CN109476642A - 化合物及其用于降低尿酸水平的用途 - Google Patents

化合物及其用于降低尿酸水平的用途 Download PDF

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Abstract

增加尿酸***并减少尿酸产生的双功能化合物，以及增加尿酸***或减少尿酸产生的单功能化合物。还提供了使用这些化合物降低血液或血清中的尿酸水平、治疗尿酸代谢病症、以及维持血液或血清中的正常尿酸水平的方法。还提供了包含所述双功能化合物和单功能化合物的药物组合物。

Description

化合物及其用于降低尿酸水平的用途
技术领域
本发明涉及使用双功能化合物和单功能化合物作为活性剂来减少受试者的血液或血清或者受试者全身中的尿酸的药物组合物和方法。
背景技术
痛风折磨超过800万美国个体，并且与血液中的尿酸(UA)的慢性升高有关。在过去十年中，该病症的发病率翻了一番。当UA超过溶解度极限时，它会形成结晶，进入关节和肾脏，导致严重的疼痛、破坏性关节炎和肾衰竭。已知尿酸本身对许多其它组织具有直接毒性，并且已知由于氧自由基释放引起的氧化应激，黄嘌呤氧化酶产生的尿酸也是有毒的。治疗与过量尿酸相关的病症，例如慢性痛风，需要延长-如果不是终身-治疗的重点是减少UA的产生或增加其***。例如，痛风初始治疗的标准治疗药物是别嘌呤醇，一种抑制黄嘌呤氧化酶(XO)的药物，XO是一种关键的生产酶。(febuxostat；Takeda)于2009年推出，其具有与XO抑制剂相似的活性，具有稍许更高的效力和改善的安全性。黄嘌呤氧化酶抑制剂多于90％的痛风患者中用作初始治疗；尽管如此，治疗目标在不到三分之一的患者中实现，该药物具有多种副作用，而且超敏反应(特别是对于别嘌呤醇)是常见的。鉴于大多数患者实际上没有做出反应，为了确定低比例的可能有反应的患者而持续使用经数月施用的无效治疗剂，对患者而言是沉重的负担并且对于全球医疗保健***而言是巨大成本。此外，高比例的失败导致许多患者变得不依从治疗且因此增加了产生痛风慢性并发症、特别是破坏性关节炎和肾功能不全的风险。
自2000年以来，称为转运蛋白的蛋白质生物学的快速发展已经提出了大量新的药物靶标。URAT1酶是一种高容量肾转运蛋白，可重吸收最初由肾脏从血液中过滤到尿液中的大部分UA。某些尿酸盐转运蛋白的抑制剂可以预防这种重吸收，从而增加UA***。现在已知有几种抑制URAT1的药物，包括苯溴马隆(Sanofi，2003年在美国被批准但撤回)，以及2016年在美国和欧盟被批准的雷西纳德(lesinurad)(AstraZeneca)。
这些药物都是单功能的。也就是说，它们仅抑制降低血液中UA水平的两种平衡路径中的一种(即，减少产生或增加***)。别嘌呤醇是通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少UA产生的药物的实例，但它对肾***没有影响。正如所料，别嘌呤醇不会影响URAT1或其它肾脏尿酸盐转运蛋白的活性。苯溴马隆(Benzbromarone)和雷西纳德主要通过抑制URAT1增加UA***(即，它们促进尿酸尿症)，但是这些药剂对UA产生没有影响，因为它们对黄嘌呤氧化酶没有实质性影响。由于黄嘌呤氧化酶抑制是高尿酸血症的主要的、优选的和原发性的一线治疗形式，因此促尿酸尿症的药剂作为二线使用，并且通常仅与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合使用而不是作为单一药剂使用。
巴比妥酸盐的非镇静性5-甲酰苯胺衍生物，包括美巴龙(merbarone)(5-(N-苯基甲酰胺基)-2-硫代巴比妥酸)已被评价为潜在的细胞毒性抗癌药物。随后，发现用美巴龙进行的临床治疗与血液中UA水平的显著降低有关。尽管有这些发现，但是美巴龙的细胞毒活性完全阻止了其用作与过量尿酸相关的慢性病症的治疗剂，因为这种使用的安全性(主要是其基因毒性)对人类健康的其它方面构成严重风险。只有当基因毒性活性可以化学解离并从降尿酸活性中消除时，这种临床效用才是可能的。发明人后来描述了许多美巴龙的非基因毒性低尿酸血症衍生物。
对于可以降低血液或全身中的UA水平并且为患有痛风的患者提供更好的治疗的新药物存在迫切需求。UA的减少被普遍认为对患有痛风以及其它与过量尿酸相关的病症的患者有益，并且这种减少与患者益处直接相关。更具体地，国际药物管理机构(例如，美国食品和药物管理局[FDA]、欧洲药品管理局[EMA]等)接受将血清尿酸减少至“目标”水平以下作为痛风的商业药物批准终点。如前所述，可以克服黄嘌呤氧化酶抑制剂的有限临床活性的药物可得到或正在研究中，但仅作为组合使用的“附加物”。雷西纳德的批准是最近的例子。本发明涉及一种新化合物，其可以提供针对升高的UA水平的当前疗法的替代物和治疗其它与过量尿酸相关的病症，例如痛风。这些化合物中的某些具有双功能活性的特殊优势(即，通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少UA产生并通过抑制肾脏尿酸盐转运蛋白增加UA***)，使其适合用作初始治疗剂和作为单一药物而不是“添加物”治疗剂。此外，与现有技术药物例如美巴龙相比，这些化合物中的某些具有降低的毒性。
发明内容
在第一方面，提供了具有由式(I)表示的结构的化合物：
其中
W、X和Y各自独立地是O、S、NR2或N(R2)2；
T是-CONR2-、-C(NR2)NH-、-C(NOR2)NH-、-C(N-NR2)NH-、-C(SR2)N-或-NHC(O)-；
A是苯基、杂芳基、C5-C10支链或无支链的环烷基、C6-C10双环烷基或C5-C10螺环烷基；
每个Z独立地存在或者不存在，并且，如果存在的话，独立地选自一个或多个卤素原子、-CN、-CF3、-OR2、-C(O)R2、SR2、其中g是1或2的-S(O)gR3、-N(R2)2、-NO2、-CO2R2、-OCO2R3、OC(O)R2、-CON(R2)2、-NR2C(O)R2、-SO2N(R2)2、-NR2SO2R3、-NR2SO2N(R2)2或-NR2C(O)N(R2)2、-C(O)NHOR2、烷基、芳基、烯基和炔基；
其中每个R2独立地是H、烷基或芳基；
其中每个R3独立地是烷基或芳基，任选地被一个或多个卤素原子或OR2取代；并且
其中a、b、c、d和e各自独立地为碳或氮，或者a、b、c、d和e中有四个各自独立地是碳或氮，a、b、c、d和e中的一个是O，前提是，a、b、c、d和e中至少有一个是氮，并且Z不直接与氮或氧相连。
在第二方面，提供了具有由式(II)表示的结构的化合物：
其中
W、X和Y各自独立地是O、S、NR2或N(R2)2；
A是苯基、杂芳基、C5-C10支链或无支链的环烷基、C6-C10双环烷基或C5-C10螺环烷基；
每个Z独立地存在或者不存在，并且，如果存在的话，独立地选自一个或多个卤素原子、-CN、-CF3、-OR2、-C(O)R2、SR2、其中g是1或2的-S(O)gR3、-N(R2)2、-NO2、-CO2R2、-OCO2R3、OC(O)R2、-CON(R2)2、-NR2C(O)R2、-SO2N(R2)2、-NR2SO2R3、-NR2SO2N(R2)2或-NR2C(O)N(R2)2、-C(O)NHOR2、烷基、芳基、烯基、炔基和环烷基；
其中每个R1是C1-C8支链或无支链的烷基，任选地被Z取代；
其中每个R2独立地是H、烷基或芳基；
其中每个R3独立地是烷基或芳基，任选地被一个或多个卤素原子或OR2取代；并且
其中，a、b、c、d和e各自独立地为碳或氮，或者a、b、c、d和e中有四个各自独立地是碳或氮，a、b、c、d和e中的一个是O，前提是，a、b、c、d和e中至少有一个是氮，并且Z不直接与氮或氧相连。
另一方面涉及降低受试者的血液或血清中的尿酸水平、或预防受试者的血液或血清中尿酸水平升高的方法，包括向有需要的受试者施用有效降低血液或血清尿酸水平或预防血液或血清尿酸水平升高的量的具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合。在该实施方案的一个变型中，所述方法包括向有需要的受试者施用有效降低血液或血清尿酸水平或预防血液或血清尿酸水平升高的量的如上所述的根据式(I)、式(II)的化合物或其组合的具体实施方案的化合物。
在这些方法的某些实施方案中，向患有如下疾病的患者施用具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合以降低尿酸水平：与过量尿酸相关的病症(例如痛风)、高尿酸血症、肾脏疾病、关节炎、肾结石、肾衰竭、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、牛皮癣、先天性代谢遗传错误(包括但不限于Lesch-Nyhan综合征)、结节病、心血管疾病(包括但不限于动脉粥样硬化和高血压)、糖尿病或胰岛素抗性、肥胖、代谢综合征、或血液、骨髓或实体器官移植。
另一方面涉及治疗与血液或血清中升高的尿酸相关或由其引起的与过量尿酸相关的病症的方法，包括向有需要的受试者施用有效降低血液或血清尿酸水平或预防血液或血清尿酸水平升高的量的具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合，从而治疗与过量尿酸相关的病症。一个这样的实施方案涉及治疗与血液或血清中升高的尿酸相关或由其引起的过量尿酸病症的方法，包括向受试者施用如上所述根据式(I)、式(II)的化合物或组合的具体实施方案的化合物。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合和药学上可接受的载体。在一个具体实施方案中，药物组合物包含根据如上所述的式(I)、式(II)化合物或其组合的具体实施方案的化合物。
另一方面提供合成上述化合物的方法，如在下文中更详细讨论的。
附图说明
图1示出合成根据式(I)的化合物的一般方案。
图2示出合成根据式(II)的化合物的一般方案。
图3示出用于合成根据式(II)的化合物的替代性一般方案。
图4示出合成在巴比妥酸盐环的X上含有取代基的化合物的一般方案。
图5示出合成在巴比妥酸盐环的X上含有取代基的化合物的替代性一般方案。
图6示出合成在巴比妥酸盐环的X上含有取代基的化合物的又一替代性一般方案。
图7示出在本领域中未知时形成***杂环的方法。
图8示出用于合成化合物的A环的替代性一般方案。
图9示出实施例1中描述的合成方案。
图10示出实施例2中描述的合成方案。
图11示出实施例3中描述的合成方案。
图12示出实施例4中描述的合成方案。
图13示出实施例5中描述的合成方案。
图14示出实施例6中描述的合成方案。
图15示出实施例7中描述的合成方案。
图16示出实施例8中描述的合成方案。
图17示出实施例9中描述的合成方案。
图18示出实施例10中描述的合成方案。
图19示出实施例11中描述的合成方案。
图20示出实施例12中描述的合成方案。
图21示出实施例13中描述的合成方案。
图22示出实施例14中描述的合成方案。
图23示出实施例15中描述的合成方案。
图24示出实施例16中描述的合成方案。
图25示出实施例17中描述的合成方案。
图26示出实施例18中描述的合成方案。
图27示出实施例19中描述的合成方案。
图28示出实施例20中描述的合成方案。
图29示出实施例21中描述的合成方案。
图30示出实施例22中描述的合成方案。
图31示出实施例23中描述的合成方案。
图32示出实施例24中描述的合成方案。
图33示出实施例25中描述的合成方案。
图34示出实施例26中描述的合成方案。
图35示出实施例27中描述的合成方案。
图36示出实施例28中描述的合成方案。
图37示出实施例29中描述的合成方案。
图38示出实施例30中描述的合成方案。
图39示出实施例31中描述的合成方案。
图40示出实施例32中描述的合成方案。
图41示出用于合成根据式(II)的化合物的替代性一般方案。
图42示出用于合成根据式(I)的化合物的替代性一般方案。
具体实施方式
在描述本文提供的若干示例性实施方案之前，应理解本发明不限于以下描述中阐述的构造或工艺步骤的细节。本发明能够具有其它实施方案并且能够以各种方式实践或实施。
本说明书中提及“一个实施方案”、“某些实施方案”、“一个或多个实施方案”或“实施方案”意味着结合该实施方案描述的特定特征、结构、材料或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在整个说明书中各处出现的例如“在一个或多个实施方案中”，“在某些实施方案中”，“在一个实施方案中”或“在实施方案中”的措辞不一定是指本发明的相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，特定特征、结构、材料或特性可以以任何合适的方式组合。
如本文所用，关于公开的化合物的术语“双功能”是指该化合物抑制肾转运蛋白，包括但不限于URAT1和黄嘌呤氧化酶。对任一靶标的抑制效力可以变化，但通常对黄嘌呤氧化酶和肾转运蛋白例如URAT1两者的IC50小于约100μM被认为是双功能的。对黄嘌呤氧化酶和URAT1两者的IC50小于约50μM被认为是特别有活性的双功能化合物，并且IC50小于10μM被认为是高效双功能化合物。
如本文所用，关于所公开化合物的术语“单功能”是指该化合物抑制参与尿酸***的尿酸代谢途径中的酶，该酶是肾转运蛋白，包括但不限于URAT1，或参与尿酸生成的酶，包括但不限于黄嘌呤氧化酶，但不是两者。单个靶标的抑制效力可能不同，但一般来说，对于黄嘌呤氧化酶或URAT1之一的IC50大于约100μM、对于黄嘌呤氧化酶或URAT1中另一个的IC50小于约100μM被认为是单功能的。对于黄嘌呤氧化酶或URAT1之一的IC50小于约50μM、以及对于黄嘌呤氧化酶或URAT1中的另一个的IC50大于约100μM被认为是特别有活性的单功能化合物。对于黄嘌呤氧化酶或URAT1之一的IC50小于约10μM、以及对于黄嘌呤氧化酶或URAT1中的另一个的IC50大于约100μM被认为是高效的单功能化合物。
如本文所用，术语“治疗”是指降低血液或血清中升高的尿酸水平，优选通过将水平降低至正常、低正常或低于正常范围，总体目标是缓解症状和/或预防活动性疾病的复发。例如，用于治疗升高的血清尿酸的典型“治疗靶标”是≤6.0mg/dL的水平。“升高的”尿酸水平通常指高于正常的尿酸水平，因为长期升高的水平可导致需要额外治疗的病症。
如本文所用，术语“预防”血液或血清中尿酸水平升高是指在受试者的血液或血清中维持正常或治疗上可接受的尿酸水平，否则受试者将经历尿酸水平的增加，总体目标是预防症状的发生或复发和/或预防活动性疾病的复发。应当理解，预防尿酸水平升高或实现尿酸持续减少是下文讨论的长期维持治疗以及某些短期病症的目标。
本文使用的巴比妥酸盐环上的位置编号遵循Warrell的惯例(美国专利No.4,880,811)。还应理解，尽管本文公开的化合物通常通过特定的化学结构说明，但化合物的公开内容旨在包括它们的互变异构体。巴比妥酸盐环中的互变异构体的代表性实例包括下面描述的结构，以及式(I)或式(II)的取代基上的任何另外的互变异构体：
本文所述的化合物满足降低血液中尿酸水平和治疗与血液或血清中或全身中过量尿酸相关的病症的治疗领域中的某些需要。某些化合物是URAT1或黄嘌呤氧化酶的有效单功能抑制剂。某些化合物是URAT1和黄嘌呤氧化酶两者的双功能抑制剂。
本发明化合物的改善的生物活性特征及其效力使得这些化合物成为用于降低血液或全身中尿酸水平和用于治疗与血液或血清或全身中过量尿酸水平相关或由其引起的病症(包括痛风)的新药。特别重要的是双功能化合物可有效地用作降低血液中尿酸水平、用于治疗或预防与过量尿酸相关的病症并且特别是用于治疗痛风的单一疗法的优点。在某些实施方案中，双功能化合物可有效用于治疗或预防非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和代谢综合征、动脉粥样硬化或其它形式的血管疾病、高血压、慢性肾病、肥胖、糖尿病或胰岛素抗性以及代谢综合征。
在第一方面，提供了具有由式(I)表示的结构的化合物：
其中
W、X和Y各自独立地是O、S、NR2或N(R2)2；
T是–CONR2-、-C(NR2)NH-、-C(NOR2)NH-、-C(N-NR2)NH-、-C(SR2)N-或-NHC(O)-；
A是苯基、杂芳基、C5-C10支链或无支链的环烷基、C6-C10双环烷基或C5-C10螺环烷基；
每个Z独立地存在或者不存在，并且，如果存在的话，独立地选自一个或多个卤素原子、-CN、-CF3、-OR2、-C(O)R2、SR2、其中g是1或2的-S(O)gR3、-N(R2)2、-NO2、-CO2R2、-OCO2R3、OC(O)R2、-CON(R2)2、-NR2C(O)R2、-SO2N(R2)2、-NR2SO2R3、-NR2SO2N(R2)2或-NR2C(O)N(R2)2、-C(O)NHOR2、烷基、芳基、烯基和炔基；
其中每个R2独立地是H、烷基或芳基；
其中每个R3独立地是烷基或芳基，任选地被一个或多个卤素原子或OR2取代；并且
其中a、b、c、d和e各自独立地为碳或氮，或者a、b、c、d和e中有四个各自独立地是碳或氮，a、b、c、d和e中的一个是O，前提是，a、b、c、d和e中至少有一个是氮，并且Z不直接与氮或氧相连。
在一个或多个实施方案中，具有由式(I)表示的结构的化合物是其中T是-CONR2-的化合物。
在一个或多个实施方案中，具有由式(I)表示的结构的化合物是其中5元杂环是取代或未取代的***、或取代或未取代的四唑的化合物(即，a、b、c、d和e各自独立地为碳或氮，前提是，a、b、c、d和e中有三个或四个是氮，并且Z不直接与氮相连)。
在一个或多个实施方案中，具有由式(I)表示的结构的化合物是其中A是具有两个杂原子的杂芳基的化合物，例如噻唑或异噻唑。
在一个具体的非限制性实施方案中，具有由式(I)表示的结构的化合物是如下化合物：其中X是O或S；Y和W是O；A是取代或未取代的噻唑或异噻唑；每个Z独立地存在或不存在；每个R2是H，并且5元杂环是经取代的、或未取代的***或者取代或未取代的四唑(即，a、b、c、d和e各自独立地为碳或氮，前提是，a、b、c、d和e中有三个或四个是氮，Z不直接与氮相连)。
在另一个具体的非限制性实施方案中，具有由式(I)表示的结构的化合物是如下化合物：其中W、X和Y各自独立地为O或S；T是CONR2；A是杂芳基；Z不存在；R2是H，并且；5元杂环是***。在这些实施方案中的一个或多个中，杂芳基A是噻唑或异噻唑。
具有由式(I)表示的结构的化合物的具体实例包括以下：
在第二方面，提供了具有由式(II)表示的结构的化合物：
其中
W、X和Y各自独立地是O、S、NR2或N(R2)2；
A是苯基、杂芳基、C5-C10支链或无支链的环烷基、C6-C10双环烷基或C5-C10螺环烷基；
每个Z独立地存在或者不存在，并且，如果存在的话，独立地选自一个或多个卤素原子、-CN、-CF3、-OR2、-C(O)R2、SR2、其中g是1或2的-S(O)gR3、-N(R2)2、-NO2、-CO2R2、-OCO2R3、OC(O)R2、-CON(R2)2、-NR2C(O)R2、-SO2N(R2)2、-NR2SO2R3、-NR2SO2N(R2)2或-NR2C(O)N(R2)2、-C(O)NHOR2、烷基、芳基、烯基、炔基和环烷基；
其中每个R1是C1-C8支链或无支链的烷基，任选地被Z取代；
其中每个R2独立地是H、烷基或芳基；
其中每个R3独立地是烷基或芳基，任选地被一个或多个卤素原子或OR2取代；并且
其中a、b、c、d和e各自独立地为碳或氮，或者a、b、c、d和e中有四个各自独立地是碳或氮，a、b、c、d和e中的一个是O，前提是，a、b、c、d和e中至少有一个是氮，并且Z不直接与氮或氧相连。
在一个或多个实施方案中，具有由式(II)表示的结构的化合物的5-元杂环是取代或未取代的***，或者取代或未取代的四唑(即，a、b、c、d和e各自独立地为碳或氮，前提是，a、b、c、d和e中的三个或四个是氮，并且Z不直接与氮相连)。
在一个或多个实施方案中，具有由式(II)表示的结构的化合物是其中R1是-CH3的化合物。
在一个或多个实施方案中，具有由式(II)表示的结构的化合物是其中-XR1是-SCH3或-OCH3的化合物。
在一个具体的非限制性实施方案中，具有由式(II)表示的结构的化合物是如下化合物：其中X是O、S或N(R2)2；Y和W各自独立地为O或S；A是取代或未取代的苯基、双环烷基、螺环烷基、吡啶或二嗪；Z是烷基、环烷基、卤素、CF3或N(R2)2；每个R1是C1-C3支链或无支链烷基，任选被Z取代；每个R2都是H，并且；5元杂环是取代或未取代的***，或者取代或未取代的四唑(即a、b、c、d和e各自独立地为碳或氮，前提是，a、b、c、d和e中有三个或四个是氮，并且Z不直接与氮相连)。
具有由式(II)表示的结构的化合物的具体实例包括以下：
1.一种化合物，其中5-元杂环是未取代的***或未取代的四唑。这些化合物的代表性实例包括：
---其中A是取代或未取代的苯基且X是S的化合物；及其互变异构体，例如由式(IIi)表示的结构：
由式(IIj)表示的结构：
由式(IIk)表示的结构：
由式(IIl)表示的结构：
由式(IIm)表示的结构：
由式(IIn)表示的结构：
由式(IIo)表示的结构：
由式(IIp)表示的结构：
由式(IIq)表示的结构：
由式(IIr)表示的结构：
由式(IIs)表示的结构：
由式(IIt)表示的结构：
由式(IIu)表示的结构：
由式(IIv)表示的结构：
由式(IIw)表示的结构：
由式(IIx)表示的结构：
由式(IIy)表示的结构：
由式(IIz)表示的结构：
由式(IIaa)表示的结构：
由式(IIbb)表示的结构：
由式(IIcc)表示的结构：
由式(IIdd)表示的结构：
和
由式(IIee)表示的结构：
---其中A是未取代的烷基且X是NR2或N(R2)2的化合物；及其互变异构体，例如由式(IIll)表示的结构：
和
由式(IImm)表示的结构：
2.一种化合物，其中5元杂环是经取代的***，这样的化合物的代表性实例包括：
---如下化合物：其中A是苯基；X是O或S；并且R1是甲基(CH3)；及其互变异构体，例如由式(IIff)表示的结构：
和
由式(IIgg)表示的结构：
3.一种化合物，其中A是螺环烷基。这样的化合物的代表性实例包括由式(IIhh)表示的结构：
4.一种化合物，其中A是吡啶或二嗪。这样的化合物的代表性实例包括由式(IIii)表示的结构：
