CN109481434B - 滴眼剂、及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及眼用制剂领域，具体涉及一种滴眼剂、及其制备方法与应用。每1000毫升滴眼剂内包括0.05‑0.1g苄达赖氨酸、3‑7g牛磺酸、0.05‑0.1g pH调节剂、1.0‑3.0g渗透压调节剂、0.05‑0.15g增溶剂和0.1‑0.3g增粘剂。通过牛磺酸和苄达赖氨酸合用，协同增效，提升其对白内障的治疗效果，同时牛磺酸和苄达赖氨酸合用能够明显降低滴眼剂的副作用，减少施加药物后眼部分泌物，同时红肿、水肿等现象发生概率明显降低，提升患者用药的体验感。

Description

滴眼剂、及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及眼用制剂领域，具体涉及一种滴眼剂、及其制备方法与应用。

背景技术

苄达赖氨酸滴眼液为醛糖还原酶抑制剂，醛糖还原酶能促进人晶状体的葡萄糖和半乳糖还原成难以渗入细胞膜的醇类，并吸收细胞膜外水分进入晶状体，使晶状体蛋白纤维膨胀、结构紊乱、改变透光性从而形成白内障。苄达赖氨酸滴眼液通过局部滴眼能进入眼组织和房水，并在晶状体内聚集，有效地抑制眼内醛糖还原酶的活性，延缓白内障发展的进程，达到预防或治疗白内障的目的。但苄达赖氨酸对眼部具有较大刺激性，易导致患者眼内红肿、分泌物增多，不良反应发生率增大，使得患者顺应性差。

发明内容

本发明的目的在于提供一种滴眼剂，该滴眼剂对于白内障有良好地治疗效果，同时能够降低滴眼剂对眼部的刺激，降低患者的用药痛苦，提升患者的顺应性用药体验，提升药物的药效。

本发明的另一目的在于提供一种滴眼剂的制备方法，该工艺简易，质量可控，能够快速制备得到滴眼剂。

本发明的另一目的在于提供一种滴眼剂的应用，其能够扩大滴眼剂的应用范围。

本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的：

本发明提出一种滴眼剂，每1000毫升所述滴眼剂内包括0.05-0.1g苄达赖氨酸、3-7g牛磺酸、0.05-0.1gpH调节剂、1.0-3.0g渗透压调节剂、0.05-0.15g增溶剂和0.1-0.3g增粘剂。

本发明提出一种滴眼剂的制备方法，包括以下步骤：将苄达赖氨酸、牛磺酸、pH调节剂、渗透压调节剂、增溶剂和增粘剂混合以形成滴眼剂。

本发明提出一种滴眼剂在制备治疗白内障药物和降低刺激性眼用药物中的应用。

本发明滴眼剂、及其制备方法与应用的有益效果是：滴眼剂通过牛磺酸和苄达赖氨酸合用，协同增效，提升其对白内障的治疗效果，同时牛磺酸和苄达赖氨酸合用能够明显降低滴眼剂的副作用，减少施加药物后眼部分泌物，同时红肿、水肿等现象发生概率明显降低，提升患者用药的体验感。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

在本发明的描述中，需要说明的是，术语“第一”、“第二”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。

下面对本发明实施例的滴眼剂、其制备方法以及其应用进行具体说明。

本发明实施例提供的一种滴眼剂，每1000毫升所述滴眼剂内包括0.05-0.1g苄达赖氨酸、3-7g牛磺酸、0.05-0.1g pH调节剂、1.0-3.0g渗透压调节剂、0.05-0.15g增溶剂和0.1-0.3g增粘剂。或者每1000毫升所述滴眼剂内包括0.07-0.09g所述苄达赖氨酸、5-6g所述牛磺酸、0.06-0.08g所述pH调节剂、1.5-2g所述渗透压调节剂、0.08-0.12g所述增溶剂和0.2-0.25g所述增粘剂。

