CN109475732A - 用于自动化补偿针对诸如昼夜节律之类的时间波动的经皮电神经刺激的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

用于对使用者进行经皮电神经刺激的装置，该装置包括：刺激部件，其用于利用至少一个刺激脉冲来电刺激至少一个神经；与刺激部件连接的控制部件，其用于控制至少一个刺激脉冲的至少一个特性；以及与控制部件连接的调制部件，其用于根据一天中的时间来调制至少一个刺激脉冲的至少一个特性。

Description

用于自动化补偿针对诸如昼夜节律之类的时间波动的经皮电 神经刺激的装置和方法
申请人
Neurometrix, Inc.
发明人
Shai N. Gozani
Xuan Kong。
对未决的在先专利申请的引用
本专利申请要求NeuroMetrix，Inc.和Shai N. Gozani于2016年7月13日提交的“APPARATUS AND METHOD FOR AUTOMATED COMPENSATION OF TRANSCUTANEOUS ELECTRICALNERVE STIMULATION FOR CIRCADIAN RHYTHMS”（代理人案卷号NEURO-83 PROV）的未决的美国临时专利申请序列号62/361,698的权益，该专利申请在此通过引用结合于本文。
技术领域
本发明一般涉及经皮电神经刺激（TENS）设备，其在使用者的完好皮肤上传递电流以便对慢性疼痛提供症状缓解，并且更特别地涉及被配置用于针对使用者的生理机能中的昼夜节律和其他时间变化的自动化补偿的TENS设备。
背景技术
经皮电神经刺激（TENS）是在使用者的皮肤的完好表面上传递电（即，电刺激）以便于激活感觉神经纤维。TENS疗法的最常见应用是诸如为慢性疼痛提供镇痛。TENS疗法的其他应用包括但不限于减轻不宁腿综合征的症状、降低夜间肌肉痉挛以及缓解全身性瘙痒。Melzack和Wall于1965年提出了感觉神经刺激如何导致疼痛缓解的概念模型。他们的理论规定，感觉神经（Aβ纤维）的激活关闭了脊髓中的“疼痛闸门”，其抑制由伤害性传入神经（C和Aδ纤维）所携带的疼痛信号传输到大脑。在过去的20年中，已经识别了可能是疼痛闸门的原因的解剖学途径和分子机制。感觉神经刺激（例如，经由TENS）激活下行疼痛抑制***，分别主要是位于脑干的中脑和髓质部分中的导水管周围灰质（PAG）和延髓头端腹内侧髓质（RVM）。PAG具有到RVM的神经投射，RVM进而具有扩散到脊髓背角中的双侧投射，其抑制上行疼痛信号传输。
TENS通常通过放置在使用者的身体上的水凝胶电极以约10 Hz与150 Hz之间的频率、以短离散脉冲（其中每个脉冲通常在持续时间上为几百微秒）进行传递。TENS的特征在于许多电参数，其包括刺激脉冲的幅度和形状（其进行组合以建立脉冲电荷）、脉冲的频率和模式、治疗疗程（therapy session）的持续时间以及治疗疗程之间的间隔。全部这些参数都与治疗剂量相关。例如，较高幅度和较长脉冲（即，较大脉冲电荷）增加剂量，而较短治疗疗程减少剂量。临床研究提出，脉冲电荷和治疗疗程持续时间对治疗剂量的影响最大。
为了实现最大程度的疼痛缓解（即，痛觉减退），需要以足够的刺激强度来传递TENS。低于感觉阈值的强度并非是临床有效的。最佳治疗强度经常被描述为是“强烈而舒适”的治疗强度。大多数TENS设备依靠使用者来设置刺激强度，通常通过包括模拟强度旋钮或数字强度控制按钮的手动强度控制。在任何一种情况（即，模拟控制或数字控制）下，使用者必须手动将刺激强度增加到使用者认为是治疗水平的强度。因此，当前TENS设备的主要限制在于对许多使用者而言可能难以确定适当的治疗刺激强度。结果，使用者要么将需要医务人员的大力支持，要么他们由于刺激水平不足而无法得到疼痛缓解。
新开发的可穿戴TENS设备（Quell®，Neurometrix，Inc.，沃尔瑟姆，马萨诸塞州，美国）使用用于校准刺激强度的新颖方法，以便使TENS刺激强度将落入治疗范围中的概率最大化。利用Quell®设备，使用者识别他们的电触觉感觉阈值，并且然后基于所识别的电触觉感觉阈值来通过TENS设备自动估计治疗强度。
根据TENS刺激的疼痛缓解通常在刺激发动的15分钟内开始，并且可以在刺激时段（也被称为“治疗疗程”）完成后持续长达一小时。每个治疗疗程通常运行长达30-60分钟。为了维持疼痛缓解（即，痛觉减退），通常需要定期启动TENS治疗疗程。新开发的可穿戴TENS设备（诸如，前面提及的Quell®设备）为使用者提供了以预先确定的时间间隔自动重启治疗疗程的选项。
