CN109394765A - 一种紫杉醇和对苯基酞嗪酮类btk抑制剂联合用药物组合物及其应用 - Google Patents

一种紫杉醇和对苯基酞嗪酮类btk抑制剂联合用药物组合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109394765A
CN109394765A CN201811282933.9A CN201811282933A CN109394765A CN 109394765 A CN109394765 A CN 109394765A CN 201811282933 A CN201811282933 A CN 201811282933A CN 109394765 A CN109394765 A CN 109394765A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
added
reaction
btk inhibitor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201811282933.9A
Other languages
English (en)
Inventor
郭程杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Advanced Biomaterials And Process Equipment Research Institute Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Advanced Biomaterials And Process Equipment Research Institute Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Advanced Biomaterials And Process Equipment Research Institute Co Ltd filed Critical Nanjing Advanced Biomaterials And Process Equipment Research Institute Co Ltd
Priority to CN201811282933.9A priority Critical patent/CN109394765A/zh
Publication of CN109394765A publication Critical patent/CN109394765A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明提供了一种紫杉醇和对苯基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂的摩尔比为(0.14‑0.20)：1。该药物组合物可用于制备预防和/或治疗与布鲁顿酪氨酸激酶相关的疾病药物，治疗效果好。

Description

一种紫杉醇和对苯基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物 及其应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及酞嗪酮类BTK抑制剂及其应用，具体涉及酞嗪酮类BTK抑制剂、其制备方法、含有该类化合物的药物组合物、以及其在治疗布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病中的用途。
背景技术
布鲁顿氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)属于Tec家族的成员。它由独特的N-端结构域即PH(pleckstrin homology)结构域、TH(Tec homology)同源区、SH3(Srchomology3)结构域、SH2(Src homology2)结构域和催化结构域，也称SH1/TK(Srchomologyl/Tyrosine kinase)结构域或者激酶结构域组成(Akinleye et al：Ibrutiniband novel BTK inhibitors in clinical development.Journal of Hematology&Oncology2013，6：59)。在B淋巴细胞正常发育过程中，BTK基因不同蛋白区域的正确表达在B细胞的功能及多种转导途径中具有关键性作用。
基于BTK信号传导通路开发小分子靶向药物为B细胞类肿瘤如白血病、发性骨髓瘤及B细胞类免疫疾病的治疗提供一条全新的途径。BTK在自身免疫疾病中的作用的证据已经由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型试验提供(Kil LP，et al：Bruton's tyrosinekinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model forchronic lymphocytic leukemia.Am J Blood Res2013，3(1)：71-83.)。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全废止慢性淋巴细胞白血病，BTK过度表达会加速白血病发病，增加死亡率。
目前已知BTK抑制剂的选择性不理想，除了抑制BTK，还抑制其他多种激酶(如ETK，EGF，BLK，FGR，HCK，YES，BRK和JAK3等)，从而产生较多的副作用；同时，BTK结合位点发生突变后往往会导致耐药性的产生。因此临床上需要更多的BTK抑制剂，用于***等疾病，同时可以克服此类不良事件。
发明内容
