CN109438272A - C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法 - Google Patents

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***
赵帅
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Abstract

本发明公开了C5a受体拮抗剂W‑54011的合成方法。本发明通过Wittig反应、去甲基化、烯醇互变、氧化等步骤得到7‑甲氧基‑1，2，3，4‑四氢化萘‑1‑羧酸；接着以4‑异丙基苯胺和4‑(二甲基胺基)苯甲醛为原料经过还原胺化反应得到4‑(((4‑异丙基苯基)胺基)甲基)‑N，N‑二甲基苯胺；最后，将7‑甲氧基‑1，2，3，4‑四氢化萘‑1‑羧酸转化成酰氯，接着与4‑(((4‑异丙基苯基)胺基)甲基)‑N，N‑二甲基苯胺反应得到N‑(4‑(二甲基氨基)苄基)‑N‑(4‑异丙基苯基)‑7‑甲氧基‑1，2，3，4‑四氢化萘‑1‑甲酰胺，即得到C5a受体拮抗剂W‑54011。本发明以廉价易得的7‑甲氧基‑1‑萘满酮作为起始原料，经过六步反应，顺利合成了C5a受体拮抗剂W‑54011，该方法操作简便，反应条件温和，成本较低、原料廉价易得，适合规模化生产。

Description

C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法
技术领域
本发明涉及一种C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法，属于药物合成领域。
背景技术
C5a是一个74氨基酸的多肽，中性粒细胞和其他白细胞的有效趋化因子，并且是重要的炎症介质。C5a在肥大细胞脱颗粒、平滑肌收缩、单核细胞迁移、血管扩张、炎症部位血管通透性增加和免疫细胞募集方面具有重要作用。C5a的生物活性涉及多种疾病，如类风湿性关节炎，***性红斑狼疮，再灌注损伤，阿尔茨海默病和败血症等。
W-54011是首次报道的一种有效的和具有口服活性的非肽类C5a受体拮抗剂，可与C5a受体直接结合，抑制C5a活性，有助于C5a调节的炎症治疗。2002年，Sumichika等人通过高通量筛选发现C5a受体拮抗剂W-54011具有非常高的生物活性。其可抑制125I标记的C5a与人中粒细胞结合，Ki值为2.2nM，也可抑制C5a诱导的细胞钙离子内流、趋化因子和人中粒细胞反应性超氧化物酶的产生，其半数抑制浓度(IC50)分别为3.1,2.7和1.6nM。随后，Sumichika等人报道了所述化合物在结合测定中比肽模拟物PMX53更具活性，并且甚至比抗C5a受体单克隆抗体更具活性。在测定中，化合物W-54011的IC50达到了90nM。因此，寻找简单快捷地制备C5a受体拮抗剂W-54011的方法具有重要的意义。
2011年，中村光治等人公开了具有C5a受体拮抗活性的酰胺类衍生物，阐述了W-54011的详细制备方法。以7-甲氧基-1-萘满酮为原料，将羰基还原为羟基，接着以亚硫酰氯作为卤化剂进行卤素置换反应，然后与氰基发生置换反应，再经过水解成为酸，最后将酸转化为酰氯再与相应的胺进行酰胺化反应得到最终产物W-54011；其合成路线如图1所示，缺点在于过程中使用剧毒的***，不适合大规模生产。
2012年，Richmond等人报道了合成7-甲氧基-1，2，3,4-四氢化萘-1-羧酸的另一种方法，其合成路线如图2所示，缺点在于过程中使用一氧化碳气体，操作繁杂，不适合规模生产。
发明内容
本发明为了克服现有技术中的不足，提出了一种改良的C5a受体拮抗剂W-54011的合成新方法，操作简便，反应条件温和，成本较低、原料廉价易得，适合规模化生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法，包括以下步骤：
(1)7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢化萘的制备
在低温、氮气保护和碱的作用下，将(甲氧基甲基)三苯基溴化膦和7-甲氧基-1-萘满酮在四氢呋喃溶液中进行Wittig反应，反应过夜后经过淬灭、浓缩、萃取、洗涤干燥后处理步骤后，得到7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1，2,3,4-四氢化萘；
(2)7-甲氧基-1，2,3,4-四氢化萘-1-甲醛的制备
在酸的作用下，将7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3，4-四氢化萘溶于有机溶剂中进行去甲基化反应及烯醇互变，加热回流过夜，然后经过萃取、洗涤、干燥、浓缩后处理步骤后，即得到7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-甲醛；
(3)7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-羧酸的制备
在低温、氧化剂的作用下,将7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-甲醛溶于有机溶剂中转化为羧酸化合物，待反应完全经过萃取、干燥、浓缩、重结晶后处理步骤后，得到7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-羧酸；
