CN109311813B - 钯催化的间位-c-h官能化的通用型配体 - Google Patents

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Abstract

公开了一类单保护的3‑氨基‑2‑羟基吡啶(MPAHP)配体，其使用降冰片烯作为瞬时介体，能够使苯胺、酚、苯乙酸和生物相关的杂环化合物进行间位‑C‑H芳基化。对于杂芳基底物和杂芳基碘偶联配偶体，说明了这种间‑芳基化方法在制药工业中的适用性，这是通过使用MPAHP配体实现的技术。通过开发间位‑C‑H胺化反应和间位‑C‑H炔基化反应也说明了MPAHP配体实现其他间位‑C‑H官能化过程的使能性质。

Description

钯催化的间位-C-H官能化的通用型配体
政府支持
本发明是在政府支持下由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的NIGMS 1R01 GM102265项目下完成的。政府拥有本发明的某些权利。
技术领域
本发明考虑了在反应性底物和芳族或杂芳族碘化物之间形成碳-碳(C-C)键的方法，以及促进亲电子键形成反应的试剂。更特别地，新的C-C键形成在芳族或杂芳族底物分子上，该分子通常通过使用钯催化剂、作为底物的一部分的导向基团、被溶解或分散在反应混合物中的定向配体，将亲电取代基引导至已存在于底物上的取代基的邻位或对位而不是间位。
背景技术
自1965年以来，已经对环钯化反应进行了广泛的研究3。最近，Pd(II)催化的C-H活化反应已经证明通过Pd(II)/Pd(0)、Pd(II)/Pd(IV)和Pd(II)/Pd(II)催化循环与各种碳-碳和碳-杂原子键形成反应相容4-6。然而，能够促进C-H裂解和随后的官能化步骤的通用型配体仍然很少，并且主要限于单保护的氨基酸(MPAAs)和吡啶/喹啉基配体7。
由于有效的CH官能化通常需要配体和与金属中心配位的底物之间的协同关系，因此必须开发与各种导向基团匹配的配体，使得组装的配合物在裂解许多底物类别中的C-H键中具有反应性7。这个事实最近在开发广泛有用的降冰片烯介导的间位-选择性C-H官能化方面的努力中被举例说明，其中先前开发的配体支架已经证明不足以促进与两种重要类型的底物：苯胺和酚的反应性。使用降冰片烯作为介体的间芳基化的一般途径如下所示，其中“DG”是导向基团，Ln是配体，Ar-I是芳基碘偶联配偶体。
Figure BDA0001909970640000021
来自Catellani反应8，9的降冰片烯***步骤先前已成功地与钯催化的C-H活化组合以实现吲哚的选择性C-H官能化10，11。最近，这个关键步骤与邻位-定向的C-H激活相结合，通过中继过程实现了净间位官能化12-14。这种新兴的间位-C-E官能化战略的进一步发展仍然是重大而又重要的挑战，因为它是对其他方法进行补充以实现对芳烃的定向间位-官能化15-23。
发明内容
本发明构思了形成反应产物的方法，所述反应产物含有在芳族反应性底物化合物环上预先存在的取代基的间位处与芳基或杂芳基取代基键合的碳-碳(C-C)键并且特别是在该反应中有用的经取代的3-氨基-2-羟基-吡啶配体。所构思的方法包括将反应混合物加热至约70℃至约120℃的温度的步骤。所述反应混合物含有i)所述式I的芳族反应性底物化合物，其溶解或分散在1大气压下沸点为约40℃至约200℃的非水溶剂中，其进一步含有溶解或分散于其中的ii)催化量的Pd(II)催化剂，iii)式III的经取代的3-氨基-2-羟基-吡啶配体基于反应性底物的摩尔数，以约10至约50摩尔％存在，iv)式II的烯键式不饱和双环化合物，其作为瞬时介体以超过所述反应性底物的量存在，v)基于所述反应性底物的量的约1.5至约5当量的氧化剂，以及vi)约1.1至约10当量的经碘取代的芳基或杂芳基偶联剂(Ar-I)。将所述温度保持足够的时间以在所述取代基的间位进行C-C键形成，并形成其结构式如式IA所示的反应产物
Figure BDA0001909970640000022
在所述反应产物中，所述经碘取代的芳基或杂芳基偶联剂可以是未另外经取代的。