本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供的一种紫杉醇和对苯基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂的摩尔比为(0.14-0.20)：1；其中，所述BTK抑制剂，其化学式如式(I)所示，
其中，所述BTK抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤A：式(7)的化合物取代反应得式(8)的化合物，式(8)的化合物与肼反应得到式(4)的化合物；
步骤B：式(1)的化合物与式(2)的化合物缩合得到式(3)的化合物；
步骤C：式(3)的化合物与式(4)的化合物反应得到式(5)的化合物；
步骤D：式(5)的化合物脱去保护基得到式(6)的化合物；
步骤E：式(6)的化合物与取代的烯酰氯反应得到通式I的化合物，反应路线如下：
优选地，步骤A中，
取二甲氧基甲基苯于反应瓶中，加入四氢呋喃溶解，60℃、氮气保护下，加入s-BuLi，将反应液在-60℃下搅拌反应；取干冰于反应瓶中，加入四氢呋喃，加入n-BuLi，氮气保护下搅拌，再加入-60℃下搅拌反应后的反应液，继续搅拌，停止反应，加入水，用浓盐酸调节pH至2，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，重结晶得到式(8)的化合物；
称取式(8)的化合物、乙酸、肼于反应瓶中，加入异丙醇，氮气保护下，100℃回流反应，停止反应，加入乙酸乙酯、水，萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，悬干，柱层析纯化得式(4)的化合物。
优选地，步骤B中，取5-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯和DIPEA于反应瓶中，加入二氯甲烷，室温搅拌下缓慢滴加氯甲酸对氯苯酯，滴毕，室温下继续搅拌，停止反应，浓缩反应混合物，加入乙酸乙酯，稀盐酸水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，即得式(3)的化合物。
优选地，步骤C中，取式(4)的化合物、式(3)的化合物于反应瓶中，加入DMF，55℃下反应过夜，停止反应，加入水、二氯甲烷，萃取，分离有机相，水相继续用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得式(5)的化合物。
优选地，步骤D中，取式(5)的化合物于反应瓶中，加入三氟乙酸，室温下搅拌，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯，依次用磷酸氢二钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得式(6)的化合物。
优选地，步骤E中，取式(6)的化合物于反应瓶中，加入二氯甲烷100ml溶解，0℃下加入DIEA，搅拌后，继续在0℃下滴加1-氯丙烯酰氯，滴毕，室温搅拌，停止反应，加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得式(I)的化合物。
本发明还提供了一种对苯基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述的活性成分由紫杉醇、来那度胺、式(I)所示的BTK抑制剂组成，所述活性成分中紫杉醇、来那度胺、式(I)所示的BTK抑制剂的摩尔比为(0.14-0.20)：(0.08-0.12)：1。
可以将本发明的药物组合物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
该药物组合物可以在制备预防和/或治疗与布鲁顿酪氨酸激酶相关的疾病药物中的应用，包括向布鲁顿酪氨酸激酶过度表达的肿瘤疾病患者施用本发明通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或者包含本发明通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，以有效抑制布鲁顿酪氨酸激酶过度表达，阻止病程进展。
具体实施方式
实施例1 2H-酞嗪-1-酮的制备
步骤1：称取二甲氧基甲基苯(500mmol)于反应瓶中，加入四氢呋喃(800ml)溶解，60℃、氮气保护下，加入s-BuLi(565mmol)，将反应液在-60℃下搅拌1h。
步骤2：称取干冰(50mmol)于反应瓶中，加入四氢呋喃(200ml)，加入n-BuLi(5ml)，氮气保护下搅拌2h后，加入步骤1的混合物，继续搅拌30min，停止反应，加入水1000ml，用浓盐酸调节pH至2，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，重结晶得到2-二甲氧基甲基苯甲酸。
步骤3：称取步骤2所得物(400mmol)、乙酸(93mmol)、肼(600mmol)于反应瓶中，加入异丙醇300ml，氮气保护下，100℃回流反应2h，停止反应，加入乙酸乙酯300ml，水500ml，萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，悬干，柱层析纯化得标题化合物。
ESI–MS:[M+H]+m/z 147。
实施例2(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸对氯苯酯的制备
