CN109438262A - 盐酸异丙肾上腺素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：通过邻苯二酚与甘氨酸在催化剂的作用下傅克反应得到2‑氨基‑1‑(3,4‑二羟基苯基)‑乙酮；通过2‑氨基‑1‑(3,4‑二羟基苯基)‑乙酮与2‑氯丙烷反应制备异丙肾上腺素酮体盐酸盐；通过异丙肾上腺素酮体盐酸盐在钯炭作用下催化还原制备盐酸异丙肾上腺素。选用甘氨酸、氯化锌的反应体系，不但降低了环保成本，还提高了反应收率，利于工业化生产；反应条件温和，催化剂用量少，工艺简单；具有明显的经济效益和环境效益。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药技术，尤其涉及一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法。
背景技术
盐酸异丙肾上腺素，英文名：IsoprenalineHydrochloride，分子式：C11H18ClNO3，化学名：4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐。盐酸异丙肾上腺素又称喘息定、治喘灵，拟肾上腺素药物，有舒张支气管的作用。用于抑制支气管哮喘发作，亦用于过敏性哮喘急慢性肺哮喘。
发明内容
本发明提供一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，该工艺简单、安全环保并便于实际操作的盐酸异丙肾上腺素绿色合成工艺。
本发明是通过如下技术方案实现的，提供一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：通过邻苯二酚与甘氨酸在催化剂的作用下傅克反应得到2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮；通过2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮与2-氯丙烷反应制备异丙肾上腺素酮体盐酸盐；通过异丙肾上腺素酮体盐酸盐在钯炭作用下催化还原制备盐酸异丙肾上腺素。
作为优选的技术方案，步骤(1)2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮的制备，包括以下步骤：在反应瓶内加入1,2-二氯乙烷，降温至10-15℃时加入催化剂，加完后搅拌20分钟，将邻苯二酚分批次加入反应瓶内，加完后继续搅拌30分钟，然后升温至70℃，滴加甘氨酸的1,2-二氯乙烷溶液，加完后升温至回流反应12-20小时，反应完后降温至室温，加入稀盐酸猝灭，于20-30℃下搅拌2-3小时，过滤收集固体，固体在用碳酸氢钠水溶液调PH至6.7-7左右，过滤，收集固体，烘干后得到产品2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮。
作为优选的技术方案，邻苯二酚与甘氨酸的摩尔比为1:1-1.1。
作为优选的技术方案，催化剂与邻苯二酚的重量比为1:3-5，催化剂选用氯化锌或氯化铝。
作为优选的技术方案，步骤(2)异丙肾上腺素酮体盐酸盐的制备，包括以下步骤：在反应瓶内加入95％乙醇、三乙胺，降温至10-15℃时加入定量的2-氯丙烷，控制温度不超过20℃，分批加入2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮，加完之后反应，冷却至室温，之后缓慢通入氯化氢气体，至体系PH为2左右，然后体系升温至回流1小时，缓慢降温析晶，过滤收集固体，烘干后得到产品异丙肾上腺素酮体盐酸盐。
作为优选的技术方案，2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮与2-氯丙烷的摩尔比为1:1.5-3。
作为优选的技术方案，2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮与2-氯丙烷的反应时间为10-20小时，反应温度为40-50℃。
作为优选的技术方案，根据权利要求1所述的一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(3)盐酸异丙肾上腺素的制备，包括以下步骤：将经活性炭脱色过滤的异丙肾上腺素酮体盐酸盐的水溶液和经活化的钯炭加入高压釜中，冲注氢气使表压维持0.4-0.6Mpa，搅拌通氢至吸氢量满足要求，滤除钯炭，滤液浓缩后加入丙酮，搅拌溶解，冷冻得到白色粉状结晶，经过滤洗涤后烘干。