由式(IIjj)表示的结构：
和
由式(IIkk)表示的结构：
如本文所公开的，提及具有由式(I)、式II表示的结构的化合物或其组合旨在包括属于所述一般结构的所有化合物，以及所述的具体实施方案及其互变异构体。
可以通过如图1至8中所述的各种一般程序合成本文公开的化合物。一般而言，各种合成途径集中于经取代的苯基、杂环、环烷基或螺环A环与适当地取代的巴比妥酸盐环的偶联。在该方法中，可以使用几种不同的偶联剂。如果适当地取代的硝基或氨基环A是本领域已知的，则许多式(I)化合物可如图1所示制备。
如图2所示，为了合成式(II)化合物，可以用各种保护基团，包括用对甲氧基苄基来保护已经引入适当R1基团的4,6-二氯-2-硫代嘧啶-5-碳酰氯。也可以是其它保护基团，但优选对甲氧基苄基。然后，可以使之与连接至含有所需杂环的环A上的适当氨基衍生物反应，所述杂环通常是三嗪或四唑。然而，在许多情况下，需要合成该部分。这是通过采用在含适当地取代的卤素(例如，溴)的氨基衍生物与乙炔之间的Sonogashira交叉偶联反应来实现的。该乙炔最好在一端用三甲基甲硅烷基保护。然后用碱除去三甲基甲硅烷基，使所得乙炔与适当的叠氮化物反应，生成待与4,6-二氯-2-烷硫基嘧啶-5-碳酰氯偶联的中间体。叠氮化物可以或可以不被保护基团取代。一个这样的基团是新戊酸叠氮甲酯，其可以随后用碱除去。然后用合适的试剂将得到的偶联产物去保护。例如，可以用酸除去PMB基团，而可以用碱除去新戊酸基团以生成所需的最终产物。然而，本领域技术人员将认识到可以使用其它保护基团。
如图3所示，为了合成式(II)化合物，可以用各种保护基团，包括用对甲氧基苄基来保护4,6-二氯-2-(甲基硫代)嘧啶-5-碳酰氯。也可以是其它保护基团，但优选对甲氧基苄基。然后，可以使之与连接至含有所需杂环的环A的适当氨基衍生物反应，所述杂环通常是三嗪或四唑。该部分可以用保护基团保护或不用保护基团保护。在一些情况下，反应在没有保护基团的情况下发生。一旦两个部分偶联在一起，硫代甲基可被各种试剂氧化，包括mCPBA。这生成甲基砜，甲基砜可被各种烷基化巯基试剂置换。然后去除保护基团。通常用酸除去PMB基团，例如用三氟甲磺酸。如果在三嗪或类似的氮杂环上存在保护基团，则该基团被其它试剂除去，这取决于基团的性质。例如，用碱除去新戊酸甲酯，用酸除去三甲氧基苄基，并用氟化物除去[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。本领域技术人员将认识到其它保护基团是可能的。
图41说明了合成方案，该合成方案类似于图2和图3中描述的方案，不同之处在于使用4,6-二氯-2-硫代嘧啶-5-甲酸代替所述酰氯。在这种情况下，使用适当的偶联剂在氨基杂环和巴比妥酸盐环之间形成键。这些试剂包括T3P/Et3N、EDC、DCC和羰基二咪唑，但是如本领域技术人员所知，可以使用许多其它试剂。如果除了硫上的甲基之外还需要其它取代基，则本领域技术人员将采用图13中所述的方案。
图42示出式(I)化合物的合成，其中用如其它图中所述的合适的偶联剂活化巴比妥酸。然后可以使之与含有卤素(通常为溴)的适当氨基衍生物反应。随后，与经取代的乙炔的Sonogashira交叉偶联反应生成可与适当地保护的叠氮化物反应的中间体。在许多情况下，可以使用不同的保护基团，但通常优选新戊酸叠氮甲酯，其中通常可以用碱基容易地除去新戊酸酯基团。
图4至图6描述了合成方法，其产生在巴比妥酸盐环的X上含有取代基的化合物。图4是制备这种化合物的最直接的方法，因为它通常遵循图1中所示的顺序。然而，该方法涉及随后的最后步骤，其涉及X基团的烷基化。这仅在R2是烷基的情况下才是可能的，并且可能需要分离所获得的各种可能的异构体。图5中概述的合成更直接，因为它确保R2基团连接至巴比妥酸盐环。该方法涉及在合成早期引入R2基团，首先将丙二酸酯缩合成适当地取代的脲，然后烷基化，再次用烷基卤化物(即，R2是烷基)进行。在某些情况下，可能需要保护基团，这取决于取代基的性质。在另一种情况下，X上的R2基团可以在合成的最早部分引入。它在经取代的脲或硫脲上可以是完整的。这将允许在X上含有芳基或杂环芳基的化合物。这在图6中描述，并涉及R2取代的脲或硫脲与丙二酸酯的缩合。然后，将随后的巴比妥酸盐环与合适的氨基A环化合物偶联以生成所需产物。
图7描述了当本领域未知时用于形成***杂环的方法。向含氨基的A环加成叠氮化物可以通过各种方法完成，所有方法都涉及向乙炔中加入叠氮化物。可能需要如图所示的保护基团。有时含有乙炔的A环可能在本领域中是未知的，因此需要合成。这可以通过各种方法完成，如图8所示。用1-重氮-1-((二甲基过氧基)(氧代)-λ4-磷基)丙-2-酮处理相应的环A化合物的醛(这在本领域中是已知的)，或在环A化合物的卤化物上的Sonogashira反应将生成相应的含炔A环化合物。随后向乙炔中加入叠氮化物将生成***。然后可以通过上述方法偶联以生成所需的目标化合物。
在一个方面，本发明提供了降低受试者的血液或血清或全身中的尿酸水平的方法，包括向受试者施用有效降低血液或血清尿酸水平的量的具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合。应理解，所有这些用于降低尿酸水平的方法对应于用于药物的具有由式(I)或式(II)中任一个表示的结构的化合物或其组合；以及用于治疗升高的尿酸水平的具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合。通常，当受试者的血液中的尿酸水平升高时，即在正常的上限范围内或高于正常水平时，将施用具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合。本领域技术人员将进一步认识到，为了将尿酸水平保持在正常范围内或降低由于以前的过量时期而可能已经发生的过量尿酸的整体身体负担，在达到正常尿酸水平后继续施用也涵盖在内。因此，用于预防血液或血清或全身中尿酸水平升高的方法也是本发明的一个方面。应当理解，所有这些用于预防尿酸升高的方法对应于用于治疗用途的具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合以及用于预防尿酸水平升高的具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合。
血清中的正常尿酸水平通常在4.3mg/dL至8.0mg/dL的范围内。在某些实施方案中，向血清尿酸水平为至少约6mg/dL的受试者施用具有由式(I)-(VIII)中任一个表示的结构的化合物或其组合。可以继续施用直至达到约6.0mg/dL或更低的血清尿酸水平；然而，通常认为在患有与过量尿酸相关的病症的患者中维持尿酸水平低于该目标是有益的。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗与血液或血清或全身中过量尿酸相关的病症的方法。治疗此类病症的方法包括向有需要的受试者施用有效降低血清尿酸水平的量的具有由式(I)、式(II)表示结构的化合物或其组合，从而治疗与受试者的与过量尿酸相关的病症。这些病症与血液或血清或全身中尿酸水平升高有关或由其引起，所述尿酸水平升高在正常的上限或高于正常，并且包括痛风；高尿酸血症；肾脏疾病；关节炎；肾结石；肾衰竭；***；铅中毒；甲状旁腺功能亢进症；牛皮癣；先天性代谢遗传错误(例如，Lesch-Nyhan综合征)和结节病。在某些实施方案中，双功能化合物可有效用于治疗或预防其它与过量尿酸相关的病症，包括NAFLD、NASH、动脉粥样硬化或其它形式的心血管疾病、高血压、慢性肾病、肥胖症、糖尿病、胰岛素抗性和代谢综合征，和/或血液、骨髓或实体器官的移植。
这些药物特别适用于治疗痛风和肾脏疾病(包括急性尿酸性肾病、慢性尿酸盐肾病、尿酸性肾结石和慢性肾病)。此外，用化学疗法治疗某些癌症会导致大量尿酸释放到血液中，这会损害肾脏。化疗诱导的高尿酸血症，特别是称为“肿瘤溶解综合征”的疾病，也可以根据本发明的方法进行治疗、预防或改善。将具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合施用于患有过量尿酸的受试者，例如患有痛风、肾病的受试者或因化疗而诱发尿酸水平升高的风险的受试者来通过降低血液中的尿酸水平、或者预防或控制血液中的尿酸水平增加来治疗、预防或改善这些病症。在具体的实施方案中，用施用具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合来治疗的与过量尿酸相关的病症是痛风。应理解，用于治疗与血清中过量尿酸或升高的尿酸水平相关的病症的所有此类方法(高尿酸血症)对应于用于治疗用途的具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合，以及用于治疗与血液或血清或全身中的过量尿酸相关的病症的具有由式(I)-(VIII)中任一个表示的结构的化合物或其组合。
向受试者施用的具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合的剂量可以是足以实现在施用的时程内血液或血清中尿酸水平的期望降低的任何剂量。在某些实施方案中，施用约20至约1,500mg/m2/天的日剂量。在其它实施方案中，施用约20至约500mg/m2/天、约20至约250mg/m2/天、约20至约150mg/m2/天或约20至约100mg/m2/天的日剂量。在其它实施方案中，施用约50至约1,500mg/m2/天的日剂量。在其它实施方案中，施用约50至约500mg/m2/天、约50至约150mg/m2/天、约50至约100mg/m2/天、或约20至约100mg/m2/天的日剂量。
在任何前述方法的某些实施方案中，通过如下方式向受试者施用具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合：经胃肠外、腹膜内、静脉内、鼻内、直肠内或口服。特别有用的施用途径包括注射、输注或经口施用。每剂量施用的药物量是足以实现血液或血清或全身中尿酸水平降低的量，以预防血液或血清或全身中尿酸水平升高，或治疗或在治疗过程中预防与过量尿酸相关的病症。本领域技术人员将认识到，基于患者的身体组成或他/她对治疗的降尿酸反应的剂量个体化可能在医学上是必需的或期望的。
可以在一段时间内将药物间歇地或连续地施用于受试者，以实现血液或血清或全身中尿酸水平的所需降低，或治疗与过量的尿酸相关的病症。例如，剂量可以每天间歇地施用若干次、每日施用一次、每周施用两次或三次或者以每月间隔施用。在一个具体实例中，可以经24小时通过连续静脉内输注向受试者施用具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合，保持约5天。或者，可以经约1小时至约5小时通过静脉内输注向受试者施用具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合，保持约连续5天。在一个具体实例中，可以经约10分钟通过肌内注射或通过静脉内输注向受试者施用具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合，保持约连续5天。在其它具体实施方案中，可以通过每日推注向受试者施用具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合，保持约5天。可以修改任意前述方案中的施用时间以实现所需的尿酸水平降低，包括约2天、约3天、约4天、约一周或约两周的施用，或在重复治疗周期中保持较长时间，并且可以每两周至每10周的间隔重复这些治疗。
除了连续静脉内输注或推注静脉内或皮下注射之外，可以向受试者经口施用具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合。在该实施方案中，如上所述的量的口服剂量可以按每天一次、两次、三次或四次施用来进行施用，保持1、2、3、4或5天，以达到所需的尿酸水平降低。在其它实施方案中，如上所述的口服剂量可以每天施用一次，或者每天按一次、两次、三次或四次施用来进行施用，保持一周或两周，以实现所需的尿酸水平降低。
应当理解，需要血液或血清或全身中尿酸水平降低或需要治疗与过量尿酸相关的病症的受试者将在最初进行更积极的治疗以实现期望的尿酸减少。在初始治疗和尿酸减少至正常或低于正常水平后，受试者可在一段时间内或在一生中进一步治疗，以维持血液或血清中尿酸的正常或低于正常水平并预防初始治疗后尿酸水平升高。维持或预防方案可包括根据需要或期望减少的剂量和/或较低频率施用具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合，以维持血液或血清或全身的正常或低于正常尿酸水平。例如，在维持方案中，药物可以每天、每周、每月或间歇地施用，因为在治疗期之间尿酸水平升高。这种维持方案将用于长时间维持正常或低于正常的尿酸水平，并降低受试者在生命期间患与过量尿酸相关的病症的风险。尿酸水平从高于正常或高于正常至正常或低于正常的初始降低，以及维持正常或低于正常的尿酸水平都是包括在治疗与过量尿酸相关的病症中的特征。预期在某些实施方案中，典型的患者将需要不同持续时间的每日治疗，并且这种每日治疗可以间歇地终生或长期提供。
在任何前述方法的某些实施方案中，与施用具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合之前的尿酸水平相比，受试者的血液或血清尿酸水平降低至少25％。在某些其它实施方案中，与施用前的水平相比，受试者的血液或血清尿酸水平降低了50％或更多。在一个具体实施方案中，即使在500mg/m2/天或更低的日剂量下，尿酸水平也降低了约75％。
在本发明的第二方面，提供了用于治疗与血液或血清或全身中的过量尿酸相关的病症的方法，包括向有需要的受试者施用有效降低血液或血清尿酸水平的量的具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合，从而治疗与过量尿酸相关的病症。与给药、施用途径、初始治疗和维持治疗有关的用于治疗与过量尿酸代谢相关的病症的方法的具体实施方案如上所述以降低血液或血清中的尿酸水平。尿酸水平的初始降低通常是快速的，并且通常在1至3天内发生。在尿酸水平降至正常或低于正常水平时，持续维持或预防性治疗也可导致过量尿酸的至少一种症状的可检测的改善，例如炎症减轻、疼痛减轻、畸形发育减慢、减少肾结石、肾功能的改善、肿瘤溶解综合征的预防、认知的改善、心血管疾病和高血压的改善(或降低实际或风险)、胰岛素抗性的逆转或肝功能参数的改善。本领域技术人员将认识到，为了使患者获益最大化，非常需要预防由于过量尿酸复发而导致的疾病的复发症状或并发症，所述过量尿酸复发可能需要延长的治疗。
在对应于前述方法的实施方案中，本发明涉及本文公开的化合物或其组合用于降低有需要的受试者的血液或血清或全身中的尿酸水平、预防受试者的血液或血清或全身中的尿酸水平升高、或治疗与过量尿酸相关的病症的用途。所公开的每种治疗或预防方法，包括施用途径、剂量和施用的化合物，也适用于这些化合物的此类用途。
本发明的另一方面提供药物组合物，该药物组合物包含具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合和药学上可接受的载体。在药物组合物的某些实施方案中，将组合物配制成溶液或片剂。药物的溶液或分散液可以在水或盐水中制备。在药物组合物的某些实施方案中，药学上可接受的载体是选自以下各项中的一者或多者的一种或多种组分：溶剂、分散剂、包衣(例如，卵磷脂)、表面活性剂(例如，羟丙基纤维素)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯、苯酚、硫柳汞、山梨酸、氯丁醇)、乳液、醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，甘油、丙二醇)和等渗剂(例如，糖、氯化钠)。
在前述药物组合物的某些实施方案中，配制所述组合物用于具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合的控制释放。在前述方法的某些实施方案中，具有由式(I)、式(II)表示的结构的化合物或其组合以控释形式施用。控制释放组合物可包括药学上可接受的载体或赋形剂，其引起更缓慢地释放活性成分或延长其在体内的作用持续时间。控制释放组合物的实例包括药学上可接受的载体或赋形剂，其延迟活性成分(例如，单硬脂酸铝、明胶、天然或合成亲水性树胶)的吸收。或者，药物组合物的控制释放可以使用例如泵、植入物或透皮贴剂的装置。
在前述药物组合物的某些实施方案中，组合物被配制用于改善口服生物利用度或在体内延长释放。例如，微乳液、粒度减小和络合技术可用于改善化合物的溶解速率或平衡溶解度。用于改善口服生物利用度或延长释放的其它合适的化学和物理手段也是本领域技术人员已知的。
实施例
三光气偶联的一般程序：在室温下，将2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二醇(2当量)加入到搅拌的溶于DMSO(0.2M)中的叔丁醇钠(2.0当量)溶液中，保持5分钟。在另一个烧瓶中，将胺溶解在1,4-二噁烷(0.8M)中，向该溶液中加入一份三光气(0.33当量)。在室温下剧烈搅拌混悬液2分钟，然后加入iPr2NEt(2当量)。将该混悬液在室温下剧烈搅拌2分钟。将一份新制备的6-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-4-醇钠的DMSO溶液加入混悬液中。将反应在90℃下搅拌30分钟，直至通过LCMS观察到原料的完全消耗。将反应混合物直接装载到C18柱上，并通过反相色谱法纯化。
实施例1：制备4-羟基-N-(4-(4-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)苯基)-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(101，式(IIff)，参考图9)。
第一步：1-硝基-4-(丙-1-炔-1-基)苯：用氮气吹扫含有1-溴-4-硝基苯(1.00g，4.95mmol)、PdCl2(PPh3)2(174mg，0.248mmol)和CuI(47mg，0.248mmol)的圆底烧瓶15分钟。加入无水乙腈(2.5mL)，然后加入丙炔的庚烷溶液(13.2mL，99.0mmol，3％的庚烷)和Et3N(1.4mL，9.90mmol)。密封反应混合物并在室温下搅拌20小时。然后浓缩反应混合物，加入***，然后通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液，然后通过ISCO(SiO2，梯度洗脱液0至25％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化，得到为黄色固体的产物(645mg，纯度>99％，产率81％)。
Rf：0.79(25％在己烷中的乙酸乙酯)。
LCMS：RT＝1.73分钟；纯度＝>99％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第二步：5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-***(101-B)：在室温下，将叠氮化钠(111mg，1.71mmol)加入到溶解于无水DMF(7.1mL)的101-A(229mg，1.42mmol)中。将反应密封在压力容器中并加热至120℃，保持18小时。然后将反应混合物升温至室温，加入二氯甲烷，然后加入水。用二氯甲烷(3×20mL)萃取水层，用盐水洗涤合并的有机萃取液，经MgSO4干燥，然后减压浓缩，得到为褐色固体的产物(180mg，纯度>99％，产率62％)，无需进一步纯化。
LCMS：m/z[M+1]+＝205.29；RT＝1.29分钟；纯度＝>99％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第三步：4-(5-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺(101-C)：在室温下，将氯化锡(II)(938mg，4.51mmol)加入到101-B(230mg，1.13mmol)在EtOH(3.8mL)和浓HCl(710μL)中，将得到的反应混合物加热回流1小时。在通过LCMS观察到原料完全消耗后，使反应冷却至室温，然后在室温下倒入K3PO4(～1.0g)的MeOH(10mL)溶液中。将所得反应在室温下搅拌30分钟，直至pH不再是酸性。过滤沉淀物，用另外的甲醇洗涤。收集滤液并减压浓缩。通过ISCO(SiO2，梯度洗脱液0至15％在二氯甲烷中的甲醇，12CV)纯化粗产物，以得到为棕色油状物的产物(69mg，产率35％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝175.42；RT＝0.83分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第四步：4-羟基-N-(4-(4-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)苯基)-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(101)：按照一般程序2合成101。在室温下，将2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二醇(171mg，1.08mmol)加入到搅拌的叔丁醇钠(104mg，1.08mmol)溶解在DMSO(2.7mL)中的溶液中，保持5分钟。在另一个烧瓶中，将苯胺101-C溶解在1,4-二噁烷(680mL)中，向该溶液中加入一份三光气(53mg，0.178mmol)。在室温下剧烈搅拌混悬液2分钟，然后加入iPr2NEt(190μL)。将该混悬液在室温下剧烈搅拌2分钟。将一份新制备的6-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-4-醇钠的DMSO溶液加入混悬液中。将反应在90℃下搅拌30分钟，直至通过LCMS观察到原料的完全消耗。将反应混合物直接装载到C18柱上，并通过反相色谱法纯化(梯度洗脱液0-100％乙腈水溶液，甲酸铵缓冲液10mM，20CV)，冷冻干燥后，得到为棕色固体的产物(29.2mg，纯度97.7％，产率15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(br s,4H),2.44(s,3H),2.37(s,3H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝359.0；RT＝1.37分钟；纯度＝97.7％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
