CN109476927B - 含有无色型色原体的水溶液的保存方法 - Google Patents

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Abstract

一种含有无色型色原体的水溶液的保存方法，其特征在于，在含有无色型色原体的水溶液中添加选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物；一种水溶液中的无色型色原体的稳定化方法，其特征在于，在含有无色型色原体的水溶液中添加选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物；一种液态试剂，其含有无色型色原体以及选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物。

Description

含有无色型色原体的水溶液的保存方法
技术领域
本发明涉及含有无色型色原体的水溶液的保存方法、水溶液中的无色型色原体的稳定化方法及含有无色型色原体的液态试剂。
本申请基于2016年7月29日在日本提出的日本特愿2016-150499号要求优先权，将其内容援引于此。
背景技术
无色型色原体是在过氧化物酶等过氧化活性物质存在下与过氧化氢反应而生成色素的色原体的一种，与偶合型色原体不同，无色型色原体是其本身单独即可生成色素的色原体，已知有吩噻嗪系的无色型色原体、三苯基甲烷系的无色型色原体、二苯胺系的无色型色原体等(例如，参照专利文献1～3)。
无色型色原体与偶合型色原体同样，经常用于存在于血清等试样中的胆固醇和糖化血红蛋白等需要定量的成分的定量。即，将试样中的需要定量的成分转换成过氧化氢，使所生成的过氧化氢在过氧化物酶等过氧化活性物质存在下与无色型色原体反应而生成色素，由所生成的色素的吸光度对试样中的需要定量的成分进行定量，这在临床检查中经常进行。特别是，无色型色原体作为高灵敏度色原体，适合用于试样中仅微量存在的需要定量的成分的定量(例如参照非专利文献1)。
这样，无色型色原体作为高灵敏度色原体被用于试样中的微量的需要定量的成分的定量，但另一方面，其保存稳定性差，特别是有如下缺点：在溶液中，由于室内照明等的光照射而自然发色。针对该无色型色原体的稳定性不良的问题，目前为止已报道了各种无色型色原体的在溶液中的稳定化的方法(例如参照专利文献4～9)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭57-029297号公报
专利文献2：日本特开平3-206896号公报
专利文献3：日本特开昭62-093261号公报
专利文献4：国际公开第2005/088305号
专利文献5：国际公开第2007/083703号
专利文献6：国际公开第2012/020746号
专利文献7：国际公开第2012/081540号
专利文献8：国际公开第2013/118744号
专利文献9：国际公开第2014/088056号
非专利文献
非专利文献1：临床检查，1997年，Vol.41，No.9，p.1014-1019
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于，提供在水溶液中稳定地保存无色型色原体的含有无色型色原体的水溶液的保存方法、水溶液中的无色型色原体的稳定化方法及稳定地保持无色型色原体的液态试剂。
用于解决问题的方法
本发明人为了解决本课题而反复进行了深入研究，结果发现，通过在含有无色型色原体的水溶液中添加选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物，从而可在水溶液中稳定地保持无色型色原体，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下的[1]～[21]。
[1]一种含有无色型色原体的水溶液的保存方法，其特征在于，在含有无色型色原体的水溶液中添加选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物。
[2]根据[1]所述的保存方法，其中，上述磷酸化合物为选自由磷酸、烷基磷酸、聚氧乙烯烷基醚磷酸、聚氧乙烯多环苯基醚磷酸及它们的盐组成的组中的化合物。
[3]根据[1]或[2]所述的保存方法，其中，上述羧酸化合物为选自由聚氧乙烯烷基醚脂肪酸、氨基的氢原子可被取代基取代的N-酰基氨基酸及它们的盐组成的组中的化合物。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的保存方法，其中，上述磺酸化合物为选自由氨基的氢原子可被取代基取代的N-酰基牛磺酸、α-烯烃磺酸、烷基磺基羧酸、聚氧乙烯烷基磺基羧酸及它们的盐组成的组中的化合物。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的保存方法，其中，上述硫酸化合物为选自由烷基硫酸、聚氧乙烯烷基醚硫酸及它们的盐组成的组中的化合物。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的保存方法，其中，上述无色型色原体为吩噻嗪系色原体。
[7]根据[6]所述的保存方法，其中，上述吩噻嗪系色原体为10-(羧甲基氨基羰基)-3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪或其盐。