慢性疼痛的持久性质和“佩戴和忘记（wear-and-forget）”的TENS技术的便利可能致使一些使用者日常佩戴TENS设备长达一段延长的时间。为了实现最大程度的疼痛缓解，TENS需要在一整天中以及还在夜里（即，当使用者睡着时）以足够的刺激强度水平进行传递。最佳治疗刺激强度水平因人而异，并且这取决于每个个体使用者的电触觉阈值。一旦为特定使用者确定了治疗刺激强度水平的最佳设置，则对于该使用者而言，该设置对于一整天中的全部后续TENS治疗疗程都保持固定。
然而，全部生物体都具有调节正常生物过程和正常生理功能的内部“时钟”。最重要和最好理解的内部“时钟”是昼夜节律。在没有外部夹带触发事件（cue）的情况下，人类昼夜节律具有20至28小时的周期。生理节奏（circadian）振荡器通过诸如光之类的环境信号与身体的24小时昼夜周期同步。因此，对于TENS使用者而言，单一的时间不变TENS剂量可能无法在一整天中提供一致的疼痛缓解。
对昼夜节律和其他时间波动在各种疾病中的重要性及对其治疗功效的越来越多的认可已经导致了“时间疗法”的概念，其试图设计出考虑到人类生理功能的时间属性的治疗方法。作为示例而非限制，昼夜节律影响慢性疼痛，并且可能影响使用TENS疗法对疼痛的治疗。疼痛强度在一天中的过程中有所变化是常见的。一些疼痛状况（诸如，疼痛性糖尿病神经病变）在晚上表现出峰值强度（即，最大程度的疼痛），而其他疼痛状况（诸如，纤维肌痛）在早晨表现出峰值强度（即，最大程度的疼痛）。使用者在一天中的过程中所经历的疼痛程度上的这些波动的一个重要含义是，在一天中的某些时间处，使用者可能需要较高治疗剂量（即，较高水平的TENS刺激），以便实现最佳和稳定的疼痛控制。
使用者的感觉阈值可能在一天中的过程中进行变化，这也可能影响TENS疗法在给定刺激强度水平下的功效。换言之，感觉刺激（例如，电刺激、光、热等）被使用者检测到的阈值不是恒定的，而是在24小时周期的过程中进行变化。虽然，对电刺激的感知阈值（通常被称为“电触觉阈值”）的生理节奏变化尚未得到广泛研究，但是几个已发表的研究提出，人类体验到对电刺激（例如，TENS疗法）的时间变化的感知阈值。大多数使用者在下午晚些时候和傍晚体验到他们对电刺激（例如，TENS疗法）的最低感知阈值（即，最大敏感性）（参见，例如，Sheriden等人，“Some Factors Influencing the Threshold of theElectrocutaneous Stimulus”，Percept.Mot.Skills，1966）。然而，存在很大程度的个体间差异，并且一些使用者在一天中的其他时间体验到最小感知阈值。变化的电触觉感知阈值的含义在于，如果刺激强度在一整天中保持恒定，则TENS刺激疗法的治疗效果可能以生理节奏的方式进行变化。更特别地，如果使用者的电触觉感知阈值为低，则与使用者的电触觉感知阈值为高时相比，将刺激更多感觉神经。
发生生理节奏调制的解剖部位可以在使用者身体的神经末梢的周围（pheriphery）中、在使用者的中枢神经***（CNS）中、或其两者。在使用者身体的神经末梢的周围中，神经刺激的调制可能是由于体表温度的改变、周围神经膜的生物物理改变及其他影响。昼夜节律还可以调制CNS中的感觉感知，其中可以以时间变化的方式来放大或衰减周围感觉信号的整合（integration）。无论电触觉感知阈值的生理节奏控制/调制的（一个或多个）位点如何，净效果在于，对下行疼痛抑制***进行触发的感觉输入以有节律的方式进行波动，从而导致以有效刺激强度进行的振荡。为了维持TENS疗法对特定使用者的稳定且一致的疗效，可以利用该特定使用者的昼夜节律以便最佳地调节TENS刺激参数，其目标是通过抵消感觉感知阈值和疼痛水平的时间依赖性质来增强TENS疗效。
发明内容
本发明包括提供和使用新颖的TENS设备，该设备包括：被设计成放置在使用者的小腿上段（或其他解剖部位）上的刺激器，和被设计成向布置在使用者的小腿上段（或其他解剖部位）中的至少一个神经提供电刺激的预先配置的电极阵列。本发明的一个关键特征在于，新颖的TENS设备根据一天中的时间来自动调整刺激参数，以补偿昼夜节律和使用者的生理机能中的其他时间变化。
在本发明的一种优选形式中，提供了用于对使用者进行经皮电神经刺激的装置，该装置包括：
刺激部件，其用于利用至少一个刺激脉冲来电刺激至少一个神经；
与所述刺激部件连接的控制部件，其用于控制所述至少一个刺激脉冲的至少一个特性；以及
与所述控制部件连接的调制部件，其用于根据一天中的时间来调制所述至少一个刺激脉冲的所述至少一个特性。
在本发明的另一优选形式中，提供了一种基于一天中的时间来控制经皮电神经刺激的方法，该方法包括下述步骤：
提供用于对使用者进行经皮电神经刺激的装置，该装置包括：
刺激部件，其用于利用至少一个刺激脉冲来电刺激至少一个神经；
与所述刺激部件连接的控制部件，其用于控制所述至少一个刺激脉冲的至少一个特性；以及
