CN109394718A - 一种阿莫西林分散片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种阿莫西林分散片及其制备方法，属于医药技术领域。该阿莫西林分散片，主药阿莫西林以重量比为4:6的比例分布在缓释部分与速释部分；所述缓释部分为由缓释包衣液喷涂至少含有微晶纤维素为填充材料的丸芯构成；所述速释部分由填充剂、崩解剂和润滑剂制备而成。本发明阿莫西林分散片保证了在4小时内溶出释放完全，同时分缓释部分与速释部中阿莫西林的比例4:6，保证了分散片溶出释放平稳且完全，最终实现了在体内的血药浓度保持长时间持续高于MIC的水平，大大保证了阿莫西林的抗菌效果，临床疗效显著提高，同时实现了阿莫西林分散片在人体良好的稳态合理的血药浓度，也保证了用药的安全性。

Description

一种阿莫西林分散片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体是指一种阿莫西林分散片及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
阿莫西林(Amoxicillin)是一种口服有效的广谱β-内酰胺类抗生素，作用机制为抑制细菌细胞壁的合成，使其细胞膜破裂、溶解，临床主要用于敏感菌所致的泌尿***、呼吸***、胆道等的感染。阿莫西林分散片与其普通片剂比，具有崩解时限短、药物溶出快、生物利用度高、不良反应少、服用方便等特点，已成为目前研究的热点，并有产品上市，临床应用较广泛，目前已被增补为国家基本药物。
现有技术中有关阿莫西林分散片的报道很多，如中国专利200810101332.3公开了一种阿莫西林分散片，其由阿莫西林原药和药用载体组成，所述的药用载体包括稀释剂、崩解剂和润滑剂，并任选包括甜味剂和/或芳香剂；其中，所述阿莫西林原药和药用载体的重量比为3：1；所述药用载体中的稀释剂是微晶乳糖，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮，以及润滑剂为硬脂酸镁；所述药用载体以其总重量计，三种辅剂各自的重量百分含量分别是微晶乳糖82％、交联聚乙烯吡咯烷酮15％，以及硬脂酸镁3％；所述的微晶乳糖是微晶纤维素和喷雾干燥的乳糖预混形成的复合物。所述生产方法采用粉末直接压片技术。
中国专利201110289124.2公开了一种阿莫西林分散片及其生产方法，它是把阿莫西林、微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、二氧化硅、糖精钠、香兰素、杏味香精、橙味香精原辅料按不同比例分别制成母料颗粒、备用料颗粒、子料颗粒后再按一定比例混合，经过粉碎、过筛、磁筛、干燥、整粒、称量、粘合、压制成阿莫西林分散片。在阿莫西林分散片生产方法中增加磁筛工序，可把原辅料粉碎、过筛等加工过程中可能产生的铁粉末、细铁肖等吸出，保证阿莫西林分散片的纯度。
中国专利201410446830.7公开了一种阿莫西林分散片、其制备方法及用途，是采用粉末直接压片法制备阿莫西林分散片，无需经过制软材、制粒、干燥等步骤，直接进行干粉压片，其生产工序少，设备简单，周期短，避免温湿度对产品质量的影响，稳定性得到提高，同时按此方法制备的阿莫西林分散片的崩解时间短，溶出均一性好，从而使药物起效快、吸收快，能够增加其生物利用度。
微丸是近年来发展起来的典型多单元型给药***，微丸具有如下优点：①口服后与胃肠道黏膜的接触面积增大，使药物吸收完全，从而提高了药物的生物利用度；②可以减少或消除药物对胃肠道的刺激性等。挤出滚圆法是制备大剂量药物微丸的一种常用方法。在挤出滚圆法制备微丸时，微晶纤维素(MCC)是最为常用的成球促进剂，所得微丸收率高，圆整度好。但有文献报道，MCC制得的微丸崩解慢，会延缓药物的溶出。
本发明人在研究阿莫西林分散片的过程中发现，现有的阿莫西林分散片口服吸收快，达峰时间过早，半衰期过短，半衰期短的药物在体内的时间短，也就是药效持续时间短，严重影响了药物在体内的抑菌效果，更容易产生耐药。
发明内容
本发明经研究，开发出一种新的阿莫西林分散片，通过将阿莫西林分布在缓释部分与速释部分，该分散片可使药物吸收峰达到平稳，T>MIC时间延长，增加疗效，降低了副作用。
本发明阿莫西林分散片给药后，一部分阿莫西林迅速溶出，血药浓度达到MIC之上，迅速起效，后面的缓释部分缓慢释放，维持体内药物浓度长时间一直保持在MIC之上，如此实现了阿莫西林在体内持续长时间有效，起到更好的药效，解决了现有技术中阿莫西林分散片使用中患者血药浓度不稳定，维持有效时间短，疗效欠佳的缺陷。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的。
