CN109432072A - 一种双硫仑-金属有机框架复合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种双硫仑‑金属有机框架复合物及其制备方法和应用，所述双硫仑‑金属有机框架复合物包括如下重量份的组分：双硫仑1～3000份、锌盐1～600份和咪唑基衍生物1～6000份。本发明通过实验证明，所述双硫仑‑金属有机框架复合物在低剂量条件下即能有效抑制肿瘤细胞增殖，其抗肿瘤效果明显优于DSF，且有效剂量低，有效减少了DSF引发的毒副作用，也降低了患者的治疗成本。同时，其在生理条件(pH7.4)下的结构稳定性好，在肿瘤微环境(pH5.0～pH6.5)下会加速释放DSF。

Description

一种双硫仑-金属有机框架复合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种复合物，尤其涉及一种双硫仑-金属有机框架复合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤已成为威胁人类健康的重大疾病，其中，乳腺癌是目前全世界最常见的女性恶性肿瘤，也是全球女性癌症死亡的首要原因。近年来，随着对肿瘤生物学行为及分子机制的深入研究，涌现出了诸如靶向治疗、免疫治疗等许多新的治疗手段，使得肿瘤患者的生存期取得了较大的提高。尽管如此，上述治疗方法效果仍然不够理想。因此，有研究者尝试将目光投向了既往已批准的价廉、且具有抗肿瘤活性的药物，如双硫仑(disulfiram，DSF)。双硫仑(disulfiram,DSF)又名戒酒硫，是一种能够抑制醇乙醛脱氢酶的二硫代氨基甲酸盐药物，可致酒精代谢产物乙醛在体内蓄积，使嗜酒者产生对酒精的厌恶而用于戒酒治疗。研究人员近年来发现DSF除有戒酒作用外还有抗肿瘤作用，DSF能在体内外杀伤多种肿瘤细胞，包括直肠癌、黑色素瘤、脑胶质瘤、乳腺癌及***癌等。目前，DSF的剂型以口服片剂为主，需要服用较大剂量才能达到有效的抗肿瘤作用，但会导致患者容易出现双硫仑样反应等副作用。因此，如何提高双硫仑在抗肿瘤方面的治疗效果，降低给药剂量，从而降低毒副作用，已经成为一个关键难题。
金属有机框架材料(MOFs)是近年来发展起来的由有机配体与金属离子或团簇通过配位键形成的具有分子内孔隙的有机-无机杂化材料，是材料学研究的前沿与热点。沸石咪唑酯骨架材料(ZIF-8)是MOFs的一种，具有制备条件温和、孔隙率高和热稳定性好等优点。
本发明通过实验发现，DSF与ZIF-8在抗肿瘤方面会产生协同增效作用，其复合物在抗肿瘤上的药效要显著优于DSF，能有效降低给药剂量，从而减少DSF带来的毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于解决上述现有技术中存在的缺点和不足，提供一种双硫仑-金属有机框架复合物(简称“DSF-ZIF-8”)，所述DSF-ZIF-8的抗肿瘤效果显著，给药剂量低，大大减少了双硫仑带来的毒副作用，降低了患者的治疗成本。
为达到其目的，本发明所采用的技术方案为：一种双硫仑-金属有机框架复合物，其包括如下重量份的组分：双硫仑1～3000份、锌盐1～600份和咪唑基衍生物1～6000份。
本发明通过实验发现，所述DSF-ZIF-8中，ZIF-8与DSF在抗肿瘤方面会产生协同增效作用，从而使得所述DSF-ZIF-8的抗肿瘤药效显著优于DSF，大大降低了肿瘤治疗过程中的给药剂量，从而减少了DSF引发的毒副作用，也降低了患者的治疗成本。