与所述控制部件连接的调制部件，其用于调制至少一个刺激脉冲的至少一个特性；
确定24小时时段内的时间变化函数；
使用刺激部件来电刺激至少一个神经；以及
根据一天中的时间和时间变化函数来调制电刺激的至少一个特性。
附图说明
通过以下对本发明的优选实施例的详细描述，将更全面地公开或使得本发明的这些和其他目标和特征变得显而易见，该描述将与附图一起考虑，在附图中相同的数字指代相同的部分，并且进一步地，其中：
图1是示出了根据本发明形成的新颖的TENS设备的示意图，其中新颖的TENS设备被安装到使用者的小腿上段；
图2是更详细地示出了图1的新颖的TENS设备的示意图；
图3是更详细地示出了图1和2的新颖的TENS设备的电极阵列的示意图；
图4是图1-3的新颖的TENS设备的示意图，该TENS设备包括其生理节奏补偿处理器，以用于创建补偿分布和确定补偿值；
图5是示出了由图1-4的新颖的TENS设备的刺激器所生成的刺激脉冲串的示意图；
图6是示出了电触觉感知阈值中的示例性生理节奏波动和用于调节通过图1-4的新颖的TENS设备传递给使用者的刺激脉冲强度的匹配生理节奏补偿函数的示意图；
图7是示出了使用生理节奏补偿函数来补偿昼夜节律对电触觉感知阈值的影响的示例的示意图；
图8是示出了对多于一个刺激参数进行示例性调整以便补偿昼夜节律对电触觉感知阈值和疼痛强度的影响的示意图；以及
图9是示出了在将生理节奏补偿应用于刺激强度以及TENS治疗疗程之间的时间延迟之后的TENS治疗疗程刺激模式的示例的示意图。
具体实施方式
本发明包括提供和使用新颖的TENS设备，该设备包括：被设计成放置在使用者的小腿上段（或其他解剖部位）上的刺激器，和被设计成向布置在使用者的小腿上段（或其他解剖部位）中的至少一个神经提供电刺激的预先配置的电极阵列。本发明的一个关键特征在于新颖的TENS设备根据一天中的时间来自动调整刺激参数。
更特别地，并且现在来看图1，示出了根据本发明形成的新颖的TENS设备100，其中新颖的TENS设备100被示为被佩戴在使用者的小腿上段140上。使用者可以在一条腿上或两条腿上（一次一个地或者同时地）佩戴TENS设备100，或者使用者可以在与被佩戴在使用者的一条腿（或两条腿）上的TENS设备分离地或者除之以外的身体的另一区域上佩戴TENS设备100。
接下来看图2，更详细地示出了TENS设备100。TENS设备100优选地包括三个主要组件：刺激器105、绑带110和电极阵列120（包括适当地连接到刺激器105的阴极电极和阳极电极，如本领域中公知的）。如图2所示，刺激器105一般包括三个机械且电互连的隔室101、102和103。隔室101、102、103优选地通过铰链机构104（其中仅一个在图2中是可见的）互相连接，从而允许TENS设备100符合使用者的腿的弯曲解剖结构。在本发明的优选实施例中，隔室102容纳TENS刺激电路（除了电池）和用户接口元件106和108。隔室102还容纳加速度计172（参见图4），优选地以MEMS数字加速度计微芯片（例如，飞思卡尔MMA8451Q）的形式，以用于检测诸如轻敲中央隔室102之类的使用者手势、使用者的腿和身体取向以及使用者的腿和身体运动。隔室102还容纳实时时钟505（图4）和用于测量使用者的皮肤表面温度的温度传感器107（图4）。在本发明的一个优选形式中，隔室101和103是较小的辅助隔室，其容纳用于为TENS刺激电路和其他电路供电的电池和其他辅助元件，该辅助元件诸如用于确定环境光条件的环境光传感器或检测器510（图4），以及本领域中公知种类的用于允许TENS设备100与其他元件（例如，诸如智能手机860之类的手持电子设备）无线通信的无线接口单元（未示出）。在本发明的另一形式中，可以将仅一个或两个隔室用于容纳全部本发明的TENS刺激电路、电池和其他辅助元件。在本发明的另一形式中，例如使用更大数量的隔室，以更好地符合身体并改善使用者的舒适度。并且在本发明的仍另一形式中，柔性电路板被用来将TENS刺激电路和其他电路更均衡地分布在腿的周围，并且从而减小厚度。
如上文所讨论的，温度传感器107优选地被布置在刺激器105的隔室102内。然而，应当领会的是，如果期望，可以将温度传感器107嵌入在绑带110中（例如，以图2所示的方式），以便测量使用者的皮肤温度，其中温度测量结果被电传送到刺激器105（例如，无线地或经由嵌入在绑带110中的引线，未示出）。
仍然看图2，接口元件106优选地包括用于对由TENS设备100做出的电刺激进行使用者控制的按钮，并且接口元件108优选地包括用于指示刺激状态并且向使用者提供其他反馈的LED。尽管示出了单个LED，但是接口元件108可以包括具有不同颜色的多个LED。还设想附加的用户接口元件（例如，LCD显示器、通过蜂鸣器或语音输出的音频反馈、诸如振动元件之类的触觉设备、运行适当app的智能电话等），并且其在本发明的范围内。