称取5-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(50mmol)和DIPEA(100mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷300ml，室温搅拌下缓慢滴加和氯甲酸对氯苯酯(51mmol)，滴毕，室温下继续搅拌1h，停止反应，浓缩反应混合物，加入乙酸乙酯70ml，稀盐酸水溶液(0.2-0.3N)和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸对氯苯酯，直接用于下一步，ESI–MS:[M+H]+m/z 403。
实施例3(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-4-(2H)-酞嗪-1-酮基苯酯的制备
称取2H-酞嗪-1-酮(150mmol)、(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸对氯苯酯(195mmol)于反应瓶中，加入DMF100ml，55℃下反应过夜，停止反应，加入水100ml，二氯甲烷200ml，萃取，分离有机相，水相继续用二氯甲烷萃取(3*50ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得标题化合物。
ESI–MS:[M+H]+m/z 513。
实施例4[1-氯-2(1H)-丙烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯的制备
称取(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯-5-基)-氨基甲酸-2-[(2H)-酞嗪-1-酮基]苯酯(50mmol)于反应瓶中，加入三氟乙酸20ml，室温下搅拌1h，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯80ml，依次用1.5M磷酸氢二钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得中间体(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基甲酸-2-(2H)-酞嗪-1-酮基苯酯，直接投下一步。
称取中间体(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基甲酸-2-(2H)-酞嗪-1-酮基苯酯(20mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷100ml溶解，0℃下加入DIEA(40mmol)，搅拌30min后，继续在0℃下滴加1-氯丙烯酰氯(20mmol)，滴毕，室温搅拌3h，停止反应，加水100ml，二氯甲烷萃取(3*50ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得标题化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):9.50(s,1H),8.20～8.19(m,1H),8.11(s,1H),8.01～7.99(m,1H),7.79～7.76(m,3H),7.70～7.69(m,1H),7.28～7.24(m,5H),7.13～7.11(m,1H),6.79～6.77(m,1H),4.22(s,2H),3.61～3.59(m,2H),3.13～3.11(m,2H).
ESI–MS:[M+H]+m/z 501。
实验例1本发明的化合物体外激酶活性评价
以上实施例制备的本发明的化合物，每个化合物用DMSO稀释至10mM后，依次稀释至1uM、100nM、10nM、1nM、0.1nM、0.01nM。
取每个浓度的化合物溶液10μl至96孔板中，加入90μl1×激酶缓冲液(50mMHEPES,pH7.5,0.0015％Brij-35,10mMMgCl2,2mM DTT，临用前配制)；同时设立DMSO对照组和无酶活对照组，均仅含10μlDMSO和90μl1×激酶缓冲液。各组在室温下混匀10min，然后分别转移5μl至384孔板中；将激酶BTK溶于1×激酶缓冲液，配制成2.5×激酶溶液，然后转移10μl2.5×激酶溶液至上述含各浓度化合物的384孔板中；DMSO对照组加入10μl2.5×激酶溶液；无酶活对照组加入10μl不含激酶的1×激酶缓冲液。室温下孵育10min；将FAM标记的多肽和ATP溶于1×激酶缓冲液，配制成2.5×底物溶液，然后转移10μl2.5×底物溶液至上述384孔板中，28℃孵育1hr；各孔中加入25μl(100mMHEPES,pH7.5,0.015％Brij-35,0.2％CoatingReagent#3，50mMEDTA临用前配制)，终止液终止反应；置于LabChipEZReader上读取转化率数据，并计算抑制率I％，计算公式为I％＝(Max-Conversion)/(Max-Min)×100，其中Max为DMSO对照组的转化率，Min为无酶活对照组的转化率，Conversion为化合物处理组的转化率，数据经XLfit处理，拟合得IC50。IC50值表示与未加化合物处理组相比，化合物抑制50％酶活力时对应的化合物浓度。IC50结果见表1。
表1
实验例2本发明的化合物体外Romas细胞活性评价
取处于指数生长期状态良好的Raji细胞一瓶，收集细胞，低速台式离心机，1500转/min，离心3min。弃上清，用移液器加入5mL完全培养基进行细胞重悬。使用细胞计数仪计数，完全培养基进行稀释，调整细胞密度至5×104个/mL。使用排枪接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。使用纳升加样仪进行化合物加样，72小时后，加CCK-8，10μL/孔，2小时后Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率，并计算IC50，结果见表2.
表2