(4)4-(((4-异丙基苯基)亚胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺的制备
在氮气保护下，将4-异丙基苯胺和4-(二甲基胺基)苯甲醛溶于有机溶剂中进行反应，反应过夜后经过浓缩、重结晶、过滤、干燥后处理步骤，得到4-(((4-异丙基苯基)亚胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺；
(5)4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺的制备
将4-(((4-异丙基苯基)亚胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺溶于有机溶剂中，在还原剂的条件下进行反应，待反应完全经过淬灭、萃取、浓缩、干燥后处理步骤和柱层析纯化后，得到4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺；
(6)N-((4-二甲基氨基苯基)甲基)-N-(4-异丙基苯基)-7-甲氧基-1,2,3，4-四氢化萘-1-甲酰胺W-54011的制备
在氮气保护条件下，将7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-羧酸溶于过量的氯化亚砜中，加热回流反应1～3小时，将其转化为酰氯化合物，然后蒸发过量溶剂，同样在氮气保护和低温的条件下缓慢加入三乙胺和4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺的二氯甲烷溶液进行酰胺化反应，室温下反应8～16小时，然后经过浓缩、柱层析纯化，得到N-((4-二甲基氨基苯基)甲基)-N-(4-异丙基苯基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-甲酰胺。
进一步地，步骤(1)中所述的低温为-78～0℃；所述的碱为正丁基锂、叔丁醇钾、碳酸钾、双三甲基硅基胺基锂或双三甲基硅基胺基钾，优选为正丁基锂或叔丁醇钾；所述的(甲氧基甲基)三苯基溴化膦与7-甲氧基-1-萘满酮的摩尔比为1～3:1，优选为1.2:1。
进一步地，步骤(2)中所述的酸为2N HCl、硫酸或48％HBr，优选为2N HCl；所述的溶剂为甲醇。
进一步地，步骤(3)中所述的低温为-40～10℃，优选为-10～10℃；所述的氧化剂为琼斯试剂、酸性高锰酸钾或酸性重铬酸钾，优选为琼斯试剂；所述的溶剂为丙酮或二氯甲烷，优选为丙酮；所述反应时间为1～3小时。
进一步地，步骤(4)中所述的4-异丙基苯胺和4-(二甲基胺基)苯甲醛的摩尔比为1:1～2，优选为1:1；所述的溶剂为无水乙醇或无水甲醇。
进一步地，步骤(5)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选为甲醇；所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、四氢锂铝或氢气，优选为硼氢化钠或氰基硼氢化钠；所述反应时间为2～4。
进一步地，步骤(6)中所述的4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺、7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-羧酸、氯化亚砜和三乙胺的摩尔比为1:1.2:2.5:1.5；所述的低温为-20～10℃。
本发明的有益效果：
本发明通过Wittig反应、去甲基化、烯醇互变、氧化等步骤得到7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-羧酸；接着以4-异丙基苯胺和4-(二甲基胺基)苯甲醛为原料经过还原胺化反应得到4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺；最后，将7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-羧酸转化成酰氯，接着与4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺反应得到N-(4-(二甲基氨基)苄基)-N-(4-异丙基苯基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-甲酰胺即得到C5a受体拮抗剂W-54011；本发明以廉价易得的7-甲氧基-1-萘满酮作为反应的起始原料，经过六步反应，顺利合成了C5a受体拮抗剂W-54011，该方法操作简便，反应条件温和，成本较低、原料廉价易得，适合规模化生产。
附图说明
图1为中村光治等人公开的W-54011合成路线图；
图2为Richmond等人公开的7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-羧酸合成路线图；