现有技术中苄达赖氨酸滴眼液可以缓解或者治疗白内障，但是实际应用中其治疗效果一般，且苄达赖氨酸滴眼液对眼部刺激性大，滴加后容易导致患者眼内红肿，且增加泪水等分泌物，而泪水容易将含有活性成分的苄达赖氨酸滴眼液冲出眼睛，继而进一步降低苄达赖氨酸滴眼液的治疗效果。本实施例通过添加牛磺酸，通过牛磺酸和苄达赖氨酸的协同增效作用，提升滴眼剂的治疗效果，同时二者合用还可以降低滴眼剂对患者眼部的刺激，降低患者用药的痛苦，减少分泌物，避免分泌物对活性成分的稀释和冲刷，继而进一步提升眼部对活性成分地吸收，提升药效。

另外通过控制牛磺酸和苄达赖氨酸的比例既能够更进一步确保二者起到良好地协同增效作用，同时，能够进一步降低滴眼剂的副作用。通过牛磺酸和苄达赖氨酸的合用还可以起到良好地抑菌效果，无需再额外添加其他的抑菌剂。

而进一步控制pH调节剂、渗透压调节剂、增溶剂和增粘剂等辅料的种类，既能够保证滴眼剂的稳定性和药效，防止辅料对滴眼剂的药效产生影响，同时保证人体对滴眼剂内活性成分地吸收。而进一步控制滴眼剂内辅料的用量，能够更进一步保证滴眼剂的药效，降低其副作用。

进一步地，pH调节剂为磷酸盐；优选为，磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠。采用上述物质作为pH调节剂保证滴眼剂的稳定性，防止滴眼剂的变质，该pH调节剂与渗透压调节剂和增溶剂合用，能促进人体对活性成分低吸收。

进一步地，渗透压调节剂为氯化物，优选为氯化钠。其能够与促进人体对牛磺酸、苄达赖氨酸地吸收，并能够进一步降低滴眼剂对人体地刺激。

进一步地，增粘剂为纤维素类物质，优选为羟丙甲基纤维素。采用上述物质能够保证滴眼剂稳定性，防止活性成分地沉降，进一步保护只能滴眼剂的药效。

进一步地，增溶剂为表面活性剂，优选为非离子型表面活性剂，更优选为吐温80。采用上述增溶剂能够进一步提升药物的溶解度和滴眼剂的稳定性，提升滴眼剂的疗效，且降低滴眼剂的副作用。

进一步地，1000mL滴眼剂中还包括0.01-0.03g防腐剂，额外再增加防腐剂，能够进一步提升滴眼剂的抑菌效果，延长其保质期。且防腐剂为苯扎氯铵，采用该试剂为防腐剂能够良好地杀菌。

进一步地，1000mL滴眼剂中其余量为注射用水。

进一步地，本发明实施例还提供一种滴眼剂的制备方法，包括以下步骤：

首先，根据配方计算各个物质的用量，而后将pH调节剂原料与注射用水混合后得到pH调节剂液。

将苄达赖氨酸和增溶剂与适量地注射水混合得到第一混合液，先将苄达赖氨酸和增溶剂进行混合溶解，能够提升原料的溶解程度，继而提升滴眼剂中活性成分地含量。

将牛磺酸与适量地注射水进行混合溶解，保证各个物料能够混合均匀，且保证牛磺酸能够与苄达赖氨酸充分地混合，保证二者的协同作用。

在反应器内加入适量的注射水，并升温至90-100℃，对注射水加热，提升各个物质的溶解度，并有利于各个物质混合均匀。然后依次与增粘剂、pH调节剂、渗透压调节剂、第一混合溶液、牛磺酸混合得到药液。

而后药液在90-100℃持续搅拌25-40分钟后进行冷却，保持温度持续搅拌更有利于滴眼剂中各个原料混合均匀。冷却后进行过滤并进行定容，使得各个原料符合规定。

本发明提出一种滴眼剂在制备治疗白内障药物和降低刺激性眼用药物中的应用。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

本实施例提供一种滴眼剂(1000mL)，其包括0.05g苄达赖氨酸、3g牛磺酸、0.05gpH调节剂、1.0g氯化钠、0.05g吐温80、0.1g羟丙甲基纤维素，其余量为水。其中，pH调节剂为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物。

本实施例还提供一种滴眼剂的制备方法：

向将磷酸二氢钠和磷酸氢二钠溶解在注射水中得到pH调节剂溶液；

将吐温80和苄达赖氨酸溶解在注射水中得到第一混合溶液；

将牛磺酸溶解在注射水中得到牛磺酸溶液；

将适量注射水加入反应器内升温至90℃，而后依次与羟丙甲基纤维素、pH调节剂溶液、渗透压调节剂、第一混合液和牛磺酸溶液混合，而后保持90℃，搅拌40分钟，而后冷却，并加入注射水定容。

实施例2-6

实施例2-6提供的滴眼剂与实施例1提供的滴眼剂原料相同，区别在于具体用量不同；实施例2-6提供的滴眼剂的制备方法与实施例1提供的滴眼剂的制备方法基本相同，区别在于操作条件不同。

实施例2

滴眼剂(1000mL)包括0.1g苄达赖氨酸、7g牛磺酸、0.1g pH调节剂、3.0g氯化钠、0.15g吐温80、0.3g羟丙甲基纤维素，其余量为水。其中，pH调节剂为磷酸二氢钠。加热的温度为100℃，持续搅拌的时间为40分钟。

实施例3

滴眼剂(1000mL)包括0.07g苄达赖氨酸、6g牛磺酸、0.08g pH调节剂、1.5g氯化钠、0.12g吐温80、0.2g羟丙甲基纤维素，其余量为水。其中，pH调节剂为磷酸氢二钠。加热的温度为95℃，持续搅拌的时间为30分钟。

实施例4

滴眼剂(1000mL)包括0.09g苄达赖氨酸、5g牛磺酸、0.06g pH调节剂、2g氯化钠、0.08g吐温80、0.25g羟丙甲基纤维素，其余量为水。其中，pH调节剂为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的混合物。加热的温度为97℃，持续搅拌的时间为35分钟。

实施例5

滴眼剂(1000mL)包括0.08g苄达赖氨酸、5.5g牛磺酸、0.07g pH调节剂、1.8g氯化钠、0.09g吐温80、0.22g羟丙甲基纤维素、0.01g苯扎氯铵，其余量为水。其中，pH调节剂为磷酸氢二钠。加热的温度为92℃，持续搅拌的时间为37分钟。

实施例6

滴眼剂(1000mL)包括0.06g苄达赖氨酸、4.5g牛磺酸、0.09g pH调节剂、1.5g氯化钠、0.07g吐温80、0.15g羟丙甲基纤维素、0.03g苯扎氯铵，其余量为水。其中，pH调节剂为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的混合物。加热的温度为94℃，持续搅拌的时间为32分钟。

对比例1：按照实施例1提供的制备方法制备滴眼剂，区别在于牛磺酸含量为3g，不含苄达赖氨酸，其余组分含量不变。

对比例2：按照实施例1提供的制备方法制备滴眼剂，区别在于苄达赖氨酸含量为0.05g，不含牛磺酸，其余组分含量不变。

动物实验：

选择Wistar大鼠，然后大鼠皮下注射小剂量(4mg/Kg)***钠，隔日一次，连续3次。然后取造模成功地大鼠50只，体重80-120g,雌雄各半，并随机按照每组10只进行分组，其中一组为对照组，滴加注射水，剩余4组为实验组依次滴加实施例1、实施例5、对比例1和对比例2的滴眼剂。实验组滴加量为0.5mg/Kg，而对照组滴加相同量的注射水。每日给药2次，连续给药15天。15天后各组动物一1％阿托品散瞳后，用裂隙灯显微镜检测并记录晶状体混浊情况，评价标准参见宋念艺，高秋华.《补锌对白内障大鼠血液及晶状体中LDH和CuZn-SOD的影响》.眼科研究，2005,23(1)：40-42。其中，“-”表示晶状体透明；“+”表示晶状体核混浊，但皮质部仍清亮；“*”表示晶状体核和皮质均混浊。具体结果参见表1。

表1检测结果

	晶状体	-	+	*
					对照组	20	0	1	19
实施例1	20	19	1	0
					实施例5	20	18	2	0
对比例1	20	0	5	15
					对比例2	20	11	8	1