在本发明的一个优选形式中，TENS设备100被配置成被佩戴在使用者的小腿上段140上，如图1所示（尽管应当领会的是，TENS设备100可以被佩戴在其他解剖部位上，或者多个TENS设备100可以被佩戴在各种解剖部位上等）。通过将装置放置在适当方位并且然后绷紧绑带110来将TENS设备100（包括刺激器105、电极阵列120和绑带110）固定到使用者的小腿上段140（或其他解剖部位）。更特别地，在本发明的一个优选形式中，电极阵列120被慎重地定大小并且被配置成使得其将对使用者的适当解剖结构施加适当的电刺激，而不管TENS设备100在使用者的腿（或其他解剖部位）上的具体旋转方位。尽管本发明的优选实施例包括将TENS设备放置在使用者的小腿上段上，但是也设想附加的位置（诸如膝盖以上、在上肢上等），并且该附加的位置被认为是在本发明的范围内。此外，还设想可以将TENS设备放置在使用者的其他解剖部位上，例如，使用者的下背部（然而，将领会的是，在这些替换解剖部位的一些部位中，无论TENS设备100在使用者的解剖结构上的具体旋转方位如何，电极阵列120都可能无法向使用者的适当解剖结构提供适当的电刺激）。
图3示出了电极阵列120的一个优选实施例的示意图。电极阵列120优选地包括四个离散电极152、154、156、158，每个电极具有相等或相似的大小（即，相等或相似大小的表面积）。电极152、154、156、158优选地成对连接，使得电极154和156（表示TENS设备100的阴极）彼此电连接（例如，经由连接器155），并且使得电极152和158（表示TENS设备100的阳极）彼此电连接（例如，经由连接器157）。应当领会的是，电极152、154、156、158优选地被适当地定大小并且成对连接，以便确保足够的皮肤覆盖，而不管TENS设备100在使用者的腿（或其他解剖部位）上的旋转方位（并且因此不管电极阵列120的旋转方位）。此外，应当领会的是，电极152、154、156、158并不以交错的方式连接，而是进行连接以使得两个内部电极154、156彼此连接，并且使得两个外部电极152、158彼此连接。该电极连接模式确保的是，如果两个外电极152、158非故意地彼此接触，则将不会发生从阴极直接流向阳极的刺激电流的电短路（即，电极连接模式确保总是将治疗TENS电流指向通过使用者的组织）。
通过连接器160、162向电极对154、156和152、158提供电流（即，对组织进行治疗电刺激），连接器160、162分别与刺激器105上的互补连接器210、212匹配（参见图4）。刺激器105生成分别经由连接器160、162穿过电极154、156和电极152、158的电流。
在本发明的一个优选实施例中，电极152、154、156、158的皮肤接触导电材料是水凝胶材料，其“内置”到电极152、154、156、158中。水凝胶材料在电极上的功能是用作电极152、154、156、158与使用者的皮肤之间的接口（即，在使用者身体的待刺激感觉神经所在的部分内、或与之邻近或接近于该部分）。还设想了其他类型的电极，诸如干电极和非接触刺激电极。
图4是TENS设备100与使用者之间的电流流动的示意性表示。如图4中示意性看到的，来自恒定电流源410的刺激电流415经由阳极电极420（该阳极电极420包括前述电极152、158）流到使用者的组织430（例如，使用者的小腿上段）中。阳极电极420包括导电背衬（例如，银舱口盖（hatch））442和水凝胶444。电流传过使用者的组织430并且通过阴极电极432（该阴极电极432包括前述电极154、156）返回到恒定电流源410。阴极电极432也包括导电背衬442和水凝胶444。恒定电流源410优选地提供TENS疗法领域中公知种类的适当的双相波形（即，双相刺激脉冲）。在这方面，应当领会的是，“阳极”和“阴极”电极的名称在双相波形的情境中纯粹是符号化的（即，当双相刺激脉冲在双相TENS刺激的第二阶段中反转其极性时，电流将经由“阴极”电极432流到使用者的身体中并且经由“阳极”电极420从使用者的身体流出）。
图5是示出了在TENS治疗疗程期间由刺激器105提供的脉冲串480，以及两个个体脉冲490的波形的示意图。在本发明的一个形式中，针对脉冲的两个相491和492对每个脉冲波形进行电荷平衡，这防止电极阵列120的电极下面的离子电渗积聚，该离子电渗积聚可能导致皮肤刺激和潜在的皮肤损害。然而，在本发明的另一形式中，个体脉冲是不平衡的，因此在多个连续脉冲上实现电荷平衡。固定或随机变化频率的脉冲持续贯穿治疗疗程482的持续时间。响应于使用者输入并且针对习惯性补偿来调整刺激的强度（即，由刺激器105传递的电流的幅度493），如在下文中将进一步详细讨论的。