替代地，所述经碘取代的芳基偶联剂a)在间位和对位用一个或两个取代基进一步取代，所述一个或两个取代基独立地选自：卤素(氟、氯、溴或碘)，直链、支链或环状的C1-C7烃基，C1-C7-烃氧基(C1-C7-O-)，C1-C7-烃基硫代(C1-C7-S-)，氰基，硝基，全氟-C1-C3-烃基，羧基C1-C7-烃基，C1-C7-烃酰基(hydrocarboyl)(酰基)，被保护的羟基，直链、支链或环状的被保护的经羟基取代的C1-C7-烃基，二-(C1-C7-烃基)C1-C7-烃基膦酸酯，被保护的氨基，其中保护基团含有至多10个的碳原子且胺氮不具有反应性氢，和包含3或4个加成的环原子的稠合环，并且
b)在邻位被羧基C1-C7-烃基或NH-C1-C7-烃基取代。
经碘取代的杂芳基偶联剂可以进一步用一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自除碘以外的卤素，直链、支链或环状的C1-C7-烃基，C1-C7-烃氧基(C1-C7-O-)，C1-C7-烃基硫代(C1-C7-S-)，全氟-C1-C3-烃基，羧基C1-C7-烃基，C1-C7-烃酰基(酰基)，稠合环，所述稠合环包含3或4个加成的环原子并且其中存在的任何氮原子不含反应性氢。
所述芳族反应性底物化合物具有如下式I所示的结构式：
Figure BDA0001909970640000031
其中，环A是杂芳环(heteroaromatic)或碳环芳环结构，其中X所示的键位于环的1-位，而在所述1-位键合的取代基构成所述环上预先存在的取代基。从所述1位开始顺时针旋转的环位置是键合氢(H)的所述邻位，而从所述邻位开始顺时针的键合另一个氢(H)的下一个位置是所述间位，并且是形成新的C-C键的位置。
所述环A含有单环或两个稠合环，其具有总共5至10个环原子并且其中与X键合的环是芳族的并且与该芳环稠合的任何其他环独立地为芳族或脂族。作为环A的全部或者部分的杂芳环结构含有一个、两个或三个能独立地为氮、氧或硫原子的杂原子。
所述环A任选地还含有1、2或3个与环原子键合的除了氢(H)以外的取代基。这些任选的取代基当存在时选自除碘(氟、氯或溴)以外的卤素，直链或支链的或包含与直链或支链键合的4-至6-元环的C1-C7-烃基，C1-C7-烃氧基(C1-C7-O-)，C1-C7-烃基硫代(C1-C7-S-)，C1-C2-烃基二氧基，氰基，硝基，全氟-C1-C3-烃基，羧基C1-C7-烃基，C1-C7-烃酰基(酰基)，被保护的氨基，其中保护基团含有至多10个碳原子，和稠合环。
在结构式I中，n为零(0)或1，使得括号内的亚甲基Y当n为零时不存在，并且当n为1时存在。
当n为1时，X为O(氧)或NPG(与保护基团键合的氮)，当n为零时，X为NPG或CH2(亚甲基)。
环B是杂芳族单个6元环或稠合的6，6-或5，6-元环***，其含有所描述的氮原子和1或2个其他氮环原子。当n为0或1时，Z为碳，而(a)当n为0，并且(b)所示的双键不存在并且在虚线的位置处被双键替代时，Z为氮。
环B任选地还包含除氢化物(H)之外的与所述环原子键合的1、2或3个取代基。这些任选的取代基当存在时选自直链、支链或包含与直链或支链C1-C3-取代基键合的4-至6-元环的C1-C7烃基，C1-C7-烃基氧基，三氟甲基-C1-C3-烃基，三氟甲基-C1-C3-烃氧基，和稠合环。所述反应混合物还包含瞬时介体，所述瞬时介体是式II的烯键式不饱和双环化合物
Figure BDA0001909970640000041
其中，A是CH2，C＝O或O，
R5，R6，R7，R8，R9和R10各自独立地为H，C1-C6-烃基，C1-C6-烃氧基，C1-C6-烃基羧酸酯，C1-C6-烃酰基，R5加R6和R7加R8中的一者或两者与它们所键合的碳原子一起形成一个或两个羰基，或R5和R6，或R7和R8中的各一个(one each)与它们所键合的原子一起形成另外的4-6元脂环或芳环，所述另外的4-6元脂环或芳环本身能用选自C1-C6-烃基、C1-C6-烃氧基、C1-C6-烃基羧酸酯和硝基中的一个或两个取代基独立地取代。
在反应混合物中存在的所述经取代的3-氨基-2-羟基吡啶配体具有式III的结构，
Figure BDA0001909970640000051