[8]一种水溶液中的无色型色原体的稳定化方法，其特征在于，在含有无色型色原体的水溶液中添加选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物。
[9]根据[8]所述的稳定化方法，其中，上述磷酸化合物为选自由磷酸、烷基磷酸、聚氧乙烯烷基醚磷酸、聚氧乙烯多环苯基醚磷酸及它们的盐组成的组中的化合物。
[10]根据[8]或[9]所述的稳定化方法，其中，上述羧酸化合物为选自由聚氧乙烯烷基醚脂肪酸、氨基的氢原子可被取代基取代的N-酰基氨基酸及它们的盐组成的组中的化合物。
[11]根据[8]～[10]中任一项所述的稳定化方法，其中，上述磺酸化合物为选自由氨基的氢原子可被取代基取代的N-酰基牛磺酸、α-烯烃磺酸、烷基磺基羧酸、聚氧乙烯烷基磺基羧酸及它们的盐组成的组中的化合物。
[12]根据[8]～[11]中任一项所述的稳定化方法，其中，上述硫酸化合物为选自由烷基硫酸、聚氧乙烯烷基醚硫酸及它们的盐组成的组中的化合物。
[13]根据[8]～[12]中任一项所述的稳定化方法，其中，上述无色型色原体为吩噻嗪系色原体。
[14]根据[13]所述的稳定化方法，其中，上述吩噻嗪系色原体为10-(羧甲基氨基羰基)-3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪或其盐。
[15]一种液态试剂，其含有无色型色原体以及选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物。
[16]根据[15]所述的试剂，其中，上述磷酸化合物为选自由磷酸、烷基磷酸、聚氧乙烯烷基醚磷酸、聚氧乙烯多环苯基醚磷酸及它们的盐组成的组中的化合物。
[17]根据[15]或[16]所述的试剂，其中，上述羧酸化合物为选自由聚氧乙烯烷基醚脂肪酸、氨基的氢原子可被取代基取代的N-酰基氨基酸及它们的盐组成的组中的化合物。
[18]根据[15]～[17]中任一项所述的试剂，其中，上述磺酸化合物为选自由氨基的氢原子可被取代基取代的N-酰基牛磺酸、α-烯烃磺酸、烷基磺基羧酸、聚氧乙烯烷基磺基羧酸及它们的盐组成的组中的化合物。
[19]根据[15]～[18]中任一项所述的试剂，其中，上述硫酸化合物为选自由烷基硫酸、聚氧乙烯烷基醚硫酸及它们的盐组成的组中的化合物。
[20]根据[15]～[19]中任一项所述的试剂，其中，上述无色型色原体为吩噻嗪系色原体。
[21]根据[20]所述的试剂，其中，上述吩噻嗪系色原体为10-(羧甲基氨基羰基)-3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪或其盐。
发明效果
根据本发明，提供在水溶液中稳定地保存无色型色原体的含有无色型色原体的水溶液的保存方法、水溶液中的无色型色原体的稳定化方法及含有无色型色原体的液态试剂。
具体实施方式
(1)含有无色型色原体的水溶液的保存方法和水溶液中的无色型色原体的稳定化方法
本发明涉及含有无色型色原体的水溶液的保存方法。通过本发明的含有无色型色原体的水溶液的保存方法，可在水溶液中稳定地保存无色型色原体。
本发明中，无色型色原体是指在过氧化氢及过氧化活性物质存在下单独即可转变为色素的物质。作为过氧化活性物质，可列举例如过氧化物酶等。
本发明中，在水溶液中稳定地保存无色型色原体是指：在水溶液中无色型色原体对热稳定或对光稳定，优选无色型色原体在水溶液中对光稳定。本发明的含有无色型色原体的水溶液的保存方法中，在含有无色型色原体的水溶液中添加选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物。
作为本发明中的磷酸化合物，只要是具有磷酸基(PO4)的化合物或其盐则没有特别限制，可列举例如：磷酸或其盐、烷基磷酸或其盐、聚氧乙烯烷基醚磷酸或其盐、聚氧乙烯多环苯基醚磷酸或其盐等。
作为盐，可列举例如：锂盐、钠盐、钾盐、铵盐、镁盐、钙盐、单乙醇胺盐等。
作为烷基磷酸及聚氧乙烯烷基醚磷酸中的烷基，可列举例如碳原子数8～20的烷基等，优选碳原子数10～18的烷基。
作为碳原子数8～20的烷基，可列举例如：辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基(月桂基)、十三烷基、十四烷基(肉豆蔻基)、十五烷基、十六烷基(鲸蜡基)、十七烷基、十八烷基(硬脂基)、油基、十九烷基、二十烷基等。作为碳原子数10～18的烷基，可列举例如：癸基、十一烷基、十二烷基(月桂基)、十三烷基、十四烷基(肉豆蔻基)、十五烷基、十六烷基(鲸蜡基)、十七烷基、十八烷基(硬脂基)、油基等。
聚氧乙烯多环苯基醚磷酸中的多环苯基可列举：2个以上在基团内具有1个芳香环的基团(取代基)进行了取代的苯基、1个或多个在基团内具有2个以上芳香环的基团(取代基)进行了取代的苯基等。作为在基团内具有1个芳香环的基团，可列举例如：苄基、1-(苯基)乙基等。作为在基团内具有2个以上芳香环的基团，可列举例如萘基等。
作为磷酸化合物的具体例子，可列举例如：磷酸、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、NIKKOLSLP-N[烷基磷酸盐(月桂基磷酸钠)；日光化学公司制)]、PLYSURFA212C[聚氧乙烯烷基醚磷酸(聚氧乙烯十三烷基醚磷酸)；第一工业制药公司制]、PLYSURF A215C[聚氧乙烯烷基醚磷酸(聚氧乙烯十三烷基醚磷酸)；第一工业制药公司制]、PLYSURF A208F[聚氧乙烯烷基醚磷酸(聚氧乙烯辛基醚磷酸)；第一工业制药公司制]、PLYSURF A219B[聚氧乙烯烷基醚磷酸(聚氧乙烯月桂基醚磷酸)；第一工业制药公司制]、PLYSURF DB-01[聚氧乙烯烷基醚磷酸盐(聚氧乙烯月桂基醚磷酸单乙醇胺盐)；第一工业制药公司制]、PLYSURF AL[聚氧乙烯多环苯基醚磷酸(聚氧乙烯苯乙烯化苯基醚磷酸)；第一工业制药公司制]等。