一种阿莫西林分散片，主药阿莫西林以重量比为4:6的比例分布在缓释部分与速释部分；所述缓释部分为由缓释包衣液喷涂至少含有微晶纤维素为填充材料的丸芯构成；所述缓释包衣液中缓释材料为经处理的腰果树胶；所述速释部分由填充剂、崩解剂和润滑剂制备而成；所述填充剂为微晶纤维素，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素纳和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或两种。
进一步的，上述阿莫西林分散片，所述丸芯由主药阿莫西林与填充材料采用挤出滚圆法制成，其中，填充材料还含有淀粉和乳糖中的一种或两种；所述缓释包衣液是用85-95％乙醇溶液溶解经处理的腰果树胶、增塑剂、抗黏剂制得。其中，增塑剂选自聚乙二醇4000、柠檬酸三乙酯和苯甲酸苄酯中的一种或两种，抗黏剂选自硬脂酸镁或微粉硅胶。
进一步的，上述阿莫西林分散片，所述丸芯填充材料中的微晶纤维素与经处理的腰果树胶的重量比为1：1.02-1.08。
上述阿莫西林分散片，所述经处理的腰果树胶，其处理方法如下：
将腰果树胶粉碎过20目筛；95％的乙醇、氢氧化钠和上述过筛粉碎物按重量比5：0.5：1搅拌5小时，得反应液；用732型强酸离子交换树脂中和上述反应液至pH＝7；抽滤除去树脂，将滤液减压蒸馏浓缩至粘稠状；加入95％乙醇搅拌至分散浑浊，抽滤，滤液经喷雾干燥即得到经处理的腰果树胶。
上述腰果树胶处理方法，所述喷雾干燥的设定条件：出口温度73℃，进口温度112℃，进料速度10.5mL/min。
上述阿莫西林分散片，每1000片由以下原辅料制备而成：
其中，缓释部分丸芯用量，需按缓释部分与速释部分中阿莫西林的比例4:6折算，也就是需要含有100g主药阿莫西林的丸芯。
上述阿莫西林分散片，每1000片由以下原辅料制备而成：
其中，缓释部分丸芯用量，需按缓释部分与速释部分中阿莫西林的比例4:6折算，也就是需要含有100g主药阿莫西林的丸芯。
上述阿莫西林分散片，每1000片由以下原辅料制备而成：
其中，缓释部分丸芯用量，需按缓释部分与速释部分中阿莫西林的比例4:6折算，也就是需要含有100g主药阿莫西林的丸芯。
一种上述阿莫西林分散片的制备方法，包括如下步骤：
(1)准备原辅料：将处方中原辅料分别过100目筛，备用；
(2)制备丸芯：将处方量的主药阿莫西林与填充材料混合均匀后置于湿法制粒机中，逐渐加入处方量的纯化水为润湿剂制成软材，将制得的软材转移至挤出机中，经挤出筛板挤成条状物，将挤出的条状物转移至滚圆机中滚圆，滚圆2.5min后取出滚圆的丸芯进行干燥，干燥后的丸芯过筛，称取适量丸芯测定阿莫西林含量，按速释部分与缓释部分中阿莫西林的比例，折算缓释部分所需丸芯重量，并称重备用；
(3)包缓释层：将处方量的缓释材料、增塑剂和抗黏剂搅拌下缓缓加入到85-95％乙醇中，搅拌至溶解，备用；将步骤(2)中称重好的丸芯置于流化床中，启动流化床，设定流化床后开始喷液包衣，制得含药缓释小丸；
(4)压片：将步骤(3)中制得的含药缓释小丸与速释部分处方量的主药阿莫西林、填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀后，采用直接压片法压片即得阿莫西林分散片。
上述阿莫西林分散片的制备方法，步骤(2)中筛板孔径0.8mm，挤出转速80r/min，滚圆机转速为820r/min。
上述阿莫西林分散片的制备方法，步骤(2)中取出滚圆的丸芯进行40℃减压干燥至水分小于1％。
上述阿莫西林分散片的制备方法，步骤(2)中干燥后的丸芯筛分去除细粉和大颗粒，取20-24目过筛丸芯，备用。
上述阿莫西林分散片的制备方法，步骤(3)中设定流化床参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度为40-45℃，物料温度30-35℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
本发明阿莫西林分散片所达到的溶出释放效果是丸芯填充材料微晶纤维素的延迟药物溶出的效果以及经处理的腰果树胶的缓释效果联合作用的结果，保证了分散片在4小时内溶出释放完全，同时缓释部分与速释部分中阿莫西林的比例4:6，保证了分散片溶出释放平稳且完全，最终实现了本发明产品在体内的血药浓度保持长时间持续高于MIC的水平，大大保证了阿莫西林的抗菌效果，临床疗效显著提高，同时实现了阿莫西林分散片在人体良好的稳态合理的血药浓度，也保证了用药的安全性。此外，丸芯中淀粉、乳糖作为一种调节剂，可以提高步骤(2)制备丸芯的收率，如果不加入调节剂，丸芯收率在80％，加入4-5％调节剂，丸芯收率在90％以上。
附图说明
图1对比例A、对比例B溶出释放曲线