由于采用了上述技术方案，选用甘氨酸、氯化锌的反应体系，不但降低了环保成本，还提高了反应收率，利于工业化生产；反应条件温和，催化剂用量少，工艺简单；具有明显的经济效益和环境效益。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。在下面的详细描述中，只通过说明的方式描述了本发明的某些示范性实施例。毋庸置疑，本领域的普通技术人员可以认识到，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以用各种不同的方式对所描述的实施例进行修正。因此描述在本质上是说明性的，而不是用于限制权利要求的保护范围。
实施例1
(1)2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮的制备:
在反应瓶内加入1,2-二氯乙烷1L，降温至10-15℃时加入氯化锌330g，加完后搅拌20分钟，将邻苯二酚110g(1.0mol)分批次加入反应瓶内，加完后继续搅拌30分钟，然后升温至70℃，滴加甘氨酸75g(1.0mol)的1,2-二氯乙烷溶液，加完后升温至回流反应12小时，反应完后降温至室温，加入稀盐酸猝灭，于20-30℃下搅拌2-3小时，过滤收集固体，固体在用碳酸氢钠水溶液调PH至6.7左右，过滤，收集固体，烘干后得到产品2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮125.3g，收率为75.02％。
(2)异丙肾上腺素酮体盐酸盐的制备
在反应瓶内加入95％乙醇250g、三乙胺70g，降温至10-15℃时加入定量的2-氯丙烷82g(1.05mol)，控制温度不超过20℃，分批加入2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮117g(0.7mol)，加完之后升温至40℃反应10小时，冷却至室温，之后缓慢通入氯化氢气体，至体系PH为2左右，然后体系升温至回流1小时，缓慢降温析晶，过滤收集固体，烘干后得到产品异丙肾上腺素酮体盐酸盐141.38g，收率为82.2％。
(3)盐酸异丙肾上腺素的制备
将经活性炭脱色过滤的异丙肾上腺素酮体盐酸盐122.9g(0.5mol)的水溶液1000g和经活化的钯炭(5％)4g加入高压釜中，除尽釜内空气后充氢气，维持表压0.4MPa，反应温度为25℃，搅拌通氢至吸氢量达到理论时。滤除钯炭，滤液浓缩至厚胶状时，倒入丙酮，搅拌至溶解，冷冻过夜，得到白色粉状结晶，过滤，用丙酮洗涤后烘干，得到盐酸异丙肾上腺素105.6g，收率85.2％。
实施例2
(1)2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮的制备:
在反应瓶内加入1,2-二氯乙烷1L，降温至10-15℃时加入氯化锌450g，加完后搅拌20分钟，将邻苯二酚110g(1.0mol)分批次加入反应瓶内，加完后继续搅拌30分钟，然后升温至70℃，滴加甘氨酸78.6g(1.05mol)的1,2-二氯乙烷溶液，加完后升温至回流反应20小时，反应完后降温至室温，加入稀盐酸猝灭，于20-30℃下搅拌2-3小时，过滤收集固体，固体在用碳酸氢钠水溶液调PH至6.8左右，过滤，收集固体，烘干后得到产品2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮128.3g，收率为76.82％。
(2)异丙肾上腺素酮体盐酸盐的制备
在反应瓶内加入95％乙醇250g、三乙胺70g，降温至10-15℃时加入定量的2-氯丙烷156g(2mol)，控制温度不超过20℃，分批加入2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮117g(0.7mol)，加完之后升温至40℃反应10小时，冷却至室温，之后缓慢通入氯化氢气体，至体系PH为2左右。然后体系升温至回流1小时，缓慢降温析晶，过滤收集固体，烘干后得到产品异丙肾上腺素酮体盐酸盐145.0g，收率为84.3％。
(3)盐酸异丙肾上腺素的制备
将经活性炭脱色过滤的异丙肾上腺素酮体盐酸盐122.9g(0.5mol)的水溶液1000g和经活化的钯炭(5％)5.4g加入高压釜中，除尽釜内空气后充氢气，维持表压0.5MPa，反应温度为35℃，搅拌通氢至吸氢量达到理论时，滤除钯炭。滤液浓缩至厚胶状时，倒入丙酮，搅拌至溶解，冷冻过夜，得到白色粉状结晶，过滤，用丙酮洗涤后烘干，得到盐酸异丙肾上腺素108.3g，收率87.3％。
实施例3
(1)2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮的制备:
在反应瓶内加入1,2-二氯乙烷1L，降温至10-15℃时加入氯化锌550g，加完后搅拌20分钟，将邻苯二酚110g(1.0mol)分批次加入反应瓶内，加完后继续搅拌30分钟，然后升温至70℃，滴加甘氨酸82.5g(1.1mol)的1,2-二氯乙烷溶液，加完后升温至回流反应20小时，反应完后降温至室温，加入稀盐酸猝灭，于20-30℃下搅拌2-3小时，过滤收集固体。固体在用碳酸氢钠水溶液调PH至7左右，过滤，收集固体，烘干后得到产品2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮131.6g，收率为78.8％。