作为本发明的含有无色型色原体的水溶液的保存方法中的磷酸化合物的浓度，只要是可在水性介质中稳定地保持无色型色原体的浓度则没有特别限制，通常为0.0001～10％，优选为0.0005～7.5％，特别优选为0.001～5％。
作为本发明中的羧酸化合物，只要是具有羧基(CO2H)的化合物或其盐则没有特别限制，可列举例如聚氧乙烯烷基醚脂肪酸或其盐、氨基的氢原子可被取代基取代的N-酰基氨基酸或其盐等。作为盐，可列举例如：锂盐、钠盐、钾盐、铵盐、镁盐、钙盐、单乙醇胺盐等。
作为聚氧乙烯烷基醚脂肪酸中的脂肪酸，可列举例如：乙酸、丙酸、丁酸等。作为聚氧乙烯烷基醚脂肪酸中的烷基，可列举例如碳原子数8～20的烷基等，优选碳原子数10～18的烷基。作为碳原子数8～20的烷基，可列举例如：辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基(月桂基)、十三烷基、十四烷基(肉豆蔻基)、十五烷基、十六烷基(鲸蜡基)、十七烷基、十八烷基(硬脂基)、油基、十九烷基、二十烷基等。作为碳原子数10～18的烷基，可列举例如：癸基、十一烷基、十二烷基(月桂基)、十三烷基、十四烷基(肉豆蔻基)、十五烷基、十六烷基(鲸蜡基)、十七烷基、十八烷基(硬脂基)、油基等。
作为氨基的氢原子可被取代基取代的N-酰基氨基酸中的取代基，可列举例如：烷基、卤代烷基、苯基等。作为卤代烷基，可列举例如：氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基、碘代烷基等。作为烷基及卤代烷基中的烷基，可列举例如碳原子数1～6的烷基等。作为碳原子数1～6的烷基，可列举例如：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。
作为氨基的氢原子可被取代基取代的N-酰基氨基酸，可列举例如：N-酰基丙氨酸、N-酰基-N-烷基丙氨酸、N-酰基肌氨酸等。
作为氨基酸，可列举例如：甘氨酸、肌氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸等，优选肌氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸等。
作为酰基，可列举例如碳原子数8～20的酰基等，优选碳原子数10～18的酰基。作为碳原子数8～20的酰基，可列举例如：辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基(月桂酰基)、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基(棕榈酰基)、十七烷酰基、十八烷酰基(硬脂酰基)、油酰基、十八碳烯酰基(Vaccenoyl)、亚油酰基、十九烷酰基、二十烷酰基等。作为碳原子数10～18的酰基，可列举例如：癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基(月桂酰基)、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基(棕榈酰基)、十七烷酰基、十八烷酰基(硬脂酰基)、油酰基、十八碳烯酰基、亚油酰基等。
作为烷基，可列举例如碳原子数1～6的烷基等。作为碳原子数1～6的烷基，可列举例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。
作为羧酸化合物的具体例子，可列举例如：NIKKOL AKYPO RLM45NV[聚氧乙烯烷基醚脂肪酸盐(聚氧乙烯月桂基醚乙酸钠)；日光化学公司制]、NIKKOL AKYPO RLM 45[聚氧乙烯烷基醚脂肪酸(聚氧乙烯月桂基醚乙酸)；日光化学公司制]、NIKKOL AKYPO RLM 100[聚氧乙烯烷基醚脂肪酸(聚氧乙烯月桂基醚乙酸)；日光化学公司制]、NIKKOLECT-3NEX[聚氧乙烯烷基醚脂肪酸盐(聚氧乙烯十三烷基醚乙酸钠)；日光化学公司制]、NIKKOL ECTD-3NEX[聚氧乙烯烷基醚脂肪酸盐(聚氧乙烯十三烷基醚乙酸钠)；日光化学公司制]、NIKKOLECTD-6NEX[聚氧乙烯烷基醚脂肪酸盐(聚氧乙烯十三烷基醚乙酸钠)；日光化学公司制]、Neohitenol ECL-45[聚氧乙烯烷基醚脂肪酸盐(聚氧乙烯月桂基醚乙酸钠)；第一工业制药公司制]、NIKKOL Alaninate LN-30[N-酰基-N-烷基丙氨酸盐(N-月桂酰基-N-甲基-β-丙氨酸钠)；日光化学公司制]、NIKKOL Sarcosinate PN[N-酰基肌氨酸盐(N-棕榈酰基肌氨酸钠)；日光化学公司制]、NIKKOL Sarcosinate LN[N-酰基肌氨酸盐(N-月桂酰基肌氨酸钠)；日光化学公司制]、NIKKOL Sarcosinate MN[N-酰基肌氨酸盐(N-肉豆蔻酰基肌氨酸钠)；日光化学公司制]、NIKKOL SarcosinateOH[N-酰基肌氨酸(N-油酰基肌氨酸)；日光化学公司制]等。
