CN109350739A - 一种新型抗癌免疫佐剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型抗癌免疫佐剂及其制备方法,通过含多巴胺、甘露糖聚合物还原氯金酸的同时,将含有未甲基化的CpG基序的DNA链接到纳米金表面上去。本发明的优点在于:操作简单、纳米金可以有效的防止CpG在人体中被核酸酶降解,起到保护的作用。同时含糖聚合物提高了该新型抗癌免疫佐剂的稳定性、生物相容性和靶向性,因此该发明在细胞免疫抗肿瘤领域具有潜在的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型抗癌免疫佐剂及其制备方法。
背景技术
CpG ODN作为一种新型的免疫佐剂,可以与细胞内的Tol-9受体特异性结合,促进Th1免疫应答,明显延长机体的免疫记忆时间,使用较低浓度的抗原刺激时就可使淋巴细胞发生反应,产生高纯度的抗体。随着技术的发展CpG ODN可以通过化学方法人工大量合成,具有易于质控、成本低廉、水溶性好、高特异性、高敏感性等优点,在肿瘤治疗、***反应和传染病等领域被大量的应用。但是,未修饰的CpG很难进入细胞膜与特异性受体结合,因为CpG往往会被血清或者细胞质中核酸酶降解而失去活性。因此制备一种可以在血清中稳定存在能被细胞良好吸收的新型CpG类佐剂,变得尤为重要。同时研究发现DC细胞表面会表达C类型凝集素(CLR)受体。通过与DC细胞表面的C类型凝集素受体的特异性识别,不仅可以呈现抗原,而且还会引发适当的适应性免疫。因此能与CLR良好结合的含糖材料在癌症治疗中都具有潜在的应用。甘露糖受体就是C类型凝集素受体中的一种。
发明内容
本发明目的是提供一种操作简便的新型抗癌免疫佐剂及其制备方法。
本发明的一种技术方案是:
一种新型抗癌免疫佐剂,呈球型,具有内核和外壳,所述内核为球形的金纳米粒子AuNPs,外壳为含Glucose、多巴胺和Mannose基团的聚合物以及免疫佐剂CpG。
本发明的另一种技术方案是:
一种新型抗癌免疫佐剂的制备方法,该方法包括:
(1)利用光诱导RAFT试剂聚合合成PgMA均聚物;
(2)通过点击反应将单体接到聚合物侧链上,得到侧链接有Mannose的聚合物;
(3)利用端基的活性,将含有Glucose基团的MAG和含多巴胺基团的DMA扩到主链上,得到最终含Glucose、多巴胺和Mannose基团聚合物;
(4)利用多巴胺的化学性质,在还原氯金酸的同时接上带氨基的CpG链,获得新型抗癌免疫佐剂。
进一步的,所述最终含Glucose、多巴胺和Mannose基团聚合物的结构通式为:
其中,m:n:z=1:2.6:1.8。
进一步的,步骤(1)中所述利用光诱导RAFT试剂聚合合成PgMA均聚物的具体过程为:将PgMA和CPDN在室温无氧条件下光照10h,再用四氢呋喃稀释,在甲醇中沉淀得到PgMA均聚物。
进一步的,步骤(1)中所述RAFT试剂为CPDN或硫代酯类RAFT试剂。
进一步的,所述单体与所述RAFT试剂的摩尔比为112:1。
进一步的,步骤(2)中所述通过点击反应将单体接到聚合物侧链上,得到侧链接有Mannose的聚合物的具体过程为:将所述PgMA均聚物和Mannose-N3溶于DMSO中,再加入CuBr、PMDETA和三乙胺,通入氩气30min,在35℃无氧条件反应三天,在甲醇中沉淀得到聚合物,再用水溶解,加入盐酸和三乙烯四胺,透析三天,冷冻干燥,得到侧链接有Mannose的聚合物。
进一步的,步骤(3)中所述利用端基的活性,将含有Glucose基团的MAG和含多巴胺基团的DMA扩到主链上,得到最终含Glucose、多巴胺和Mannose基团聚合物的具体过程为:将所述侧链接有Mannose的聚合物、含有Glucose基团的MAG和含多巴胺基团的DMA放入安培瓶中,再加入DMSO溶解,通入氩气15min,在室温无氧条件下光照2天,再在甲醇中沉淀,得到最终聚合物。
进一步的,步骤(4)中所述利用多巴胺的化学性质,在还原氯金酸的同时接上带氨基的CpG链,获得新型抗癌免疫佐剂的具体过程为:称取所述最终含Glucose、多巴胺和Mannose基团聚合物溶于水中,加入CpG-NH2,在高速搅拌的条件下加入氯金酸溶液,避光继续搅拌12h,透析,冷冻干燥,得到新型抗癌免疫佐剂。