实施例2：制备N-(4-(1H-1,2,3-***-5-基)苯基)-4-羟基-2-(异丙基硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(102)。(102，式(IIi)，参考图10)。
第一步：将1-(3,4,5-三甲氧基苄基)硫脲(102-A)：在0℃下，将(3,4,5-三甲氧基苯基)甲胺(2.5mL，14.6mmol)滴加到1,1'-硫代羰基二咪唑(3.91g，22.0mmol)溶于二氯甲烷(36.5mL)的溶液中。然后使反应混合物经2小时升温至室温。通过LCMS观察到原料完全消耗后，加入氨的甲醇溶液(7.5mL，52.6mmol，7.0M在MeOH中)，然后再搅拌20小时。减压浓缩反应混合物，加入二氯甲烷，分离沉淀物并用另外的CH2Cl2洗涤，然后在高真空下干燥，得到为淡粉红色固体的产物(2.83g，产率76％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝257.07；RT＝1.06分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第二步：6-羟基-2-(异丙基硫代)-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(102-B)：102-A(781mg，3.05mmol)、丙二酸二乙酯(465μL，3.05mmol)和NaOMe(1.4mL，6.10mmol，4.4M在MeOH中)在甲醇(2.4mL)中的混合物加热回流3小时。然后将反应冷却至～50℃，然后加入一份异丙基碘(3.5mL，30.5mmol)。将反应在50℃下再搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。通过反相色谱法(梯度洗脱液0-100％乙腈水溶液，甲酸铵缓冲液10mM，15CV)纯化粗产物，冷冻干燥后，得到为白色固体的产物(433mg，纯度97.7％，产率38％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝367.02；RT＝1.41分钟；纯度＝97.7％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第三步：N-(4-(1H-1,2,3-***-5-基)苯基)-4-羟基-2-(异丙基硫基)-6-氧代-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(102-C)：按照一般程序2合成102-C。在室温下，将102-B(97mg，0.265mmol)加入到搅拌的叔丁醇钠溶液(25mg，0.265)溶于DMSO(870μL)中的溶液中，保持5分钟。在另一个烧瓶中，将苯胺XX溶解在1,4-二噁烷(220μL)中，向该溶液中加入一份三光气(17mg，0.0578mmol)。在室温下剧烈搅拌混悬液2分钟，然后加入iPr2NEt(60μL)。将该混悬液在室温下剧烈搅拌2分钟。将一份新制备的6-羟基-2-(异丙基硫代)-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)醇钠的DMSO溶液加入混悬液中。将反应在90℃下搅拌30分钟，直至通过LCMS观察到原料的完全消耗。将反应混合物直接装载到C18柱上，并通过反相色谱法纯化(梯度洗脱液30-100％乙腈水溶液，甲酸铵缓冲液10mM，15CV)，冷冻干燥后得到为棕色固体的产物(31.2mg，纯度80.2％，产率26％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝552.9；RT＝1.80分钟；纯度＝80.2％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第四步：N-(4-(1H-1,2,3-***-5-基)苯基)-4-羟基-2-(异丙基硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(102)：向102-C(31.2mg，0.0452mmol，纯度80％)二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入三氟乙酸(270μL)。将得到的反应混合物密封在压力容器中，然后加热至60℃，保持20小时。将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。将粗产物与甲醇(3×)共蒸发几次，然后通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液30-100％乙腈水溶液，甲酸铵缓冲液10mM，20CV)纯化，冷冻干燥后得到为灰白色固体的产物(6.0mg，纯度98.6％，产率35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+AcOD)δ8.23(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),3.92(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.36(d,J＝6.9Hz,6H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝373.1；RT＝1.49分钟；纯度＝98.6％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
实施例3：制备N-(5-(1H-1,2,3-***-5-基)吡啶-2-基)-4,6-二羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(103，式(IIjj)，参考图11)
第一步：5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺(103-A)：向密封管中依次加入2-氨基-5-溴吡啶(1.00g，5.8mmol)、Pd(dba)2Cl2(202mg，0.29mmol)、PPh3(151mg，0.58mmol)、CuI(110mg，0.578mmol)、Et3N(10mL)和TMS-乙炔(963mg，9.8mmol)。将混合物脱气并在85℃下加热2小时。通过LCMS观察到原料完全消耗后，真空除去溶剂，用二氧化硅纯化粗产物(梯度洗脱液0至100％在己烷中的乙酸乙酯)。获得为米色固体的103-A(812mg，产率74％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝191.3；RT＝1.55分钟
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第二步：将5-乙炔基吡啶-2-胺(103-B)：将103-A(500mg，2.6mmol)溶解在THF(5mL)中并向该溶液中加入TBAF(5mL，1M在THF中)。将反应物在室温下搅拌10分钟并真空除去THF。将粗产物溶解在EtOAc中，使该溶液通过二氧化硅垫并用EtOAc洗涤。浓缩滤液，得到为米色固体的103-B(256mg，产率82％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝118.8；RT＝0.41分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第三步：N-(5-乙炔基吡啶-2-基)-4,6-二羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(103-C)：将t-BuONa(136mg，1.4mmol)溶于DMSO(2mL)中并向该溶液中加入2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二醇(224mg，1.4mmol)。将溶液在室温下搅拌5分钟并放置在第二步中。同时，将103-B(84mg，0.71mmol)溶解在DCE(1mL)中，并向溶液中加入一份CDI(115mg，0.71mmol)。在室温下剧烈搅拌混悬液2分钟并加入iPr2NEt(250uL，1.4mmol)。将溶液在室温下剧烈搅拌2分钟。将新制备的6-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-4-醇钠的DMSO溶液加入混悬液中。将反应在90℃下搅拌30分钟。真空除去DCE溶剂，通过ISCO(120g C18柱，梯度洗脱液0至50％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，20CV)分离产物。将产物在35％MeCN的水溶液中洗脱。冷冻干燥后，分离出为米色固体的产物(62mg，产率29％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝303.0；RT＝1.59分钟
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第四步：N-(5-(1H-1,2,3-***-5-基)吡啶-2-基)-4,6-二羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(103)。将103-C(62mg，0.21mmol)溶解在DMSO(2mL)中并向该溶液中加入NaN3(67mg，1.0mmol)。将混合物在180℃下搅拌30分钟。通过ISCO(60g C18柱，梯度洗脱液0至50％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，20CV，产物在22％MeCN的水溶液中洗脱)纯化产物。冷冻干燥后，分离出为灰白色固体的产物(25mg，产率35％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6,DCl于D2O中)δ12.11(s,1H),8.88(dd,J＝2.4，0.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.33(dd,J＝8.6，2.4Hz,1H),8.22(dd,J＝8.7，0.8Hz,1H),2.56(s,3H)。
LCMS：m/z[M-1]-＝346.0；RT＝1.29分钟；纯度＝94.4％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
实施例4：制备4-羟基-2-甲氧基-N-(4-(4-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(104，式(IIgg)，参考图12)。按照一般程序1合成104。在惰性气氛于室温下向搅拌的101-C(23mg，0.132mmol)的无水DMSO(130μL)溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(33mg，0.198mmol)。在室温下将所得溶液搅拌20分钟。在另一个含有2-甲氧基嘧啶-4,6-二醇(21mg，0.145mmol)的烧瓶中加入无水1,4-二噁烷(440μL)，然后加热至50℃。加入Et3N(29μL，0.211mmol)并在50℃下搅拌15分钟。将由DMSO中的胺产生的异氰酸酯加入到搅拌的混悬液中，然后加热至80℃直至通过LCMS观察到原料的完全消耗(30分钟)。将反应混合物冷却至室温，然后用6M HCl(水溶液)酸化，将反应混合物直接装载到C18柱上，并通过ISCO纯化(梯度洗脱液0至50％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，20CV)，在冷冻干燥后，得到为灰白色固体的产物(1.6mg，纯度97.0％，产率4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.69(s,4H),3.79(s,3H),2.44(s,3H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝342.7；RT＝1.24分钟；纯度＝97.0％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
实施例5：制备N-(3-(1H-1,2,3-***-4-基)双环[1.1.1]戊-1-基)-2,4-二羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(105，式(IIhh)，参考图13)
第一步：(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(105-A)。将3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(600mg，2.6mmol)加入到THF(25mL)中。在N2下将溶液冷却至0℃。在N2下向该溶液中加入LiAH4(401mg，10.6mmol)。将反应升温至室温并搅拌1小时。将Na2SO4十水合物(500mg)缓慢加入到反应中，并用EtOAc(30mL)稀释反应混合物。过滤沉淀物，将滤液真空浓缩，得到粗产物PA67(420mg，产率75％)，其无需纯化即可使用。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.7(s,2H),1.94(s,6H),1.44(s,9H)。
第二步：(3-甲酰基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(105-B)。在室温下，将SO3-吡啶(500mg，3.1mmol)分批(小幅放热)加入到DMSO(1.2g，15mmol)、105-A(335mg，1.6mmol)和iPr2Net(811mg，6.3mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中。在室温下将反应搅拌20分钟。用CH2Cl2(30mL)稀释反应混合物。然后用饱和NaHCO3(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物105-B用于下一步骤而无需进一步纯化。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),2.29(s,6H),1.44(s,9H)。
第三步：(3-乙炔基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(105-C)。将105-B(80mg，0.38mmol)溶于无水MeOH/THF(2mL，1：1v/v，经MgSO4干燥过夜)中。向该溶液中加入K2CO3(105mg，0.76mmol)和重氮-2-氧代丙基膦酸二甲酯(95mg，0.49mmol)。将混合物搅拌过夜。进行ISCO纯化(用二氧化硅干燥装载，梯度洗脱液0至50％在己烷中的乙酸乙酯)以得到所需产物105-C(42mg，产率53％)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ2.29(s,6H),2.10(s,1H),1.25(s,9H)。
第四步：(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(105-D)。将CuSO4(263mg，在3mL水中，1.6mmol)加入到抗坏血酸钠(390mg，在3mL水中，2.0mmol)中。将溶液在室温下搅拌1分钟并向混合物中加入DMSO(8mL)。将混悬液加入到在4mL MeOH中的105-C(70mg，0.33mmol)和PMB-N3(161mg，0.99mmol)的混合物中。在室温下将所得混合物搅拌30分钟。通过硅藻土过滤沉淀物并用甲醇洗涤。浓缩滤液以除去MeOH并用EtOAc/H2O(40mL/20mL)萃取产物。用盐水洗涤有机层且经MgSO4干燥，然后真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶垫纯化粗产物(30％在己烷中的乙酸乙酯以除去过量的叠氮化物。用1/1MeOH/DCM冲洗产物)，得到所需产物(115mg，产率95％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝371.1；RT＝1.61分钟
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第五步：3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)双环[1.1.1]戊-1-胺(105-E)。将105-D(80mg，0.22mol)溶解在TFA(4mL)中并将反应在室温下搅拌30分钟。真空除去溶剂且将粗产物溶于EtOAc(30mL)中。用饱和Na2CO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层。然后经MgSO4干燥有机层并真空除去溶剂以得到粗产物(58mg，产率99％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝271.0；RT＝1.08分钟
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第六步：4-羟基-N-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(105-F)。将105-E(57mg，0.21mmol)溶解在二噁烷(0.3mL)中。向该溶液中加入CDI(45mg，0.27mmol)，将反应物在室温下搅拌3分钟并加入iPr2NEt(82mg，0.63mmol)。在室温下将溶液搅拌10分钟。向该溶液中加入新制备的2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二醇(100mg，0.63mmol)和NaOt-Bu(61mg，0.63mmol)在DMSO(1mL)中。将混合物加热至90℃持续1小时，直至通过LCMS观察到原料完全消耗。然后通过ISCO纯化粗产物(梯度洗脱液0-100％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，产物在35％MeCN的水溶液中洗脱)，冷冻干燥后得到产物(42mg，产率44％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝455.1；RT＝1.54分钟
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第七步：N-(3-(1H-1,2,3-***-4-基)双环[1.1.1]戊-1-基)-2,4-二羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(105)。将106-F(20mg，0.044mmol)溶解在TFA(4mL)中并加入TfOH(0.2mL)。将反应混合物在85℃下加热4小时。向反应中加入0.3mL iPr2NEt(为了预防由TfOH引起的分解)并将反应在真空中浓缩。通过ISCO纯化粗产物(梯度洗脱液0-100％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，15CV)，以得到为白色固体的产物(27mg，产率87％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6+TFA)δ9.91(s,1H),7.74(s,1H),2.55(s,3H),2.45(s,6H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝334.9；RT＝1.23分钟；纯度＝97.0％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
实施例6：制备N-(6-(1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-3-基)-4-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(106，式(IIii)，参考图14)。
第一步：6-溴吡啶-3-胺(106-A)。向2-溴-5-硝基吡啶(502mg，2.47mmol)在EtOH/THF/H2O/NH4Cl(饱和)(5.0mL，4：4：1：1v/v)的混合物中加入Fe粉(1.40g，25.1mmol)，将混合物加热至80℃过夜。使用EtOAc将反应混合物通过小垫硅藻土/MgSO4混合物(1：1)过滤。浓缩粗产物，并通过ISCO(SiO2，0-50％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到为棕色固体的产物(411mg，产率96.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J＝3.1,0.5Hz,1H),7.21(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),6.87(dd,J＝8.5,3.1Hz,1H),3.73(br s,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.1，137.1，129.6，127.8，124.7.