图3为本发明的W-54011合成路线图，其中，1为7-甲氧基-1-萘满酮，2为7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢化萘，3为7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-甲醛，4为7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-羧酸，5为4-异丙基苯胺，6为4-(二甲基胺基)苯甲醛，7为4-(((4-异丙基苯基)亚胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺，8为4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺，9为W-54011。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细阐述，但本发明不局限于这些实施例。
步骤1：7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢化萘的制备
实施例1:在氮气保护下，将(甲氧基甲基)三苯基溴化膦(21.1g,54.5mmol)溶于无水的四氢呋喃(150mL)中，并置于-78℃搅拌10min,在20min内滴加正丁基锂(27mL,61.1mmol,2.5mol/L in n-hexane)后，移至室温搅拌半小时，接着在-78℃条件下滴加7-甲氧基-1-萘满酮(8.0g,45.4mmol)的四氢呋喃溶液，后移至室温，反应过夜。待反应完全后，用饱和的氯化铵溶液淬灭，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水进行萃取，收集有机相，再用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢化萘，其为无色油状。此产物未经纯化直接用于下步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.72-1.78(m,2H),2.46-2.50(m,2H),2.66(t,J＝6.1Hz,2H),3.72(s,3H),3.78(s,3H),6.60(s,1H),6.64(dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.6Hz,1H),6.89(d,J＝2.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ22.85,23.43,29.83,55.40,60.17,106.87，111.53，114.95,129.24,129.38,135.20,143.13,157.92.
实施例2:在氮气保护下，将(甲氧基甲基)三苯基溴化膦(10.6g,27.3mmol)溶于无水的四氢呋喃(75mL)中，并置于冰浴下滴加叔丁醇钾(3.5g,30.1mmol)后，移至室温搅拌半小时，接着在冰浴条件下滴加7-甲氧基-1-萘满酮(4.0g,22.7mmol)的四氢呋喃溶液，后移至室温，反应过夜。待反应完全后，用饱和的氯化铵溶液淬灭，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水进行萃取，收集有机相，再用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢化萘，其为无色油状。此产物未经纯化直接用于下步反应。产物的1H NMR和13C NMR与实施例1完全一致。
实施例3:在氮气保护下，将(甲氧基甲基)三苯基溴化膦(7g,18.2mmol)溶于无水的四氢呋喃(50mL)中，置于-78℃条件下滴加双三甲基硅基胺基锂(20.3mL,20.4mmol,1mol/L in THF)后，移至室温搅拌半小时，接着在-78℃条件下滴加7-甲氧基-1-萘满酮(2.7g,15.2mmol)的四氢呋喃溶液，后移至室温，反应过夜。待反应完全后，用饱和的氯化铵溶液淬灭，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水进行萃取，收集有机相，再用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1，2，3，4-四氢化萘，其为无色油状。此产物未经纯化直接用于下步反应。产物的1H NMR和13C NMR与实施例1完全一致。
步骤2：7-甲氧基-1,2，3，4-四氢化萘-1-甲醛的制备
实施例4：将上一步粗产物7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢化萘(9.5g)溶于甲醇(60mL)中，然后再加入稀盐酸(300mL,2N)，加热回流并过夜。待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到7-甲氧基-1，2,3，4-四氢化萘-1-甲醛，其为无色油状液体。产物未经纯化直接用于下步反应。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.76-1.84(m，2H)，1.89-1.96(m,1H),2.18-2.25(m,1H),2.74(t,J＝6.3Hz,1H),3.59(t,J＝5.0Hz,1H),3.81(s,3H),6.71(d,J＝2.5Hz,1H),6.81(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.09(d，J＝8.4Hz,1H),9.69(d,J＝2.2Hz,1H).
