CN109394679B - 一种用于动物蹄病的利福昔明软膏 - Google Patents

一种用于动物蹄病的利福昔明软膏 Download PDF

Info

Publication number
CN109394679B
CN109394679B CN201811492604.7A CN201811492604A CN109394679B CN 109394679 B CN109394679 B CN 109394679B CN 201811492604 A CN201811492604 A CN 201811492604A CN 109394679 B CN109394679 B CN 109394679B
Authority
CN
China
Prior art keywords
rifaximin
ointment
vaseline
preparation
emulsifier
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811492604.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109394679A (zh
Inventor
李秀波
徐飞
查娜
刘义明
陈孝杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Feed Research Institute of Chinese Academy of Agricultural Sciences
Original Assignee
Feed Research Institute of Chinese Academy of Agricultural Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Feed Research Institute of Chinese Academy of Agricultural Sciences filed Critical Feed Research Institute of Chinese Academy of Agricultural Sciences
Priority to CN201811492604.7A priority Critical patent/CN109394679B/zh
Publication of CN109394679A publication Critical patent/CN109394679A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109394679B publication Critical patent/CN109394679B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种用于动物蹄病的利福昔明软膏。所述利福昔明软膏由下述原辅料制成：利福昔明、凡士林、乳化剂、防冻剂溶剂和抗氧化剂；制备利福昔明软膏的原辅料的质量比如下：利福昔明0.05～0.5g、乳化剂0.125～1.25g、防冻剂溶剂5～7.5g、抗氧化剂0.005～0.025g、凡士林加至25g。本发明所提供的利福昔明软膏对动物蹄病具有显著疗效。本发明具有如下有益效果：给药方便快捷，减少了大量的人力物力，动物应激反应小，减少动物体的损伤，对环境污染小；局部用药发挥作用迅速，直达患处；生产工艺简单，得到的制剂均匀、分散性、稳定性好，易于扩大化生产；本发明制剂相对于注射液而言，药物释放缓速，对局部组织刺激性低，临床疗效显著，具有极高的推广价值。