LCMS：m/z[M+2H]+＝175.2，RT＝0.92分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第二步：6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺(106-B)。向干燥的15mL圆底烧瓶中加入PdCl2(PPh3)2(25mg，0.0360mmol)、CuI(4.9mg，0.0260mmol)和6-溴吡啶-3-胺106-A(200mg，1.16mmol)。加入THF(4mL)并通过用N2鼓泡使溶液脱气。用2-乙醇胺(140μL，2.32mmol)和乙炔基三甲基硅烷(200μL，1.42mmol)处理溶液混合物，并在60℃下将反应搅拌过夜。使用EtOAc将反应混合物通过硅藻土垫过滤。浓缩粗产物，并通过ISCO(SiO2，0-25％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到棕色固体(179mg，产率81.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(dd,J＝2.9,0.5Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),6.87(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),3.86(s,2H),0.24(s,9H)。
LCMS：m/z[M+H]+＝191.3，RT＝1.52分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第三步：6-乙炔基吡啶-3-胺(106-C)。向106-B(529mg，2.78mmol)的THF(14mL)溶液中加入TBAF(3.0mL，3.00mmol，1M在THF中)，将得到的黑色溶液在室温下搅拌。30分钟后，将反应混合物用水(20mL)洗涤并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后浓缩。通过ISCO(10-100％在己烷中的乙酸乙酯)纯化粗产物固体，得到为棕色固体的106-C(310mg，产率94.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),7.28(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),6.90(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),3.88(brs,2H),3.02(s,1H)。
LCMS：m/z[M+H]+＝119.4，RT＝0.50分钟；纯度98％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第四步：N-(6-乙炔基吡啶-3-基)-4-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(106-D)。向t-BuONa(163mg，1.69mmol)的DMSO(2.4mL)溶液中加入4,6-二羟基-2-甲基巯基嘧啶(268mg，1.69mmol)，将溶液在室温下搅拌5分钟。同时，将106-C(100mg，0.846mmol)溶解在DCE(1.2mL)中并向溶液中加入CDI(251mg，0.846mmol)。在室温下剧烈搅拌混悬液2分钟并加入iPr2NEt(300μL)。剧烈搅拌溶液2分钟。然后将制备的DMSO溶液立即加入混悬液中，并在90℃下将反应搅拌30分钟。然后，真空除去DCE，通过ISCO(C18柱，0-50％乙腈水溶液，甲酸铵缓冲液，10mM)纯化粗产物。产物在柱中沉淀，柱用100％DMSO冲洗。除去溶剂，得到为红色固体的106-D(67.2mg，产率13.1％)。
LCMS：m/z[M+H]+＝303.0，RT＝1.36分钟；纯度94％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第五步：4-羟基-N-(4-(5-羟基-1H-吡唑-3-基)苯基)-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(106)。将106-D(67.2mg，0.220mmol)和叠氮化钠(72.3mg，1.11mmol)溶解在DMSO(2.2mL)中。将溶液在180℃下搅拌并通过LCMS监测原料的消耗。2小时后，将粗产物用ISCO(C18柱，0-40％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM)纯化，并冷冻干燥，得到白色固体(7.4mg，产率9.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,DCl于D2O中)δ9.18(d,J＝2.2Hz,1H),9.04(s,1H),8.63(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),8.47(app d,J＝8.9Hz,1H),2.54-2.53(m,J＝4.7Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,DCl于D2O中)δ9.44(d,J＝2.1Hz,1H),8.84(s,1H),8.69(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),8.56(d,J＝8.9Hz,1H),2.64(s,3H)。
LCMS：m/z[M+H]+＝346.1，RT＝1.19分钟；纯度99％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
实施例7：制备4-羟基-N-(4-(5-羟基-1H-吡唑-3-基)苯基)-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(107，式(IIj)，参考图15)。
在0℃下，将NaH(2.4mg，0.0615mmol)加入到XY(19.6mg，0.056mmol)在THF(280μL)中，并在0℃下搅拌30分钟。然后加入一份5-(三氟甲基)-5H-二苯并[b,d]噻吩-5-鎓三氟甲磺酸盐(27mg，0.067mmol)，并将所得反应混合物经72小时升温至室温。用甲醇(5mL)淬灭反应，然后减压浓缩。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液30-100％乙腈水溶液，甲酸铵缓冲液10mM，15CV)纯化粗产物，冷冻干燥后得到为白色固体的产物107(2.0mg，产率9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+AcOD)δ8.09(s,5H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝399.1；RT＝2.01分钟；纯度＝99.2％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
实施例8：制备N-(4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-2-(甲硫基)-4,6-二氧代-1,4,5,6-四氢嘧啶-5-甲酰胺(108，式(IIk)，参考图16)。
在室温下，将2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二醇(300mg，1.90mmol)加入到搅拌的叔丁醇钠(182mg，1.90mmol)溶于DMSO(4.8mL)中的溶液中，保持5分钟。在另一个烧瓶中，将4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯胺(160mg，0.95mmol，纯度95％)溶解在1,4-二噁烷(1.2mL)中，向该溶液中加入一份三光气(93mg，0.314mmol)。在室温下剧烈搅拌混悬液2分钟，然后加入iPr2NEt(330μL，1.90)。将该混悬液在室温下剧烈搅拌2分钟。将一份新制备的6-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-4-醇钠的DMSO溶液加入混悬液中。将反应在90℃下搅拌30分钟，直至通过LCMS观察到原料的完全消耗。将反应混合物直接装载到C18柱上，并通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液5-100％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，20CV)纯化，冷冻干燥后得到为米色固体的产物108(23.5mg，产率7.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+AcOD)δ8.07(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),2.50(s,3H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝345.2；RT＝1.21分钟；纯度＝95.2％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
实施例9：制备N-(4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-2-(乙硫基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(109，式(IIl)，参考图17)。
第一步：2-(乙硫基)-6-羟基嘧啶-4(3H)-酮(109-A)。将6-羟基-2-巯基嘧啶-4(3H)-酮(250mg，1.73mmol)和NaOMe(400μL，1.76mmol，4.4M的MeOH溶液)在甲醇(1.5mL)中的混合物加热至50℃，保持30分钟。将碘乙烷(140μL，1.74mmol)滴加到反应混合物中，并在50℃下将反应搅拌过夜。然后，过滤反应混合物，然后用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到为白色固体的粗产物。用乙酸乙酯研磨粗产物，得到为白色固体的109-A(270mg，产率90.5％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝173.4；RT＝0.78分钟；纯度＝92.5％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第二步：N-(4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-2-(乙硫基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(109)。按照一般程序1合成化合物109。将反应混合物直接装载到C18柱上，并通过反相色谱法纯化(C18，梯度洗脱液5至75％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，20CV)，在浓缩后得到不纯的产物109。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液0至50％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，20CV)将不纯的产物纯化为部分纯化的产物109。使用离心机进行经研磨的进一步纯化。用水洗涤固体，除去上清液，再重复该顺序三次，然后用乙腈洗涤两次。收集所得固体并冷冻干燥，得到为灰白色固体的纯产物109(11.2mg，产率2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+TFA)δ8.58(s,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.81(d,J＝8.7Hz,2H),3.47(q，J＝7.5Hz,2H),1.53(t,J＝7.4Hz,3H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝359.2；RT＝1.42分钟；纯度＝95.2％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
实施例10：制备N-(3-(1H-1,2,3-***-5-基)苯基)-4-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(110，式(IIm)，参考图18)。
第一步：3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(110-A)。向PdCl2(PPh3)2(124mg，0.176mmol)、CuI(22mg，0.118mmol)和3-溴苯胺(320μL，2.94mmol)的溶液中加入THF(10mL)并通过用N2鼓泡使溶液脱气。用2-乙醇胺(360μL，5.88mmol)和乙炔基三甲基硅烷(620μL，4.41mmol)处理溶液混合物，并在65℃下将反应搅拌2天。使用乙酸乙酯将反应混合物通过硅藻土垫过滤。浓缩粗产物，无需进一步纯化即可进行后续反应。
LCMS：m/z[M+1]+＝190.3；RT＝1.82分钟；纯度＝66％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第二步：3-乙炔基苯胺(110-B)。向110-A(556g，2.94mmol)的THF(15mL)溶液中加入TBAF(1M在THF中，4.40mL，4.40mmol)，在室温下搅拌得到的黑色溶液。1小时后，用水(40mL)洗涤反应混合物并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤有机相，经MgSO4干燥，然后浓缩。经ISCO(SiO2，10至50％在己烷中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到为深棕色油状物的110-B(320mg，产率93.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(ddd,J＝8.1,7.6,0.5Hz,1H),6.92-6.88(m,1H),6.83-6.79(m,1H),6.67(ddd,J＝8.1,2.4,1.0Hz,1H),3.68(brs,2H),3.01(s,1H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝118.4；RT＝1.22分钟；纯度＝97％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第三步：3-(1H-1,2,3-***-5-基)苯胺(110-C)。在100℃下，将3-乙炔基苯胺110-B(300mg，2.56mmol)、CuI(24.4mg，0.128mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(510μL，3.84mmol)在无水MeOH/DMF溶液(12.0mL，1：23v/v)中的溶液加热过夜。用水(20mL)洗涤反应混合物，并用EtOAc(3×10mL)萃取。用饱和NH4Cl(10mL)、盐水(10mL)洗涤有机相，经MgSO4干燥，然后浓缩。通过ISCO(10-100％在己烷中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到为粉红色固体的产物(205mg，产率50％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝161.4；RT＝0.79分钟；纯度＝98％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第四步：N-(3-(1H-1,2,3-***-5-基)苯基)-4-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(110)。向t-BuONa(120mg，1.25mmol)的DMSO(3.1mL)溶液中加入4,6-二羟基-2-甲基巯基嘧啶(198mg，1.25mmol)，将溶液在室温下搅拌5分钟。同时，将110-C(100mg，0.624mmol)溶解在1,4-二噁烷(0.800mL)中并向该溶液中加入三光气(61.0mg，0.206mmol)。在室温下剧烈搅拌混悬液2分钟并加入iPr2NEt(220μL，1.25mmol)。剧烈搅拌溶液2分钟。然后将制备的DMSO溶液立即加入混悬液中，并在90℃下将反应搅拌30分钟。然后，将水(2mL)加入到反应混合物中，并使用MeOH将粗溶液转移到烧瓶中。浓缩粗混合物，并通过ISCO(30g，C18柱，10mM AmF在水/MeCN中)纯化粗产物。用DMSO冲洗C18柱并通过空气干燥蒸发，得到粗产物。通过ISCO(30g，C18柱，0至50％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM)纯化产物，得到产物(22.8mg，产率5.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+TFA)δ8.59(s,1H),8.11(s,1H),7.68(s,3H),2.85(s,3H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝345.1；RT＝1.33分钟；纯度＝>99％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
实施例11：制备N-(4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-6-羟基-2-(异丙硫基)-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-甲酰胺(112，式(IIn)，参考图19)。
第一步：6-羟基-2-(异丙基硫代)-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(112-A)。将102-A(1.00g，3.91mmol)、丙二酸二乙酯(600μL，3.91mmol)和NaOMe(1.8mL，7.82mmol，4.4M在MeOH中)在甲醇(4.4mL)中的混合物加热至回流3小时。然后将反应冷却至～50℃，然后加入一份异丙基碘(4.4mL，39.1mmol)。将反应在50℃下再搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。通过反相色谱法(梯度洗脱液0-100％乙腈水溶液，甲酸铵缓冲液10mM，15CV)纯化粗产物，冷冻干燥后，得到为白色固体的产物(695mg，产率49％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝367.02；RT＝1.42分钟；纯度＝>99％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第二步：N-(4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-2-(异丙基硫基)-4,6-二氧代-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1,4,5,6-四氢嘧啶-5-甲酰胺(112-B)。在室温下，将112-A(354mg，0.924mmol)加入到搅拌的叔丁醇钠(87mg，0.924mmol)溶于DMSO(4.2mL)中的溶液中，保持5分钟。在另一个烧瓶中，将4-(1H-1,2,4-***-5-基)苯胺(141mg，0.840mmol，纯度95％)溶解在1,4-二噁烷(1.1mL)中，向溶液中加入一份三光气(82mg，0.277mmol)。在室温下剧烈搅拌混悬液2分钟，然后加入iPr2NEt(290μL，1.68)。将该混悬液在室温下剧烈搅拌2分钟。向该混悬液中加入一份新制备的6-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-4-醇钠的DMSO溶液。在90℃下将反应搅拌30分钟，直至通过LCMS观察到原料的完全消耗。将反应混合物直接装载到C18柱上，并通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液10至75％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，20CV)纯化，冷冻干燥后，得到为白色固体的产物112-C(34mg，产率6％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝553.4；RT＝1.73分钟；纯度＝85.3％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第三步：N-(4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-6-羟基-2-(异丙基硫代)-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-甲酰胺(112)。向112-B(31.2mg，0.0452mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入三氟乙酸(270μL)，将反应混合物密封在高压容器中并加热至60℃。20小时后，浓缩反应混合物并与甲醇(3×)共蒸发。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液0至60％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，20CV)纯化粗产物，冷冻干燥后得到为白色固体的产物7。使用离心机进行经研磨的进一步纯化。用水洗涤固体，除去上清液，重复该顺序三次，然后用乙腈洗涤两次。收集所得固体并冷冻干燥，得到为灰白色固体的纯产物112(13.0mg，产率64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+TFA)δ9.49(s,1H),8.15-8.08(m,2H),7.88-7.80(m,2H),4.28-4.16(m,1H),1.59(d,J＝6.5Hz,6H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝373.1；RT＝1.07分钟；纯度＝98.9％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM碳酸氢铵；洗脱液B：乙腈。
实施例12：制备N-(4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-2-((环丙基甲基)硫代)-4,6-二氧代-1,4,5,6-四氢嘧啶-5-甲酰胺(113，式(IIo)，参考图20)。
第一步：2-((环丙基甲基)硫代)-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-4,6(1H，5H)-二酮(113-A)。向102-A(697mg，2.71mmol，纯度99.4％)的混合物中加入丙二酸二乙酯(940mL，6.13mmol和NaOMe(2.8mL，12.3mmol，4.4M，在MeOH中)在甲醇(4.9mL)中。将反应加热至回流2小时，然后将反应冷却至50℃，加入(溴甲基)环丙烷(290μL，2.98mmol)，在50℃下再搅拌12小时，观察到不完全转化。将另外的NaOMe溶液(0.5mL，2.71mmol，4.4M在MeOH中)加入到反应混合物中，然后加入(溴甲基)环丙烷(300μL，3.09mmol)。将得到的反应混合物搅拌30分钟，通过LCMS观察到完全转化，然后浓缩反应混合物。加入乙酸乙酯(～10mL)，过滤沉淀物并用异丙醇(～10mL)洗涤，然后用乙酸乙酯洗涤。分离出为白色固体的产物(715mg，产率67％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝379.4；m/z[M-1]-＝377.5；RT＝1.45分钟；纯度＝96.5％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第二步：N-(4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-2-((环丙基甲基)硫基)-4,6-二氧代-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1,4,5,6-四氢嘧啶-5-甲酰胺(113B)。按照一般程序1合成化合物113B。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液0至70％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，20CV)纯化粗产物113A，冷冻干燥后得到为黄色固体的部分纯化的产物113A(255mg，产率16％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝565.5；RT＝1.82分钟；纯度＝50.0％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第三步：N-(4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-2-((环丙基甲基)硫代)-4,6-二氧代-1,4,5,6-四氢嘧啶-5-甲酰胺(113)。向113-B(225mg，0.199mmol)的二氯甲烷(6.6mL)溶液中加入三氟乙酸(1.2mL)，将反应密封在高压容器中并加热至60℃。20小时后，浓缩反应混合物并与甲醇(3×)共蒸发。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液0至40％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，20CV)纯化粗产物113；收集含有产物的级分，然后在减压下浓缩。向残余物中加入水和10mM(～20mL)碳酸氢铵缓冲液，然后超声处理。滤出沉淀物，浓缩滤液。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液0至50％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液，10mM，20CV)纯化残余物，得到部分纯的产物，通过反相色谱法再次纯化(C18，梯度洗脱液0至30％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，20CV)，浓缩后得到为白色固体的部分纯的产物。用去离子水研磨白色固体，然后将滤液冷冻干燥。使用离心机进行经研磨的进一步纯化。用水洗涤固体，除去上清液，重复该顺序三次，然后用乙腈洗涤两次。收集所得固体并在高真空下干燥，得到为灰白色固体的纯产物113(3.0mg，产率4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+TFA)δ8.61-8.58(m,1H),7.89(d,J＝5.6Hz,2H),7.83-7.78(m,2H),2.40-2.19(m,2H),1.32(br s,4H),0.49(dd,J＝10.3,4.6Hz,1H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝385.2；RT＝1.54分钟；纯度＝96.4％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM碳酸氢铵；洗脱液B：乙腈。
实施例13：制备N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-(乙硫基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(114，式(IIp)，参考图21)。
第一步：2-(4-甲氧基苄基)-5-(4-硝基苯基)-2H-四唑(114-A)。向5-(4-硝基苯基)-1H-四唑(1.00g，5.23mmol)和K2CO3(1.33g，5.76mmol)的DMF(3.5mL)溶液中加入对甲氧基苄基氯(901mg，5.76mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温并用饱和NH4Cl(50mL)水溶液稀释，用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物合并在一起并用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后浓缩。加入乙酸乙酯后沉淀出粗产物，然后过滤。浓缩滤液，重复该方法直至新形成的沉淀物纯度大于90％，不再进行进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,4H),7.43-7.38(m,2H),6.94-6.88(m,2H),5.76(s,2H),3.80(s,3H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝312.2；RT＝1.79分钟；纯度＝>99％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM碳酸氢铵；洗脱液B：乙腈。
第二步：4-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯胺(114-B)。向114-A(1.09g，3.52mmol)在EtOH/THF/H2O/NH4Cl(饱和)(7mL，4：4：1：1v/v)的混合物中的溶液中加入Fe粉(1.98g，35.5mmol)并将混合物加热至80℃过夜。使用EtOAc将反应混合物通过小垫硅藻土/MgSO4混合物(1：1)过滤。将过滤后得到的粗产物真空浓缩。产物未经进一步纯化，得到灰白色固体(1.04g，定量产率)。
LCMS：m/z[M+1]+＝282.3；RT＝1.51分钟；纯度＝97.1％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM碳酸氢铵；洗脱液B：乙腈。
第三步：N-(4-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(114-C)。向冷却的2-(甲硫基)嘧啶-5-碳酰氯(183mg，0.711mmol)的THF(2.5mL)溶液(0℃)中加入Et3N(109μL，0.782mmol)，然后加入相应的苯胺。将中间体114-B(200mg，0.711mmol)溶于THF(2.5mL)中。将反应混合物升温至室温并搅拌1.5小时。一旦原料完全耗尽，将溶液冷却至0℃并用PMBOH(333μL，2.84mmol)处理，然后用NaH(114mg，2.84mmol，60％分散在油中)处理。将溶液在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温。1.5小时后，将溶液冷却至0℃并用水处理。浓缩溶液，然后用水洗涤并过滤。然后用MTBE洗涤沉淀物，得到为白色固体的所需产物(362mg，产率72％)。使用该产物而无需另外纯化。