实施例5：将上一步粗产物7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1，2,3,4-四氢化萘(4.8g)溶于甲醇(30mL)中，然后再加入浓硫酸(20mL)，加热回流并过夜。待反应完全后，淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到7-甲氧基-1，2,3,4-四氢化萘-1-甲醛，其为无色油状液体。产物未经纯化直接用于下步反应。产物的1H NMR和13C NMR与实施例4完全一致。
实施例6：将上一步粗产物7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢化萘(3.2g)溶于甲醇(20mL)中，然后再加入48％HBr(30mL)，加热回流并过夜。待反应完全后，淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-甲醛，其为无色油状液体。产物未经纯化直接用于下步反应。产物的1H NMR和13C NMR与实施例4完全一致。
步骤3：7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-羧酸的制备
实施例7：在冰浴条件下，向7-甲氧基-1,2,3，4-四氢化萘-1-甲醛(7.5g，39.4mmol)中加入丙酮(70mL)，缓慢滴加琼斯试剂(10.5mL)，待反应完全后，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-羧酸，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.72-1.77(m,1H),1.92-2.02(m，2H)，2.14-2.20(m,1H)，2.65-2.78(m,2H),3.76(s,3H)，3.80(t,J＝5.6Hz,1H),6.75(t,J＝4.9Hz,2H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ20.69,26.54,28.37,44.79,55.41,113.66,114.32,129.53,130.43,133.43，157.59,181.50.HRMS(ESI)m/z:calcd.For C12H14NaO3+:229.0835,Found:229.0840[M+Na]+.
实施例8：在冰浴条件下，向7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-甲醛(3.8g,19.7mmol)中加入丙酮(35mL)，缓慢滴加酸性高锰酸钾水溶液(5mL)，待反应完全后，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-羧酸，其为淡黄色固体。产物的1H NMR和13C NMR与实施例7完全一致。
实施例9：在冰浴条件下，向7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-甲醛(2.5g,13.2mmol)中加入丙酮(20mL)，缓慢滴加酸性重铬酸钾水溶液(4mL)，待反应完全后，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到7-甲氧基-1,2,3，4-四氢化萘-1-羧酸，其为淡黄色固体。产物的1H NMR和13C NMR与实施例7完全一致。
步骤4：4-(((4-异丙基苯基)亚胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺的制备
实施例10：将4-异丙基苯胺(2.03mL,14.8mmol)和4-(二甲基胺基)苯甲醛(2.21g,11.8mmol)加入到无水乙醇(100mL)中，在室温条件下搅拌过夜。待反应完全后，将反应液真空浓缩，用乙醇和石油醚重结晶，抽滤，用石油醚洗涤，滤饼干燥即得到4-(((4-异丙基苯基)亚胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺，其为黄绿色晶体状固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(d,J＝6.8Hz,6H)，2.86-2.96(m,1H),3.00(s,6H),6.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H)，7.75(d,J＝8.8Hz,2H)，8.33(s，1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ24.2,33.7,40.3，111.7,120.9,124.7,127.1,130.4,145.8,150.7，152.5，159.7.
步骤5：4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺的制备
实施例11：将4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺(2.5g,9.6mmol),硼氢化钠(398.7mg,10.5mmol)加入到35mL的甲醇中，在室温下搅拌2h。待反应完全后，用饱和氯化铵溶液淬灭，真空浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。接着用石油醚重结晶，抽滤，用石油醚洗涤，滤饼干燥即得到4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺，其为透明鳞片状固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.20(d，J＝7.2Hz,6H),2.75-2.85(m,1H),2.92(s,6H),4.16(s,2H)，6.58(d,J＝8.8Hz,2H),6.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H)，7.23(d,J＝8.4Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ24.4,33.3,40.8,48.4,112.9,112.9,127.2，127.5,128.9,137.9,146.6,150.1.