作为本发明的含有无色型色原体的水溶液的保存方法中的羧酸化合物的浓度，只要是可在水性介质中稳定地保持无色型色原体的浓度则没有特别限制，通常为0.0001～10％，优选为0.0005～7.5％，特别优选为0.001～5％。
作为本发明中的磺酸化合物，只要是具有磺基(SO3H)的化合物或其盐则没有特别限制，可列举例如：氨基的氢原子可被取代基取代的N-酰基牛磺酸或其盐、α-烯烃磺酸或其盐以及烷基磺基羧酸或其盐、聚氧乙烯烷基磺基羧酸或其盐等。作为盐，可列举例如：锂盐、钠盐、钾盐、铵盐、镁盐、钙盐、单乙醇胺盐等。
作为氨基的氢原子可被取代基取代的N-酰基牛磺酸中的取代基，可列举例如：烷基、卤代烷基、苯基等。作为卤代烷基，可列举例如：氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基、碘代烷基等。作为烷基及卤代烷基中的烷基，可列举例如碳原子数1～6的烷基等。作为碳原子数1～6的烷基，可列举例如：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。
作为氨基的氢原子可被取代基取代的N-酰基牛磺酸，可列举例如：N-酰基牛磺酸、N-酰基-N-烷基牛磺酸等。
作为酰基，可列举例如碳原子数8～20的酰基等，优选碳原子数10～18的酰基。作为碳原子数8～20的酰基，可列举例如：辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基(月桂酰基)、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基(棕榈酰基)、十七烷酰基、十八烷酰基(硬脂酰基)、油酰基、十八碳烯酰基、亚油酰基、十九烷酰基、二十烷酰基等。作为碳原子数10～18的酰基，可列举例如：癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基(月桂酰基)、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基(棕榈酰基)、十七烷酰基、十八烷酰基(硬脂酰基)、油酰基、十八碳烯酰基、亚油酰基等。
作为烷基，可列举例如碳原子数1～6的烷基等。作为碳原子数1～6的烷基，可列举例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。
作为烷基磺基羧酸及聚氧乙烯烷基磺基羧酸中的羧酸，可列举例如乙酸、丙酸、丁酸、琥珀酸等。作为烷基磺基羧酸及聚氧乙烯烷基磺基羧酸中的烷基，可列举例如碳原子数8～20的烷基等，优选碳原子数10～18的烷基。作为碳原子数8～20的烷基，可列举例如辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基(月桂基)、十三烷基、十四烷基(肉豆蔻基)、十五烷基、十六烷基(鲸蜡基)、十七烷基、十八烷基(硬脂基)、油基、十九烷基、二十烷基等。作为碳原子数10～18的烷基，可列举例如癸基、十一烷基、十二烷基(月桂基)、十三烷基、十四烷基(肉豆蔻基)、十五烷基、十六烷基(鲸蜡基)、十七烷基、十八烷基(硬脂基)、油基等。
作为磺酸化合物的具体例子，可列举：NIKKOL LMT[N-酰基-N-烷基牛磺酸盐(N-月桂酰基-N-甲基牛磺酸钠)；日光化学公司制]、NIKKOL PMT[N-酰基-N-烷基牛磺酸盐(N-棕榈酰基-N-甲基牛磺酸钠)；日光化学公司制]、NIKKOL MMT[N-酰基-N-烷基牛磺酸盐(N-肉豆蔻酰基-N-甲基牛磺酸钠)；日光化学公司制]、NIKKOL SMT[N-酰基-N-烷基牛磺酸盐(N-硬脂酰基-N-甲基牛磺酸钠)；日光化学公司制]、NIKKOL OS-14(α-烯烃磺酸；日光化学公司制)、NIKKOL LSA-F[烷基磺基羧酸盐(月桂基磺基乙酸钠)；日光化学公司制]、NEOCOL SW-C[烷基磺基羧酸盐(二辛基磺基琥珀酸钠)；第一工业制药公司制]、NEOCOLP[烷基磺基羧酸盐(二辛基磺基琥珀酸钠)；第一工业制药公司制]、NEOCOL YSK[烷基磺基羧酸盐(二辛基磺基琥珀酸钠)；第一工业制药公司制]、Neohitenol L-30[聚氧乙烯烷基磺基羧酸盐(聚氧乙烯磺基琥珀酸月桂酯二钠)；第一工业制药公司制]、Neohitenol LS[烷基磺基羧酸盐(磺基琥珀酸月桂酯钠)；第一工业制药公司制]、Neohitenol S-70[聚氧乙烯烷基磺基羧酸盐(聚氧乙烯磺基琥珀酸烷基(12～14)酯二钠)；第一工业制药公司制]等。
作为本发明的含有无色型色原体的水溶液的保存方法中的磺酸化合物的浓度，只要是可在水性介质中稳定地保持无色型色原体的浓度则没有特别限制，通常为0.0001～10％，优选为0.0005～7.5％，特别优选为0.001～5％。
作为本发明中的硫酸化合物，只要是具有硫酸基(OSO3H)的化合物或其盐则没有特别限制，可列举例如烷基硫酸或其盐、聚氧乙烯烷基醚硫酸或其盐等。
作为盐，可列举例如锂盐、钠盐、钾盐、铵盐、镁盐、钙盐、单乙醇胺盐等。
作为烷基硫酸及聚氧乙烯烷基醚硫酸中的烷基，可列举例如碳原子数8～20的烷基等，优选碳原子数10～18的烷基。作为碳原子数8～20的烷基，可列举例如辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基(月桂基)、十三烷基、十四烷基(肉豆蔻基)、十五烷基、十六烷基(鲸蜡基)、十七烷基、十八烷基(硬脂基)、油基、十九烷基、二十烷基等。作为碳原子数10～18的烷基，可列举例如癸基、十一烷基、十二烷基(月桂基)、十三烷基、十四烷基(肉豆蔻基)、十五烷基、十六烷基(鲸蜡基)、十七烷基、十八烷基(硬脂基)、油基等。