在由NeuroMetrix，Inc.和Shai N.Gozani等人于2012年11月15日提交的“APPARATUS AND METHOD FOR RELIEVING PAIN USING TRANSCUTANEOUS ELECTRICALNERVE STIMULATION”（代理人案卷号NEURO-5960）的在先美国专利申请序列号13/678,221（其于2015年2月3日作为美国专利号8,948,876发布，该专利在此通过引用结合于本文）中，公开了用于允许使用者在设置TENS设备时根据使用者的电触觉感知阈值来个性化TENS疗法刺激强度的装置和方法。美国专利号8,948,876还公开了用以在使用者初始手动启动之后自动重新启动附加治疗疗程的装置和方法。在由NeuroMetrix，Inc.和Shai N.Gozani等人于2014年3月31日提交的“DETECTING CUTANEOUS ELECTRODE PEELING USINGELECTRODE-SKIN IMPEDANCE”（代理人案卷号NEURO-64）的在先美国专利申请序列号14/230,648（其于2016年10月25日作为美国专利号9,474,898发布，该专利在此通过引用结合于本文）中，公开了允许在使用者睡着的夜里安全传递TENS疗法的装置和方法。这些方法和装置允许使用者佩戴TENS设备长达一段延长的时间，包括一天24小时。
因为生理节奏或其他时间变化的节律的影响减轻了TENS刺激的有效性，所以固定的TENS刺激水平可能并不适合于在整个白天和夜里向使用者一致地传递舒适且有效的疼痛缓解。影响TENS刺激有效性的参数包括但不限于：刺激脉冲幅度493和脉冲宽度494、脉冲频率495以及治疗疗程持续时间482。作为示例而非限制，较高幅度和较长脉冲（即，较大脉冲电荷）增加了被传递给使用者的刺激（即，刺激“剂量”），而较短治疗疗程降低了被传递给使用者的刺激（即，刺激“剂量”）。临床研究提出，脉冲电荷（即，脉冲幅度和脉冲宽度）和治疗疗程持续时间对被传递给使用者的治疗刺激（即，治疗刺激“剂量”）具有最大影响。
本发明的一个目标是允许TENS设备100自动抵消生理节奏或其他时间变化的节律对TENS刺激疗法的舒适和功效的影响，其中功效通常被认为是镇痛（即，减轻疼痛），但也可以在TENS的其他临床效果（诸如但不限于：针对睡眠障碍的疗法、针对肌肉痉挛的疗法和用于治疗瘙痒的疗法）方面更广泛地查看到功效。更特别地，本发明自动调制至少一个TENS刺激参数，以便补偿至少一个昼夜节律的影响。作为示例而非限制，如先前所讨论的，已知个体的电触觉感知阈值在一天的过程中以生理节奏的方式进行变化。图6示出了在一天的过程中针对示例性使用者的电触觉感知阈值610的生理节奏波动的示例。如果在一整天中使用恒定的电参数，则在电触觉感知阈值为低（617）的时候（例如，在傍晚期间），当被TENS设备100刺激时，使用者可以感知到强烈且可能地并不舒适的电刺激。相反地，当电触觉感知阈值为高（613）时（例如，在早晨期间），使用者可能感知到微弱且可能地在治疗上次佳的电刺激。为了避免关于刺激强度的使用者感知上的差异，该差异可能由使用者的电触觉感知阈值上的生理节奏波动引起，在本发明的一个优选形式中，TENS设备100被配置成自动调整TENS刺激参数（例如，脉冲幅度、脉冲长度等），以便使用者在整个一整天当中都一致地体验到舒适且在治疗上有效的刺激。在本发明的另一形式中，TENS设备100被配置成自动调整TENS刺激参数（例如，脉冲幅度、脉冲长度等），以便计及使用者的疼痛水平上的生理节奏波动。在本发明的另一形式中，TENS设备100被配置成提供适合于一天中的具体时间的经调整TENS刺激（即，通过调整一个或多个TENS刺激参数），诸如在日间时段和夜间周期中调整不同的刺激参数。
在本发明的一个优选形式中，经调制刺激参数是脉冲幅度493和脉冲宽度494、或脉冲幅度493和脉冲宽度494的组合（脉冲电荷），因为已知这些刺激参数对舒适和镇痛功效二者都具有直接影响。在本发明的另一形式中，经调制刺激参数是脉冲频率495。在本发明的又另一形式中，经调制刺激参数是治疗疗程482的持续时间。在本发明的另一形式中，经调制刺激参数是连续治疗疗程之间的消逝时间。其他刺激参数的调制或刺激参数的组合落入本发明的范围内。作为示例而非限制，在本发明的一个形式中，对脉冲电荷和脉冲频率同时进行调节，以便补偿一个或多个昼夜节律。
在本发明的一个优选形式中，对时间波动的自动补偿（即，一个或多个刺激参数的自动调制）是通过时间相关函数完成的，该函数抵消由TENS设备100传递给使用者的实际刺激强度。在昼夜节律的情况下，该补偿在下文中有时被称为生理节奏补偿函数（CCF）。在TENS疗法期间，CCF调制电刺激参数，以便抵消昼夜节律对TENS疗法的影响。在本发明的优选形式中，通过时间变化因子调制刺激参数p（t），如由公式1所描述的，