Claims (9)

1.一种紫杉醇和对苯基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂的摩尔比为(0.14-0.20)：1；其中，所述BTK抑制剂，其化学式如式(I)所示，
2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和对苯基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：所述BTK抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤A：式(7)的化合物取代反应得式(8)的化合物，式(8)的化合物与肼反应得到式(4)的化合物；
步骤B：式(1)的化合物与式(2)的化合物缩合得到式(3)的化合物；
步骤C：式(3)的化合物与式(4)的化合物反应得到式(5)的化合物；
步骤D：式(5)的化合物脱去保护基得到式(6)的化合物；
步骤E：式(6)的化合物与取代的烯酰氯反应得到通式I的化合物，反应路线如下：
3.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和对苯基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：步骤A中，
取二甲氧基甲基苯于反应瓶中，加入四氢呋喃溶解，60℃、氮气保护下，加入s-BuLi，将反应液在-60℃下搅拌反应；取干冰于反应瓶中，加入四氢呋喃，加入n-BuLi，氮气保护下搅拌，再加入-60℃下搅拌反应后的反应液，继续搅拌，停止反应，加入水，用浓盐酸调节pH至2，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，重结晶得到式(8)的化合物；
称取式(8)的化合物、乙酸、肼于反应瓶中，加入异丙醇，氮气保护下，100℃回流反应，停止反应，加入乙酸乙酯、水，萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，悬干，柱层析纯化得式(4)的化合物。
4.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和对苯基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：步骤B中，取5-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯和DIPEA于反应瓶中，加入二氯甲烷，室温搅拌下缓慢滴加氯甲酸对氯苯酯，滴毕，室温下继续搅拌，停止反应，浓缩反应混合物，加入乙酸乙酯，稀盐酸水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，即得式(3)的化合物。
5.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和对苯基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：步骤C中，取式(4)的化合物、式(3)的化合物于反应瓶中，加入DMF，55℃下反应过夜，停止反应，加入水、二氯甲烷，萃取，分离有机相，水相继续用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得式(5)的化合物。
6.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和对苯基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：步骤D中，取式(5)的化合物于反应瓶中，加入三氟乙酸，室温下搅拌，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯，依次用磷酸氢二钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得式(6)的化合物。
7.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和对苯基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：步骤E中，取式(6)的化合物于反应瓶中，加入二氯甲烷100ml溶解，0℃下加入DIEA，搅拌后，继续在0℃下滴加1-氯丙烯酰氯，滴毕，室温搅拌，停止反应，加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得式(I)的化合物。
8.权利要求1所述的联合用药物组合物在制备预防和/或治疗与布鲁顿酪氨酸激酶相关的疾病药物中的应用。
9.一种对苯基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇、来那度胺、式(I)所示的BTK抑制剂组成，所述活性成分中紫杉醇、来那度胺、式(I)所示的BTK抑制剂的摩尔比为(0.14-0.20)：(0.08-0.12)：1。
CN201811282933.9A 2018-10-31 2018-10-31 一种紫杉醇和对苯基酞嗪酮类btk抑制剂联合用药物组合物及其应用 Withdrawn CN109394765A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811282933.9A CN109394765A (zh) 2018-10-31 2018-10-31 一种紫杉醇和对苯基酞嗪酮类btk抑制剂联合用药物组合物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811282933.9A CN109394765A (zh) 2018-10-31 2018-10-31 一种紫杉醇和对苯基酞嗪酮类btk抑制剂联合用药物组合物及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109394765A true CN109394765A (zh) 2019-03-01

Family

ID=65470247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811282933.9A Withdrawn CN109394765A (zh) 2018-10-31 2018-10-31 一种紫杉醇和对苯基酞嗪酮类btk抑制剂联合用药物组合物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109394765A (zh)

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103153311A (zh) * 2010-06-03 2013-06-12 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用
US20140107151A1 (en) * 2011-05-17 2014-04-17 Principia Biophama Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN104812746A (zh) * 2012-11-16 2015-07-29 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
WO2016123504A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Pharmacyclics Llc Btk inhibitor combinations and multidrug-resistance
CN107929276A (zh) * 2017-12-30 2018-04-20 南京众慧网络科技有限公司 一种紫杉醇和cdks激酶抑制剂联合用药物组合物
CN108125944A (zh) * 2017-12-30 2018-06-08 南京众慧网络科技有限公司 一种紫杉醇和cdks激酶抑制剂抗肿瘤联合用药物组合物
CN108578412A (zh) * 2017-12-30 2018-09-28 南京众慧网络科技有限公司 一种紫杉醇和二氮杂*并咔唑类化合物联合用药物组合物
CN109180642A (zh) * 2018-10-04 2019-01-11 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 酞嗪酮类btk抑制剂及其应用
CN109288830A (zh) * 2018-10-04 2019-02-01 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种紫杉醇和新型酞嗪酮类化合物联合用药物组合物
CN109336863A (zh) * 2018-10-04 2019-02-15 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种新型酞嗪酮类btk抑制剂、制备及其应用