图2速释部分与缓释部分中阿莫西林的比例对分散片溶出释放行为的影响
图3实施例2-4的阿莫西林分散片溶出释放曲线
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述内容作进一步详细的说明。
实施例1腰果树胶的前期处理
将腰果树胶加入粉碎机粉碎，用20目的振动筛过筛；95％的乙醇溶液、氢氧化钠和上述过筛粉碎物按重量比5：0.5：1的比例进行搅拌5小时，得反应液；用预先经1mol/L的盐酸处理好的732型强酸离子交换树脂中和上述反应液至pH＝7；抽滤除去树脂，将滤液减压蒸馏浓缩至粘稠状；加入95％乙醇搅拌至分散浑浊，抽滤，滤液经喷雾干燥即得到精制的腰果树胶粉末，设定喷雾干燥器出口温度73℃，进口温度112℃，进料速度10.5mL/min。
对比试验例1腰果树胶处理前后对阿莫西林分散片影响
分别以未经处理的腰果树胶与按实施例1方法处理的腰果树胶为缓释包衣材料制备不同的阿莫西林分散片，以考察腰果树胶处理前后对阿莫西林分散片影响。
对比例A未经处理的腰果树胶制备阿莫西林分散片
处方：各制成1000片
制备过程：
1、准备原辅料：将处方中原辅料分别过100目筛，备用。
2、制备丸芯：按处方量将主药阿莫西林、微晶纤维素、淀粉混合均匀后置于湿法制粒机中，逐渐加入处方量的纯化水为润湿剂制成软材，将制得的软材转移至挤出机中，经挤出筛板(孔径0.8mm，挤出转速80r/min)挤成条状物，将挤出的条状物转移至滚圆机中滚圆，转速为820r/min，滚圆2.5min后取出滚圆的丸芯进行40℃减压干燥至水分小于1％，干燥后的丸芯筛分去除细粉和大颗粒，取20-24目过筛丸芯，称取适量丸芯测定阿莫西林含量，折算100g主药阿莫西林所需丸芯重量，并称重备用。
3、包缓释层：将处方量未经处理的腰果树胶、聚乙二醇4000和硬脂酸镁搅拌下缓缓加入到95％乙醇中，搅拌至均匀，备用。将步骤2中称量好的含有100g主药阿莫西林的丸芯置于流化床中，启动流化床，设定流化床后开始喷液包衣，制得含药缓释小丸。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度为40-45℃，物料温度30-35℃，雾化压力0.15-0.20MPa。4、压片：将步骤3中制得的含药缓释小丸与速释部分处方量主药阿莫西林、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和滑石粉混合均匀后，采用直接压片法压片即得阿莫西林分散片。
对比例B经处理的腰果树胶制备阿莫西林分散片
处方：各制成1000片
制备过程：
1、准备原辅料：将处方中原辅料分别过100目筛，备用。
2、制备丸芯：按处方量将主药阿莫西林、微晶纤维素、淀粉混合均匀后置于湿法制粒机中，逐渐加入处方量的纯化水为润湿剂制成软材，将制得的软材转移至挤出机中，经挤出筛板(孔径0.8mm，挤出转速80r/min)挤成条状物，将挤出的条状物转移至滚圆机中滚圆，转速为820r/min，滚圆2.5min后取出滚圆的丸芯进行40℃减压干燥至水分小于1％，干燥后的丸芯筛分去除细粉和大颗粒，取20-24目过筛丸芯，称取适量丸芯测定阿莫西林含量，折算100g主药阿莫西林所需丸芯重量，并称重备用。
3、包缓释层：将处方量经处理的腰果树胶、聚乙二醇4000和硬脂酸镁搅拌下缓缓加入到95％乙醇中，搅拌至溶解，备用。将步骤2中称重好的含有100g主药阿莫西林的丸芯置于流化床中，启动流化床，设定流化床后开始喷液包衣，制得含药缓释小丸。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度为40-45℃，物料温度30-35℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
4、压片：将步骤3中制得的含药缓释小丸与速释部分处方量主药阿莫西林、含药缓释小丸微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和滑石粉混合均匀后，采用直接压片法压片即得阿莫西林分散片。
阿莫西林分散片的溶出度测定依据《中国药典》2010年版附录XC第二法，以900mLpH6.8的水为溶出介质，转速为75r/min，于40、80、120、160、200、240、280、320、360、400、440、480min时取样，照《中国药典》2010年版第一增补本测定阿莫西林分散片的溶出量，并计算累积溶出百分率，绘制溶出释放曲线，如表1、图1所示。
表1对比例A、对比例B的溶出数据