优选地，所述双硫仑-金属有机框架复合物包括如下重量份的组分：双硫仑100～600份、锌盐50～100份和咪唑基衍生物50～200份。本发明通过实验研究发现，双硫仑、锌盐和咪唑基衍生物三者的配比会对DSF-ZIF-8中的双硫仑载药率影响较大。以上述配比制得的DSF-ZIF-8的双硫仑载药率较高，具有显著的抗肿瘤效果，且制备成本较低，因此，本发明以上述配方作为本发明的优选配方。
优选地，所述咪唑基衍生物包括：2-甲基咪唑、2-咪唑甲醛、4-咪唑甲醛、2-巯基咪唑、2-硝基咪唑、2-氰基咪唑、2-溴-1H-咪唑、4-甲基咪唑、5-甲基咪唑、4-硝基咪唑、5-硝基咪唑、4,5-二氰基咪唑、2-羟甲基咪唑、2,4,5-三溴咪唑中的至少一种。
优选地，所述锌盐包括二水合醋酸锌、醋酸锌、硝酸锌、六水合硝酸锌中的至少一种。
优选地，所述双硫仑-金属有机框架复合物的制备方法，包括如下步骤：将双硫仑、锌盐和咪唑基衍生物加入N,N’-二甲基甲酰胺中溶解(N,N’-二甲基甲酰胺的使用量以可使各组分溶解为度)，室温下搅拌12h，离心收集反应产物，最后用等体积的N,N’-二甲基甲酰胺和甲醇分别对反应产物洗涤三次，即可。
优选地，所述双硫仑-金属有机框架复合物的剂型包括植入剂、混悬剂、乳剂、注射剂或其它药剂学上的剂型。
本发明通过实验发现，所述DSF-ZIF-8的给药浓度达到2.56～6.4μmol/L时，即对癌细胞增殖具有显著的抑制作用。
本发明还提供了所述双硫仑-金属有机框架复合物在抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了所述双硫仑-金属有机框架复合物在治疗乳腺癌的药物中的应用。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物，其含有本发明所述的双硫仑-金属有机框架复合物。
本发明还提供了一种治疗乳腺癌的药物，其含有本发明所述的双硫仑-金属有机框架复合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、本发明通过实验证明，所述DSF-ZIF-8在低剂量条件下即能有效抑制肿瘤细胞增殖，其抗肿瘤效果明显优于DSF。
2、所述DSF-ZIF-8的有效剂量低，有效减少了DSF引发的毒副作用，也降低了患者的治疗成本。
3、在生理条件(pH7.4)下，所述DSF-ZIF-8的结构稳定性好，且在肿瘤微环境(pH5.0～pH6.5)下，所述DSF-ZIF-8会加速释放DSF。
附图说明
图1为本发明实施例1的产物的理化表征图；(A为DSF-ZIF-8的X-射线粉末衍射图谱，B为DSF-ZIF-8的透射电镜图谱，C为DSF-ZIF-8的1H-NMR图谱，D为DSF-ZIF-8的FT-IR图谱)
图2为细胞增殖实验的结果；
图3为细胞凋亡实验的结果。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，本发明通过下列实施例进一步说明所述DSF-ZIF-8在抗肿瘤方面的药效。应理解，本发明实施例仅用于说明本发明的技术效果，而非用于限制本发明的保护范围。实施例中，所用方法如无特别说明，均为常规方法。
实施例1
本实施例1提供一种双硫仑-金属有机框架复合物(DSF-ZIF-8)，其由如下重量份的组分组成：双硫仑350份、二水合醋酸锌75份和2-甲基咪唑125份。
所述DSF-ZIF-8的制备方法，包括如下步骤：将双硫仑、二水合醋酸锌和2-甲基咪唑加入N,N’-二甲基甲酰胺中溶解(N,N’-二甲基甲酰胺的使用量以可使各组分溶解为度)，室温下搅拌12h，离心收集反应产物，最后用等体积的N,N’-二甲基甲酰胺和甲醇分别洗涤反应产物三次，即可。
实施例2
本实施例2提供一种双硫仑-金属有机框架复合物(DSF-ZIF-8)，其由如下重量份的组分组成：双硫仑200份、醋酸锌60份和4-甲基咪唑80份。制备方法参照实施例1。
实施例3
本实施例3提供一种双硫仑-金属有机框架复合物(DSF-ZIF-8)，其由如下重量份的组分组成：双硫仑100份、六水合硝酸锌50份和5-甲基咪唑60份。制备方法参照实施例1。
实施例4
本实施例4提供一种双硫仑-金属有机框架复合物(DSF-ZIF-8)，其由如下重量份的组分组成：双硫仑500份、二水合醋酸锌85份和2-溴-1H-咪唑150份。制备方法参照实施例1。
实施例5
本实施例5提供一种双硫仑-金属有机框架复合物(DSF-ZIF-8)，其由如下重量份的组分组成：双硫仑600份、醋酸锌100份和2-咪唑甲醛200份。制备方法参照实施例1。
实施例6
本实施例6提供一种双硫仑-金属有机框架复合物(DSF-ZIF-8)，其由如下重量份的组分组成：双硫仑1000份、二水合醋酸锌200份和2-巯基咪唑1000份。制备方法参照实施例1。
实施例7
本实施例7提供一种双硫仑-金属有机框架复合物(DSF-ZIF-8)，其由如下重量份的组分组成：双硫仑2000份、二水合醋酸锌300份和2-氰基咪唑2000份。制备方法参照实施例1。
实施例8
本实施例8提供一种双硫仑-金属有机框架复合物(DSF-ZIF-8)，其由如下重量份的组分组成：双硫仑3000份、硝酸锌400份和2,4,5-三溴咪唑3000份。制备方法参照实施例1。
实施例9
本实施例9提供一种双硫仑-金属有机框架复合物(DSF-ZIF-8)，其由如下重量份的组分组成：双硫仑3000份、醋酸锌500份和2-羟甲基咪唑5000份。制备方法参照实施例1。
实施例10
本实施例10提供一种双硫仑-金属有机框架复合物(DSF-ZIF-8)，其由如下重量份的组分组成：双硫仑3000份、六水合硝酸锌600份和4,5-二氰基咪唑6000份。制备方法参照实施例1。
实施例11
本实施例11提供一种双硫仑-金属有机框架复合物(DSF-ZIF-8)，其由如下重量份的组分组成：双硫仑1份、硝酸锌1份和5-硝基咪唑1份。制备方法参照实施例1。
一、DSF-ZIF-8的理化表征实验
采用X-射线粉末衍射、透射电镜、1H-NMR、以及FT-IR对实施例1的反应产物进行结构表征，结果见图1所示。
图1中，A为DSF-ZIF-8的X-射线粉末衍射图谱，与标准ZIF-8的晶型一致，说明合成物质依旧具有ZIF-8晶体结构；
图1中，B为DSF-ZIF-8的透射电镜图谱，可以看出合成物质的多面体结构清晰，颗粒的大小为100～150nm；
图1中，C为DSF-ZIF-8的1H-NMR图谱，δ2.5为的甲基峰，δ7.4为－CH＝CH－峰，δ12.4为－NH－峰，说明产物中有2-甲基咪唑存在；δ1.2为CH3－CH2－中甲基峰，δ3.9为CH3－CH2－中亚甲基峰，说明产物中有双硫仑存在；
图1中，D为DSF-ZIF-8的FT-IR图谱，1608cm-1、1739cm-1处的峰分别为C＝C、C＝N吸收峰，说明产物中有2-甲基咪唑存在；569cm-1、1278cm-1处的峰分别为S-S、C-S吸收峰，说明产物中有双硫仑存在。
图1的结果显示，实施例1的产物为含有双硫仑和ZIF-8的物质DSF-ZIF-8。
二、细胞增殖实验
使用人乳腺癌细胞MDA-MB-231进行细胞增殖实验。分别以DSF和实施例1制得的产物给药，标记为DSF组和实施例1组，给药浓度分别为0μmol/L，0.4096μmol/L，1.024μmol/L，2.56μmol/L，6.4μmol/L，16μmol/L(实施例1组的药物浓度为其所含有的双硫仑浓度)。用MTT比色法检测给药48小时后570nm波长处的吸光度值，并计算细胞存活率。结果如表1和图2所示。
表1
DSF浓度(umol/L) 0.00 0.41 1.02 2.56 6.40 16.00
DSF组增殖率(％) 100.00 105.82 98.54 89.26 40.23 13.52
实施例1组增值率(％) 100.00 79.22 78.47 3.32 3.23 2.97
从表1和图2的结果可看出，药物浓度为2.56μmol/L和6.4μmol/L时，DSF-ZIF-8组的细胞增值率明显低于DSF组的细胞增值率。表明，本发明的DSF-ZIF-8在抗肿瘤上的药效要显著优于DSF。
三、细胞凋亡实验
使用人乳腺癌细胞MDA-MB-231进行细胞增殖实验。分别以DSF和实施例1制得的产物给药，标记为对照组(CTRL)、DSF组、ZIF-8组和实施例1组(DSF-ZIF-8)。给药浓度分别为：对照组(CTRL)0μmol/L，DSF组DSF浓度为4μmol/L，实施例1组DSF浓度为4μmol/L，ZIF-8组ZIF-8的浓度等于实施例1组中ZIF-8的浓度。给药24h后，用Annexin-V-Fluo/PI试剂盒染色(按试剂盒使用说明进行操作)，用流式细胞仪进行检测并统计凋亡率。结果如图3所示。
图3中，各组的凋亡结果中，Q2象限和Q4象限为凋亡细胞。经统计发现，实施例1组(DSF-ZIF-8)凋亡比例明显高于其他组。表明，本发明的DSF-ZIF-8在抗肿瘤上的药效要显著优于DSF。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种双硫仑-金属有机框架复合物，其特征在于，包括如下重量份的组分：双硫仑1～3000份、锌盐1～600份和咪唑基衍生物1～6000份。
2.如权利要求1所述的双硫仑-金属有机框架复合物，其特征在于，包括如下重量份的组分：双硫仑100～600份、锌盐50～100份和咪唑基衍生物50～200份。
3.如权利要求1或2所述的双硫仑-金属有机框架复合物，其特征在于，所述咪唑基衍生物包括：2-甲基咪唑、2-咪唑甲醛、4-咪唑甲醛、2-巯基咪唑、2-硝基咪唑、2-氰基咪唑、2-溴-1H-咪唑、4-甲基咪唑、5-甲基咪唑、4-硝基咪唑、5-硝基咪唑、4,5-二氰基咪唑、2-羟甲基咪唑、2,4,5-三溴咪唑中的至少一种。
4.如权利要求1或2所述的双硫仑-金属有机框架复合物，其特征在于，所述锌盐包括二水合醋酸锌、醋酸锌、硝酸锌、六水合硝酸锌中的至少一种。
5.如权利要求1～4任一项所述的双硫仑-金属有机框架复合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将双硫仑、锌盐和咪唑基衍生物加入N,N’-二甲基甲酰胺中溶解，室温下搅拌12h，离心收集反应产物，最后用等体积的N,N’-二甲基甲酰胺和甲醇分别对反应产物洗涤三次，即可。
6.如权利要求1～4任一项所述的双硫仑-金属有机框架复合物，其特征在于，所述双硫仑-金属有机框架复合物的剂型包括植入剂、混悬剂、乳剂、注射剂或其它药剂学上的剂型。
7.如权利要求1～4任一项所述的双硫仑-金属有机框架复合物在抗肿瘤药物中的应用。
8.如权利要求1～4任一项所述的双硫仑-金属有机框架复合物在治疗乳腺癌的药物中的应用。
9.一种抗肿瘤药物，其特征在于，含有如权利要求1～4任一项所述的双硫仑-金属有机框架复合物。
10.一种治疗乳腺癌的药物，其特征在于，含有如权利要求1～4任一项所述的双硫仑-金属有机框架复合物。
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