公式1
其中ω是昼夜节律的角频率。在优选的实施例中，我们假设使用者具有被夹带到昼夜24小时周期（86400秒）的正常昼夜节律。因此，角频率是2π/86400或72.7×10-6弧度（即，sec-1）。t是以秒测量的一天中的时间。δ是以弧度的相位延迟。A是生理节奏补偿因子的量值，通常以分贝表示。在本发明的优选形式中，生理节奏补偿因子具有0.5 dB的值，尽管从0.5到2 dB的值都是常见的。如果p（t）和都以分贝来表达，那么经修改的时间变化电参数由公式2给出，
公式2。
当A = 0.5 dB时，CCF通过范围为从0.94到1.06（即，近似±6％）的乘法因子来调制刺激强度。例如，如果CCF的目的是以10 µC的基线值来调节脉冲电荷，则CCF将取决于一天中的时间而将脉冲电荷从9.4 μC调制到10.6 μC。δ是以弧度测量的昼夜节律的相位延迟。图6示出了抵消电触觉感知阈值610的昼夜节律的CCF 640的示例。在该示例中，昼夜节律的电触觉感知阈值在时间642（下午8点或20时）处具有最小阈值617，并且因此CCF 640在时间642（下午8点或20时）处也具有其最小值641。相位延迟δ 643是。在一天的过程中对脉冲电荷不存在净影响。
公式1的CCF中所隐含的重要假设在于昼夜节律遵循正弦模式。昼夜节律通常表现出正弦节律的特征，反复地上升到最大值，稳定地下降到最小值，并且然后再次增加。因此，昼夜节律的数学模型经常利用正弦和余弦函数。这种方法似乎为许多类型的生理节奏数据（诸如核心体温）提供了良好拟合。在某些情况下，诸如方波近似之类的非正弦形状会更好地匹配数据。尽管优选的实施例利用正弦函数，但是可以使用替换的昼夜节律模型，并且其落入本发明的范围内。
必须为每个使用者定制CCF。为每个使用者定制CCF的最直接方法是：在构建电触觉感知阈值的昼夜节律的情况下，询问使用者在一天中的什么时间感觉到最强的未补偿TENS刺激。类似地，通过识别疼痛水平为最大的时间来构建针对疼痛强度的昼夜节律。在一个优选实施例中，CCF然后在时间上“移位”以匹配由使用者所提供的具体定时信息。为个体定制CCF的另一方法是：在一天的过程中测量相关的生理参数，该生理参数诸如皮肤温度、皮肤阻抗和皮肤电反应。来自几天的测量结果也可以被用来计算平均CCF（即，通过使用被包括在TENS设备100中的处理器，该处理器用以创建生理节奏补偿分布并且确定补偿值，如在下文中将进一步详细讨论的）。在本发明的另一形式中，处理器515使用所测量的生理值作为测量时间的函数来计算CCF。在本发明的又另一形式中，将具有参数化模型参数的适合的函数拟合到测量结果以计算CCF。并且在本发明的另一形式中，可以基于使用者的人口统计和生理特性来创建初始CCF分布，其可以被用来计算针对特定使用者的CCF。随后，由使用者对TENS刺激参数做出手动调整可以被用来细化初始（即，计算的）CCF。
图7示出了CCF如何校正昼夜节律对示例性使用者的电触觉感知阈值的影响。顶部曲线图710示出了电触觉感知阈值的24小时昼夜节律。在该示例中，电触觉感知阈值在上午6:00（702）时处于最大并且在下午6:00（704）时处于最小。第二曲线图720示出了对于恒定的刺激强度，电触觉感知阈值中的生理节奏变化对有效刺激强度的影响。水平线716表示目标刺激水平，其在没有电触觉感知阈值中的时间变化的情况下，将由恒定的刺激强度产生。高于水平线716的值指示高于目标刺激水平的有效刺激强度，并且低于水平线716的值指示低于目标刺激水平的有效刺激强度。当电触觉感知阈值710处于其最大703时（即，在上午6:00，在图7中的702处指示的），有效刺激强度处于最小712，因为刺激较少神经纤维，或者它们在CNS中的整合信号被衰减（即，由于调制刺激强度以将昼夜节律的影响考虑在内）。相反地，当电触觉阈值处于其最小705（即，在下午6:00，在图7中的704处指示的）时，有效刺激强度处于其最大714。这是因为刺激更多神经纤维，或者它们在CNS中的整合信号被放大（即，由于调制刺激强度以将昼夜节律的影响考虑在内）。第三曲线图730示出了针对该特定昼夜节律710的从公式1导出的CCF。CCF函数具有与潜在的昼夜节律710匹配的最大722和最小724时间（即，分别是上午6:00和下午6:00）。在该示例中，我们假设A = 0.5 dB，因此CCF从0.5 dB的最大722改变大小（scale）到-0.5 dB的最小724。底部曲线图740示出了在通过CCF730调制后（即，在通过将CCF 730应用于默认的恒定刺激强度已经校正了由昼夜节律引起的刺激调制中的波动之后）的有效刺激强度。现在，有效刺激强度740在整个24小时时段中近似目标刺激水平716。