未经处理的腰果树胶，不能完全溶于85-95％乙醇，很难制成优良的包衣液进行包衣，而且所制得阿莫西林分散片溶出太慢，对比例A在8小时溶出86.6％，每日三次给药，在第二次给药时，第一次所给药物尚未溶出完全，此溶出行为容易引发体内血药浓度不平稳。另外，对比例A的溶出曲线也不好，前期溶出很快，缓释部分释放过缓，有突释现象，同时缓释太慢可能导致体内血药浓度低于MIC，无法保证抑菌杀菌效果。
腰果树胶经实施例1方法处理后，可以溶于85-95％乙醇，按上述处方及方法制备成阿莫西林分散片，才能实现体内外溶出释放平稳长时间持续抑菌的效果，也保证了用药的安全性和有效性。
对比试验例2速释/缓释不同配比阿莫西林对分散片溶出释放行为的影响
分别以速释部分与缓释部分中阿莫西林的4种比例4:6、5:5、6:4、7:3按下表中处方制备不同的阿莫西林分散片，以考察速释部分与缓释部分中阿莫西林的不同比例对分散片溶出释放行为的影响。
处方：各制成1000片
制备过程：
1、准备原辅料：将处方中原辅料分别过100目筛，备用。
2、制备丸芯：按处方量将主药阿莫西林、微晶纤维素、淀粉混合均匀后置于湿法制粒机中，逐渐加入处方量的纯化水为润湿剂制成软材，将制得的软材转移至挤出机中，经挤出筛板(孔径0.8mm，挤出转速80r/min)挤成条状物，将挤出的条状物转移至滚圆机中滚圆，转速为820r/min，滚圆2.5min后取出滚圆的丸芯进行40℃减压干燥至水分小于1％，干燥后的丸芯筛分去除细粉和大颗粒，取20-24目过筛丸芯，称取适量丸芯测定阿莫西林含量，按速释部分与缓释部分中阿莫西林的比例，折算缓释部分所需丸芯重量，并称重备用。
3、包缓释层：将处方量经处理的腰果树胶、聚乙二醇4000和硬脂酸镁搅拌下缓缓加入到95％乙醇中，搅拌至溶解，备用。将步骤2中称重好的丸芯置于流化床中，启动流化床，设定流化床后开始喷液包衣，制得含药缓释小丸。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度为40-45℃，物料温度30-35℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
4、压片：将步骤3中制得的含药缓释小丸与速释部分处方量主药阿莫西林、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和滑石粉混合均匀后，采用直接压片法压片即得阿莫西林分散片。
阿莫西林分散片的溶出度测定依据《中国药典》2010年版附录XC第二法，以900mLpH6.8的水为溶出介质，转速为75r/min，于20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240min时取样，照《中国药典》2010年版第一增补本测定阿莫西林分散片的溶出量，并计算累积溶出百分率，绘制溶出释放曲线，如表2、图2所示。
表2速释/缓释不同原料配比的阿莫西林分散片溶出数据
由表2、图2结果所示，速释部分与缓释部分中阿莫西林的比例为6:4时，本发明阿莫西林分散片溶出释放曲线最为平稳，且4h时的累计溶出百分率可达99.8％。速释/缓释阿莫西林的其他比例情况，分散片溶出不平稳，且最终累计溶出百分率也低，最终优选，速释部分与缓释部分中阿莫西林的比例为6:4。
实施例2阿莫西林分散片的制备
处方：制成1000片
制备过程：
1、准备原辅料：将处方中原辅料分别过100目筛，备用。
2、制备丸芯：将主药阿莫西林120g、微晶纤维素32g、淀粉8g混合均匀后置于湿法制粒机中，逐渐加入40g纯化水为润湿剂制成软材，将制得的软材转移至挤出机中，经挤出筛板(孔径0.8mm，挤出转速80r/min)挤成条状物，将挤出的条状物转移至滚圆机中滚圆，转速为820r/min，滚圆2.5min后取出滚圆的丸芯进行40℃减压干燥至水分小于1％，干燥后的丸芯筛分去除细粉和大颗粒，取20-24目过筛丸芯，称取适量丸芯测定阿莫西林含量，折算100g主药阿莫西林所需丸芯重量，并称重备用。
3、包缓释层：将经处理的腰果树胶29g、聚乙二醇4000 3g和硬脂酸镁6g搅拌下缓缓加入到95％乙醇中，搅拌至溶解，备用。将步骤2中称重好的含有100g主药阿莫西林的丸芯置于流化床中，启动流化床，设定流化床后开始喷液包衣，制得含药缓释小丸。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度为40-45℃，物料温度30-35℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
4、压片：将步骤3中制得的含药缓释小丸与速释部分主药阿莫西林150g、微晶纤维素320g、羧甲基淀粉钠26g和滑石粉3g混合均匀后，采用直接压片法压片即得阿莫西林分散片。
实施例3阿莫西林分散片的制备
处方：制成1000片
制备过程：
1、准备原辅料：将处方中原辅料分别过100目筛，备用。