LCMS：m/z[M+1]+＝706.5；RT＝2.11分钟；纯度＝94.1％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM碳酸氢铵；洗脱液B：乙腈。
第四步：N-(4-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺(114-D)。在0℃下向甲硫醚基质(362mg，0.512mmol)的CH2Cl2(10.2mL)溶液中加入mCPBA(241mg，1.08mmol)并通至空气中。10分钟后，将反应升温至室温并搅拌3.5小时。将反应混合物用NaHCO3(饱和)(50mL)处理并搅拌30分钟。将有机级分用NaHCO3(饱和)(3×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。基于LC-MS，痕量的mCBA存在于粗产物中，因此将样品溶解在CH2Cl2(20mL)中并再次进行前面的处理，得到黄色固体(320mg，产率85％)，其无需任何额外纯化即可使用。
LCMS：m/z[M+1]+＝738.4；RT＝1.91分钟；纯度＝88.6％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM碳酸氢铵；洗脱液B：乙腈。
第五步：2-(乙硫基)-N-(4-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-5-甲酰胺(114-E)。在0℃下，向114-D(320mg，0.434mmol)的THF(8.7mL)溶液中加入乙硫醇(160μL，2.17mmol)，然后滴加KOtBu(2.60mL，2.60mmol，1M在THF中)。在0℃下将所得溶液搅拌10分钟。然后，将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。用H2O(20mL)处理溶液，并用EtOAc(3×10mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤有机级分，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到为灰白色固体的产物(257mg，产率82％)，其无需任何额外的纯化即可使用。
LCMS：m/z[M+1]+＝720.1；RT＝2.14分钟；纯度＝81.1％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM碳酸氢铵；洗脱液B：乙腈。
第六步：N-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-2-(乙硫基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(114)。在室温下，向114-E(257mg，0.356mmol)的CH2Cl2(11.9mL)溶液中加入TFA(2.1mL)。密封反应容器并在60℃下加热。48小时后，使用MeOH浓缩混合物以共蒸发任何残留的TFA。通过ISCO(60g，C18柱，0至50％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM)纯化粗产物，得到为白色固体的产物(87mg，产率68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+TFA)δ8.08(d,J＝8.6Hz,2H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),3.43(q,J＝7.4Hz,2H),1.52(t,J＝7.4Hz,3H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝360.3；RT＝1.35分钟；纯度＝>99％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM碳酸氢铵；洗脱液B：乙腈。
实施例14：制备N-(4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-2-(异丁硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(115，式(IIq)，参考图22)。
第一步：N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(115-A)。在0℃下，向搅拌的4,6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶碳酰氯(227mg，0.881mmol)和三乙胺(98mg，0.97mmol)的无水THF(6.3mL)溶液中加入胺XX(247mg，280mmol)。经1小时将反应升温至室温，然后再次冷却至0℃。加入对甲氧基苄胺(220μL，1.76mmol)，然后分批加入氢化钠(109mg，2.73mmol，60％分散在矿物油中)。在0℃下将反应搅拌5分钟，然后升温至室温过夜。加入另外的氢化钠(50mg)，然后再搅拌1小时；当通过LCMS观察到完全转化时，用甲醇(～10mL)淬灭反应。加入叔丁基甲基醚(～20mL)，然后超声处理。过滤沉淀物并用MeOH和TBME洗涤，收集沉淀物。分离出为灰白色固体的产物(550mg，产率80％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝705.5；RT＝2.02分钟；纯度＝90.6％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第二步：N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺(115-B)。将115-A(550mg，0.707mmol)溶解在二氯甲烷(3.5mL)中并冷却至0℃。加入间-氯过氧苯甲酸(332mg，1.48mmol，77％在水中)，将得到的反应混合物升温至室温过夜。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应并剧烈搅拌30分钟。萃取有机相，并用饱和NaHCO3水溶液(3×)洗涤，然后用盐水(1×)洗涤。经MgSO4干燥得到的有机萃取物，然后浓缩，得到为橙色固体的粗产物(440mg，产率70％)。无需进一步纯化。
LCMS：m/z[M+1]+＝737.5；RT＝1.84分钟；纯度＝83.4％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第三步：N-(4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-2-(异丁硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(115)。在0℃于惰性气氛下，向搅拌的115-B(105mg，0.119mmol)和2-甲基丙烷-1-硫醇(64μL，0.594mmol)的无水THF(2.4mL)溶液中加入KOtBu(714mL，0.714mmol，1.0M在THF中)。经30分钟将得到的反应混合物升温至室温，在通过LCMS观察到原料完全消耗后，用去离子水(～5mL)淬灭反应。用EtOAc(3×)萃取反应混合物，经MgSO4干燥合并的有机萃取物，然后浓缩。使用粗产物115-C而无需进一步纯化。分离出为灰白色固体的粗产物115-C。
将粗产物115-C混悬在二氯甲烷(2.4mL)中，加入TFA(700μL)，然后加入TfOH(100μL)，将所得反应混合物密封在高压容器中并加热至80℃。20小时后，向反应混合物中加入甲醇，然后在减压下与甲醇(3×)共蒸发。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液5％至25％乙腈水溶液，10mM的碳酸氢铵缓冲液，20CV)纯化粗产物，冷冻干燥后得到不纯的产物115。使用离心机进行经研磨的进一步纯化。用水洗涤固体，除去上清液，重复该顺序三次，然后用乙腈洗涤两次。收集所得固体并冷冻干燥，得到为灰白色固体的纯产物115(25.4mg，产率55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+TFA)δ8.61(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,2H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),3.37(d,J＝6.7Hz,2H),2.14(d,J＝6.9Hz,1H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝387.0；RT＝1.60分钟；纯度＝98.6％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM碳酸氢铵；洗脱液B：乙腈。
实施例15：制备N-(3-氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(116，式(IIr)，参考图23)。
第一步：3-氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(116-A)。用氮气吹扫含有4-溴-2-氟苯胺(380mg，2.0mmol)、PdCl2(PPh3)2(84mg，0.12mmol)和CuI(15mg，0.08mmol)的圆底烧瓶15分钟。加入无水THF(6.7mL)，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(560μL，4.0mmol)和乙醇胺(240μL，4.0mmol)。密封反应混合物并加热至65℃保持20小时。将反应混合物冷却至室温，通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液，无需进一步纯化即可使用。
LCMS：RT＝1.86分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第二步：4-乙炔基-3-氟苯胺(116-B)。在室温下，向粗产物116-A(2.0mmol)溶解在甲醇(2.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(553mg，4.00mmol)。在室温下将得到的反应混合物搅拌2小时，或直至观察到原料完全消耗。过滤反应混合物，浓缩滤液。粗产物116-B无需进一步纯化即可使用。
LCMS：m/z[M+1]+＝136.1；RT＝1.34分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第三步：3-氟-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺(116-C)。在惰性气氛下，将粗品116-B(2.0mmol)溶液溶于无水MeOH/DMF(10.0mL，1：9，v/v)的混合物中。在室温下，加入CuI(38mg，0.20mmol)，然后加入5-(叠氮基甲基)-1,2,3-三甲氧基苯(487mg，2.14mmol)，将反应混合物在高压下密封并加热至100℃保持2小时，然后将反应冷却至室温，接着浓缩。通过ISCO(SiO2，梯度洗脱液0至40％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，得到为棕色油状物的产物(374mg，3步产率37％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝359.3；RT＝1.39分钟；纯度＝70％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第四步：N-(3-氟-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(116-D)。在0℃于惰性气氛下，向搅拌的116-C(374mg，0.731mmol，纯度70％)的无水THF(5.2mL)溶液中加入Et3N(110μL，0.804mmol)，然后加入4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-碳酰氯(188mg，0.731mmol)。经60分钟将所得反应混合物升温至室温，直至通过LCMS观察到原料的完全消耗。然后将反应混合物冷却至0℃，然后加入对甲氧基苄醇(180μL，1.46mmol)，接着小心地加入NaH(91mg，2.27mmol，60％分散在油中)。将反应在0℃保持5分钟，然后经20小时升温至室温；通过LCMS监测反应进程。加入甲醇(～1mL)以淬灭反应，然后加入TBME(20mL)并将所得混悬液超声处理10分钟。然后过滤混悬液，用TBME洗涤固体，收集棕色固体(308mg，产率54％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝784.3；RT＝2.03分钟；纯度＝92.9％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第五步：N-(3-氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(116)。将溶解在CH2Cl2(7.3mL)中的116-D(308mg，0.365mmol)加入TFA(2.1mL)中并在压力容器中密封，加热至60℃保持20小时。将反应冷却至室温，然后加入TfOH(50μL)，密封并加热至60℃保持20小时。将反应混合物冷却至室温，然后与MeOH(3×)共蒸发。加入TBME和去离子水(～10mL，1：1v/v)；超声处理混悬液。过滤固体并用水洗涤并用TBME洗涤。收集作为TMB保护的中间体的绿色固体(302mg，定量产率，纯度69.6％)。
向TMB保护的中间体(288mg，0.256mmol)中加入CH2Cl2(1.3mL)、TfOH(640μL)，将得到的反应混合物密封在微波容器中并加热至80℃保持20小时。然后将反应冷却至室温，然后与甲醇(3×)共蒸发。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液0至30％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，20CV)纯化粗产物，冷冻干燥后得到不纯的产物116。使用离心机进行经研磨的进一步纯化。用水洗涤固体，除去上清液，再重复该顺序三次，然后用乙腈洗涤两次。收集所得固体并冷冻干燥，以得到为灰白色固体的纯产物116(12.9mg，产率14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+TFA)δ8.66(s,1H),7.92(t,J＝8.2Hz,1H),7.84(dd,J＝12.3，2.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.6，1.9Hz,1H),2.86(s,3H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝363.1；m/z[M-1]-＝361.3；RT＝1.38分钟；纯度＝98.6％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
实施例16：制备N-(2-氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(117，式(IIs)，参考图24)。
第一步：2-氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(117-A)。用氮气吹扫含有4-溴-2-氟苯胺(380mg，2.0mmol)、PdCl2(PPh3)2(84mg，0.12mmol)和CuI(15mg，0.08mmol)的圆底烧瓶15分钟。加入无水THF(6.7mL)，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(560μL，4.0mmol)和乙醇胺(240μL，4.0mmol)。密封反应混合物并加热至65℃保持20小时。将反应混合物冷却至室温，通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：RT＝1.91分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第二步：4-乙炔基-2-氟苯胺(117-B)。在室温下，向粗产物116-A(2.0mmol)溶解在甲醇(2.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(553mg，4.00mmol)。在室温下将得到的反应混合物搅拌2小时，或直至观察到原料完全消耗。过滤反应混合物，浓缩滤液。粗产物117-B无需进一步纯化即可使用。
LCMS：RT＝1.37分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第三步：2-氟-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺(117-C)。在惰性气氛下，将粗产物117-B(2.0mmol)溶于无水MeOH/DMF(10.0mL，1：9，v/v)的混合物中。在室温下，加入CuI(38mg，0.20mmol)，然后加入5-(叠氮基甲基)-1,2,3-三甲氧基苯(487mg，2.14mmol)，将反应混合物在高压下密封并加热至100℃保持2小时，然后将反应冷却至室温，然后浓缩。通过ISCO(SiO2，梯度洗脱液0至35％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，得到为棕色油状物的产物(566mg，3步产率70％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝359.2；RT＝1.36分钟；纯度＝89.9％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第四步：N-(2-氟-4-(1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(117-D)。在0℃于惰性气氛下，向搅拌的117-C(285mg，0.715mmol，纯度89.8％)的无水THF(5.1mL)溶液中加入Et3N(110μL，0.804mmol)，然后加入4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-碳酰氯(184mg，0.731mmol)。经60分钟将所得反应混合物升温至室温，直至通过LCMS观察到原料的完全消耗。然后将反应混合物冷却至0℃，然后加入对甲氧基苄醇(180μL，1.43mmol)，接着小心加入NaH(89mg，2.22mmol，60％分散在油中)。将反应在0℃保持5分钟，然后经20小时升温至室温；通过LCMS监测反应进程。加入甲醇(～1mL)以淬灭反应，然后加入TBME(20mL)并将所得混悬液超声处理10分钟。然后过滤混悬液，用TBME洗涤固体，收集棕色固体(461mg，产率74％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝783.6；RT＝2.05分钟；纯度＝90.0％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第五步：N-(2-氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(117)。将溶解在CH2Cl2(5.3mL)中的117-D(461mg，0.530mmol，纯度90.0％)加入TFA(3.8mL)中并密封在压力容器中，加热至60℃保持20小时。将反应冷却至室温，然后加入TfOH(50μL)，密封并加热至60℃保持20小时。将反应混合物冷却至室温，然后与MeOH(3×)共蒸发。加入TBME和去离子水(～10mL，1：1v/v)；超声处理混悬液。过滤固体并用水洗涤并用TBME洗涤。收集作为TMB保护的中间体的绿色固体(100mg，产率27％，纯度77.4％)。
向TMB保护的中间体(100mg，0.0989mmol，纯度77.4％)中加入CH2Cl2(1.3mL)、TfOH(640μL)，将得到的反应混合物密封在微波容器中并加热至80℃保持20小时。然后将反应冷却至室温，然后与甲醇(3×)共蒸发。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液0至30％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，20CV)纯化粗产物，冷冻干燥后得到不纯的产物117。使用离心机进行经研磨的进一步纯化。用水洗涤固体，除去上清液，再重复该顺序三次，然后用乙腈洗涤两次。收集所得固体并冷冻干燥，得到为灰白色固体的纯产物117(13.0mg，产率35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+TFA)δ8.61(s,1H),8.41-8.32(m,1H),7.70(t,J＝7.9Hz,2H),2.90(s,3H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝362.8；RT＝0.92分钟；纯度＝97.2％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM碳酸氢铵；洗脱液B：乙腈。
实施例17：制备N-(4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-2-(乙基氨基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(118，式(IIll)，参考图25)。
第一步：2-(乙基氨基)-N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-5-甲酰胺(118-A)。在室温于惰性气氛下，将溶解于无水THF(3.3mL)中的115-C(138mg，0.167mmol，纯度89％)加入N-乙胺(330μL，0.668mmol，2.0M在THF中)。在室温下将反应搅拌30分钟，直至观察到原料完全消耗。减压浓缩反应混合物。粗产物无需进一步纯化即可使用。
LCMS：m/z[M+1]+＝702.6；RT＝1.96分钟；纯度＝88.1％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第二步：N-(4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-2-(乙基氨基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(118)。将TfOH(50μL)加入到118-A(0.167mmol)在TFA(980μL)和CH2Cl2(3.3mL)中的溶液中。在80℃下将反应加热72小时。通过LCMS观察到原料完全消耗后，然后将反应冷却至室温，接着与甲醇(3×)共蒸发。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液0至25％乙腈水溶液，10mM的碳酸氢铵缓冲液，30CV)纯化粗产物，冷冻干燥后得到为白色固体的产物118(22.8mg，产率40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+TFA)δ8.57(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),3.66-3.58(m,2H),1.41(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝342.2；RT＝1.24分钟；纯度＝>99％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
实施例18：制备N-(4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-2-(乙基(甲基)氨基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(119，式(IImm)，参考图26)。
在室温于惰性气氛下，将溶于无水THF(3.8mL)中的115-C(146mg，0.188mmol)加入N-乙基甲胺(64μL，0.750mmol)。在室温下将反应搅拌30分钟，直至观察到原料完全消耗。减压浓缩反应混合物。粗产物无需进一步纯化即可使用。将粗产物溶解在CH2Cl2(3.8mL)中，在室温下加入TFA(1.1mL)，然后加入TfOH(70μL)。将所得反应物密封在压力容器中并加热至80℃持续72小时。将反应冷却，然后与甲醇(3×)共蒸发，减压浓缩。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液0至25％的乙腈水溶液，10mM的碳酸氢铵缓冲液，30CV)纯化粗产物，在冷冻干燥后得到不纯的产物119。使用离心机进行经研磨的进一步纯化。用水洗涤固体，除去上清液，再将该顺序重复三次，然后用乙腈洗涤两次。收集所得固体并冷冻干燥，以得到为白色固体的纯产物119(28.5mg，产率42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+TFA)δ8.64(s,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),3.83(d,J＝7.5Hz,2H),3.49(s,3H),1.46(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝356.2；RT＝1.33分钟；纯度＝99.5％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
实施例19：制备N-(4-(1H-1,2,3-***-5-基)苯基)-2-((环丙基甲基)硫代)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(121，式(IIt)，参考图27)。
第一步：4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸(XZ)。在惰性气氛下，将含有4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸(1.099g，4.46mmol)的烧瓶溶于无水THF(32mL)。将溶液冷却至0℃，然后加入对甲氧基苄醇(1.10mL，8.92mmol)，然后小心地加入NaH(535mg，13.4mmol，60％分散在油中)。将反应在0℃保持5分钟，然后经20小时升温至室温；通过LCMS监测反应进程，加入甲醇(～1mL)以淬灭反应；减压浓缩反应混合物。向残留物中加入CH3CN并进行超声处理，然后过滤混悬液，且用CH3CN洗涤固体，收集灰白色固体(1.234g，产率58％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝442.9；RT＝1.86分钟；纯度＝90.0％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第二步：2,6-二氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(121-A)。用氮气吹扫含有4-溴-2,6-二氟苯胺(1.00g，4.80mmol)、PdCl2(PPh3)2(202mg，0.288mmol)和CuI(37mg，0.1.92mmol)的圆底烧瓶持续15分钟。加入无水THF(16.0mL)，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.40mL，9.62mmol)和乙醇胺(580μL，9.62mmol)。密封反应混合物并加热至65℃保持20小时。将反应混合物冷却至室温，通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液，无需进一步纯化即可使用。
LCMS：m/z[M+1]+＝226.0；RT＝2.01分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第三步：4-乙炔基-2,6-二氟苯胺(121-B)。在室温下，向粗产物121-A(4.80mmol)溶解在甲醇(4.8mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.33mg，9.60mmol)。在室温下将得到的反应混合物搅拌2小时，或直至观察到原料完全消耗。过滤反应混合物，浓缩滤液。粗产物121-B无需进一步纯化即可使用。
LCMS：RT＝1.49分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第四步：2,6-二氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺(121-C)。在惰性气氛下，将粗产物121-B(4.80mmol)溶液溶于无水MeOH/DMF(2.4mL，1：9，v/v)的混合物中。在室温下，加入CuI(91mg，0.480mmol)，然后加入对甲氧基苄基叠氮化物(838mg，5.14mmol)，将反应混合物密封在高压容器中并加热至100℃保持48h，然后将反应冷却至室温，然后浓缩。通过ISCO(SiO2，梯度洗脱液0至50％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，得到为棕色固体的产物(1.057g，3步产率61％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝317.1；RT＝1.55分钟；纯度＝87.3％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第五步：N-(2,6-二氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(121-D)。将T3P(920μL，1.55mmol，50％在EtOAc中)加入到121-C(93mg，0.258mmol)、三乙胺(490μL，3.48mmol)和XZ(178mg，0.387mmol)在EtOAc(1.3mL)中的混合物中。在80℃将反应加热过夜。通过LCMS观察到原料完全消耗后，浓缩混合物。将MeOH/H2O(～10mL，1：1v/v)加入到残余物中，并超声处理，得到为棕色固体的标题化合物(108mg，产率23％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝741.4；RT＝2.07分钟；纯度＝60.7％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第六步：N-(2,6-二氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(121)。将TfOH(35μL)加入到121-C(114mg，0.0935mmol)在TFA(550μL)和CH2Cl2(1.9mL)中的溶液中。将反应在80℃下加热20小时。通过LCMS观察到原料完全消耗后，向混合物中加入MeOH 10mL。浓缩所得混合物以除去CH2Cl2和TFA。再加入MeOH10mL两次，与CH2Cl2和TFA共蒸发。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液0至25％乙腈水溶液，10mM的碳酸氢铵缓冲液，30CV)纯化粗产物，以在冷冻干燥后得到不纯的产物121。使用离心机进行经研磨的进一步纯化。用水洗涤固体，除去上清液，重复该顺序，然后用乙腈洗涤，收集得到的固体并冷冻干燥，得到为白色固体的纯产物121(6.4mg，产率18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+TFA)δ8.54(s,1H),7.52(s,2H),2.79(s,3H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝381.1；RT＝1.36分钟；纯度＝98.6％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