作为硫酸化合物的具体例子，可列举NIKKOL SLS[烷基硫酸盐(月桂基硫酸钠)；日光化学公司制]、NIKKOL SBL-2N-27[聚氧乙烯烷基醚硫酸盐(聚氧乙烯月桂基醚硫酸钠)；日光化学公司制]等。
作为本发明的含有无色型色原体的水溶液的保存方法中的硫酸化合物的浓度，只要是可在水性介质中稳定地保持无色型色原体的浓度则没有特别限制，通常为0.0001～10％，优选为0.0005～7.5％，特别优选为0.001～5％。
在本发明的无色型色原体的保存方法中，无色型色原体的保存稳定性可以通过含有无色型色原体的水溶液的着色来评价，着色越深、即含有无色型色原体的水溶液的吸光度越大，则可以评价为稳定性越差。另一方面，含有无色型色原体的水溶液的着色越浅、即含有无色型色原体的水溶液的吸光度越小，则可以评价为稳定性越好。
本发明中的含有无色型色原体的水溶液是指无色型色原体溶解在水性介质中而成的水溶液，可以通过将无色型色原体添加到水性介质中并使其溶解来制备。
溶解无色型色原体的水性介质只要可溶解无色型色原体则没有特别限制，可列举例如去离子水、蒸馏水、缓冲液等，优选缓冲液。另外，在制备含有无色型色原体的水溶液时，作为无色型色原体溶解于水性介质中的溶解辅助剂，还可以使用有机溶剂。也可以将溶解于有机溶剂的无色型色原体添加到水性介质中而使无色型色原体溶解于水性介质中，从而制备含有无色型色原体的水溶液。
作为有机溶剂，只要是溶解无色型色原体的有机溶剂则没有特别限制，可列举例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氧杂环己烷、丙酮、甲醇、乙醇等。
水性介质的pH只要是无色型色原体可溶解的pH则没有特别限制，例如为pH4～10。在使用缓冲液作为水性介质时，期望使用与所设定的pH对应的缓冲剂。作为缓冲液中所使用的缓冲剂，可列举例如三(羟甲基)氨基甲烷缓冲剂、磷酸缓冲剂、硼酸缓冲剂、Good’s缓冲剂等。
作为Good’s缓冲剂，可列举例如：2-吗啉代乙磺酸(MES)、二(2-羟乙基)亚氨基三(羟甲基)甲烷(Bis-Tris)、N-(2-乙酰胺)亚氨基二乙酸(ADA)、哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸)(PIPES)、N-(2-乙酰胺)-2-氨基乙磺酸(ACES)、3-吗啉代-2-羟基丙磺酸(MOPSO)、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)、3-吗啉代丙磺酸(MOPS)、N-[三(羟甲基)甲基]-2-氨基乙磺酸(TES)、2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸(HEPES)、3-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸(DIPSO)、N-[三(羟甲基)甲基]-2-羟基-3-氨基丙磺酸(TAPSO)、哌嗪-N,N’-双(2-羟基丙磺酸)(POPSO)、3-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-羟基丙磺酸(HEPPSO)、3-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]丙磺酸[(H)EPPS]、N-[三(羟甲基)甲基]甘氨酸(Tricine)、N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸(Bicine)、N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)、N-环己基-2-氨基乙磺酸(CHES)、N-环己基-3-氨基-2-羟基丙磺酸(CAPSO)、N-环己基-3-氨基丙磺酸(CAPS)等。
缓冲液的浓度只要是可溶解无色型色原体的浓度则没有特别限制，通常为0.001～2.0mol/L，优选为0.005～1.0mol/L。
作为本发明中的无色型色原体，可列举例如吩噻嗪系色原体、三苯基甲烷系色原体、二苯胺系色原体、邻苯二胺、羟基丙酸、二氨基联苯胺、四甲基联苯胺等，优选吩噻嗪系色原体。
作为吩噻嗪系色原体，可列举例如：10-N-羧甲基氨基甲酰基-3,7-双(二甲氨基)-10H-吩噻嗪(CCAP)、10-N-甲基氨基甲酰基-3,7-双(二甲氨基)-10H-吩噻嗪(MCDP)、10-N-(羧甲基氨基羰基)-3,7-双(二甲氨基)-10H-吩噻嗪钠盐(DA-67)等。在吩噻嗪系色原体中，特别优选10-N-(羧甲基氨基羰基)-3,7-双(二甲氨基)-10H-吩噻嗪钠盐(DA-67)。
作为三苯基甲烷系色原体，可列举例如N,N,N’,N’,N”,N”-六(3-磺丙基)-4,4’,4”-三氨基三苯基甲烷(TPM-PS)等。
作为二苯胺系色原体，可列举例如N-(羧甲基氨基羰基)-4,4’-双(二甲氨基)二苯胺钠盐(DA-64)、4,4’-双(二甲氨基)二苯胺、双[3-双(4-氯苯基)甲基-4-二甲氨基苯基]胺(BCMA)等。
本发明的水溶液中的无色型色原体的保存方法中使用的含有无色型色原体的水溶液中的无色型色原体的浓度只要是无色型色原体可溶解于水性介质中的浓度则没有特别限定，通常为0.0001～2.0mmol/L，优选为0.0005～1.0mmol/L。