2、制备丸芯：将主药阿莫西林120g、微晶纤维素45g、乳糖7g混合均匀后置于湿法制粒机中，逐渐加入37g纯化水为润湿剂制成软材，将制得的软材转移至挤出机中，经挤出筛板(孔径0.8mm，挤出转速80r/min)挤成条状物，将挤出的条状物转移至滚圆机中滚圆，转速为820r/min，滚圆2.5min后取出滚圆的丸芯进行40℃减压干燥至水分小于1％，干燥后的丸芯筛分去除细粉和大颗粒，取20-24目过筛丸芯，称取适量丸芯测定阿莫西林含量，折算100g主药阿莫西林所需丸芯重量，并称重备用。
3、包缓释层：将经处理的腰果树胶38g、柠檬酸三乙酯9g和微粉硅胶12g搅拌下缓缓加入到95％乙醇中，搅拌至溶解，备用。将步骤2中称重好的含有100g主药阿莫西林的丸芯置于流化床中，启动流化床，设定流化床后开始喷液包衣，制得含药缓释小丸。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度为40-45℃，物料温度30-35℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
4、压片：将步骤3中制得的含药缓释小丸与速释部分主药阿莫西林150g、微晶纤维素350g、交联羧甲基纤维素纳35g和微粉硅胶4g混合均匀后，采用直接压片法压片即得阿莫西林分散片。
实施例4阿莫西林分散片的制备
处方：制成1000片
制备过程：
1、准备原辅料：将处方中原辅料分别过100目筛，备用。
2、制备丸芯：将主药阿莫西林120g、微晶纤维素38g、乳糖8g混合均匀后置于湿法制粒机中，逐渐加入35g纯化水为润湿剂制成软材，将制得的软材转移至挤出机中，经挤出筛板(孔径0.8mm，挤出转速80r/min)挤成条状物，将挤出的条状物转移至滚圆机中滚圆，转速为820r/min，滚圆2.5min后取出滚圆的丸芯进行40℃减压干燥至水分小于1％，干燥后的丸芯筛分去除细粉和大颗粒，取20-24目过筛丸芯，称取适量丸芯测定阿莫西林含量，折算100g主药阿莫西林所需丸芯重量，并称重备用。
3、包缓释层：将经处理的腰果树胶33g、苯甲酸苄酯5g和微粉硅胶10g搅拌下缓缓加入到85％乙醇中，搅拌至溶解，备用。将步骤2中称重好的含有100g主药阿莫西林的丸芯置于流化床中，启动流化床，设定流化床后开始喷液包衣，制得含药缓释小丸。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度为40-45℃，物料温度30-35℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
4、压片：将步骤3中制得的含药缓释小丸与速释部分主药阿莫西林150g、微晶纤维素330g、交联聚乙烯吡咯烷酮30g和硬脂酸镁3g混合均匀后，采用直接压片法压片即得阿莫西林分散片。
试验例1阿莫西林分散片的体外试验
按对比试验例1中阿莫西林分散片的溶出测定方法，检测实施例2-4的溶出释放情况，如表3、图3所示。
表3实施例2-4的阿莫西林分散片溶出数据
本发明实施例2-4阿莫西林分散片的溶出效果良好，释放4小时的累积溶出百分率达到99.5％以上，有效保证了阿莫西林分散片在体内的平稳吸收。
试验例2阿莫西林分散片体内试验
药代动力学实验
药物：
本发明样品：本发明实施例2-4方法制备的阿莫西林分散片
对比例1样品：专利CN200810101332.3实施例1得到的阿莫西林分散片
对比例2样品：专利CN201110289124.2具体实施方式得到的阿莫西林分散片
对比例3样品：专利CN201410446830.7实施例1得到的阿莫西林分散片
市售对照品：山西同达药业有限公司的阿莫西林分散片，批号160901
实验方法：
参考2006年发表于《中国临床药理学杂志》的文章“阿莫西林/克拉维酸钾片在健康人体的药代动力学与药效学”中的方法进行体内药代动力学试验。
受试者选择：选择男性志愿者10名，平均年龄(21.33土1.12)岁，身高(175.09土3.67)cm，体重(68.32土7.81)kg。无β内酰胺类抗生素过敏史，4个月内未参加过药物试验。试验前72h内，进行全面体格检查，检测血、尿常规、血生化指标正常，心电图正常；试验期间，忌烟、酒。
给药方案：10名健康受试者于给药前禁食12h，试验当日，分别给予阿莫西林分散片500mg，以温水250mL送服；给药后4h，给予统一标准餐；受试期间，饮水适量；试验于晨8时左右开始。
标本采集：分别于给药前和给药后0.25，0.50，0.75，1，1.5，2，3，4，5，6，8，10h，在上肢肘静脉取血3.5mL，静置5min，3000r/min离心10min，分离血清，标本置-40℃冰箱保存至测定。