进一步的,所述氯金酸溶液的最终浓度为0.01%-0.02%,所述CpG-NH2的最终浓度为0.118mg/ml。
进一步的,所述新型免抗癌疫佐剂中DMA与氯金酸摩尔比为3.6:2,所述新型抗癌免疫佐剂中纳米金的平均直径为70nm。
本发明提供了一种新型抗癌免疫佐剂及其制备方法,本文利用光诱导的RAFT聚合和点击反应得到含有甘露糖的含糖聚合物,再利用多巴胺的化学性质采用一步法制得新型抗癌免疫佐剂。该佐剂具有良好的水溶性、稳定性、低毒性和特异性,可以很好的被细胞吸收,引起机体相应的免疫反应。
附图说明
图1为本发明所述的一种新型抗癌免疫佐剂的结构图;
图2为本发明所述的一种新型抗癌免疫佐剂的制备方法中所得最终聚合物的核磁氢谱图;
图3为本发明所述的一种新型抗癌免疫佐剂的制备方法所制备的新型抗癌免疫佐剂的凝胶电泳图,其中(a)为对照组(只有CpG);(b)为CpG与纳米金物理共混;(c)为新型抗癌免疫佐剂CpG-Mannose@AuNPs;
图4为本发明所述的一种新型抗癌免疫佐剂的制备方法所制备的新型抗癌免疫佐剂的动态光散射(DLS)结果;
图5为本发明所述的一种新型抗癌免疫佐剂的制备方法所制备的新型抗癌免疫佐剂的紫外吸收图,其中黑色为CpG的紫外吸收,红色为新型抗癌免疫佐剂的紫外吸收;
图6为本发明所述的一种新型抗癌免疫佐剂的制备方法所制备的新型抗癌免疫佐剂在不同浓度下细胞毒性结果;
图7为本发明所述的一种新型抗癌免疫佐剂的制备方法所制备的新型抗癌免疫佐剂的新型抗癌免疫佐剂与刀豆蛋白(ConA)的作用,其粒径随时间的变化。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
本发明提供一种新型抗癌免疫佐剂,呈球型,具有内核和外壳,所述内核为球形的金纳米粒子AuNPs,外壳为含Glucose、多巴胺和Mannose基团的聚合物以及免疫佐剂CpG。具体结构请参阅图1。
本发明提供一种新型抗癌免疫佐剂的制备方法,先利用光诱导的RAFT聚合合成PgMA均聚物,然后利用点击反应将甘露糖反应到聚合物侧链上,之后再将MAG和DMA扩到主链上,得到最终含Glucose、多巴胺和Mannose基团聚合物基本结构式如下:
其中m、n、z的大小根据甲基丙烯酸丙炔基酯(PgMA)、多巴胺丙烯酰胺(DMA)和含糖单体(MAG)与CPDN的比例和聚合时间而定,
最后再利用多巴胺的化学性质在还原氯金酸的同时接上带氨基的CpG链。
上述过程中,首先利用光诱导RAFT聚合得到PgMA均聚物的操作过程如下:称取1gPgMA和22mg的CPDN在室温无氧条件下光照10h。之后用四氢呋喃稀释,在甲醇中沉淀得到PgMA均聚物。
然后,通过点击反应将甘露糖接到聚合物侧链上。具体过程为:称取0.2g的PgMA均聚物和0.36g的Mannose-N3溶于DMSO中,再加入46mg的CuBr、130μL的五甲基二乙烯三胺(PMDETA)和89μL的三乙胺,通氩气30min,在35℃无氧条件反应三天,在甲醇中沉淀得到聚合物。再用水溶解,加入适量的盐酸和三乙烯四胺,透析三天,冷冻干燥得到侧链接有Mannose的聚合物。
接着,利用端基的活性,将MAG和DMA扩到主链上面去。具体操作如下:称取0.162g的P(PgMA-Mannose),0.2gMAG和36mg DMA与安培瓶中,再加入DMSO溶解,通氩气15min,在室温无氧条件下光照2天。最后在甲醇中沉淀,得到最终产物。基本反应步骤为:
上述方法合成的聚合物我们可以通过调节投料比和单体与RAFT试剂的比例来调控聚合物的分子量和多巴胺的占比,其中m:n:z=1:2.6:1.8,单体与RAFT试剂的比例为112:1。RAFT试剂可以使用CPDN或其他的硫代指类RAFT试剂。
最后,一步法合成新型抗癌免疫佐剂的基本方法:称取一定质量的聚合物溶于水中,加入一定量的CpG-NH2,在高速搅拌的条件下加入适量的氯金酸溶液,避光继续搅拌12h,透析,冷冻干燥得到最终产物。
在上述步骤中加入氯金酸溶液的最终浓度为0.01%-0..02%,CpG-NH2最终浓度为0.118mg/ml。聚合物中DMA与氯金酸的比例为3.6:2。