Description

一种用于动物蹄病的利福昔明软膏
技术领域
本发明涉及一种用于动物蹄病的利福昔明软膏。
背景技术
动物蹄病是危害养殖动物的重要疾病之一，特别是牛羊等放牧型经济动物。该病不仅影响动物正常活动与生活，而且还会导致生产性能明显下降；如果处理不当甚至会导致动物被淘汰，给养殖场造成很大的经济损失。随着畜牧业饲养规模化、集约化程度的不断提高，蹄炎的发病率也逐步上升，特别是奶牛蹄叶炎、腐蹄病等，78％以上的养殖场都面临该类疾病的困扰，普遍发病率达在5％～10％。
现阶段临床常用的治疗方法主要是药物溶液浸泡或者肌注普鲁卡因青霉素等抗生素。这些方法带来的弊病是只能改善动物的跛行症状，但不能从群体中彻底消灭该病，并且药物浸泡的方法也会对土壤和水体造成污染。为克服现有药品的不足，本发明拟提供一种组分配比合适，无副作用，适用范围广，吸收快速，对动物蹄病有明显疗效的局部用药。
利福昔明(Rifaximin)属利福霉素类衍生物，是第一个非氨基糖甙类肠道抗生素。对革兰氏阳性需氧菌中的金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌及粪链球菌；对革兰氏阴性不规则氧菌中的沙门氏菌属、大肠杆菌、志贺氏菌属、小肠结肠炎耶尔森氏菌、球菌；特别对革兰氏阴性厌氧菌中的拟杆菌属有高度活性，而此类拟杆菌厌氧菌正是腐蹄病的主要致病菌。
此外，利福昔明具有局部给药的独特优势：它口服不易吸收、安全、高效、低残留，已经在奶牛***炎和奶牛子宫炎症的防治上具有较好的应用。因此，开发利福昔明局部给药制剂对治疗临床疾病具有非常明显的优势，同时也可以有效预防用药后耐药性的产生，以达到治疗动物疾病，减少养殖业的经济损失的目的，具有非常广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种利福昔明软膏，所提供的利福昔明软膏能够用于动物蹄病的治疗。
本发明提供的利福昔明软膏，由下述原辅料制成：利福昔明、凡士林、乳化剂、防冻剂溶剂和抗氧化剂。
本发明利福昔明软膏以利福昔明(原料药)作为活性成分，利福昔明的相对分子质量为785.9，外观为橘红色粉末或颗粒状，无臭味，较易溶于有机溶剂如乙酸乙酯、乙醇、甲苯和氯仿等，难溶于水。结构式如式1所示。
Figure BDA0001896053590000021
制备所述利福昔明软膏的原辅料的质量比如下：
利福昔明0.05～0.5g、乳化剂0.125～1.25g、防冻剂溶剂5～7.5g、抗氧化剂0.005～0.025g、凡士林加至25g。
具体地，制备所述利福昔明软膏的原辅料的质量比可为下述1)-9)中任一种：
1)利福昔明0.05～0.15g、乳化剂0.125～1.25g、防冻剂溶剂5～7.5g、抗氧化剂0.005～0.025g、凡士林加至25g；
2)利福昔明0.05～0.15g、乳化剂0.25g、防冻剂溶剂5g、抗氧化剂0.015g、凡士林加至25g；
3)利福昔明0.05～0.075g、乳化剂0.125～1.25g、防冻剂溶剂5～7.5g、抗氧化剂0.005～0.025g、凡士林加至25g；
4)利福昔明0.05～0.075g、乳化剂0.25g、防冻剂溶剂5g、抗氧化剂0.015g、凡士林加至25g；
5)利福昔明0.075～0.15g、乳化剂0.125～1.25g、防冻剂溶剂5～7.5g、抗氧化剂0.005～0.025g、凡士林加至25g；
6)利福昔明0.075～0.15g、乳化剂0.25g、防冻剂溶剂5g、抗氧化剂0.015g、凡士林加至25g；
7)利福昔明0.05g、乳化剂0.25g、防冻剂溶剂5g、抗氧化剂0.015g、凡士林加至25g；
8)利福昔明0.075g、乳化剂0.25g、防冻剂溶剂5g、抗氧化剂0.015g、凡士林加至25g；
9)利福昔明0.15g、乳化剂0.25g、防冻剂溶剂5g、抗氧化剂0.015g、凡士林加至25g。
本发明利福昔明软膏中，所述乳化剂为***胶、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酯、乙二醇和羊毛脂中至少一种，优选单硬脂酸甘油酯和羊毛脂。
本发明利福昔明软膏中，所述防冻剂溶剂为丙二醇和甘油中至少一种。
本发明利福昔明软膏中，所述抗氧化剂为***龙、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)和丁基羟基茴香醚(BHA)中至少一种。
本发明利福昔明软膏中，所述利福昔明的粒径为5～10μm，即为微粉的形式，可由利福昔明无菌粉经超微粉碎得到。
本发明提供的利福昔明软膏的性状为橙红色软膏。
本发明利福昔明软膏可通过下述方法制备：
1)向部分量的所述凡士林中加入所述乳化剂，加热后搅拌至均匀，
2)向步骤1)处理后的体系中加入所述防冻剂溶剂、所述抗氧化剂和所述利福昔明，搅拌均匀；