对实施例2-4、对比例1-3、市售品样品分别进行体内药代动力学试验，采用微生物法测定标本，经处理求得各样品中阿莫西林血药浓度与临床主要分离致病菌MIC关系，如表4所示。
表4各样品阿莫西林血药浓度与临床主要分离致病菌MIC关系
本发明阿莫西林分散片开始释放一部分阿莫西林达到预期血药浓度，迅速起效，后面会继续缓慢释放剩余的阿莫西林，维持药物浓度长时间一直保持在MIC之上，持续有效。阿莫西林是时间依赖型抗生素，当浓度低于MIC时不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效杀灭细菌，再继续增加血药浓度，其杀菌效果不会再增加。因而T>MIC是预测β内酰胺类抗生素临床疗效的关键参数，当T>MIC占给药间隔的时间为20％或更低时，死亡率为100％；当T>MIC提高到给药间隔的35％～40％，抗菌作用增强，活菌计数明显减少；而当T>MIC占给药间隔的时间达到或超过40％～50％时，细菌学疗效达90％～100％，因此治疗目的就是使药物“T>MIC”≥4O％。
据表4中实施例2-4试验数据，对于肺炎链球菌，阿莫西林血药浓度超过MIC的时间约为5.1-5.3h，若每日3次给药，则T>MIC占8h给药间隔的63.8％-66.3％；对于嗜血流感杆菌，阿莫西林血药浓度超过MIC的时间约为4.0-4.2h，占8h给药间隔的50.0％-52.5％；对于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌，阿莫西林血药浓度超过MIC的时间约为4.3-4.4h，占8h给药间隔的55.0％-53.8％；对于表皮葡萄球菌，阿莫西林血药浓度超过MIC的时间约为5.0-5.1h，占8h给药间隔的62.5％-63.8％；对于耐青霉素肺炎链球菌，阿莫西林血药浓度超过MIC的时间约为3.2-3.3h，占8h给药间隔的40.0％-41.3％；对于卡他莫拉菌和化脓性链球菌，阿莫西林血药浓度超过MIC的时间超过8h，占8h给药间隔的100％。
由表4结果可见，实施例2-4的样品对于肺炎链球菌、嗜血流感杆菌、卡他莫拉菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌和粪肠球菌，T>MIC占8h给药间隔均在50％以上，也就是在下次给药前，可以保持在体内长时间持续有效。而对比例1-3、市售品的样品仅对肺炎链球菌、表皮葡萄球菌，T>MIC占8h给药间隔均在40％以上，但对其他几种病菌，T>MIC占8h给药间隔均在30％左右，也就是不能持续有效，还没到下次服药起效，体内血药浓度就低于MIC了。此外，本发明还意外发现，本发明所设计产品对于耐青霉素肺炎链球菌，T>MIC占8h给药间隔也在40％以上，也实现了持续有效，这样本发明还解决了青霉素耐药问题。
从上述结果可知，本发明阿莫西林分散片释放平稳，且在体内持续有效，较对比例和市售品，药物作用效果更优。

Claims (9)

1.一种阿莫西林分散片，其特征在于，主药阿莫西林以重量比为4:6的比例分布在缓释部分与速释部分；所述缓释部分为由缓释包衣液喷涂至少含有微晶纤维素为填充材料的丸芯构成；所述缓释包衣液中缓释材料为经处理的腰果树胶；所述速释部分由填充剂、崩解剂和润滑剂制备而成；所述填充剂为微晶纤维素，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素纳和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的阿莫西林分散片，其特征在于，所述丸芯由主药阿莫西林与填充材料采用挤出滚圆法制成，其中，填充材料还含有淀粉和乳糖中的一种或两种；所述缓释包衣液是用85-95％乙醇溶液溶解经处理的腰果树胶、增塑剂、抗黏剂制得；其中，增塑剂选自聚乙二醇4000、柠檬酸三乙酯和苯甲酸苄酯中的一种或两种，抗黏剂选自硬脂酸镁或微粉硅胶。
3.根据权利要求1所述的阿莫西林分散片，其特征在于，所述丸芯填充材料中的微晶纤维素与经处理的腰果树胶的重量比为1：1.02-1.08。
4.根据权利要求1所述的阿莫西林分散片，其特征在于，所述经处理的腰果树胶，其处理方法如下：
将腰果树胶粉碎过20目筛；95％的乙醇、氢氧化钠和上述过筛粉碎物按重量比5：0.5：1搅拌5小时，得反应液；用732型强酸离子交换树脂中和上述反应液至pH＝7；抽滤除去树脂，将滤液减压蒸馏浓缩至粘稠状；加入95％乙醇搅拌至分散浑浊，抽滤，滤液经喷雾干燥即得到经处理的腰果树胶；其中，所述喷雾干燥的设定条件：出口温度73℃，进口温度112℃，进料速度10.5mL/min。
5.根据权利要求1所述的阿莫西林分散片，其特征在于，每1000片由以下原辅料制备而成：
其中，缓释部分丸芯用量，需按缓释部分与速释部分中阿莫西林的比例4:6折算，也就是需要含有100g主药阿莫西林的丸芯。
6.根据权利要求1所述的阿莫西林分散片，其特征在于，每1000片由以下原辅料制备而成：
其中，缓释部分丸芯用量，需按缓释部分与速释部分中阿莫西林的比例4:6折算，也就是需要含有100g主药阿莫西林的丸芯。
7.根据权利要求1所述的阿莫西林分散片，其特征在于，每1000片由以下原辅料制备而成：
其中，缓释部分丸芯用量，需按缓释部分与速释部分中阿莫西林的比例4:6折算，也就是需要含有100g主药阿莫西林的丸芯。
8.一种制备权利要求1至7任一权利要求所述的阿莫西林分散片的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)准备原辅料：将处方中原辅料分别过100目筛，备用；
(2)制备丸芯：将处方量的主药阿莫西林与填充材料混合均匀后置于湿法制粒机中，逐渐加入处方量的纯化水为润湿剂制成软材，将制得的软材转移至挤出机中，经挤出筛板挤成条状物，将挤出的条状物转移至滚圆机中滚圆，滚圆2.5min后取出滚圆的丸芯进行干燥，干燥后的丸芯过筛，称取适量丸芯测定阿莫西林含量，按速释部分与缓释部分中阿莫西林的比例，折算缓释部分所需丸芯重量，并称重备用；
(3)包缓释层：将处方量的缓释材料、增塑剂和抗黏剂搅拌下缓缓加入到85-95％乙醇中，搅拌至溶解，备用；将步骤(2)中称重好的丸芯置于流化床中，启动流化床，设定流化床后开始喷液包衣，制得含药缓释小丸；
(4)压片：将步骤(3)中制得的含药缓释小丸与速释部分处方量的主药阿莫西林、填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀后，采用直接压片法压片即得阿莫西林分散片。
9.根据权利要求8所述的制备阿莫西林分散片的方法，其特征在于，步骤2中筛板孔径0.8mm，挤出转速80r/min，滚圆机转速为820r/min；步骤2中取出滚圆的丸芯进行40℃减压干燥至水分小于1％；步骤2中干燥后的丸芯筛分去除细粉和大颗粒，取20-24目过筛丸芯，备用；步骤3中设定流化床参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度为40-45℃，物料温度30-35℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
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Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995020946A1 (en) * 1994-02-04 1995-08-10 Smithkline Beecham Plc Bilayered amoxycillin tablets
CN1373664A (zh) * 1999-04-13 2002-10-09 比彻姆药品(Pte)有限公司 新型治疗方法
CN1382040A (zh) * 1999-04-13 2002-11-27 比彻姆药品(Pte)有限公司 新型治疗方法
US20030224049A1 (en) * 2000-10-12 2003-12-04 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Novel formulation
CN1460476A (zh) * 2003-06-08 2003-12-10 胡秀爱 可调释药速率的阿扑***舌下滴丸制剂
WO2008142627A2 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Ranbaxy Laboratories Limited Multilayered modified release formulation comprising amoxicillin and clavulanate
CN101500542A (zh) * 2006-07-11 2009-08-05 共有药物有限公司 控释制剂
CN102397262A (zh) * 2010-09-15 2012-04-04 重庆医药工业研究院有限责任公司 阿莫西林缓释固体药物组合物及其制备方法
CN102861015A (zh) * 2011-07-05 2013-01-09 北京乐维生物技术有限公司 一种稳定的阿莫西林克拉维酸钾缓释制剂及其制备工艺
WO2017013682A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-26 Pawar Harshal Ashok Process of preparation of co-processed polymer and it's pharmaceutical application