实施例20：制备N-(3,5-二氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(122，式(IIu)，参考图28)。
第一步：3,5-二氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺。向PdCl2(PPh3)2(168mg，0.24mmol)、CuI(30mg，0.16mmol)和3,5-二氟-4-碘苯胺(1.02g，4.0mmol)的混合物中加入THF 14.0mL，接着加入乙醇胺(489mg，8.0mmol)和TMS-乙炔(786mg，8.0mmol)。在65℃下将反应加热20小时。通过LCMS观察到原料完全消耗后，将混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤。浓缩滤液，得到所需产物，将其不经进一步纯化用作粗产物。
LCMS：m/z[M+1]+＝226.1；RT＝1.81分钟；纯度＝>87％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第二步：4-乙炔基-3,5-二氟苯胺。向3,5-二氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(1.1g，4.0mmol)的MeOH(4.0mL)溶液中加入K2CO3(1.11g，8.0mmol)。在室温下将反应搅拌2小时。通过LCMS观察到原料完全消耗后，将混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(3×5mL)洗涤。浓缩滤液，得到所需产物，无需进一步纯化即可使用(产物应立即使用以避免分解)。
LCMS：m/z[M+1]+＝154.3；RT＝1.43分钟；纯度＝>90％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第三步：3,5-二氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺。向4-乙炔基-3,5-二氟苯胺(306mg，2.0mmol)和CuI(38mg，0.20mmol)在MeOH/DMF(1.0mL，1：9，v/v)中的混悬液中加入PMB-N3(359mg，2.2mmol)。将反应管密封并在100℃下加热2小时。通过LCMS观察到原料完全消耗后，浓缩混合物，并通过ISCO(25g SiO2，0-80％在己烷中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(265mg，产率42％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝317.0；RT＝1.46分钟；纯度＝>99％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第四步：N-(3,5-二氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺。将T3P(636.36mg，2mmol)加入到3,5-二氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺(158mg，0.50mmol)、三乙胺(455mg，4.5mmol)和4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸(331mg，0.75mmol)在EtOAc 2.5mL中的混合物中。在100℃将反应加热过夜。通过LCMS观察到原料完全消耗后，浓缩混合物。将MeOH(10mL)加入到残余物中，并超声处理，得到为浅黄色固体的标题化合物(406mg，定量产率)。
LCMS：m/z[M+1]+＝741.2；RT＝2.06分钟；纯度＝>90％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第五步：N-(3,5-二氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(122)。将TfOH(100μL)加入到N-(3,5-二氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4，6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(200mg，0.27mmol)在TFA1.6mL和CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中。在80℃下将反应加热2天。通过LCMS观察到原料完全消耗后，将MeOH(10mL)加入混合物中。浓缩所得混合物以除去CH2Cl2和TFA。再加入MeOH(10mL)两次以与TFA共蒸发。加入MeOH(5mL)，过滤混合物，用乙腈(2×5mL)、水(1×5mL)和丙酮(1×5mL)洗涤收集的沉淀物，得到为浅黄色固体的标题化合物(74.1mg，产率72％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝380.9；RT＝1.39分钟；纯度＝>96.3％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
1H NMR(400MHz,CDCl3+TFA)δ8.68(s,1H),7.59(d,J＝11.0Hz,2H),2.77(s,3H)。
实施例21：制备N-(4-(1H-1,2,3-***-4-基)苄基)-4,6-二羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(1102，式(IIv)，参考图29)。
第一步：2-氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(1102-A)。用氮气吹扫含有4-溴-2-氟苯胺(1.00g，5.26mmol)、PdCl2(PPh3)2(222mg，0.316mmol)和CuI(40mg，0.21mmol)的圆底烧瓶15分钟。加入无水THF(17.5mL)，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.5mL，10.5mmol)和乙醇胺(634μL，10.5mmol)。密封反应混合物并加热至65℃保持20小时。将反应混合物冷却至室温，通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液，粗产物无需进一步纯化即可使用。
LCMS：RT＝1.91分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第二步：4-乙炔基-2-氟苯胺(1102-B)。在室温下，向粗产物1102-A(5.26mmol)溶于甲醇(5.3mL)的溶液中加入碳酸钾(1.45g，10.5mmol)。在室温下将所得反应混合物搅拌直至观察到原料完全消耗。过滤反应混合物，浓缩滤液。通过ISCO(0至30％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，以得到为黄色油状物的产物，(543mg，2步产率72％，纯度93.9％)。
LCMS：RT＝1.37分钟；纯度＝93.9％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第三步：新戊酸(4-(4-氨基-3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(1102-C)。将1102-B(543mg，3.78mmol)的溶液溶解在无水1,4-二噁烷(7.6mL)中。加入CuI(72mg，0.378mmol)，然后加入iPr2NEt(660μL，3.78mmol)和新戊酸叠氮基甲酯(7.6mL，3.78mmol，0.5M在2-甲氧基丙烷中)。将所得反应混合物加热至60℃并保持8小时。然后将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。通过ISCO(0至60％在己烷中的乙酸乙酯，15CV)纯化粗产物，得到为黄色固体的产物(823mg，产率72％，纯度97.3％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝293.2；RT＝1.51分钟；纯度＝97.3％
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第四步：N-(2-氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(1102-D)。在惰性气氛下，将溶解在无水THF(9.8mL)中的1102-C(412mg，1.37mmol)溶液冷却至0℃。加入Et3N(210μL，1.51mmol)，然后加入4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-碳酰氯X(352mg，1.37mmol)。经18小时将所得反应混合物升温至室温。将反应混合物冷却至0℃，加入对甲氧基苄醇(510μL，4.11mmol)，然后加入NaH(219mg，5.48mmol，60％分散于油中)。在0℃下将反应搅拌5分钟，然后经20小时升温至室温。加入甲醇(～10mL)，然后加入TBME(～10mL)，对所得混悬液进行超声处理，过滤沉淀物并收集，得到为棕色固体的产物(722mg，63％产率，纯度72.0％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝603.2；RT＝1.97分钟；纯度＝72.0％
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第五步：N-(2-氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺(1102-E)。在0℃下，向溶解在CH2Cl2(2.2mL)和CHCl3(2.0mL)中的1102-D(364mg，0.435mmol，纯度72.0％)的溶液中加入mCPBA(158mg，0.914mmol，77％在H2O中)。在剧烈搅拌下经20小时将反应升温至室温。通过LCMS观察到完全转化后，将反应混合物装载到6g Si-TMA乙酸酯柱上。将酸性杂质保留在柱上，用甲醇洗脱产物。粗产物无需进一步纯化即可使用。
LCMS：m/z[M+1]+＝635.4；RT＝1.71分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第六步：N-(2-氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-2-(异丙硫基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-5-甲酰胺(1102-F)。在0℃下，向粗产物1102-D(0.435mmol)和iPrSH(200μL，2.18mmol)的无水THF(8.7mL)溶液中加入KOtBu(2.6mL，0.261mmol，1.0M的THF溶液)。然后经30分钟将反应混合物升温至室温，加入H2O(10mL)，然后用EtOAc(3×～10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，然后在减压下浓缩，得到为棕色固体的粗产物，其无需进一步纯化即可使用。
LCMS：m/z[M+1]+＝631.2；RT＝2.11分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第七步：N-(2-氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-2-(异丙硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(1102))。在室温下，在二氯甲烷(8.7mL)中的粗产物1102-F(0.435mmol)中加入三氟乙酸(2.6mL)。将反应搅拌1小时，然后与MeOH(3×～20mL)共蒸发。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液0至30％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，20CV)纯化粗产物，冷冻干燥后得到为灰白色固体的1102(12.3mg，3步产率3％，纯度97.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+丙酮+TFA)δ8.70(s,1H),8.56(s,1H),7.78(dd,J＝17.0,10.3Hz,2H),4.11-4.00(m,1H),1.41(d,J＝6.9Hz,6H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝391.2；RT＝1.55分钟；纯度＝97.2％。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
实施例22：制备N-(3-氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-2-(异丙硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(1104，式(IIw)，参考图30)。
第一步：3-氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(1104-A)。用氮气吹扫含有4-溴-3-氟苯胺(2.00g，10.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(442mg，0.63mmol)和CuI(80mg，0.42mmol)的圆底烧瓶15分钟。加入无水THF(35mL)，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(2.9mL，21.0mmol)和乙醇胺(1.3mL，21.0mmol)。密封反应混合物并加热至65℃保持20小时。将反应混合物冷却至室温，通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液，粗产物无需进一步纯化即可使用。
LCMS：RT＝1.86分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第二步：4-乙炔基-3-氟苯胺(1104-B)。在室温下，向溶于甲醇(21mL)的粗产物1104-A(10.5mmol)溶液中加入碳酸钾(2.90g，21.0mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物直至观察到原料完全消耗。过滤反应混合物，浓缩滤液。通过ISCO(0至30％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，得到为棕色油状物的产物(1.70g，产率90％，纯度75.2％)。
LCMS：RT＝1.43分钟(纯度75.2％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第三步：新戊酸(4-(4-氨基-3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(1104-C)。将1104-B(1.033g，5.75mmol，纯度75.2％)的溶液溶解在无水1,4-二噁烷(11.5mL)中。加入CuI(110mg，0.575mmol)，然后加入iPr2NEt(1.0mL，5.75mmol)和新戊酸叠氮甲酯(995mg，6.33mmol)。将所得反应混合物加热至60℃保持20小时。然后将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。通过ISCO(0至60％在己烷中的乙酸乙酯，15CV)纯化粗产物，得到为橙黄色固体的产物(605mg，产率35％，纯度95.9％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝293.0；RT＝1.54分钟(纯度95.9％)
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第四步：N-(3-氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(1104-D)。在惰性气氛下，将1104-C(512mg，1.99mmol)溶解于无水THF(14.2mL)中的溶液冷却至0℃。加入Et3N(305μL，2.19mmol)，然后加入4,6-二氯-2-(甲基硫代)嘧啶-5-碳酰氯X(512mg，1.99mmol)。经20小时将所得反应混合物升温至室温。将反应混合物冷却至0℃，加入对甲氧基苄醇(740μL，5.97mmol)，然后加入NaH(318mg，7.96mmol，60％分散于油中)。在0℃下将反应搅拌5分钟，然后经20小时升温至室温，然后在减压下浓缩。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液20-100％乙腈水溶液，甲酸铵缓冲液10mM，20CV)纯化粗产物，冷冻干燥后得到为灰白色固体的产物(351mg，产率25％，纯度89.8％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝603.1；RT＝1.88分钟(纯度89.8％)
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第五步：N-(3-氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺(1104-E)。在0℃下，向溶解在CH2Cl2(1.9mL)和CHCl3(1.9mL)中的1104-D(250mg，0.373mmol，纯度89.8％)溶液中加入mCPBA(176mg，0.783mmol，77％在H2O中)。在剧烈搅拌下经20小时将反应升温至室温。通过LCMS观察到完全转化后，将反应混合物装载到6g Si-TMA乙酸酯柱上。将酸性杂质保留在柱上，用甲醇洗脱产物。粗产物无需进一步纯化即可使用。
LCMS：m/z[M+1]+＝635.1；RT＝1.67分钟(纯度75.5％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第六步：N-(3-氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-2-(异丙硫基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-5-甲酰胺(1104-F)。在0℃下，向粗产物1104-D(0.373mmol)和iPrSH(170μL，1.87mmol)的无水THF(7.5mL)溶液中加入KOtBu(2.2mL，2.24mmol，1.0M在THF中)。然后经30分钟将反应混合物升温至室温，加入H2O(10mL)，然后用EtOAc(3×～10mL)萃取。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，然后在减压下浓缩；粗产物无需进一步纯化即可使用。
LCMS：m/z[M+1]+＝631.2；RT＝2.02分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第七步：N-(3-氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-2-(异丙硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(1104))。在室温下，向二氯甲烷(7.5mL)中的粗产物1104-F(0.373mmol)加入三氟乙酸(2.2mL)。将反应搅拌1小时，然后与MeOH(3×～20mL)共蒸发。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液0至25％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，20CV)纯化粗产物，冷冻干燥后，得到为白色固体的产物1104(25.8mg，3步产率18％，纯度99.1％)。
1H NMR(400MHz,CHCl3+TFA)δ8.66(s,1H),7.92(s,1H),7.85(d,J＝12.9Hz,1H),7.53(s,1H),4.22(d,J＝6.4Hz,1H),1.55(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝391.0；RT＝1.60分钟(纯度99.1％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
实施例23：制备N-(2,6-二氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-2-(异丙硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(1105，式(IIx)，参考图31)。
第一步：4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸(XZ)。在惰性气氛下，将含有4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸(1.099g，4.46mmol)的烧瓶溶于无水THF(32mL)。将溶液冷却至0℃，然后加入对甲氧基苄醇(1.10mL，8.92mmol)，然后小心地加入NaH(535mg，13.4mmol，60％分散在油中)。在0℃将反应保持5分钟，然后经20小时升温至室温；通过LCMS监测反应进程，加入甲醇(～1mL)以淬灭反应；减压浓缩反应混合物，向残留物添加CH3CN并进行超声处理，然后过滤混悬液，且用CH3CN洗涤固体，收集灰白色固体(1.234g，产率58％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝442.9；RT＝1.86分钟；(纯度90.0％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第二步：2,6-二氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(1105-A)。用氮气吹扫含有4-溴-2,6-二氟苯胺(3.94g，18.9mmol)、PdCl2(PPh3)2(798mg，1.14mmol)和CuI(144mg，0.0758mmol)的圆底烧瓶15分钟。加入无水THF(38mL)，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(5.3mL，37.9mmol)和乙醇胺(2.3mL，37.9mmol)。密封反应混合物并加热至65℃保持20小时。将反应混合物冷却至室温，通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液，无需进一步纯化即可使用。
LCMS：RT＝1.98分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第三步：4-乙炔基-2,6-二氟苯胺(1105-B)。在室温下，向溶解在甲醇(9.5mL)中的粗产物1105-A(9.47mmol)的溶液中加入碳酸钾(2.61g，18.9mmol)。在室温下将得到的反应混合物搅拌20小时，或直至观察到原料完全消耗。过滤反应混合物，浓缩滤液。通过ISCO(0至10％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，得到为黄色固体的产物(508mg，2步产率35％)
LCMS：RT＝1.46分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第四步：新戊酸(4-(4-氨基-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(1105-C)。向1104-B(508mg，3.32mmol)溶解在无水1,4-二噁烷(6.6mL)中的溶液中加入CuI(63mg，0.332mmol)，然后加入iPr2NEt(580μL，3.32mmol)和新戊酸叠氮基甲酯(6.6mL，3.32mmol，0.5M在2-甲氧基丙烷中)。将所得反应混合物加热至60℃保持20小时。然后将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。将粗反应混合物用H2O/MeOH(1：1v/v)的混合物超声处理，过滤沉淀物，用H2O、MeOH，然后用TBME洗涤，得到固体(817mg，产率78％，纯度97.7％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝311.0；RT＝1.68分钟(纯度97.7％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第五步：新戊酸(4-(4-(4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺基)-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(1105-D)。向氟-N,N,N',N'-双(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐、BTFFH(270mg，0.853mmol)和XY(330mg，0.711mmol)在无水二氯甲烷(2.4mL)中加入iPr2Net(370μL，2.13mmol)，将所得反应在室温下搅拌30分钟。加入1105-C(150mg，0.474mmol，纯度97.7％)，然后密封在加热至80℃的压力容器中保持24小时。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(3×)萃取，合并有机萃取物并用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并减压浓缩。通过ISCO(0至60％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，得到为灰白色固体的产物(176mg，产率51％，纯度>99％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝735.3；RT＝2.08分钟(纯度99％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第六步：新戊酸(4-(4-(4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺基)-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(1105-E)。在0℃下，向溶解在CH2Cl2(1.2mL)中的1105-D(176mg，0.239mmol)溶液中加入mCPBA(113mg，0.503mmol，77％在H2O中)。在剧烈搅拌下经20小时将反应升温至室温。通过LCMS观察到完全转化后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物。然后剧烈搅拌30分钟，分离有机层并用饱和NaHCO3水溶液(3×)洗涤，直至从有机相中除去所有mCBA和mCPBA杂质。经MgSO4干燥得到的有机萃取物，然后减压浓缩。粗产物无需进一步纯化即可使用。
LCMS：m/z[M+1]+＝767.4；RT＝1.89分钟(纯度67.5％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第七步：N-(2,6-二氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-2-(异丙硫基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-5-甲酰胺(1105-F)。在0℃下，向粗产物1105-E(120mg，0.106mmol，纯度67.5％)和iPrSH(50μL，0.530mmol)的无水THF(2.1mL)溶液中加入KOtBu(740μL，0.742mmol，1.0M在THF溶液中)。然后将反应混合物经30分钟升温至室温，加入H2O(10mL)，然后用EtOAc(3×～10mL)萃取。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，然后在减压下浓缩；粗产物无需进一步纯化即可使用。