3)向步骤2)处理后的体系中加入余量的所述凡士林，搅拌后进行均质，冷凝后即得所述利福昔明软膏。
上述的制备方法中，步骤1)中，加入的所述凡士林的量可为总量的50～80％。
上述的制备方法中，步骤1)中，所述加热的温度为60～80℃，持续搅拌20～30min至均匀。
上述的制备方法中，步骤2)中，持续搅拌20～40min至均匀。
上述的制备方法中，步骤3)中，持续搅拌40～60min，所述均质步骤在胶体磨中进行，通过所述胶体磨的高速剪切、研磨和乳化的作用实现均质。
本发明所提供的利福昔明软膏对动物蹄病具有显著疗效。
其中，动物蹄病包括奶牛、肉牛、绵羊、山羊、鹿类、马及猪等动物发生的蹄病。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)给药方便快捷，减少了大量的人力物力，动物应激反应小，减少动物体的损伤，对环境污染小；
(2)局部用药发挥作用迅速，直达患处；
(3)生产工艺简单，得到的制剂均匀、分散性、稳定性好，易于扩大化生产；
(4)本发明制剂相对于注射液而言，药物释放缓速，对局部组织刺激性低，临床疗效显著，具有极高的推广价值。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明提供的利福昔明软膏是一种分布均匀的制剂，具体制备方法包括以下步骤：
A.取适量(50％～80％)的凡士林，加入乳化剂；
B.加入防冻剂溶剂、利福昔明(粒径5～10μm)，再补加凡士林至总量为25g；
D.研磨均匀(10min)，制得利福昔明软膏；
F.将药装入推注管中，密封，灭菌，灯检，包装。
本发明所制得的利福昔明软膏评分标准如下表，综合得分6-12为合格。
表1利福昔明软膏评分标准
Figure BDA0001896053590000041
无菌检验的方法：
取本品10支，置灭菌的分液漏斗中，加0.1％无菌蛋白胨溶液100ml，用无菌十四烷酸异丙酯洗涤4次，每次200ml，充分振摇，取水层用薄膜过滤法处理，用无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液(pH7.0)为冲洗液，每次冲洗量为100ml，冲洗3次，依法检查(中国兽药典2015版附录137页)，应符合规定。
实施例1、利福昔明软膏的处方筛选
1、不同浓度的羊毛脂对处方的影响
表2不同浓度的羊毛脂对处方的影响
Figure BDA0001896053590000042
Figure BDA0001896053590000051
制备方法如下：
1)将利福昔明无菌粉经超微粉碎得到利福昔明无菌微粉(粒径5～10μm)；
2)取适量(50％)的凡士林，加热到60～80℃，持续搅拌20min至均匀；向体系内加入乳化剂、防冻剂溶剂、抗氧化剂和利福昔明，持续搅拌30min至均匀；
3)向体系内加入余量的凡士林，持续搅拌1h，在胶体磨中通过高速剪切、研磨和乳化的作用实现均质，冷凝后即得利福昔明软膏，得最终制剂。
当羊毛脂的含量为0.3％(w/w，g/g)时，产品各组分分离，粘稠度过高，不易涂布，综合评分为3，无法达到质量标准的要求；当羊毛脂的含量为0.5～5.0％(w/w，g/g)时，所得制剂橙色光亮，粘稠度适宜，易于涂布、均匀一致，无颗粒感，综合评分为8-12分，产品的各项指标达完全符合质量标准的要求，因此确定处方中可选的羊毛脂的含量为0.5～5.0％(w/w，g/g)。
2、不同浓度的单硬脂酸甘油酯对处方的影响
表3不同浓度的单硬脂酸甘油酯对处方的影响
Figure BDA0001896053590000052
Figure BDA0001896053590000061
制备方法同上。
当单硬脂酸甘油酯的含量为0.3％(w/w，g/g)时，产品均一性差，涂布性差，综合评分为4，无法达到质量标准的要求；当单硬脂酸甘油酯的含量为0.5～2.25％(w/w，g/g)时，所得制剂橙色光亮，粘稠度逐渐升高，易于涂布、均匀一致，无颗粒感，综合评分为10-12分；当单硬脂酸甘油酯的含量为5％(w/w，g/g)时，所得制剂橙色光亮，粘稠度较高，均匀一致，无颗粒感，但有些不易涂布，综合评分为6分，也属于合格。
因此确定处方中可选的单硬脂酸甘油酯的含量为0.5～5.0％(w/w，g/g)。
3、组方中稀释液/防冻剂溶剂含量的筛选
对软膏剂而言，合适的粘稠度对产品的使用至关重要。同时，由于油脂型软膏剂中，药物透皮吸收程度不够，因此，根据利福昔明原料药的溶解特点，在组方中添加丙二醇等溶剂，一方面可以促进药物渗透发挥作用；另外一方面，可以调节制剂处方的粘稠度；第三方面，可以给制剂起到防冻效果。
表4不同浓度的丙二醇对制剂处方的影响
Figure BDA0001896053590000062
制备方法同上。