所得纳米金的平均直径为70nm,具有很好的稳定性,接有含糖聚合物的免疫佐剂与细胞表面的特异性蛋白有较强的结合能力,具有良好的生物相容性和靶向性。得到的新型抗癌免疫佐剂可以更好的被小鼠巨噬细胞吸收,被Toll-9受体特异性识别,引起一系列的生物反应,增强了小鼠的Th1型细胞免疫应答。
上述过程所得物质或中间物质的特性可从图2-图7中看出:如图2所示,可算出多巴胺含糖聚合物的分子量为Mn(NMR)=31800g/mol。三种单体的比例为n(PgMA):n(MAG):n(DMA)=2.6:1.8:1;如图3所示,由于纳米金具有荧光淬灭性,当CpG反应到聚合物还原的纳米金上,会使CpG荧光淬灭,因此,在紫外灯下看不到红色。如图4所示,在溶液中的纳米粒子大小为70nm左右;如图5所示,从产物的紫外吸收图中可以看出,260nm处的为CpG的紫外吸收峰,530nm处的为纳米金的紫外吸收峰;如图6所示,在250μg/mL的浓度下,细胞的存活率依旧在90%以上。说明我们合成的免疫佐剂具有低毒性;如图7所示,在半个小时内粒径增大了一倍,说明甘露糖的活性没有丧失,具有与DC细胞表面C类型凝集素受体特异性结合的潜在能力。
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面结合实施例进一步说明本发明的技术方案。但是本发明不限于所列出的实施例,还应包括在本发明所要求的权利范围内其他任何公知的改变。
此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例,也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1
本实施案例按如下步骤展示一种新型抗癌免疫佐剂的制备方法:
按照n(PgMA):n(CPDN)=100:1,n(MAG0:n(DMA)=5:1;结合光诱导RAFT聚合和点击反应合成含多巴胺,甘露糖的共聚物。具体实施为:称取1g PgMA和22mg的CPDN在室温无氧条件下光照10h。之后用四氢呋喃稀释,在甲醇中沉淀得到均聚物。再称取0.2g的PPgMA和0.36g的Mannose-N3溶于DMSO中,再加入46mg的CuBr、130μL的五甲基二乙烯三胺(PMDETA)和89μL的三乙胺,通氩气30min,在35℃无氧条件反应三天,在甲醇中沉淀得到聚合物。然后用水溶解,加入适量的盐酸和三乙烯四胺,透析三天,冷冻干燥,得到侧链接有Mannose的聚合物。最后称取0.162g的P(PgMA-Mannose),0.2gMAG和36mgDMA与安培瓶中,再加入DMSO溶解,通氩气15min,在室温无氧条件下光照2天。最后在甲醇中沉淀,离心,置于真空烘箱烘干。
得到上述聚合物后,再以n(DMA):n(HAuCl4):n(DNA)=3.6:2:0.056一步法制得新型抗癌免疫佐剂。具体实施为:称取0.915mg共聚物溶于0.47mL水中,加入20μL 3mg/mL的CpG溶液,置于磁力搅拌台上搅拌,在搅拌的同时快速加入10μL 1%的HAuCl4水溶液,继续搅拌12h得最终产物。
实施例2
验证新型抗癌免疫佐剂中糖的活性,具体实施为:将免疫佐剂溶于1X PBS(PH=7.4),配成浓度为0.38mg/ml的溶液。用移液枪吸取700μL溶液加入到300μL的1mg/mL的ConA溶液中。用DLS观察纳米粒子的粒径随时间的变化。
以下是对该免疫佐剂进行的基本表征实验数据:
核磁分析得到聚合物分子量为31800g/mol,对该新型抗癌免疫佐剂进行了紫外、DLS和电泳的表征。通过测定不同浓度的佐剂在培养液中细胞的相对吸光度进行了细胞毒性实验。以及与ConA作用,验证免疫佐剂的上糖的活性。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:本发明的新型抗癌免疫佐剂的制备方法,通过含多巴胺、甘露糖聚合物还原氯金酸的同时,将含有未甲基化的CpG基序的DNA链接到纳米金表面上去,该方法操作简单,纳米金可以有效的防止CpG在人体中被核酸酶降解,起到保护的作用,同时,含糖聚合物提高了该新型抗癌免疫佐剂的稳定性、生物相容性和靶向性,因此该发明在细胞免疫抗肿瘤领域具有潜在的应用前景。
应说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的精神和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.新型抗癌免疫佐剂,其特征在于:呈球型,具有内核和外壳,所述内核为球形的金纳米粒子AuNPs,外壳为含Glucose、多巴胺和Mannose基团的聚合物以及免疫佐剂CpG。
2.新型抗癌免疫佐剂的制备方法,其特征在于,该方法包括:
(1)利用光诱导RAFT试剂聚合合成PgMA均聚物;
(2)通过点击反应将单体接到聚合物侧链上,得到侧链接有Mannose的聚合物;
(3)利用端基的活性,将含有Glucose基团的MAG和含多巴胺基团的DMA扩到主链上,得到最终含Glucose、多巴胺和Mannose基团聚合物;
(4)利用多巴胺的化学性质,在还原氯金酸的同时接上带氨基的CpG链,获得新型抗癌免疫佐剂。
3.根据权利要求1所述的新型抗癌免疫佐剂的制备方法,其特征在于:所述最终含Glucose、多巴胺和Mannose基团聚合物的结构通式为:
其中,m:n:z=1:2.6:1.8。
4.根据权利要求1所述的新型抗癌免疫佐剂的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述利用光诱导RAFT试剂聚合合成PgMA均聚物的具体过程为:将PgMA和CPDN在室温无氧条件下光照10h,再用四氢呋喃稀释,在甲醇中沉淀得到PgMA均聚物。
5.根据权利要求1所述的新型抗癌免疫佐剂的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述RAFT试剂为CPDN或硫代酯类RAFT试剂,所述单体与所述RAFT试剂的摩尔比为112:1。
6.根据权利要求1所述的新型抗癌免疫佐剂的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述通过点击反应将单体接到聚合物侧链上,得到侧链接有Mannose的聚合物的具体过程为:将所述PgMA均聚物和Mannose-N3溶于DMSO中,再加入CuBr、PMDETA和三乙胺,通入氩气30min,在35℃无氧条件反应三天,在甲醇中沉淀得到聚合物,再用水溶解,加入盐酸和三乙烯四胺,透析三天,冷冻干燥,得到侧链接有Mannose的聚合物。
7.根据权利要求1所述的新型抗癌免疫佐剂的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述利用端基的活性,将含有Glucose基团的MAG和含多巴胺基团的DMA扩到主链上,得到最终含Glucose、多巴胺和Mannose基团聚合物的具体过程为:将所述侧链接有Mannose的聚合物、含有Glucose基团的MAG和含多巴胺基团的DMA放入安培瓶中,再加入DMSO溶解,通入氩气15min,在室温无氧条件下光照2天,再在甲醇中沉淀,得到最终聚合物。
8.根据权利要求1所述的新型抗癌免疫佐剂的制备方法,其特征在于,步骤(4)中所述利用多巴胺的化学性质,在还原氯金酸的同时接上带氨基的CpG链,获得新型抗癌免疫佐剂的具体过程为:称取所述最终含Glucose、多巴胺和Mannose基团聚合物溶于水中,加入CpG-NH2,在高速搅拌的条件下加入氯金酸溶液,避光继续搅拌12h,透析,冷冻干燥,得到新型抗癌免疫佐剂。
9.根据权利要求8所述的新型抗癌免疫佐剂的制备方法,其特征在于:所述氯金酸溶液的最终浓度为0.01%-0.02%,所述CpG-NH2的最终浓度为0.118mg/ml。
10.根据权利要求1所述的新型抗癌免疫佐剂的制备方法,其特征在于:所述新型抗癌免疫佐剂中DMA与氯金酸的摩尔比为3.6:2,所述新型抗癌免疫佐剂中纳米金的平均直径为70nm。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Publication number | Publication date |
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CN109350739B (zh) | 2021-11-05 |
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