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995020946A1 (en) * 1994-02-04 1995-08-10 Smithkline Beecham Plc Bilayered amoxycillin tablets
CN1373664A (zh) * 1999-04-13 2002-10-09 比彻姆药品(Pte)有限公司 新型治疗方法
CN1382040A (zh) * 1999-04-13 2002-11-27 比彻姆药品(Pte)有限公司 新型治疗方法
US20030224049A1 (en) * 2000-10-12 2003-12-04 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Novel formulation
CN1460476A (zh) * 2003-06-08 2003-12-10 胡秀爱 可调释药速率的阿扑***舌下滴丸制剂
CN101500542A (zh) * 2006-07-11 2009-08-05 共有药物有限公司 控释制剂
WO2008142627A2 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Ranbaxy Laboratories Limited Multilayered modified release formulation comprising amoxicillin and clavulanate
CN102397262A (zh) * 2010-09-15 2012-04-04 重庆医药工业研究院有限责任公司 阿莫西林缓释固体药物组合物及其制备方法
CN102861015A (zh) * 2011-07-05 2013-01-09 北京乐维生物技术有限公司 一种稳定的阿莫西林克拉维酸钾缓释制剂及其制备工艺
WO2017013682A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-26 Pawar Harshal Ashok Process of preparation of co-processed polymer and it's pharmaceutical application

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADEYANJU O. ET AL: "PHYSICOCHEMICAL AND BINDING PROPERTIES OF OXIDIZED Anacardium occidentale. Linn EXUDATE GUM IN PARACETAMOL TABLET FORMULATIONS", 《AFRICAN JOURNAL OF NATURAL SCIENCES》 *
BIPIN R GANDHI ET AL: "Development and in vitro evaluation of multiparticulate system using novel coating material for controlled drug delivery system", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *
FU QIANG ET AL: "Once-daily amoxicillin immediate- and extended-release bilayer tablets", 《POWDER TECHNOLOGY》 *
RIBEIRO ANTNIO J. ET AL: "Gums’ based delivery systems: Review on cashew gum and its derivatives", 《CARBOHYDRATE POLYMERS》 *
ROHIT R. BHOSALE ET AL: "FORMULATION AND EVALUATION OF SUSTAINED RELEASE DOSAGE FORM USING MODIFIED CASHEW GUM", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *
史一杰等: "阿莫西林双相释药双层片的制备及释放度研究", 《北方药学》 *
林草: "腰果树胶的粘性分析", 《世界热带农业信息》 *

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