当防冻剂溶剂的含量为10％(w/w，g/g)时，产品粘稠度较高，不能涂布，颗粒感明显，均一性差，综合评分2，各项指标不合格；当防冻剂溶剂的质量含量为20～30％(w/w，g/g)时，所得制剂粘稠度适宜，橙色光亮，涂布较好，综合评分12，符合要求；当防冻剂溶剂的质量含量为40％(w/w，g/g)时，所得制剂粘稠度略小，橙色光亮，涂布较稀，综合评分5，不符合要求；因此确定处方中防冻剂溶剂含量为20～30％(w/w，g/g)。
实施例2、制备利福昔明软膏
处方组成：
Figure BDA0001896053590000071
制备方法如下：
1)将利福昔明无菌粉经超微粉碎得到利福昔明无菌微粉(粒径5～10μm)；
2)取适量(60％)的凡士林，加热到70℃，持续搅拌20min至均匀；向体系内加入羊毛脂、丙二醇、BHA和利福昔明，持续搅拌30min至均匀；
3)向体系内加入余量的凡士林，持续搅拌1h，在胶体磨中通过高速剪切、研磨和乳化的作用实现均质，冷凝后即得所述利福昔明软膏，得最终制剂。
实施例3、制备利福昔明软膏
处方组成：
Figure BDA0001896053590000072
制备方法如下：
1)将利福昔明无菌粉经超微粉碎得到利福昔明无菌微粉(粒径5～10μm)；
2)取适量(70％)的凡士林，加热到60℃，持续搅拌20min至均匀；向体系内加入单硬脂酸甘油酯、丙二醇、BHA和利福昔明，持续搅拌30min至均匀；
3)向体系内加入余量的凡士林，持续搅拌1h，在胶体磨中通过高速剪切、研磨和乳化的作用实现均质，冷凝后即得所述利福昔明软膏，得最终制剂。
实施例4、制备利福昔明软膏
处方组成：
Figure BDA0001896053590000073
Figure BDA0001896053590000081
制备方法如下：
1)将利福昔明无菌粉经超微粉碎得到利福昔明无菌微粉(粒径5～10μm)；
2)取适量(80％)的凡士林，加热到80℃，持续搅拌20min至均匀；向体系内加入单硬脂酸甘油酯、丙三醇、BHA和利福昔明，持续搅拌30min至均匀；
3)向体系内加入余量的凡士林，持续搅拌1h，在胶体磨中通过高速剪切、研磨和乳化的作用实现均质，冷凝后即得所述利福昔明软膏，得最终制剂。
实施例5、制备利福昔明软膏
处方组成：
Figure BDA0001896053590000082
制备方法如下：
1)将利福昔明无菌粉经超微粉碎得到利福昔明无菌微粉(粒径5～10μm)；
2)取适量(80％)的凡士林，加热到80℃，持续搅拌20min至均匀；向体系内加入羊毛脂、丙三醇、BHA和利福昔明，持续搅拌30min至均匀；
3)向体系内加入余量的凡士林，持续搅拌1h，在胶体磨中通过高速剪切、研磨和乳化的作用实现均质，冷凝后即得所述利福昔明软膏，得最终制剂。
实施例6、制备利福昔明软膏
处方组成：
Figure BDA0001896053590000083
制备方法如下：
1)将利福昔明无菌粉经超微粉碎得到利福昔明无菌微粉(粒径5～10μm)；
2)取适量的凡士林，加热到60-80℃，持续搅拌20min至均匀；向体系内加入羊毛脂、丙三醇、BHA和利福昔明，持续搅拌30min至均匀；
3)向体系内加入余量的所述凡士林，持续搅拌1h，在胶体磨中通过高速剪切、研磨和乳化的作用实现均质，冷凝后即得所述利福昔明软膏，得最终制剂。
实施例7、制备利福昔明软膏
处方组成：
Figure BDA0001896053590000091
制备方法如下：
1)将利福昔明无菌粉经超微粉碎得到利福昔明无菌微粉(粒径5～10μm)；
2)取适量(70％)的凡士林，加热到60℃，持续搅拌20min至均匀；向体系内加入羊毛脂、丙三醇、BHA和利福昔明，持续搅拌30min至均匀；
3)向体系内加入余量的凡士林，持续搅拌1h，在胶体磨中通过高速剪切、研磨和乳化的作用实现均质，冷凝后即得所述利福昔明软膏，得最终制剂。
所得利福昔明软膏的性状为橙红色软膏。
对上述产品进行外观性状及无菌检测，其均符合软膏剂的质量标准。
实施例8、利福昔明软膏剂的效果试验
1)利福昔明软膏剂的体外抑菌实验
用微量加样器将50uL BHI培养基分别加入无菌96孔板内，第1、3、5、7排第1孔中加入50μL药物储备液，充分吹打混匀后吸取50μL至第2孔内继续吹吸混匀，用同样的方法依次稀释至第2、4、6、8排第10孔。此时每孔中浓度依次为512、256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125、0.01563、0.0078μg/mL。取5mL无菌生理盐水，将受试菌浓度调至0.5麦氏比浊度并取50μL接种于已制备的96孔MIC板。整个96孔板加好受试菌液并盖上盖后，在工作台面缓慢螺旋推动便每孔内液体充分混匀，置于37℃生化培养箱培养18～24h，观察生长情况。阳性对照孔内细菌明显生长，无细菌生长孔的最低药物浓度即为受试细菌的MIC值。