实施例12：将4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺(1.3g,4.8mmol),氰基硼氢化钠(330mg,5.3mmol)加入到18mL的甲醇中，在室温下搅拌3h。待反应完全后，用饱和氯化铵溶液淬灭，真空浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。接着用石油醚重结晶，抽滤，用石油醚洗涤，滤饼干燥即得到4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺，其为透明鳞片状固体。产物的1H NMR和13C NMR与实施例11完全一致。
实施例13：将4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺(0.8g，3.2mmol),四氢铝锂(132.9mg,3.5mmol)加入到10mL的甲醇中，在室温下搅拌2h。待反应完全后，用饱和氯化铵溶液淬灭，真空浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。接着用石油醚重结晶，抽滤，用石油醚洗涤，滤饼干燥即得到4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺，其为透明鳞片状固体。产物的1H NMR和13C NMR与实施例11完全一致。
实施例14：将4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺(2.54g,9.6mmol)溶解于35mL的乙醇中，不断通入氢气，搅3h，有白色固体析出。待反应完全后，用饱和氯化铵溶液淬灭，真空浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。接着用石油醚重结晶，抽滤，用石油醚洗涤，滤饼干燥即得到4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺，其为透明鳞片状固体。产物的1H NMR和13C NMR与实施例11完全一致。
步骤6：N-((4-二甲基氨基苯基)甲基)-N-(4-异丙基苯基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-甲酰胺W-54011的制备
实施例15：将7-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-1-羧酸(200mg,0.97mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(479.5mg,1.27mmol)和N,N-二异丙基乙胺(164.2μL,1.27mmol)溶10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，30min后，接着加入4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺(260.3mg,0.97mmol),30min后在冰浴条件下加入N,N-二异丙基乙胺(481μL,2.91mmol)，接着将其在室温下搅拌12h。真空浓缩，经柱层析纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，未得到最终产物。
实施例16：将7-甲氧基-1，2，3,4-四氢化萘-1-羧酸(200mg,0.97mmol)，1-羟基苯并***(144.2mg,1.07mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(204.7mg,1.07mmol)溶10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌10min后，接着加入4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N,N-二甲基苯胺(312.4mg,1.17mmol),30min后在冰浴条件下加入N,N-二异丙基乙胺(481μL,2.91mmol)，接着将其在室温下搅拌13h。真空浓缩，经柱层析纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，未得到最终产物。
实施例17：将7-甲氧基-1,2，3，4-四氢化萘-1-羧酸(200mg,0.97mmol)，六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基(608.9mg,1.17mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌30min后，在冰浴条件下加入N，N-二异丙基乙胺(481μL,2.91mmol),1h后加入4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N,N-二甲基苯胺(312.4mg,1.17mmol),将其在室温下搅拌12h。真空浓缩，经柱层析纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，未得到最终产物。
实施例18：将7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-羧酸(490mg,2.38mmol)和氯化亚砜(359μL,4.95mmol)在N2保护下加热回流2小时，蒸发多余的氯化亚砜，接着在N2保护和0℃条件下，缓慢加入三乙胺(412.9μL,2.97mmol)的无水二氯甲烷溶液，接着加入4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N,N-二甲基苯胺(528.7mg,1.98mmol)的无水二氯甲烷溶液，将其在室温下搅拌12小时。待其反应完全后，真空浓缩，经柱层析纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到产物N-((4-二甲基氨基苯基)甲基)-N-(4-异丙基苯基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-甲酰胺W-54011，其为淡黄色粘稠状液体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.24(d,J＝6.8Hz,6H),1.41-1.50(m，1H),1.85-1.90(m,1H),1.97-2.04(m,2H)，2.54-2.61(m,1H),2.73-2.81(m,1H),2.85-2.91(m，1H),2.93(s,6H),3.68(s,3H),3.73(t,J＝4.8Hz,1H),4.58(d,J＝13.6Hz,1H),5.06(d，J＝18Hz，1H),6.52(s,1H),6.52(s,1H),6.63-6.68(m,3H),6.93-6.99(m,3H),7.13-7.18(m，4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ21.8,24.0,24.1,27.6,28.6,33.8,40.8，43.0，52.8,55.3,112.6,112.8,126.2,127.7,128.2,129.8,130.2，130.3，137.0，140.6,148.7,150.0,157.7,175.4.HRMS(ESI)m/z:calcd.For C30H36N2NaO2+:479.2669,Found:479.2666[M+Na]+.。

Claims (7)

1.C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢化萘的制备
在低温、氮气保护和碱的作用下，将(甲氧基甲基)三苯基溴化膦和7-甲氧基-1-萘满酮在四氢呋喃溶液中进行Wittig反应，反应过夜后经过淬灭、浓缩、萃取、洗涤干燥后处理步骤后，得到7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢化萘；
(2)7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-甲醛的制备
在酸的作用下，将7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1,2,3,4-四氢化萘溶于有机溶剂中进行去甲基化反应及烯醇互变，加热回流过夜，然后经过萃取、洗涤、干燥、浓缩后处理步骤后，即得到7-甲氧基-1,2,3，4-四氢化萘-1-甲醛；
(3)7-甲氧基-1，2,3,4-四氢化萘-1-羧酸的制备
在低温、氧化剂的作用下,将7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-甲醛溶于有机溶剂中转化为羧酸化合物，待反应完全经过萃取、干燥、浓缩、重结晶后处理步骤后，得到7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-羧酸；
(4)4-(((4-异丙基苯基)亚胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺的制备
在氮气保护下，将4-异丙基苯胺和4-(二甲基胺基)苯甲醛溶于有机溶剂中进行反应，反应过夜后经过浓缩、重结晶、过滤、干燥后处理步骤，得到4-(((4-异丙基苯基)亚胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺；
(5)4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺的制备
将4-(((4-异丙基苯基)亚胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺溶于有机溶剂中，在还原剂的条件下进行反应，待反应完全经过淬灭、萃取、浓缩、干燥后处理步骤和柱层析纯化后，得到4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺；
(6)N-((4-二甲基氨基苯基)甲基)-N-(4-异丙基苯基)-7-甲氧基-1,2,3，4-四氢化萘-1-甲酰胺W-54011的制备
在氮气保护条件下，将7-甲氧基-1，2,3,4-四氢化萘-1-羧酸溶于过量的氯化亚砜中，加热回流反应1～3小时，将其转化为酰氯化合物，然后蒸发过量溶剂，同样在氮气保护和低温的条件下缓慢加入三乙胺和4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺的二氯甲烷溶液进行酰胺化反应，室温下反应8～16小时，然后经过浓缩、柱层析纯化，得到N-((4-二甲基氨基苯基)甲基)-N-(4-异丙基苯基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘-1-甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的低温为-78～0℃；所述的碱为正丁基锂、叔丁醇钾、碳酸钾、双三甲基硅基胺基锂或双三甲基硅基胺基钾，优选为正丁基锂或叔丁醇钾；所述的(甲氧基甲基)三苯基溴化膦与7-甲氧基-1-萘满酮的摩尔比为1～3:1，优选为1.2:1。
3.根据权利要求1所述的C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的酸为2N HCl、硫酸或48％HBr，优选为2N HCl；所述的溶剂为甲醇。
4.根据权利要求1所述的C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的低温为-40～10℃，优选为-10～10℃；所述的氧化剂为琼斯试剂(Jones reagent)、酸性高锰酸钾或酸性重铬酸钾，优选为琼斯试剂；所述的溶剂为丙酮或二氯甲烷，优选为丙酮。
5.根据权利要求1所述的C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法，其特征在于，步骤(4)中所述的4-异丙基苯胺和4-(二甲基胺基)苯甲醛的摩尔比为1:1～2，优选为1:1；所述的溶剂为无水乙醇或无水甲醇；所述反应时间为5～8小时。
6.根据权利要求1所述的C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法，其特征在于，步骤(5)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选为甲醇；所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、四氢锂铝或氢气，优选为硼氢化钠或氰基硼氢化钠；所述反应时间为2～4。
7.根据权利要求1所述的C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法，其特征在于，步骤(6)中所述的4-(((4-异丙基苯基)胺基)甲基)-N，N-二甲基苯胺、7-甲氧基-1,2,3，4-四氢化萘-1-羧酸、氯化亚砜和三乙胺的摩尔比为1:1.2:2.5:1.5；所述的低温为-20～10℃。
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