LCMS：m/z[M+1]+＝769.3；RT＝1.99分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第八步：N-(2,6-二氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-2-(异丙硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(1105)。将TFA(630μL)加入到1105-F(0.1.06mmol)的CH2Cl2(2.1mL)溶液中。在室温下将反应搅拌0.5小时。通过LCMS观察到原料完全消耗后，向混合物中加入MeOH10mL。浓缩所得混合物以除去CH2Cl2和TFA。再加入MeOH 10mL两次，与CH2Cl2和TFA共蒸发。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液0至35％乙腈水溶液，10mM碳酸氢铵缓冲液，30CV)纯化粗产物，冷冻干燥后得到不纯的产物1105。使用离心机进行经研磨的进一步纯化。用水洗涤固体，除去上清液，重复该顺序，然后用乙腈洗涤。收集得到的固体并冷冻干燥，得到为白色固体的纯产物1105(1.1mg，3步产率2％，纯度>99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+TFA)δ8.63(s,1H),7.53(s,2H),4.28-4.15(m,1H),1.55(d,J＝6.7Hz,6H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝409.2；RT＝1.51分钟(纯度99.1％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
实施例24：制备N-(2,6-二氯-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-二羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(1106，式(IIy)，参考图32)。
第一步：2,6-二氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(1106-A)。用氮气吹扫含有4-溴-2,6-二氯苯胺(1.2g，5.0mmol)、Pd(PPh3)4(115mg，0.1mmol)和CuI(38mg，0.2mmol)的圆底烧瓶15分钟。加入无水CH3CN(10.0mL)，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.8mL，5.5mmol)和三乙胺(2.1mL，15.0mmol)。将反应混合物加热至65℃保持12小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液，不经进一步纯化用于下一步。
LCMS：RT＝2.18分钟(纯度98％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第二步：2,6-二氯-4-乙炔基苯胺(1106-B)。在室温下，向溶解在甲醇(20.0mL)中的粗产物1106-A(1.28g，5.0mmol)的溶液中加入碳酸钾(1.38g，10.0mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物直至观察到原料完全消耗。过滤反应混合物，浓缩滤液。通过ISCO(0至30％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，得到为黄色固体的产物(721mg，2步产率78％)。
LCMS：RT＝1.72分钟(纯度99.5％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第三步：新戊酸(4-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(1106-C)。向溶于无水1,4-二噁烷(5.0mL)中的1106-B(372mg，2.0mmol)溶液中加入CuI(38mg，0.2mmol)，然后加入DIPEA(0.7mL，4.0mmol)和新戊酸叠氮基甲酯(377mg，2.4mmol)。将所得反应混合物加热至60℃保持12小时。然后将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过ISCO(SiO2，0至50％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，得到为灰白色固体的1106-C(610mg，产率89％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝343.0；RT＝1.76分钟(纯度98.8％)
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第四步：新戊酸(4-(4-(4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺基)-3,5-二氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(1106-D)。向氟-N，N，N'，N'-双(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐、BTFFH(427mg，1.35mmol)和XY(403mg，1.5mmol)在无水1,2-二氯乙烷(4.0mL)中加入DIPEA(0.42mL，2.4mmol)，在室温下将所得反应搅拌30分钟。加入1106-C(200mg，0.6mmol，纯度87.7％)，然后密封管并加热至80℃保持16小时。将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。通过ISCO(0至40％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，得到为白色固体的产物(55mg，产率12％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝768.1；RT＝2.13分钟(纯度99.5％)
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第五步：N-(2,6-二氯-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-二羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(1106)。在室温下，将2.0MNaOH水溶液(1.0mL)加入到1106-D(50mg，0.07mmol)在THF(1.0mL)中。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩并用MeOH蒸发，得到中间体粗产物，将其溶于THF(2.0mL)中，然后在室温下加入TFA(2.0mL)。在室温下将反应搅拌2小时。通过LCMS观察到原料完全消耗后，向混合物中加入MeOH 10mL。浓缩所得混合物，得到粗产物。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液0至35％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，30CV)纯化粗产物，然后进行冷冻干燥，得到为白色固体的1106的铵盐(8.0mg，产率30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+TFA)：δ10.86(s,1H),8.45(s,1H),7.85(s,2H),6.81-6.39(m,2H),2.92(s,1H),2.74(s,3H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝414.9；RT＝1.37分钟(纯度97.3％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
实施例25：制备N-(4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)硫基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(1107，式(IIz)，参考图33)。
第一步：N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲基磺酰基))嘧啶-5-甲酰胺(1107-A)。在0℃下，向N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(71mg，0.1mmol)溶解在CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中加入mCPBA(67mg，0.22mmol，77％，在H2O中)。在剧烈搅拌下经2小时将反应升温至室温。通过LCMS观察到完全转化后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物。然后剧烈搅拌30分钟，分离有机层并用饱和NaHCO3水溶液(3×)洗涤，直至从有机相中除去所有mCPBA和mCPBA杂质。经MgSO4干燥得到的有机萃取物，然后减压浓缩。将粗产物1107-A(68mg，产率92％)不经进一步纯化用于下一步骤。
LCMS：m/z[M+1]+＝737.2；RT＝1.80分钟(纯度92.7％)
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第二步：2-((2-(二甲基氨基)乙基)硫代)-N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-二((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-5-甲酰胺(1107-B)。在0℃下，向粗产物1107-A(68mg，0.092mmol，纯度92.7％)和二甲基氨基乙烷硫醇(65mg，0.46mmol)的无水THF(3.0mL)溶液中加入KOtBu(0.65mL，0.65mmol，1.0M在THF中)。然后将反应混合物经30分钟升温至室温，加入H2O(10mL)，然后用EtOAc(3×～10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并在减压下浓缩；粗产物1107-B不经进一步纯化而用于下一步骤。
LCMS：m/z[M+1]+＝762.3；RT＝1.72分钟(纯度68％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第三步：N-(4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)硫代)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(1107)。向微波小瓶TFA(2.0mL)中加入1107-B(0.092mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液，然后加入TfOH(0.1mL)。将反应密封并在80℃下加热48小时。通过LCMS观察到原料完全消耗后，将其冷却至室温，向反应混合物中加入MeOH 10mL并浓缩以除去过量的TFA。再加入MeOH 10mL两次，与CH2Cl2和TFA共蒸发。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液0至35％乙腈水溶液，酸氢铵缓冲液10mM，30CV)纯化粗产物，冷冻干燥后得到不纯的产物1107。使用离心机进行经研磨的进一步纯化。用水洗涤固体，除去上清液，重复该顺序，然后用乙腈洗涤，收集得到的固体并冷冻干燥，得到为白色固体的纯产物1107(5.5mg，两步产率15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO+DCl于D2O中)δ8.63(s,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H)3.32(dd,J＝8.0Hz,4H),2.70(s,6H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝402.1；RT＝1.04分钟(纯度98.2％)
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
实施例26：制备N-(5-(1H-1,2,3-***-4-基)噻唑-2-基)-2,4,6-三羟基嘧啶-5-甲酰胺(1108，式(Io)，参考图34)。
第一步：N-(5-溴噻唑-2-基)-2,4,6-三羟基嘧啶-5-甲酰胺(1108-A)。在惰性气氛于室温下，向2-氨基-5-溴噻唑单氢溴酸盐(938mg，3.61mmol)的无水DMSO(3.6mL)溶液中加入一份三乙胺(1.0mL，7.22mmol)和CDI(1.17g，7.22mmol)。将所得反应混合物搅拌20小时，以产生相应的异氰酸酯。
在另一个烧瓶中，在55℃下向巴比妥酸(462mg，3.61mmol)在无水1,4-二噁烷(12.0mL)中的混悬液中加入三乙胺(810μL，7.22mmol)并在55℃搅拌反应混合物30分钟，然后加入由前一步骤产生的异氰酸酯。在80℃下将所得反应混合物加热4小时30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后用6M HCl酸化，将形成的沉淀物过滤并用H2O和MeOH洗涤，得到为棕色固体的产物(899mg，产率75％，纯度>99％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝333.1/335.1；RT＝0.99分钟
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第二步：2,4,6-三羟基-N-(5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑-2-基)嘧啶-5-甲酰胺(1108-B)。用氮气吹扫含有1108-A(899mg，2.71mmol)、PdCl2(PPh3)2(114mg，0.163mmol)和CuI(21mg，0.108mmol)的圆底烧瓶15分钟。加入无水DMF(5.4mL)，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(760μL，5.42mmol)和三乙胺(760μL，5.42mmol)。密封反应混合物并加热至65℃保持20小时。将反应混合物冷却至室温，通过小硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并通过反相色谱法纯化(C18，梯度洗脱液0-100％乙腈水溶液，甲酸铵缓冲液10mM，20CV)，冷冻干燥后得到为棕色固体的不纯的1108-B。通过研磨进行进一步纯化，用乙酸乙酯和甲醇洗涤固体。收集所得固体并冷冻干燥，得到为棕色固体的纯产物1108-B(182mg，产率20％，纯度87.9％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝351.2；RT＝1.33分钟(纯度87.9％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第三步：N-(5-乙炔基噻唑-2-基)-2,4,6-三羟基嘧啶-5-甲酰胺(1108-C)。在室温下，向粗产物1108-B(182mg，0.457mmol)溶解在甲醇(2.3mL)中的溶液中加入碳酸钾(12.6mg，0.914mmol)。在室温下将所得反应混合物搅拌20小时，或直至观察到原料完全消耗。过滤反应混合物，浓缩滤液。粗产物无需进一步纯化即可使用。
LCMS：m/z[M+1]+＝278.8；RT＝0.96分钟(纯度97.7％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第四步：新戊酸(4-(2-(2,4,6-三羟基嘧啶-5-甲酰胺基)噻唑-5-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(1108-D)。将粗产物1108-C(125mg，0.450mmol)溶液溶于无水DMSO(900μL)中。加入CuI(9mg，0.045mmol)，然后加入iPr2NEt(80μL，457mmol)和新戊酸叠氮基甲酯(78mg，0.503mmol)。将所得反应混合物加热至60℃保持20小时。然后将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。用乙酸乙酯研磨粗反应混合物，过滤沉淀物，用H2O、MeOH，然后用TBME洗涤，得到固体(148mg，两步产率67％，纯度88.9％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝436.0；RT＝1.18分钟(纯度88.9％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第五步：N-(5-(1H-1,2,3-***-4-基)噻唑-2-基)-2,4,6-三羟基嘧啶-5-甲酰胺(1108)。在室温下，将2.5M NaOH水溶液(610μL)加入到1108-D(148mg，0.302mmol，纯度88.9％)在MeOH(6.1mL)中。将反应搅拌10分钟，然后用6M HCl酸化，然后减压浓缩。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液0至30％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，20CV)纯化粗产物，冷冻干燥后得到为棕色固体的产物1108(6.5mg，产率6％，纯度96.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO+TFA)δ8.85(s,1H),8.60(s,1H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝321.8；RT＝0.82分钟(纯度96.0％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
实施例27：制备N-(2,3-二氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-二羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(1109，式(IIaa)，参考图35)。
第一步：2,3-二氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(1109-A)。用氮气吹扫含有4-溴-2,3-二氟苯胺(1.04g，5.0mmol)、PdCl2(PPh3)2(210mg，0.3mmol)和CuI(38mg，0.2mmol)的圆底烧瓶15分钟。加入无水THF(10.0mL)，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.4mL，10.0mmol)和乙醇胺(0.6mL，10.0mmol)。将反应混合物加热至65℃并保持12小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液，不经进一步纯化用于下一步。
LCMS：RT＝1.90分钟(纯度90％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第二步：4-乙炔基-2,3-二氟苯胺(1109-B)。在室温下，向粗产物1109-A(1.1g，4.9mmol)溶解在甲醇(20.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.35g，9.8mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物直至观察到原料完全消耗。过滤反应混合物，并浓缩滤液。通过ISCO(0至30％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，以得到为黄色固体的产物(207mg，纯度77％)。
LCMS：RT＝1.43分钟(纯度77.0％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第三步：新戊酸(4-(4-氨基-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(1109-C)。向粗产物1109-B(200mg，1.3mmol)溶于无水1,4-二噁烷(3.0mL)中的溶液中。加入CuI(25mg，0.13mmol)，然后加入DIPEA(0.5mL，2.6mmol)和新戊酸叠氮基甲酯(250mg，1.56mmol)。将所得反应混合物加热至60℃保持12小时。然后将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过ISCO(SiO2，0至50％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，得到为灰白色固体的1109-C(208mg，三步产率14％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝311.1；RT＝1.61分钟(纯度98.2％)
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第四步：新戊酸(4-(4-(4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺基)-2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(1109-D)。向氟-N,N,N',N'-双(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐、BTFFH(435mg，1.4mmol)和XY(383mg，0.825mmol)在无水1,2-二氯乙烷(5.0mL)中加入DIPEA(0.5mL，2.75mmol)，在室温下将所得反应搅拌30分钟。加入1109-C(170mg，0.55mmol，纯度98.2％)并将反应加热至80℃保持16小时。完成后，将其冷却至室温，然后减压浓缩。通过ISCO(0至40％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，得到为白色固体的产物(290mg，产率74.2％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝735.4；RT＝2.18分钟(纯度98.5％)
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第五步：N-(2,3-二氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-二羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(1109)。在室温下，将2.0M NaOH水溶液(3.0mL)加入到1109-D(290mg，0.4mmol)在THF：MeOH(6.0mL)中。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩并与MeOH共蒸发，得到中间体粗产物，将其再溶于THF(2.0mL)中，然后在室温下加入TFA(2.0mL)，并使其搅拌2小时。通过LCMS观察到原料完全消耗后，向混合物中加入MeOH 10mL。浓缩所得混合物，得到粗产物。通过反相色谱法纯化粗产物(C18，梯度洗脱液0至35％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，30CV)，然后冷冻干燥，得到为白色固体的1109(21.0mg，产率14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+TFA)：δ8.63(s,1H),8.28(t,J＝7.3Hz,1H),7.69(t,J＝8.4Hz,1H),2.80(s,3H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝381.0；RT＝0.89分钟(纯度99.07％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM碳酸氢铵；洗脱液B：乙腈。
实施例28：制备2-((2-(二甲基氨基)乙基)硫代)-N-(2-氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)4-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(1110，式(IIbb)，参考图36)。
第一步：N-(2-氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺(1110-A)。在0℃下，向N-(2-氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(182mg，0.217mmol，纯度67％)溶解在CHCl3(7.0mL)中的溶液中加入mCPBA(158mg，0.912mmol，77％在H2O中)。在剧烈搅拌下经20小时将反应升温至室温。通过LCMS观察到完全转化后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物。然后剧烈搅拌30分钟，分离有机层并用饱和NaHCO3水溶液(3×)洗涤，直至从有机相中除去所有mCPBA和mCPBA杂质。经MgSO4干燥得到的有机萃取物，然后减压浓缩。粗产物1110-A无需进一步纯化即可用于下一步骤。
LCMS：m/z[M+1]+＝635.2；RT＝1.64分钟(纯度62％)
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第二步：2-((2-(二甲基氨基)乙基)硫代)-N-(2-氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-5-甲酰胺(1110-B)。在0℃下，向粗产物1110-A(258mg，0.4mmol，纯度60％)和二甲基氨基乙烷硫醇(283mg，2.0mmol)的无水THF(5.0mL)溶液中加入KOtBu(2.8mL，2.8mmol，1.0M在THF中)。然后将反应混合物经40分钟升温至室温，加入H2O(10mL)，然后用EtOAc(3×～10mL)萃取。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，并在减压下浓缩；粗产物1110-B无需进一步纯化即可用于下一步骤。
LCMS：m/z[M+1]+＝660.2；RT＝1.46分钟(纯度68％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第三步：2-((2-(二甲基氨基)乙基)硫代)-N-(2-氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(1110)。将TFA(2.0mL)加入到1110-B(0.4mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液中，并将反应物在室温下搅拌3小时。通过LCMS观察到原料完全消耗后，将MeOH 10mL加入到反应混合物中并浓缩以除去过量的TFA。再加入MeOH 10mL两次以共蒸发CH2Cl2和TFA。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液0至35％乙腈水溶液，10mM碳酸氢铵缓冲液，30CV)纯化粗产物，冷冻干燥后得到不纯的产物1110。使用离心机进行经研磨的进一步纯化。用水洗涤固体，除去上清液，重复该顺序，然后用乙腈洗涤，收集得到的固体并冷冻干燥，得到为白色固体的纯产物1110(12.0mg，3步产率12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO+TFA)：δ9.56(s,1H),8.37(s,1H)8.31(t,J＝8.5Hz,1H),7.80(d,J＝11.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H)3.47(m,4H),2.84(s,6H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝420.0；RT＝1.09分钟(纯度95.6％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
实施例29：制备N-(2,5-二氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(1111，式(IIcc)，参考图37)。
第一步：2,5-二氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(1111-A)。用氮气吹扫含有2,5-二氟-4-碘苯胺(1.20g，4.61mmol)、PdCl2(PPh3)2(194mg，0.277mmol)和CuI(35mg，0.184mmol)的圆底烧瓶15分钟。加入无水THF(9.2mL)，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.3mL，9.22mmol)和乙醇胺(556μL，9.22mmol)。密封反应混合物并加热至65℃保持2小时。将反应混合物冷却至室温，通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液，无需进一步纯化即可使用。
LCMS：m/z[M+1]+＝226.2；RT＝1.87分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第二步：4-乙炔基-2,5-二氟苯胺(1111-B)。将粗产物1111-A(2.31mmol)溶解在THF(4.6mL)中并向该溶液中加入TBAF(4.6mL，1M在THF中)。在室温下搅拌反应10分钟并真空除去THF。将粗产物溶解在EtOAc中，使该溶液通过二氧化硅垫并用EtOAc洗涤。浓缩滤液，粗产物无需进一步纯化即可使用。