目前，在蹄病治疗过程中，一般清理修蹄以后撒入青霉素粉末，然后包扎治疗。所以，在体外抑菌试验中，我们选择青霉素作为对照药物。选择具体实施例5中的利福昔明软膏剂作为试验药物，规格为25g：0.075g。
所得体外抗菌实验结果如表5所示：
表5体外抗菌实验结果
Figure BDA0001896053590000101
从表5的结果可以看出，对腐蹄病的主要致病菌(坏死梭杆菌和节瘤拟杆菌)，青霉素抑菌效果很差，几乎没有抑菌作用；利福昔明组可以看到，对这两种只要致病菌效果很好，平均MIC为0.03μg/mL。因此，从体外抑菌效果来看，本发明提供的利福昔明软膏剂对蹄病的主要致病菌，具有非常显著的抑菌效果。
2)利福昔明的体内药效试验
在规模化奶牛场随机选择40头患蹄病的奶牛开展试验，随机分成4组，每组10头。其中3个受试药物组(I、II、III组)，分别给予高、中、低剂量的利福昔明软膏剂；1个药物对照组(IV组)，给予青霉素粉末。其中，高剂量组为实施例7制备的样品，规格为25g：0.15g，中剂量组为实施例5制备的样品，规格为25g：0.075g，低剂量组为实施例6制备的样品，规格为25g：0.05g。
整个试验期间对给药奶牛进行详细观察，记录试验开始后给药前、停药后各组奶牛临床症状的表现以及症状的发生、发展、转归和消失情况，记录用药奶牛的体温、产奶量以及红、肿、热、痛等临床症状，观察病蹄部肿胀、溃烂等临床症状。最后一次给药后第7天，采集1次，进行细菌分离培养(坏死梭杆菌、节瘤拟杆菌、大肠杆菌)。根据收集的上述数据及临床检查结果确定产品的有效性。
表6各试验组奶牛用药前后主要病原菌的分离鉴定结果统计
Figure BDA0001896053590000102
Figure BDA0001896053590000111
根据试验结果，可得以下结论：
(1)细菌清除率：经过受试药物和对照药物给药后，各实验组奶牛给药前和给药后病蹄组织中主要致病菌数量改变。利福昔明软膏剂高剂量组细菌清除率为90.9％，中剂量组细菌清除率为83.3％，低剂量组为61.5％，对照药组为33.3％。其中，中剂量组和高剂量组可以获得令人满意临床疗效，而低剂量组由于药物剂量较小，形成局部有效浓度有限，临床疗效一般；而对照药(青霉素软膏剂，与实施例5的利福昔明软膏剂的组成及各组分含量基本相同，不同之处仅在于其原料药采用青霉素)，临床疗效也不令人满意。从清除细菌种类来看，该药物对奶牛蹄病常见致病菌(坏死梭杆菌、节瘤拟杆菌、大肠杆菌及化脓棒状杆菌)均有疗效。
(2)治愈率及有效率：高、中、低剂量的利福昔明软膏剂对奶牛蹄病的有效率分别为100％、90％和80％；青霉素软膏剂(对照组)对奶牛蹄病的有效率为60％。治愈率方面，高、中、低剂量的利福昔明软膏剂对奶牛蹄病的治愈率分别为90％、80％和60％；青霉素软膏剂(对照组)对奶牛蹄病的治愈率为40％。
表7受试药物和对照药物对奶牛蹄病的治愈率和有效率
Figure BDA0001896053590000112
实施例9、利福昔明软膏剂的安全性试验—皮肤刺激性实验
家兔8只随机分为高剂量组和低剂量组，每组4只，雌雄各半。背部皮肤去毛处理，采用同体左右侧自身对比法，划分4个区域，先分为正常皮肤区与破损皮肤区，于这两区域又分为试药区和赋形剂区。用手术刀在家兔背部划“#”字，以皮肤轻度渗血为度，作为破损皮肤区。于破损皮肤当日开始给药，每日3次，给药剂量为每区域0.5m L。每日末次给药后用医用纱布覆盖，且加以固定。连续给药21d，末次给药结束后，去除试药并于0.5、1、12、24、48和72h观察皮肤刺激反应,记录各时间点的红斑及水肿情况，进行评分。给药期间观察记录家兔体重及体征变化。
根据皮肤的刺激反应所引起的红斑与水肿情况，划分为5个等级，其对应分值依次为0、1、2、3、4分。见表8。
表8皮肤刺激实验反应等级
Figure BDA0001896053590000121
试验结果如表7所示，可以看出，利福昔明软膏剂在完整皮肤组和破损皮肤组的给药部位和对照部位(生理盐水)均未出现红斑和水肿现象，根据评分标准评为0分；也没有发现异常现象如药源性出血，色素沉淀以及皮肤粗糙。并且试验动物其他生理现象(饮水、饮食、***、外观、重量)也没有出现异常。根据国家有关皮肤刺激性试验皮肤反应评分及反应强度评价标准原则，利福昔明软膏剂对实验动物的完整皮肤和破损皮肤均无刺激性。结果表9所示。
表9利福昔明软膏剂的刺激性实验结果
Figure BDA0001896053590000122
将实施例2、3、4的产品进行相同的体内效果评价，其结果与实施例5的效果相当。表明本发明提供的利福昔明软膏剂安全有效、生物利用度高、对局部组织刺激小、疗效显著，具有极高的推广价值。