进而，本发明涉及一种水溶液中的无色型色原体的稳定化方法。本发明中的水溶液中的无色型色原体的稳定化是指：含有无色型色原体的水溶液中的无色型色原体对热稳定化、或对光稳定化，优选含有无色型色原体的水溶液中的无色型色原体对光稳定化。在此，无色型色原体的稳定化可以通过含有无色型色原体的水溶液的着色来评价，着色越深、即含有无色型色原体的水溶液的吸光度越大，则可以评价为稳定性越差。另一方面，含有无色型色原体的水溶液的着色越浅、即含有无色型色原体的水溶液的吸光度越小，则可以评价为稳定性越好。
本发明的水溶液中的无色型色原体的稳定化方法中，在含有无色型色原体的水溶液中添加选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物。作为本发明的水溶液中的无色型色原体的稳定化方法中使用的磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物，可分别列举上述的磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物等。
作为本发明的水溶液中的无色型色原体的稳定化方法中的磷酸化合物的浓度，只要是可在水性介质中稳定地保持无色型色原体的浓度则没有特别限制，通常为0.0001～10％，优选为0.0005～7.5％，特别优选为0.001～5％。
作为本发明的水溶液中的无色型色原体的稳定化方法中的羧酸化合物的浓度，只要是可在水性介质中稳定地保持无色型色原体的浓度则没有特别限制，通常为0.0001～10％，优选为0.0005～7.5％，特别优选为0.001～5％。
作为本发明的水溶液中的无色型色原体的稳定化方法中的磺酸化合物的浓度，只要是可在水性介质中稳定地保持无色型色原体的浓度则没有特别限制，通常为0.0001～10％，优选为0.0005～7.5％，特别优选为0.001～5％。
作为本发明的水溶液中的无色型色原体的稳定化方法中的硫酸化合物的浓度，只要是可在水性介质中稳定地保持无色型色原体的浓度则没有特别限制，通常为0.0001～10％，优选为0.0005～7.5％，特别优选为0.001～5％。
作为本发明的水溶液中的无色型色原体的稳定化方法中使用的无色型色原体及含有无色型色原体的水溶液，可分别列举上述的无色型色原体的保存方法中的无色型色原体及含有无色型色原体的水溶液。
本发明的水溶液中的无色型色原体的稳定化方法中使用的含有无色型色原体的水溶液中的无色型色原体的浓度只要是无色型色原体可溶解于水性介质中的浓度则没有特别限定，通常为0.0001～2.0mmol/L，优选为0.0005～1.0mmol/L。
关于测定本发明中的水溶液中的无色型色原体的对热的稳定性的方法，只要可以测定在水溶液中无色型色原体对热的稳定性则没有特别限制，可列举例如：用吸光度计测定将含有无色型色原体的水溶液在20～40℃下保存之后的水溶液的着色的方法等。含有无色型色原体的水溶液的保存期只要是可以测定无色型色原体对热的稳定性的保存期则没有特别限制，通常为2～7天。
关于测定本发明中的水溶液中的无色型色原体的对光的稳定性的方法，只要可以测定在水溶液中无色型色原体对光的稳定性则没有特别限制，可列举例如：对含有无色型色原体的水溶液照射光4～12小时，用吸光度计测定照射后的水溶液的着色的方法等。作为所照射的光的强度，只要是可以测定无色型色原体对光的稳定性的强度则没有特别限制，通常为500～1500勒克斯。
(2)液态试剂
本发明的液态试剂是含有无色型色原体以及选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物的液态试剂。
本发明的液态试剂通过在水性介质中添加无色型色原体以及选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物来制造，既可以向在水性介质中添加无色型色原体而制造的含有无色型色原体的水溶液中添加选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物来制造；或者，也可以向在水性介质中添加选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物而制造的含酸化合物的水溶液中添加无色型色原体来制造。
作为本发明的液态试剂中的无色型色原体，可列举上述的无色型色原体等。作为本发明的液态试剂中的水性介质，可列举上述的水性介质等。作为本发明的液态试剂中的磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物，可分别列举上述的磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物等。
作为本发明的液态试剂中的磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物的浓度，通常为0.0001～10％，优选为0.0005～7.5％，特别优选为0.001～5％。作为本发明的液态试剂中的无色型色原体的浓度，只要是无色型色原体可溶解于水性介质中的浓度则没有特别限制，通常为0.0001～2.0mmol/L，优选为0.0005～1.0mmol/L。在使无色型色原体溶解于水性介质时，可以使用上述的有机溶剂作为溶解辅助剂。
实施例
以下，通过实施例更详细地说明本发明，但这些例子对本发明的范围没有任何限定。需要说明的是，本实施例及比较例中使用下述制造商的试剂及酶。
Bis-Tris(同仁化学研究所公司制)、过氧化物酶(东洋纺公司制)、30％过氧化氢水(和光纯药工业公司制)、牛血清白蛋白(BSA；プロメライン公司制)。
·磷酸化合物
磷酸钠(和光纯药工业公司制)
NIKKOL SLP-N[烷基磷酸盐(月桂基磷酸钠)；日光化学公司制)]
PLYSURF A212C[聚氧乙烯烷基醚磷酸(聚氧乙烯十三烷基醚磷酸)；第一工业制药公司制]
PLYSURF A215C[聚氧乙烯烷基醚磷酸(聚氧乙烯十三烷基醚磷酸)；第一工业制药公司制]
PLYSURF A208F[聚氧乙烯烷基醚磷酸(聚氧乙烯辛基醚磷酸)；第一工业制药公司制]
PLYSURF A219B[聚氧乙烯烷基醚磷酸(聚氧乙烯月桂基醚磷酸)；第一工业制药公司制]
PLYSURF DB-01[聚氧乙烯烷基醚磷酸盐(聚氧乙烯月桂基醚磷酸单乙醇胺盐)；第一工业制药公司制]
PLYSURF AL[聚氧乙烯多环苯基醚磷酸(聚氧乙烯苯乙烯化苯基醚磷酸)；第一工业制药公司制]
·羧酸化合物
NIKKOL AKYPO RLM 45NV[聚氧乙烯烷基醚脂肪酸盐(聚氧乙烯月桂基醚乙酸钠)；日光化学公司制]
NIKKOL AKYPO RLM 100[聚氧乙烯烷基醚脂肪酸盐(聚氧乙烯月桂基醚乙酸钠)；日光化学公司制]
NIKKOL ECTD-3NEX[聚氧乙烯烷基醚脂肪酸盐(聚氧乙烯十三烷基醚乙酸钠)；日光化学公司制]
NIKKOL ECTD-6NEX[聚氧乙烯烷基醚脂肪酸盐(聚氧乙烯十三烷基醚乙酸钠)；日光化学公司制]
NIKKOL Alaninate LN-30[N-酰基-N-烷基丙氨酸盐(N-月桂酰基-N-甲基-β-丙氨酸钠)；日光化学公司制]
NIKKOL Sarcosinate PN[N-酰基肌氨酸盐(N-棕榈酰基肌氨酸钠)；日光化学公司制]
NIKKOL Sarcosinate OH[N-酰基肌氨酸盐(N-油酰基肌氨酸)；日光化学公司制]
·磺酸化合物
NIKKOL LMT[N-酰基-N-烷基牛磺酸盐(N-月桂酰基-N-甲基牛磺酸钠)；日光化学公司制]
NIKKOL MMT[N-酰基-N-烷基牛磺酸盐(N-肉豆蔻酰基-N-甲基牛磺酸钠)；日光化学公司制]
NIKKOL PMT[N-酰基-N-烷基牛磺酸盐(N-棕榈酰基-N-甲基牛磺酸钠)；日光化学公司制]
NIKKOL SMT[N-酰基-N-烷基牛磺酸盐(N-硬脂酰基-N-甲基牛磺酸钠)；日光化学公司制]
NIKKOL OS-14(α-烯烃磺酸；日光化学公司制)
NIKKOL LSA-F[烷基磺基羧酸盐(月桂基磺基乙酸钠)；日光化学公司制]
NEOCOL SW-C[烷基磺基羧酸盐(二辛基磺基琥珀酸钠)；第一工业制药公司制]
Neohitenol L-30[聚氧乙烯烷基磺基羧酸盐(聚氧乙烯磺基琥珀酸月桂酯二钠)；第一工业制药公司制]
·硫酸化合物
NIKKOL SLS[烷基硫酸盐(月桂基硫酸钠)；日光化学公司制]
NIKKOL SBL-2N-27[聚氧乙烯烷基醚硫酸盐(聚氧乙烯月桂基醚硫酸钠)；日光化学公司制]
[实施例1]
制备包含以下的组成的含DA-67的水溶液。
Bis-Tris(pH6.5) 50mmol/L
DA-67 40μmol/L
磷酸化合物(参照第1表)
[实施例2]
制备包含以下的组成的含DA-67的水溶液。
Bis-Tris(pH6.5) 50mmol/L
DA-67 40μmol/L
羧酸化合物(参照第1表)
[实施例3]
制备包含以下的组成的含DA-67的水溶液。
Bis-Tris(pH6.5) 50mmol/L
DA-67 40μmol/L
磺酸化合物(参照第1表)
[实施例4]
制备包含以下的组成的含DA-67的水溶液。
Bis-Tris(pH6.5) 50mmol/L
DA-67 40μmol/L
硫酸化合物(参照第1表)
[比较例1]
制备包含以下的组成的含DA-67的水溶液。
Bis-Tris(pH6.5) 50mmol/L
DA-67 40μmol/L
[实施例5]
(1)DA-67稳定性评价用试样的制备
对实施例1中制备的含DA-67的水溶液照射1100勒克斯的光10小时，评价DA-67对光的稳定性。使用光照射后的含DA-67的水溶液作为DA-67稳定性评价用试样。
(2)DA-67稳定性测定用试剂的制备
制备包含以下的组成的DA-67稳定性测定用试剂。
＜DA-67稳定性测定用试剂＞
Bis-Tris(pH7.0) 50mmol/L
BSA 0.005％
(3)含DA-67的水溶液中的DA-67的稳定性的评价
向实施例1中刚制备后的含DA-67的水溶液30μL中添加(2)中制备的DA-67稳定性测定用试剂120μL，在主波长660nm、副波长800nm下用日立7170S测定在37℃下加温5分钟后的溶液的吸光度(E刚制备后)。使用(2)的DA-67稳定性测定用试剂代替刚制备后的含DA-67的水溶液，进行同样的测定，测定吸光度(E空白)。从E刚制备后减去E空白，作为对刚制备后的含DA-67的水溶液的吸光度(△E刚制备后)。
使用(1)中制备的光照射后的含DA-67的水溶液(DA-67稳定性评价用试样)代替实施例1中刚制备后的含DA-67的水溶液作为试样，除此以外，通过同样的方法计算对光照射后的含DA-67的水溶液的吸光度(△E光)。将由计算出的△E光减去△E刚制备后而得的值设为△E1，作为DA-67对光的稳定性的指标。将其结果示于第1表。△E1的值越接近0，则表示光照射所致的DA-67的着色越受到抑制。