其中R15是含有2至约12个碳原子的酰基或含有2至约6个碳原子的全氟化酰基，R16是氢基或C1-C6-烃基，R17是氢基、C1-C6-烃基或三氟甲基，R18是氢基或C1-C6-烃基，或R16和R17或R17和R18与它们所键合的碳原子一起形成具有所描绘的吡啶环的6元环，m和p相同并且为0或1，使得当m和p为0时，括号内的碳原子不存在，并且NHR15基团直接键合到所描绘的吡啶环上，当m和p都是1时，R19和R20与它们所键合的碳一起形成苯环。当R16和R17与所描绘的吡啶环形成6元环时，优选R18是氢基。
在优选的实施方案中，R16和R17中的至少一个不是氢基。在优选实施方案的一个方面，R17是三氟甲基。更优选地，R15为乙酰基、1-金刚烷酰基(adamantoyl)或三氟乙酰基，而R16是氢基。在另一个优选的方面，R16和R17中的一者是C1-C6-烃基，而另一者是氢基。在这方面，R15更优选是乙酰基。
在一些实施方案中，m和p均为零。在该实施方案的一些优选方面，R16、R17、R17和R18独立地是氢，C1-C6-烃基或三氟甲基，如上所定义，使得配体是2-羟基吡啶衍生物，如下面的式IIIa所示。
Figure BDA0001909970640000052
在该实施方案的一些其他优选的方面，R16、R17、或R17和R18与它们所键合的碳一起形成6元芳环，使得所述配体分别是如下面的式IIIb和IIIc的喹啉或异喹啉的衍生物
Figure BDA0001909970640000061
在另一个实施方案中，m和p均为1，并且R19和R20与它们所键合的碳一起形成苯环。在这种情况下，所述配体是3-(邻氨基苯基)-2-羟基吡啶衍生物，如下式IIId所示
Figure BDA0001909970640000062
本发明具有若干益处和优点。
一个益处是它为制备间位取代的芳烃提供了一条新途径，这种芳烃不可能通过其他方法容易地合成或者可以合成但需要存在化学键合的定向配体。
本发明的一个优点是可以使用芳族反应性底物制备间位取代的芳族化合物，芳族反应性底物的取代基通常将新的C-C键定向至邻位。
本发明的另一个益处是，与通过物理分离去除相比，不与芳族底物结合的间位定向配体不需要通过单独的反应除去。
本发明的另一个优点是通常可以以大于约50％的收率制备所需产物。
通过下面的讨论，本发明的其他益处和优点对于技术人员将是显而易见的。
定义
在本发明和相关权利要求的上下文中，以下术语具有以下含义：
这里使用的冠词“一(a)”和“一个(an)”是指一个或多于一个(即至少一个)的该冠词的语法对象。举例来说，“一(a)要素”表示一个(one)要素或多于一个(one)要素。
单词“邻位”、“间位”和“对位”以它们通常用于描述分别被“1-2”、“1-3”和“1-4”取代的苯型化合物的方式使用。为简便起见，这些相同的词语在本文也用于描述脂肪族化合物的那些相同的取代模式。
术语“烃基”在本文中用作非芳族基团的简称，非芳族基团包括直链和支链脂族以及脂环族基团或仅含有碳和氢的基团。因此，烷基、烯基和炔基是预料之中的，而严格地说也是烃基的芳族烃(如苯基和萘基)在本文中称为芳基或芳基团，如下文所述。
当意指特定的脂族烃基取代基时，列举该基团；即，C1-C4烷基、甲基或己烯基。示例性的烃基含有1至约7个碳原子的链，优选1至约4个碳原子的链。
特别优选的烃基是烷基。因此，通过在本文列举的任何取代基中用“烷基”替代描述符“烃基”，可以列举通用的、但更优选的取代基。
烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。合适的链烯基的示例包括乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、癸烯基等。炔基的示例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
当使用“烃基”一词时，遵循通常的化学后缀命名法，除了因为所得到的名称可能与一个或多个取代基相似而并不总是遵循通常的去除末端“基(yl)”并添加适当后缀的做法之外。因此，当遵循化学命名法的通常规则时，烃基醚被称为“烃基氧基(hydrocarbyloxy)”基团而不是“烃氧基(hydrocarboxy)”基团可能更合适。