Claims (2)

1.利福昔明软膏在制备治疗动物蹄病的药物中的应用；
所述利福昔明软膏由下述原辅料制成：利福昔明0.05～0.5g、乳化剂0.125～1.25g、防冻剂溶剂5～7.5g、抗氧化剂0.005～0.025g、凡士林加至25g；
所述利福昔明的粒径为5～10μm；
所述乳化剂为***胶、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酯、乙二醇和羊毛脂中至少一种；所述防冻剂溶剂为丙二醇和甘油中至少一种；所述抗氧化剂为***龙、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和丁基羟基茴香醚中至少一种；
所述利福昔明软膏的制备方法包括如下步骤：
1)向部分量的所述凡士林中加入所述乳化剂，加热后搅拌至均匀，
2)向步骤1)处理后的体系中加入所述防冻剂溶剂、所述抗氧化剂和所述利福昔明，搅拌均匀；
3)向步骤2)处理后的体系中加入余量的所述凡士林，搅拌后进行均质，冷凝后即得所述利福昔明软膏。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：步骤1)中，所述加热的温度为60～80℃，持续搅拌20～30min至均匀；步骤2)中，持续搅拌20～40min至均匀；步骤3)中，持续搅拌40～60min，采用均质步骤在胶体磨中进行。
CN201811492604.7A 2018-12-07 2018-12-07 一种用于动物蹄病的利福昔明软膏 Active CN109394679B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811492604.7A CN109394679B (zh) 2018-12-07 2018-12-07 一种用于动物蹄病的利福昔明软膏