可以扩展公式1中所表示的生理节奏补偿函数（CCF）以计及多于一个的同时正弦昼夜节律，其中多个同时正弦昼夜节律中的每一个由如公式3所表示的正弦曲线来近似，
公式3
其中Ai是幅度，以及δi是第i个昼夜节律的相位。该广义模型做出许多假设。最值得注意的是，该广义模型假设多个昼夜节律对TENS的影响是独立的。结果，可以将个体生理节奏补偿函数相加以创建复合生理节奏补偿函数，其将补偿个体昼夜节律的综合影响。这是合理的一阶近似。可以书写更通用的模型，如公式4所示，
公式4。
其中A和φ是{A1 ...AN}和{δ1...δN}二者的函数。在本发明的一个形式中，个体昼夜节律可能不会对TENS具有独立的影响。换言之，个体昼夜节律之间可能存在交叉相互作用。
在本发明的一个优选形式中，通过调制一个刺激参数（诸如，刺激脉冲强度）来完成多个昼夜节律的生理节奏补偿。在本发明的另一优选形式中，通过调制多个刺激参数（例如，刺激脉冲强度和刺激疗程之间的时间延迟）来实现生理节奏补偿。经由图8图示了一个示例。如图8所示，通过客观的生理测量结果（例如，来自电流响应检测器的皮肤电反应或皮肤阻抗，如在下文中将进一步详细讨论的）来确定示例性使用者的电触觉感知阈值昼夜节律810。因此，刺激强度820被调制成在805附近（即，6时或上午6:00）为峰值并且在807附近（即，18时或下午6:00）为底部，从而维持“强烈而舒适”的TENS刺激感觉。根据来自使用者的主观反馈所确定的疼痛强度模式830在晚上时段809中最强烈837，并且在早晨时段803中最不强烈835。为了在电触觉感知阈值810与疼痛强度模式830异相的条件下提供匹配疼痛强度模式830的适当的TENS治疗剂量，对第二刺激参数进行调制。作为示例而非限制，第二刺激参数是两个连续治疗疗程840之间的时间段（即，刺激疗程间隙）；在晚上时间809中使用较短时段，并且在早晨803中使用较长时段。
示例性操作
在本发明的一个优选形式中，TENS设备100包括昼夜节律处理器515和控制器520。TENS设备100被配置/编程为以图4所示的方式进行操作。
更特别地，当将TENS设备100固定到使用者的小腿上段140并且开机时，处理器515从加速度计172、实时时钟505、温度传感器107、环境光检测器510及皮肤阻抗和电流响应检测器109收集数据。来自实时时钟505的时间被用来确定补偿值。基于加速度计172和/或其他传感器（例如，光检测器510、温度传感器107等）的使用者状态（例如，活跃、睡着、休息）也可以被用来确定在给定时间处的补偿值。
处理器515使用对全部TENS使用者通用的预加载补偿分布（即，已经即以本领域中公知类型的适当的硬件和软件存储在TENS设备100中的预加载补偿分布）来创建补偿分布。预加载补偿分布还可以基于从用户输入模块512传输的疾病状态或者从用户输入模块512传输的疼痛强度分布。应当领会的是，用户输入模块512可以包括连接到外部计算机的数据连接（例如，USB电缆）、到智能手机860的无线连接，该智能手机860被配置有允许使用者输入和与TENS设备100无线通信的适当软件等。补偿分布可以基于来自皮肤温度传感器107或皮肤阻抗和电流响应检测器109（图4）的生理测量结果（或响应于其进行更新）。可以由处理器515基于来自用户输入模块512的输入来更新补偿分布，该输入指示所感知的刺激强度（过于强烈、不够强烈）或者指示在各种时间实例处的疼痛强度。补偿分布被处理器515用来计算补偿值（例如，生理节奏补偿函数）。
将由处理器515计算的补偿值传输到控制器520。控制器520进而修改一个或多个刺激参数，诸如刺激脉冲强度、脉冲宽度、脉冲频率、治疗疗程持续时间或疗程之间的时间延迟，以便传递最佳且稳定的疼痛控制。
来自皮肤阻抗和电流响应检测器109、温度传感器107或加速度计172的数据可以被用来确定TENS刺激的疼痛缓解效果。作为示例而非限制，可以通过加速度计数据来量化晚上更安静的睡眠（即，因为更安静的睡眠导致使用者身体的较少移动）。如果睡眠测量结果随着引入对生理节奏补偿分布的修改而改善，则处理器515可以合并该信息以加强该修改。如果睡眠质量随着对补偿分布的改变而退化，则处理器515可以忽视对补偿分布的改变。