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103153311A (zh) * 2010-06-03 2013-06-12 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用
US20140107151A1 (en) * 2011-05-17 2014-04-17 Principia Biophama Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN104812746A (zh) * 2012-11-16 2015-07-29 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
WO2016123504A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Pharmacyclics Llc Btk inhibitor combinations and multidrug-resistance
CN107929276A (zh) * 2017-12-30 2018-04-20 南京众慧网络科技有限公司 一种紫杉醇和cdks激酶抑制剂联合用药物组合物
CN108125944A (zh) * 2017-12-30 2018-06-08 南京众慧网络科技有限公司 一种紫杉醇和cdks激酶抑制剂抗肿瘤联合用药物组合物
CN108578412A (zh) * 2017-12-30 2018-09-28 南京众慧网络科技有限公司 一种紫杉醇和二氮杂*并咔唑类化合物联合用药物组合物
CN109180642A (zh) * 2018-10-04 2019-01-11 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 酞嗪酮类btk抑制剂及其应用
CN109288830A (zh) * 2018-10-04 2019-02-01 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种紫杉醇和新型酞嗪酮类化合物联合用药物组合物
CN109336863A (zh) * 2018-10-04 2019-02-15 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种新型酞嗪酮类btk抑制剂、制备及其应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KAUSTAV BISWAS等: "Discovery of Potent, Orally Bioavailable Phthalazinone Bradykinin B1 Receptor Antagonists", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
孟繁浩等主编: "《药物化学》", 31 January 2016, 中国医药科技出版社 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109336863A (zh) 一种新型酞嗪酮类btk抑制剂、制备及其应用
CN109180642A (zh) 酞嗪酮类btk抑制剂及其应用
CN109288830A (zh) 一种紫杉醇和新型酞嗪酮类化合物联合用药物组合物
CN101932582B (zh) 詹纳斯激酶抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的盐
UA58522C2 (uk) Похідні бензамідину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування
CN102838590A (zh) 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
WO2011008788A1 (en) Fluoro-substituted compounds as kinase inhibitors and methods of use thereof
CN106957315A (zh) N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物及其制备药物的用途
CN109331018A (zh) 一种紫杉醇和硝基酞嗪酮btk抑制剂联合用药物组合物及其应用
CN109394765A (zh) 一种紫杉醇和对苯基酞嗪酮类btk抑制剂联合用药物组合物及其应用
RU2730007C2 (ru) Новые производные диаминопиридина
CN109481442A (zh) 一种紫杉醇和邻苯基酞嗪酮类btk抑制剂联合用药物组合物及其应用
CN109288841A (zh) 一种紫杉醇和对苯氟酞嗪酮类btk抑制剂联合用药物组合物及其应用
CN109394766A (zh) 一种紫杉醇和对苯硝基酞嗪酮类btk抑制剂联合用药物组合物及其应用
CN109481443A (zh) 一种紫杉醇和邻苯氟酞嗪酮类btk抑制剂联合用药物组合物及其应用
CN101058573B (zh) 2-腙代三嗪类化合物,其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物及其用途
CN109481444A (zh) 一种紫杉醇和酞嗪类btk抑制剂联合用药物组合物及其应用
CN109172562A (zh) 一种紫杉醇和甲氧基酞嗪酮类btk抑制剂联合用药物组合物及其应用
CN109223759A (zh) 一种紫杉醇和新型酞嗪酮类btk抑制剂联合用药物组合物及其应用
CN109276571A (zh) 一种紫杉醇和新型硝基酞嗪酮btk抑制剂联合用药物组合物及其应用
CN109331005A (zh) 一种紫杉醇和氟酞嗪类btk抑制剂联合用药物组合物及其应用
CN109481441A (zh) 一种紫杉醇和新型甲氧基酞嗪酮类btk抑制剂联合用药物组合物及其应用
CN109180644A (zh) 一种新型btk激酶抑制剂的甲磺酸盐及其制备方法与用途
US7045617B2 (en) Bisbubstrate inhibitors of kinases
CN109415314A (zh) 尼达尼布的新晶型及其制备方法及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20190301