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811492604.7A CN109394679B (zh) 2018-12-07 2018-12-07 一种用于动物蹄病的利福昔明软膏

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109394679A CN109394679A (zh) 2019-03-01
CN109394679B true CN109394679B (zh) 2020-06-09

Family

ID=65457683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811492604.7A Active CN109394679B (zh) 2018-12-07 2018-12-07 一种用于动物蹄病的利福昔明软膏

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109394679B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2799015C1 (ru) * 2022-10-27 2023-06-30 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Государственный аграрный университет Северного Зауралья" Способ местного лечения болезней копытец у крупного рогатого скота на основе комбинации действующих компонентов

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104306397A (zh) * 2014-11-06 2015-01-28 广西师范学院 一种抗菌外用软膏及其制作方法
CN104546704A (zh) * 2013-12-10 2015-04-29 中国农业科学院饲料研究所 一种奶牛干乳期用盐酸头孢噻呋***注入剂及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104546704A (zh) * 2013-12-10 2015-04-29 中国农业科学院饲料研究所 一种奶牛干乳期用盐酸头孢噻呋***注入剂及其制备方法
CN104306397A (zh) * 2014-11-06 2015-01-28 广西师范学院 一种抗菌外用软膏及其制作方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2799015C1 (ru) * 2022-10-27 2023-06-30 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Государственный аграрный университет Северного Зауралья" Способ местного лечения болезней копытец у крупного рогатого скота на основе комбинации действующих компонентов

Also Published As

Publication number Publication date
CN109394679A (zh) 2019-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3080654B2 (ja) ヒトおよび家畜の医療分野での使用のための植物から得られたエーテル性油に基づく製薬学的組成物
CN102716168B (zh) 一种含有利福昔明的用于预防和治疗奶牛干奶期***炎制剂及其制备方法
CN112972379B (zh) 一种加米霉素乳剂及制备方法与在防治猪回肠炎方面的应用
CN106727436A (zh) 一种含植物精油的替米考星缓释微囊制剂及其制备方法
CN112245438B (zh) 一种抗细菌组合物及其复方马波沙星喷剂和制备方法
DE60218742T2 (de) Drinkbare zubereitung mit ketoprofen und deren verwendung in der simultanbehandlung einer gruppe von tieren von atemwegkrankheiten
DE102004021281A1 (de) Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin
CN107773554A (zh) 一种伊维菌素缓释微囊及其制备方法和应用
Pisseri et al. Antifungal activity of tea tree oil from Melaleuca alternifolia against Trichophyton equinum: An in vivo assay
CN109394679B (zh) 一种用于动物蹄病的利福昔明软膏
DE60018200T2 (de) Verwendung von pleuromutilinderivaten zur transdermalen behandlung bakterieller erkrankungen
BR112021016024A2 (pt) Extrato de própolis líquido, sua formulação e uso do mesmo
RU2367433C1 (ru) Препарат для лечения мастита у коров в период лактации
JP2019178170A (ja) 抗微生物作用を備えた組成物の製造のためのパチョリ抽出物の使用
US3920847A (en) Composition for medical, veterinary of cosmetological use containing a diethyl pyrocarbonate
CN109833296A (zh) 可防控新勋恙螨病的植物精油微乳制剂及其制备方法
Hamel et al. Gamithromycin in sheep: Pharmacokinetics and clinical evaluation against ovine footrot
CN110721152B (zh) 一种治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物
CN109045044B (zh) 一种复方药剂及其制备方法、用途
CN109453146B (zh) 抗病原微生物的组合物及其制备方法和应用
DE60313994T2 (de) Tierfutter mit ketoprofen-zusatz und seine verwendung bei der gleichzeitigen behandlung einer gruppe von tieren für vorgänge, die mit fieber, entzündung und/oder schmerzen einhergehen
RU2442573C1 (ru) Способ лечения дизентерии свиней
CN109464390A (zh) 复方氯菊酯组合物及其制备方法
CN112972437B (zh) 一种包含碘硝酚的长效外用制剂及其制备方法和用途
Astiz et al. Efficacy of long-acting moxidectin against sarcoptic mange in naturally infested sheep

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant