA0003079964620000011
R为Cl、Br、或I；R1为二苯基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基或氢；
化学式2：
Figure FDA0003079964620000012
R为Cl、Br、或I；R1为二苯基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基或氢；R2为碳数为1至4的烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以与化学式1的反应物相同的量以上或100倍以下的量使用上述有机溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，上述氯使用2摩尔至4摩尔。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当进行上述反应时，温度为-50℃至50℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，上述金属醇盐为甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钠、甲醇钾或甲醇镁。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，上述金属醇盐的使用量为3摩尔至5摩尔。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，上述添加时的反应温度为-70℃至-20℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，上述还原剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、酸性亚硫酸钠、二烷基硫化物或膦。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括步骤S2，在上述步骤S1之后，通过连续添加乙酰胺化剂，来制备以下化学式3的化合物，
化学式3：
Figure FDA0003079964620000021
R为Cl、Br、或I；R1为二苯基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基或氢；R2为碳数为1至4的烷基。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，上述乙酰胺化剂为由以下化学式4表示的化合物，
化学式4：
Figure FDA0003079964620000022
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括步骤S3，在上述步骤S1之后，通过连续添加硫醇化剂，来制备以下化学式5的化合物，
化学式5：
Figure FDA0003079964620000031
R1为二苯基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基或氢；R2为碳数为1至4的烷基。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，上述硫醇化剂为由以下化学式6表示的化合物，
化学式6：
Figure FDA0003079964620000032
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