(2)异丙肾上腺素酮体盐酸盐的制备
在反应瓶内加入95％乙醇250g、三乙胺70g，降温至10-15℃时加入定量的2-氯丙烷164g(2.1mol)，控制温度不超过20℃，分批加入2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮117g(0.7mol)，加完之后升温至50℃反应20小时，冷却至室温，之后缓慢通入氯化氢气体，至体系PH为2左右，然后体系升温至回流1小时，缓慢降温析晶，过滤收集固体，烘干后得到产品异丙肾上腺素酮体盐酸盐143.45g，收率为83.4％。
(3)盐酸异丙肾上腺素的制备
将经活性炭脱色过滤的异丙肾上腺素酮体盐酸盐122.9g(0.5mol)的水溶液1000g和经活化的钯炭(5％)7.4g加入高压釜中，除尽釜内空气后充氢气，维持表压0.6MPa，反应温度为40℃，搅拌通氢至吸氢量达到理论时，滤除钯炭，滤液浓缩至厚胶状时，倒入丙酮，搅拌至溶解，冷冻过夜，得到白色粉状结晶，过滤，用丙酮洗涤后烘干，得到盐酸异丙肾上腺素107.6g，收率86.8％。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (7)
1.一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：通过邻苯二酚与甘氨酸在催化剂的作用下傅克反应得到2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮；通过2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮与2-氯丙烷反应制备异丙肾上腺素酮体盐酸盐；通过异丙肾上腺素酮体盐酸盐在钯炭作用下催化还原制备盐酸异丙肾上腺素。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(1)2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮的制备，包括以下步骤：在反应瓶内加入1,2-二氯乙烷，降温至12-15℃时加入催化剂，搅拌20分钟后分批次加入邻苯二酚，继续搅拌20分钟，加温至70℃，滴加甘氨酸的1,2-二氯乙烷溶液，完成后升温至回流反应10-20小时，反应完成后降温至室温，加入稀盐酸猝灭并搅拌2-3小时，过滤收集到的固体经碳酸氢钠水溶液调节PH至6.7-7，二次过滤收集后得到固态2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，其特征在于：催化剂与邻苯二酚的重量比为1:3-5，催化剂选用氯化锌或氯化铝。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(2)异丙肾上腺素酮体盐酸盐的制备，包括以下步骤：在反应瓶内加入95％乙醇、三乙胺，降温至10-15℃时加入定量的2-氯丙烷，控制温度不超过20℃，分批加入2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮，加完之后反应，冷却至室温，之后缓慢通入氯化氢气体，至体系PH为2左右，然后体系升温至回流1小时，缓慢降温析晶，过滤收集固体，烘干后得到产品异丙肾上腺素酮体盐酸盐。
5.根据权利要求4所述的一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，其特征在于：2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮与2-氯丙烷的摩尔比为1:1.5-3。
6.根据权利要求4所述的一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，其特征在于：2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)-乙酮与2-氯丙烷的反应时间为10-20小时，反应温度为40℃。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，其特征在于：步骤(3)盐酸异丙肾上腺素的制备，包括以下步骤：将经活性炭脱色过滤的异丙肾上腺素酮体盐酸盐的水溶液和经活化的钯炭加入高压釜中，冲注氢气使表压维持0.4-0.6Mpa，搅拌通氢至吸氢量满足要求，滤除钯炭，滤液浓缩后加入丙酮，搅拌溶解，冷冻得到白色粉状结晶，经过滤洗涤后烘干。
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