[实施例6]
使用实施例2的含DA-67的水溶液代替实施例1的含DA-67的水溶液，除此以外，通过与实施例5同样的方法测定△E1。将其结果示于第1表。
[实施例7]
使用实施例3的含DA-67的水溶液代替实施例1的含DA-67的水溶液，除此以外，通过与实施例5同样的方法测定△E1。将其结果示于第1表。
[实施例8]
使用实施例4的含DA-67的水溶液代替实施例1的含DA-67的水溶液，除此以外，通过与实施例5同样的方法测定△E1。将其结果示于第1表。
[比较例2]
使用比较例1的含DA-67的水溶液代替实施例1的含DA-67的水溶液，除此以外，通过与实施例5同样的方法测定ΔE1。将其结果示于第1表。
[表1]
第1表
Figure GDA0001953351130000221
*照射光10小时后的吸光度变化
如第1表所示，含有选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物的含DA-67的水溶液与不含磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物中的任一化合物的含DA-67的水溶液相比，光照射所致的着色被显著抑制。由此可以明确，含有选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物的含DA-67的水溶液中的DA-67对光稳定，含DA-67的水溶液利用选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物而被稳定地保存，DA-67利用选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物而在水溶液中稳定化。
产业上的可利用性
根据本发明，提供含有无色型色原体的水溶液的保存方法、水溶液中的无色型色原体的稳定化方法及含有无色型色原体的液态试剂。本发明的方法及试剂在用于诊断糖尿病的糖化血红蛋白的测定等中有用。

Claims (3)

1.一种含有10-N-(羧甲基氨基羰基)-3,7-双(二甲氨基)-10H-吩噻嗪钠盐的水溶液的保存方法，其特征在于，在含有10-N-(羧甲基氨基羰基)-3,7-双(二甲氨基)-10H-吩噻嗪钠盐的水溶液中添加选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物，
所述磷酸化合物为选自由月桂基磷酸、聚氧乙烯烷基醚磷酸、聚氧乙烯苯乙烯化苯基醚磷酸及它们的盐组成的组中的化合物，其中，聚氧乙烯烷基醚磷酸中的烷基为碳原子数8～20的烷基，
所述羧酸化合物为选自由聚氧乙烯烷基醚乙酸及其盐组成的组中的化合物，其中，聚氧乙烯烷基醚乙酸中的烷基为碳原子数8～20的烷基，
所述磺酸化合物为选自由氨基的氢原子可被甲基取代的N-酰基牛磺酸、α-烯烃磺酸、烷基磺基羧酸、聚氧乙烯磺基琥珀酸月桂酯及它们的盐组成的组中的化合物，其中，氨基的氢原子可被甲基取代的N-酰基牛磺酸中的酰基为碳原子数8～20的酰基，烷基磺基羧酸中的烷基为碳原子数8～20的烷基，
所述硫酸化合物为选自由月桂基硫酸、聚氧乙烯月桂基醚硫酸及它们的盐组成的组中的化合物。
2.一种水溶液中的10-N-(羧甲基氨基羰基)-3,7-双(二甲氨基)-10H-吩噻嗪钠盐的稳定化方法，其特征在于，在含有10-N-(羧甲基氨基羰基)-3,7-双(二甲氨基)-10H-吩噻嗪钠盐的水溶液中添加选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物，
所述磷酸化合物为选自由月桂基磷酸、聚氧乙烯烷基醚磷酸、聚氧乙烯苯乙烯化苯基醚磷酸及它们的盐组成的组中的化合物，其中，聚氧乙烯烷基醚磷酸中的烷基为碳原子数8～20的烷基，
所述羧酸化合物为选自由聚氧乙烯烷基醚乙酸及其盐组成的组中的化合物，其中，聚氧乙烯烷基醚乙酸中的烷基为碳原子数8～20的烷基，
所述磺酸化合物为选自由氨基的氢原子可被甲基取代的N-酰基牛磺酸、α-烯烃磺酸、烷基磺基羧酸、聚氧乙烯磺基琥珀酸月桂酯及它们的盐组成的组中的化合物，其中，氨基的氢原子可被甲基取代的N-酰基牛磺酸中的酰基为碳原子数8～20的酰基，烷基磺基羧酸中的烷基为碳原子数8～20的烷基，
所述硫酸化合物为选自由月桂基硫酸、聚氧乙烯月桂基醚硫酸及它们的盐组成的组中的化合物。
3.一种液态试剂，其含有10-N-(羧甲基氨基羰基)-3,7-双(二甲氨基)-10H-吩噻嗪钠盐以及选自由磷酸化合物、羧酸化合物、磺酸化合物及硫酸化合物组成的组中的至少1种酸化合物，
所述磷酸化合物为选自由月桂基磷酸、聚氧乙烯烷基醚磷酸、聚氧乙烯苯乙烯化苯基醚磷酸及它们的盐组成的组中的化合物，其中，聚氧乙烯烷基醚磷酸中的烷基为碳原子数8～20的烷基，
所述羧酸化合物为选自由聚氧乙烯烷基醚乙酸及其盐组成的组中的化合物，其中，聚氧乙烯烷基醚乙酸中的烷基为碳原子数8～20的烷基，
所述磺酸化合物为选自由氨基的氢原子可被甲基取代的N-酰基牛磺酸、α-烯烃磺酸、烷基磺基羧酸、聚氧乙烯磺基琥珀酸月桂酯及它们的盐组成的组中的化合物，其中，氨基的氢原子可被甲基取代的N-酰基牛磺酸中的酰基为碳原子数8～20的酰基，烷基磺基羧酸中的烷基为碳原子数8～20的烷基，
所述硫酸化合物为选自由月桂基硫酸、聚氧乙烯月桂基醚硫酸及它们的盐组成的组中的化合物。
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