图9图示了补偿分布在24小时尺度上对TENS治疗疗程行为的影响。框910表示每个持续1小时的12个治疗疗程，其具有固定的刺激强度和连续疗程之间的1小时延迟。每个框的高度对应于刺激强度（然而，应当领会的是，框910不一定是按比例绘制的）。刺激强度补偿分布920（其与图8中所示的前述刺激强度曲线820相同）由于较高电触觉感知阈值810而在早晨达到峰值（即，达到其最大值）。刺激强度补偿分布920在晚上达到其最小值。治疗疗程延迟补偿分布940（其与图8中所示的前述刺激疗程间隙840相同）在晚上最短并且在早晨最长，以匹配对应于疼痛强度曲线830的疼痛缓解剂量要求。框930表示由两个补偿分布920和940所调制的治疗疗程。补偿分布920使刺激强度从其默认值（由虚线950所指示的）增加，如由疗程962和964所证实的，以便在清晨时段中匹配较高电触觉感知阈值。类似地，刺激强度小于晚上的默认水平。另一方面，补偿分布940使治疗疗程之间的时段从默认一小时的值进行改变。时段966和968短于一小时，从而导致了更频繁的治疗疗程，以便匹配使用者在晚上所体验到的较高疼痛强度的要求。
优选实施例的修改
应该理解的是，本领域技术人员可以做出对中的许多附加改变，已经在本文中对该部分的细节、材料、步骤和布置进行描述和说明以便解释本发明的性质，同时该许多附加改变仍保持在本发明的原理和范围内。

Claims (26)

1.用于对使用者进行经皮电神经刺激的装置，所述装置包括：
刺激部件，其用于利用至少一个刺激脉冲来电刺激至少一个神经；
与所述刺激部件连接的控制部件，其用于控制所述至少一个刺激脉冲的至少一个特性；以及
与所述控制部件连接的调制部件，其用于根据一天中的时间来调制所述至少一个刺激脉冲的至少一个特性。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述至少一个特性是所述至少一个刺激脉冲的幅度。
3.根据权利要求1所述的装置，其中所述至少一个特性是所述至少一个刺激脉冲的宽度。
4.根据权利要求1所述的装置，其中所述至少一个特性是所述至少一个刺激脉冲的总电荷。
5.根据权利要求1所述的装置，其中所述至少一个特性是以其生成所述刺激脉冲的频率。
6.根据权利要求1所述的装置，其中所述至少一个特性是治疗疗程的持续时间。
7.根据权利要求1所述的装置，其中所述至少一个特性是两个连续治疗疗程之间的时间。
8.根据权利要求1所述的装置，其中所述调制部件包括周期函数。
9.根据权利要求8所述的装置，其中所述周期函数是具有24小时时段的正弦曲线。
10.根据权利要求8所述的装置，其中所述周期函数是具有24小时时段的双相方波。
11.根据权利要求8所述的装置，其中所述周期函数是具有24小时时段的双相三角波。
12.根据权利要求1所述的装置，其中所述调制包括乘法运算。
13.根据权利要求12所述的装置，其中所述乘法是乘以范围从0.94到1.06的值。
14.根据权利要求1所述的装置，其中根据使用者的健康状况来初始化所述调制部件。
15.根据权利要求1所述的装置，其中来自使用者的反馈更改所述调制部件。
16.根据权利要求15所述的装置，其中所述反馈是使用者对疼痛强度的指示。
17.根据权利要求15所述的装置，其中所述反馈是根据使用者的生理测量结果。
18.根据权利要求17所述的装置，其中所述生理测量结果是使用者的电触觉感知阈值。
19.一种用于基于一天中的时间来控制经皮电神经刺激的方法，所述方法包括下述步骤：
提供用于对使用者进行经皮电神经刺激的装置，所述装置包括：
刺激部件，其用于利用至少一个刺激脉冲来电刺激至少一个神经；
与所述刺激部件连接的控制部件，其用于控制所述至少一个刺激脉冲的至少一个特性；以及
与所述控制部件连接的调制部件，其用于调制所述至少一个刺激脉冲的至少一个特性；
确定24小时时段内的时间变化函数；
使用所述刺激部件来电刺激至少一个神经；以及
根据一天中的时间和所述时间变化函数来调制所述电刺激的至少一个特性。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述时间变化函数是正弦曲线。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述时间变化函数是双相方波。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述调制包括将来自所述时间变化函数的乘法因子应用于所述至少一个电刺激脉冲的所述至少一个特性。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述至少一个特性是所述至少一个刺激脉冲的幅度。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述至少一个特性是所述至少一个刺激脉冲的宽度。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述至少一个特性是所述至少一个刺激脉冲的脉冲电荷。
26.根据权利要求19所述的方法，其中所述至少一个特性是以其生成所述刺激脉冲的频率。
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