示例性的烃氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环己烯氧基等。另一方面，含有-C(O)O-官能团的烃基被称为烃基(酰基)基团，因为使用该后缀没有含糊之处。示例性的烃酰基(hydrocarboyl)和烃酰基氧基(hydrocarboyloxy)基团分别包括酰基和酰氧基，如乙酰基和乙酰氧基、丙烯酰基和丙烯酰氧基。
如技术人员将理解的，不希望通过词语“烃基”包含不能存在的取代基，诸如C1链烯基，尽管意图具有两个或更多个碳原子的取代基。
“羧基”取代基是-C(O)OH基团。C1-C6烃基羧酸酯是羧基[-C(＝O)-O-C1-C6烃基]的C1-C6烃基酯。
单独或组合使用的术语“芳基”是指苯基或萘基或其他芳族基团。芳基可以是碳环，在环中仅含有碳原子或作为杂芳基的杂环基，如在下文中讨论的。“杂芳基”基团是芳族杂环取代基，其优选在环中含有一个、或两个、直至三个或四个除了碳之外的原子。这些杂原子可以是氮、硫或氧。杂芳基可含有单个5-或6-元环或具有两个6-元环或5-和6-元环的稠环***。示例性的杂芳基包括6元环取代基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；5-元环取代基，如1，3，5-、1，2，4-或1，2，3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基，1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-或1，3，4-噁二唑基和异噻唑基；6-/5-元稠合环取代基，例如苯并硫代呋喃基、异苯并硫代呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和氨茴基(anthranilyl)；和6-/6-元稠合环，如1，2-、1，4-、2，3-和2，1-苯并吡喃酮基(benzopyronyl)、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(Cinnolinyl)、喹唑啉基和1，4-苯并噁嗪基。
术语“卤素”表示氟、氯或溴。术语全氟烃基是指其中每个氢被氟原子取代的烃基。这样的全氟烃基的除了优选的三氟甲基以外的示例是全氟丁基、全氟异丙基、全氟十二烷基和全氟癸基。
如本文所用的术语“氨基保护基团”和“胺保护基团”是指通常用于保障(block)或保护氨基官能性的氨基上的一个或多个选择性可去除的取代基。这种胺保护基团的示例包括甲酰基(“For”)基团、三苯甲基基团(“Trt”)、邻苯二甲酰亚氨基基团(“Phth”)、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基。氨基甲酸乙酯保护基团，如叔丁氧基羰基(“Boc”)、2-(4-联苯基)丙基-(2)氧基羰基(“Bpoc”)，2-苯基丙基(2)氧羰基(“Poc”)，2-(4联苯基)-异丙氧基羰基，1，1-二苯基-乙基(1)氧基羰基，1，1-二苯基丙基(1)-氧基羰基，2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基(2)氧羰基(“Ddz”)，2-(对-5-甲苯甲酰基)-丙基(2)氧基羰基，环戊基-氧基羰基，1-甲基环戊氧基羰基，环己氧基羰基，1-甲基环己基氧基羰基，2-甲基环己氧基羰基，2-(4-甲苯甲酰磺酰基)乙氧基羰基，2-(甲基-磺酰基)-乙氧基羰基，2-(三苯基膦基)-乙氧基-羰基，9-芴基甲氧基羰基(9-fluoroenylmethoxycarbonyl：“Fmoc”)，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基，烯丙氧基羰基，1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯氧基羰基，5-苯并异噁基-甲氧基羰基，4-乙酰氧基苄氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-乙炔基(2)丙氧基羰基，环丙基甲氧基羰基，异冰片氧基羰基，1-哌啶氧基羰基，苄氧基羰基(“Z”)，4-苯基苄氧基羰基，2-甲基苄氧基-羰基，α-2，4，5-四甲基苄氧基羰基(“Tmz”)，4-甲氧基苄氧基羰基，4-氟苄基-氧基羰基，4-氯苄氧基羰基，3-氯-苄氧基羰基，2-氯苄氧基羰基，二氯苄氧基羰基，4-溴苄氧基羰基，3-溴苄氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基，4-氰基苄氧基羰基，4-(癸氧基)苄氧基羰基等，苯甲酰基甲基磺酰基，二硫代二琥珀酰基(“Dts”)基团，2-(硝基)-苯基亚磺酰基(“Nps”)，2-或4-硝基-苯基磺酰基(“Nos”)基团，4-甲苯磺酰基(“Ts”)，二苯基氧化膦基团，和类似的氨基保护基团。
所用的胺保护基团的种类通常不是关键性的，只要衍生的氨基针对后续反应的条件是稳定的并且可以在适当的时间点除去而不破坏化合物的其余部分即可。优选的胺保护基团是邻苯二甲酰亚氨基(phthalimido group)。
通过上述术语包含的氨基保护基团的其他示例在有机合成和肽技术中是众所周知的，并且通过例如以下文献所描述：T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，2nd ed.，John Wiley and Sons，New York.N.Y.，Chapter 7，1991；M.Bodanzsky，Principles of Peptide Synthesis，1st and 2nd revised ed.，Springer-Verlag，New York，N.Y.，1984 and 1993；和Stewart and Young，Solid PhasePeptide Synthesis，2nd ed.，Pierce Chemical Co Rockford，IL 1984。
相关术语“被保护的氨基”或“被保护的胺”定义了经上述氨基保护基取代的氨基。
术语“羟基保护基团”和“羟基保护基团”指与羟基键合的易于可裂解基团，如四氢吡喃基，2-甲氧基丙-2-基，1-乙氧基-1-基，甲氧基甲基，甲硫基甲基，β-甲氧基乙氧基甲基，叔丁基，叔戊基，三苯甲基，4-甲氧基三苯甲基，4，4′-二甲氧基三苯甲基，4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基，苄基，烯丙基，三甲基甲硅烷基(“TMS”)，叔丁基二苯基甲硅烷基(“TBDPS”)，(叔丁基)二甲基甲硅烷基(“TBS”或“TBDMS”)，三异丙基甲硅烷基(“TIPS”)和2，2，2-三氯-乙氧基羰基等。酯基，如C1-C6-烃基酯，如乙酸酯(“OAC”)、丙酸酯和己酸酯也是有用的，苄基醚(“Bn”)基团也如此。羟基保护基团的种类通常也不是关键性的，只要衍生的(保护的)羟基对后续反应的条件是稳定的，并且保护基团可以在适当的时间点除去而不用破坏化合物的其余部分即可。
羟基保护基团的其他示例在以下文献中描述了：C.B.Reese and E Haslam，Protective Groups in Organic Chemistry，J.G.W.McOmie Ed.，Plenum Press，NewYork，N.Y.，Chapters 3 and 4，1973，和T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，2nd ed.，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，Chapters 2 and3，1991。
具体实施方式
为了扩大降冰片烯介导的间位-C-H芳基化反应的范围，选择苯胺作为模型底物。当亲电取代反应由于苯胺氮原子的电子定向作用而主要产生邻位-和/或对位-取代的产物时，这类底物的间位官能化20-22非常有价值。
由于在催化循环的若干步骤中存在多种可能的反应途径，因此开发配体以协调每个步骤是一个巨大的挑战。发现了促进苯胺、苯酚、苯乙酸和杂环的高效间位-C-H芳基化反应的被单保护的3-氨基-2-羟基吡啶配体(MPAHP)，这在下文中公开了。这类配体也能够进行间位-C-H胺化反应和间位-C-H炔基化反应，这两者都是迄今为止已知的尚未实现的。