LCMS：RT＝1.43分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第三步：2,5-二氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺(1111-C)。将粗产物1111-B(2.31mmol)的溶液溶于无水1,4-二噁烷(4.6mL)中。加入CuI(44mg，0.231mmol)，然后加入iPr2NEt(400μL，2.31mmol)和新戊酸对甲氧基苄酯(377mg，2.31mmol)。将所得反应混合物加热至60℃保持20小时。然后将反应混合物冷却至室温，接着浓缩。通过ISCO(SiO2，0至50％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗反应混合物，以得到为橙色泡沫的产物(352mg，3步产率43％，纯度89.3％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝317.3；RT＝1.50分钟(纯度89.3％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第四步：N-(2,5-二氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(1111-D)。将T3P(3.4mL，5.70mmol，50％在EtOAc中)加入到1111-C(336mg，0.950mmol)、三乙胺(1.2mL，8.55mmol)和XZ(594mg，1.24mmol)在EtOAc中的混合物中(4.8mL)。将反应在80℃加热过夜。通过LCMS观察到原料完全消耗后，浓缩混合物。将TBME加入到残余物中，并超声处理，过滤固体，用H2O和TBME洗涤，得到为浅棕色固体的标题化合物(575mg，产率40％，纯度82.1％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝741.1；RT＝2.13分钟(纯度82.1％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第五步：N-(2,5-二氟-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(1111)。将TfOH(90μL)加入到1111-D(210mg，0.252mmol)在TFA(1.5mL)和1,2-二氯乙烷(5.0mL)中的溶液中。在密封的压力容器中将反应在80℃下加热20小时。通过LCMS观察到原料完全消耗后，向混合物中加入MeOH 10mL。浓缩所得混合物以除去CH2Cl2和TFA。再加入MeOH 10mL两次，以与CH2Cl2和TFA共蒸发。通过反相色谱法(C18，梯度洗脱液0至30％乙腈水溶液，碳酸氢铵缓冲液10mM，30CV)纯化粗产物，冷冻干燥后得到为白色固体的产物1111(25.4mg，产率26％，纯度96.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+TFA)δ8.63(s,1H),8.50-8.41(m,1H),7.72(s,1H),2.77(s,3H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝381.0；RT＝1.46分钟(纯度96.7％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
实施例30：制备N-(4-(1H-1,2,3-***-4-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-羟基-2-(甲基硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(1112，式(IIdd)，参考图38)
第一步：2-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(1112-A)。用氮气吹扫含有4-碘-2-(三氟甲基)苯胺(280mg，2.02mmol)、PdCl2(PPh3)2(84mg，0.12mmol)和CuI(30mg，0.16mmol)的圆底烧瓶15分钟。加入无水THF(4.0mL)，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(570μL，4.04mmol)和三乙胺(560μL，4.04mmol)。密封反应混合物并加热至65℃保持20小时。将反应混合物冷却至室温，通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液，无需进一步纯化即可使用。
LCMS：RT＝2.08分钟。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第二步：4-乙炔基-2-(三氟甲基)苯胺(1112-B)。在室温下，向粗产物1112-A(2.02mmol)溶解在甲醇(4.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(558mg，4.04mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌直至观察到原料完全消耗。过滤反应混合物，并浓缩滤液。通过ISCO(0至30％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，得到为黄色固体的产物(280mg，两步产率74％，纯度98.6％)。
LCMS：RT＝1.64分钟(纯度98.6％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第三步：新戊酸(4-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(1112-C)。将1111-B(280mg，1.51mmol)的溶液溶解在无水1,4-二噁烷(3.0mL)中。加入CuI(29mg，0.151mmol)，然后加入iPr2NEt(260μL，1.51mmol)和新戊酸叠氮基甲酯(261mg，1.66mmol)。将所得反应混合物加热至60℃并保持20小时。然后将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。通过ISCO(SiO2，0至50％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，以得到为灰白色固体的产物(370mg，产率70％，纯度97.0％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝343.2；RT＝1.70分钟(纯度97.0％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第四步：新戊酸(4-(4-(4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(1112-D)。向氟-N,N,N',N'-双(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐、BTFFH(85mg，0.270mmol)和XY(111mg，0.230mmol)在无水二氯甲烷(1.5mL)中加入iPr2Net(120μL，0.88mmol)，在室温下将所得反应搅拌30分钟。加入1112-C(50mg，0.150mmol，纯度97.0％)，然后密封在加热至80℃的压力容器中24小时。将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。通过ISCO(0至40％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，以得到为灰白色固体的产物(62mg，产率46％，纯度84.8％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝767.3；RT＝2.19分钟(纯度84.8％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第五步：新戊酸(4-(4-(4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(1112)。在室温下，将2.5M NaOH水溶液(690μL)加入到在THF(1.4mL)中的1112-D(62mg，0.0686mmol，纯度84.8％)。将反应搅拌20小时，然后与乙酸乙酯共蒸发。用乙酸乙酯超声处理粗产物，然后过滤，用EtOAc洗涤沉淀物，然后收集。
向中间体中加入CH2Cl2(1.4mL)，然后在室温下加入TFA(400μL)。将反应在室温下搅拌15分钟。通过LCMS观察到原料完全消耗后，向混合物中加入MeOH 10mL。浓缩所得混合物以除去CH2Cl2和TFA。再加入MeOH 10mL两次，与CH2Cl2和TFA共蒸发。通过使用离心机进行研磨来纯化粗产物。用水洗涤固体，除去上清液，重复该顺序，然后用乙腈洗涤，收集所得固体并冷冻干燥，以得到为灰白色固体的纯产物1112(18.4mg，2步产率63％，纯度95.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+TFA)δ8.65(d,J＝1.1Hz,1H),8.36(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.07(d,J＝8.9Hz,1H),2.83(s,3H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝413.2；RT＝1.41分钟(纯度95.4％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
实施例31：制备N-(6-(1H-1,2,3-***-4-基)哒嗪-3-基)-4-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(1113，式(IIkk)，参考图39)。
第一步：6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)哒嗪-3-胺(1113-A)。将含有6-碘代哒嗪-3-胺(1.1g，5.0mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(3.58mL，25.0mmol)和CuI(380mg，2.0mmol)的圆底烧瓶溶解在EtOAc(30.0mL)中并用氮气吹扫持续15分钟。然后在-20℃冷却反应混合物并加入PdCl2(dppf)(732mg，1mmol)、DIPEA(1.75mL，10.0mmol)。10分钟后，将反应混合物升至室温并搅拌12小时。完成后，将反应混合物通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法纯化，使用0至5％MeOH的DCM溶液中作为洗脱液，得到为灰白色固体的1113-A(680mg，产率70％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝192.0；RT＝1.41分钟(纯度95.1％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第二步：6-乙炔基哒嗪-3-胺(1113-B)。在室温下，向1113-A(680mg，3.6mmol)溶解在THF(15.0mL)中的溶液中加入TBAF(7.2mL，7.2mmol，1M在THF中)。在室温下搅拌所得反应混合物直至观察到原料完全消耗。浓缩反应混合物。通过ISCO(0至30％MeOH的DCM溶液中，20CV)纯化粗产物，得到棕色固体的产物(380mg，产率89.8％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝120.4；RT＝0.31分钟(纯度99.2％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第三步：新戊酸(4-(6-氨基哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(1113-C)。向1113-B(198mg，1.7mmol)溶于无水1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中加入CuI(33mg，0.17mmol)，然后加入DIPEA(0.6mL，3.4mmol)和新戊酸叠氮基甲酯(321mg，2.0mmol)。将所得反应混合物加热至60℃保持12小时。然后将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过ISCO(SiO2，0至50％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，得到为棕色固体的1113-C(328mg，产率71％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝277.3；RT＝1.18分钟(纯度95.2％)
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第四步：新戊酸(4-(6-(4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺基)哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-***-1-(甲基)甲酯(1113-D)。向搅拌的HBTU(380mg，1.0mmol)和XY(443mg，1.0mmol)溶于无水DMF(5.0mL)的溶液中加入DIPEA(0.49mL，2.8mmol)，在室温下将所得反应搅拌30分钟。加入1113-C(138mg，0.5mmol)，然后将反应混合物加热至60℃，保持16小时。将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。通过ISCO(0至40％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，以得到为白色固体的产物(60mg，纯度78％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝701.3；RT＝2.07分钟(纯度78.0％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第五步：N-(6-(1H-1,2,3-***-4-基)哒嗪-3-基)-4-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(1113)。在室温下，将2.0M NaOH水溶液(2.0mL)加入到1113-D(60mg，0.06mmol，纯度78.0％)在THF：MeOH(3.0mL，1：1)中。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩并与MeOH蒸发，得到中间体粗产物，将该中间体粗产物溶解在CH2Cl2(3.0mL)中，接着在室温下加入TFA(2.0mL)。在室温下将反应搅拌30分钟。通过LCMS观察到原料完全消耗后，向混合物中加入MeOH 10mL。浓缩所得混合物以除去CH2Cl2和TFA。再加入MeOH10mL两次以共蒸发CH2Cl2和TFA。使用离心机通过研磨纯化粗产物。用水洗涤固体，除去上清液，重复该顺序，然后用乙腈洗涤，收集所得固体并冷冻干燥，以得到为灰白色固体的纯产物1113(4.8mg，2步产率22％)。
1H NMR(400MHz,1M K2CO3于D2O中)：δ8.28(d,J＝9.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),2.18(s,3H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝347.0；RT＝1.20分钟(纯度97.8％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
实施例32：制备N-(2-氯-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(1114，式(IIee)，参考图40)。
第一步：2-氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(1114-A)。用氮气吹扫含有2-氯-4-碘苯胺(1.27g，5.0mmol)、Pd(PPh3)4(115mg，0.1mmol)和CuI(38mg，0.2mmol)的圆底烧瓶15分钟。加入无水CH3CN(10.0mL)，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.8mL，5.5mmol)和三乙胺(2.1mL，15.0mmol)。将反应混合物加热至65℃并保持12小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液，不经进一步纯化而用于下一步。
LCMS：RT＝2.02分钟(纯度97.7％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第二步：2-氯-4-乙炔基苯胺(1114-B)。在室温下，向粗产物1114-A(1.32g，5.9mmol)溶解在甲醇(20.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.63g，11.8mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物直至观察到原料完全消耗。过滤反应混合物，并浓缩滤液。通过ISCO(0至30％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，得到为黄色固体的产物(580mg，2步产率77％)。
LCMS：RT＝1.55分钟(纯度97.9％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第三步：新戊酸(4-(4-氨基-3-氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(1114-C)。向1114-B(303mg，2.0mmol)溶于无水1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中加入CuI(38mg，0.2mmol)，然后加入DIPEA(0.7mL，4.0mmol)和新戊酸叠氮基甲酯(377mg，2.4mmol)。将所得反应混合物加热至60℃并保持12小时。然后将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过ISCO(SiO2，0至50％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，得到为灰白色固体的1114-C(521mg，产率84％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝309.2；RT＝1.62分钟(纯度87.7％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
第四步：新戊酸(4-(4-(4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲基硫代)嘧啶-5-甲酰胺基)-3-氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲酯(1114-D)。向氟-N,N,N',N'-双(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐、BTFFH(316mg，1.0mmol)和XY(443mg，1.0mmol)在无水1,2-二氯乙烷(4.0mL)中加入DIPEA(0.49mL，2.8mmol)，在室温下将所得反应搅拌30分钟。加入1114-C(206mg，0.7mmol，纯度87.7％)，然后加入密封管并加热至80℃保持16小时。将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。通过ISCO(0至40％在己烷中的乙酸乙酯，20CV)纯化粗产物，以得到为灰白色固体的产物(100mg，产率21％，纯度85％)。
LCMS：m/z[M+1]+＝734.3；RT＝2.19分钟(纯度85.0％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵pH：3.8；洗脱液B：乙腈。
第五步：N-(2-氯-4-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺(1114)。在室温下，将2.0M NaOH水溶液(2.0mL)加入到1114-D(100mg，0.12mmol，纯度85.0％)在THF：MeOH(3.0mL，1：1)中。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩并用MeOH蒸发，得到中间体粗产物，将该中间体粗产物溶解在CH2Cl2(3.0mL)中，然后在室温下加入TFA(2.0mL)。将在室温下反应搅拌30分钟。通过LCMS观察到原料完全消耗后，向混合物中加入MeOH 10mL。浓缩所得混合物以除去CH2Cl2和TFA。再加入MeOH 10mL两次以共蒸发CH2Cl2和TFA。使用离心机通过研磨纯化粗产物。用水洗涤固体，除去上清液，重复该顺序，然后用乙腈洗涤，收集得到的固体并冷冻干燥，以得到为灰白色固体的纯产物1114(7.0mg，2步产率16％，纯度95.2％)。
1H NMR(400MHz,1M K2CO3于D2O中)：δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.66(s,1H),7.47(d,J＝9.1Hz,1H),2.18(s,3H)。
LCMS：m/z[M+1]+＝379.2；RT＝1.20分钟(纯度95.2％)。
HPLC条件：柱：XBridge C18，3.5μm，4.6×30mm；梯度：5％B，0.2分钟；5％至100％B，在1.8分钟内；100％B，1分钟；3mL/分钟。洗脱液A：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵；洗脱液B：乙腈。
实施例33：生物活性测定。
在两种测定中评估具有由式(I)和式(II)表示的结构的化合物的生物活性：黄嘌呤氧化酶活性和URAT1活性。
使用稍经修改的基于标准荧光的黄嘌呤氧化酶活性测定法(McHale A，Grimes H，Coughlan MP：Int J Biochem.10：317-9,1979)测定黄嘌呤氧化酶抑制作用。该程序是在确定其最佳抑制浓度后，使用别嘌呤醇和DPI作为对照对所有实验进行内部标准化。在多孔板中一式三份地进行测试化合物的实验，使用10种浓度的每种化合物，其范围超过3倍稀释。
使用具有稳定转染的URAT-1/CHO细胞的96孔板在细胞摄取测定中评估URAT1(SLC22A12)活性。使用3H-乳清酸盐作为试验转运剂，其在液体闪烁计数器中测量，使用苯溴马隆作为阳性对照，使用DMSO和未转染的CHO细胞作为阴性对照(Solvo Biotechnology，Boston，MA)。通常测定超过7个浓度(范围，0.01至150μM)，产生半对数图(乳清酸盐相对于时间的相对转移百分比)以确定观察到50％抑制的浓度(即，IC50)。
表1中示出了根据式(I)和式(II)的示例性化合物的这些测定的结果：
示出估算；Proc。EULAR摘要#THU0357,2008
*如本文所述的URAT1测定
式(IIi)、(IIjj)、(IIii)、(IIk)、(IIl)、(IIp)、(IIq)、(IIr)、(IIs)和(IIt)是与别嘌呤醇相比黄嘌呤氧化酶的特别有效的抑制剂。几种化合物也有效地抑制URAT1(例如，式(IIi)、(IIk)、(IIl)、(IIq)、(IIr)、(IIs))，但是未对所有这些化合物进行测试。这些是最有希望的双功能抑制剂。特别有效的双功能抑制剂的两个代表性实例是式(IIr)和(IIs)。
虽然许多化合物是有效的抑制剂，但每种酶/通道的抑制程度是不同的。这种可变性允许智能选择对一种或另一种酶靶标表现出更大或更小抑制作用的药学上可接受的产品。例如，对于其主要代谢缺陷是过量产生尿酸的患者，可以认为对XO的更大抑制是优选的。相反，对于主要代谢缺陷是尿酸***不足的患者，可以认为对URAT1的更大抑制是优选的。然而，应当注意的是，几乎所有患有高尿酸血症或与过量尿酸相关的病症的患者都将受益于血清尿酸的减少，并且可以预期双功能化合物对这些患者发挥有益作用。在本公开内容的指导下，实施者将能够基于本领域技术水平选择适合于特定用途的特定化合物。
作为比较，别嘌呤醇对XO的IC50为约2.0至约5.0μM，并且URAT1的IC50为>300μM。雷西纳德对XO的IC50>300μM，URAT1的IC50为18至53μM。因此，这两种化合物都不被认为是双功能的，因为它们都是影响尿酸产生或***的仅一种酶的选择性抑制剂。相比之下，本文所述的某些化合物不仅是双功能的，而且几种基本上是XO和URAT1之一或两者的更有效的抑制剂。
虽然在许多临床情况下，期望用对XO和URAT1高度有效的药物治疗高尿酸血症，但也考虑可以基于所治疗患者的表型(即，尿酸过量产生和尿酸***不足对患者特定疾病的相对贡献)来选择本发明的特定化合物用于治疗高尿酸血症或与过量尿酸相关的病症。当尿酸的过量产生占优势时，使用对XO比URAT1基本上更有效的根据本发明的化合物可能是合适的。在尿酸***不足占优势时，使用对URAT1比XO基本上更有效的根据本发明的化合物可能是合适的。虽然这两种途径的遗传学尚未完全了解，但已经公布了用于确定每种途径对特定患者的高尿酸血症的贡献程度的化学测试，并且可用于阐明患者的疾病表型以选择平衡这些相应的活动的合适药物，这可以由本领域技术人员适当地确定。
尽管已经参考特定实施例对本发明进行了描述，但是应当理解，这些实施例仅仅是对本发明的原理和应用的说明。对于本领域技术人员明显的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的方法和装置进行各种修改和变化。因此，本发明旨在包括在所附权利要求及其等效内容的范围内的修改和变化。

Claims (18)

1.一种选自以下的化合物：
a)具有由式(II)表示的结构的化合物：
其中
X是O、S或N(R2)2，
W和Y各自独立地为O或S；
A是取代或未取代的苯基、双环烷基、螺环烷基、吡啶或二嗪；
每个Z独立地存在或者不存在，并且，如果存在的话，独立地选自一个或多个卤素原子、烷基、环烷基、CF3或N(R2)2；
每个R1是C1-C3支链或无支链的烷基，任选地被Z取代；
每个R2是H；并且
a、b、c、d和e各自独立地为碳或氮，前提是a、b、c、d和e中有三个或四个是氮，并且Z不直接与氮相连；和
b)任意前述化合物的互变异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中a、b、c、d和e中有三个是氮。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-CH3。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中-XR1是-SCH3或-OCH3。
5.根据权利要求1所述的化合物，其选自具有由式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)、式(IIl)、式(IIm)、式(IIn)、式(IIo)、式(IIp)、式(IIq)、式(IIr)、式(IIs)、式(IIt)、式(IIu)、式(IIv)、式(IIw)、式(IIx)、式(IIy)、式(IIz)、式(IIaa)、式(IIbb)、式(IIcc)、式(IIdd)、式(IIee)、式(IIff)、式(IIgg)、式(IIhh)、式(IIii)、式(IIjj)、式(IIkk)表示的结构的化合物及其互变异构体。
6.根据权利要求4所述的化合物，其具有由式(IIr)表示的结构。
7.一种选自以下的化合物：
a)具有由式(I)表示的结构的化合物：
其中
W、X和Y各自独立地为O或S；
A是杂芳基；
T是-CONR2-；
每个Z独立地存在或者不存在，并且，如果存在的话，独立地选自一个或多个卤素原子、-CN、-CF3、-OR2、-C(O)R2、SR2、其中g是1或2的-S(O)gR3、-N(R2)2、-NO2、-CO2R2、-OCO2R3、OC(O)R2、-CON(R2)2、-NR2C(O)R2、-SO2N(R2)2、-NR2SO2R3、-NR2SO2N(R2)2或-NR2C(O)N(R2)2、-C(O)NHOR2、烷基、芳基、烯基和炔基；
每个R2独立地是H、烷基或芳基；
每个R3独立地是烷基或芳基，任选地被一个或多个卤素原子或OR2取代；并且
a、b、c、d和e各自独立地为碳或氮，前提是a、b、c、d和e中有三个或四个是氮，并且Z不直接与氮相连；和
b)任意前述化合物的互变异构体。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中A是噻唑或异噻唑。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中a、b、c、d和e中有三个是氮。
10.根据权利要求9所述的化合物，其具有由式(Io)表示的结构。
11.一种药物组合物，其包含具有由式(I)或式(II)表示的结构的化合物；式(I)或式(II)的互变异构体，或其组合，和药学上可接受的载体。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其包含具有由式(IIr)表示的结构的化合物或其互变异构体。
13.一种用于降低受试者的血液、血清或全身中的尿酸水平，或用于预防受试者的血液、血清或全身中的尿酸水平升高、或用于治疗或预防与过量尿酸相关的病症的方法，包括向有需要的受试者施用有效降低血液或血清尿酸水平的量的具有由式(I)或式(II)表示的结构的化合物；式(I)或式(II)的互变异构体或其组合。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述与过量尿酸相关的病症选自痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、肾病、关节炎、肾结石、肾衰竭、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、牛皮癣、先天性代谢遗传错误例如Lesch-Nyhan综合征、结节病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、肥胖、糖尿病、胰岛素抗性、代谢综合征以及血液、骨髓或实体器官的移植。
15.根据权利要求14所述的方法，其包括施用具有由式(IIr)表示的结构的化合物。
16.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其组合，其用作药物。
17.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其组合，用于治疗或预防与过量尿酸相关的病症，所述与过量尿酸相关的病症选自痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、肾病、关节炎、肾结石、肾衰竭、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、牛皮癣、先天性代谢遗传错误例如Lesch-Nyhan综合征、结节病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、肥胖、糖尿病、胰岛素抗性、代谢综合征以及血液、骨髓或实体器官的移植。
18.根据权利要求17所述的化合物或其组合，其包含具有由式(IIr)表示的结构的化合物。
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