根据表1可知，本发明的滴眼剂通过牛磺酸和苄达赖氨酸产生协同作用对晶状体澄清度恢复的效果较好，对白内障有良好地治疗效果。

取25只眼部检测无损伤的大鼠(角膜无混浊、结膜无充血、水肿及分泌物)，随机均分为5组，每组5只，其中一组为对照组，滴加注射水，剩余4组为实验组依次滴加实施例1、实施例5、对比例1和对比例2的滴眼剂；滴加量为50ul(1-2滴)，连续滴加15天，每天3次。

在第一天、第七天和第15天的首次药液滴加后而后收集小鼠眼部分泌物，记录每组动物中最大分泌量并计算每组平均分泌物的量，并对每组中分泌物最大量和总分泌物中苄达赖氨酸和牛磺酸的含量通过高效液相色谱进行检测，检测结果参见表2-表4。

表2第一天的检测结果

表3第七天的检测结果

表4第十五天的检测结果

根据表2-表4可知，含有牛磺酸的苄达赖氨酸的滴眼剂可有效缓解苄达赖氨酸对眼部的刺激性，避免其溢出，从而增大药物的在眼表的吸收。

在每次给药前和给药后5分钟、30分钟和60分钟后直接肉眼观测或者用放大镜观测角膜、虹膜、结膜是否有刺激性，并对刺激性进行评分，评分标准参见表5(CN102670494.B)，而后根据评分标准计算总积分，并根据总积分判定刺激性，判定标准参见表6，计算平均分(＝总积分/5)，评价结果参加表7。

表5评价标准

表6刺激性评价

分值	0-3	4-8	9-12	13-16
					评价	无刺激	轻度刺激	中度刺激	强度刺激

表7检测结果

根据表7可知，添加牛磺酸后有助于含有苄达赖氨酸用于治疗白内障的滴眼剂对眼部的刺激性明显降低。

综上所述，本发明实施例1-6提供的滴眼剂通过牛磺酸和苄达赖氨酸合用协同增效，提升其对白内障的治疗效果，同时牛磺酸和苄达赖氨酸合用能够明显降低滴眼剂的副作用，减少施加药物后眼部分泌物，同时红肿、水肿等现象发生概率明显降低，提升患者用药的体验感。

以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (15)

1.一种滴眼剂，其特征在于，每1000毫升所述滴眼剂内包括0.05-0.1g苄达赖氨酸、3-7g牛磺酸、0.05-0.1g pH调节剂、1.0-3.0g渗透压调节剂、0.05-0.15g增溶剂和0.1-0.3g增粘剂。

2.根据权利要求1所述的滴眼剂，其特征在于，每1000毫升所述滴眼剂内包括0.07-0.09g所述苄达赖氨酸、5-6g所述牛磺酸、0.06-0.08g所述pH调节剂、1.5-2g所述渗透压调节剂、0.08-0.12g所述增溶剂和0.2-0.25g所述增粘剂。

3.根据权利要求1或2所述的滴眼剂，其特征在于，所述pH调节剂为磷酸盐。

4.根据权利要求3所述的滴眼剂，其特征在于，所述pH调节剂为磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠。

5.根据权利要求1或2所述的滴眼剂，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化物。

6.根据权利要求5所述的滴眼剂，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠。

7.根据权利要求1或2所述的滴眼剂，其特征在于，所述增粘剂为纤维素类物质。

8.根据权利要求7所述的滴眼剂，其特征在于，所述增粘剂为羟丙甲基纤维素。

9.根据权利要求1或2所述的滴眼剂，其特征在于，所述增溶剂为表面活性剂。

10.根据权利要求9所述的滴眼剂，其特征在于，所述增溶剂为非离子型表面活性剂。

11.根据权利要求10所述的滴眼剂，其特征在于，所述增溶剂为吐温80。

12.一种权利要求1所述的滴眼剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将苄达赖氨酸、牛磺酸、pH调节剂、渗透压调节剂、增溶剂和增粘剂混合以形成滴眼剂。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述滴眼剂是将注射用水升温至90-100℃后再依次与增粘剂、pH调节剂、渗透压调节剂、苄达赖氨酸、增溶剂和牛磺酸混合后得到的药液。

14.一种权利要求1所述的滴眼剂在制备治疗白内障药物中的应用。

15.一种权利要求1所述的滴眼剂在制备降低刺激性眼用药物中的应用。