因此，构思了一种形成反应产物的方法，所述反应产物含有在芳族反应性底物化合物环上预先存在的取代基的间位处与芳基或杂芳基取代基键合的碳-碳(C-C)键。特别结合该反应构思了在该反应中有用的经取代的3-氨基-2-羟基-吡啶配体。
所构思的方法包括将反应混合物加热至约70℃至约120℃的温度的步骤。所述反应混合物含有i)所述式I的芳族反应性底物化合物，其溶解或分散在1大气压下沸点为约40℃至约200℃的非水溶剂中。该反应混合物进一步含有溶解或分散于其中的ii)催化量的Pd(II)催化剂，iii)式III的经取代的3-氨基-2-羟基-吡啶配体基于反应性底物的摩尔数，以约10至约50摩尔％存在，iv)式II的烯键式不饱和双环化合物，其作为瞬时介体以超过所述反应性底物的量存在，v)基于所述反应性底物的量的约1.5至约5当量的氧化剂，以及vi)约1.1至约10当量的经碘取代的芳基或杂芳基偶联剂(Ar-I)。将所述温度保持足够的时间以在所述取代基的间位进行C-C键形成，并形成其结构式如式IA所示的反应产物
Figure BDA0001909970640000111
在一些方面，从反应混合物中回收反应产物。当Y是亚甲基时，通过在催化剂(如钯炭)存在下用氢处理，或通过与酸(如三氟乙酸)反应，可以将反应的A环与B环分离。在其他方面，可以使用任一种处理而无需从反应混合物中分离产物。
在该反应混合物中，经碘取代的芳基或杂芳基偶联剂不能进一步被碘基取代；即，是未另外经取代的。替代地，所述经碘取代的芳基偶联剂a)在间位和对位用一个或两个取代基进一步取代，所述一个或两个取代基独立地选自：卤素(氟、氯、溴或碘)，直链、支链或环状的C1-C7烃基，C1-C7-烃氧基(C1-C7-O-)，C1-C7-烃基硫代(C1-C7-S-)，氰基，硝基，全氟-C1-C3-烃基，羧基C1-C7-烃基，C1-C7-烃酰基(hydrocarboyl)(酰基)，直链、支链或环状的被保护的经羟基取代的C1-C7-烃基，二-(C1-C7-烃基)C1-C7-烃基膦酸酯，被保护的氨基，其中保护基团含有多达10个碳原子且胺氮不具有反应性氢，和包含3或4个加成的环原子的稠合环。经碘取代的芳基偶联剂也可以b)在邻位被羧基C1-C7-烃基或NH-C1-C7-烃基取代。
经碘取代的杂芳基偶联剂还可以进一步用一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自除碘以外的卤素，直链、支链或环状的C1-C7-烃基，C1-C7-烃氧基(C1-C7-O-)，C1-C7-烃基硫代(C1-C7-S-)，全氟-C1-C3-烃基，羧基C1-C7-烃基，C1-C7-烃酰基(酰基)，稠合环，所述稠合环包含3或4个加成的环原子并且其中存在的任何氮原子不含反应性氢。
短语“存在的任何氮原子不含反应性氢”以及本文使用的类似短语是指通常含有一个或两个与胺氮原子键合的氢的伯胺或仲胺被可以是相同或可以是不同的胺保护基团(PG)取代。因此，换言之，不存在可与反应性基团如异氰酸酯反应的氢。用于伯胺的说明性保护基团是苄基(Bn)和叔丁氧基羰基(Boc)，以及一种或另一种用于仲胺。
芳族反应性底物化合物具有下式I所示的结构式：
Figure BDA0001909970640000121
在式I中，环A是杂芳环或碳环芳环结构，其中所示的连接到X的键位于环的1-位，而在所述1-位键合的取代基构成所述环上预先存在的取代基。键合氢(H)的从所述1位开始顺时针旋转的环位置是所述邻位，而与另一个氢(H)键合的从所述邻位开始顺时针的下一个位置是所述间位，并且是形成新的C-C键的位置。
所述环A含有单环或两个稠合环，其具有总共5至10个环原子并且其中与X键合的环是芳环并且与该芳环稠合的任何其他环独立地为芳族或脂族的。作为环A的全部或者部分的杂芳环结构含有一个、两个或三个能独立地为氮、氧或硫原子的杂原子。
所述环A任选地还含有1、2或3个与环原子键合的除了氢(H)以外的取代基。这些任选的取代基当存在时选自除碘(氟、氯或溴)以外的卤素，直链或支链的或包含与直链或支链键合的4-至6-元环的C1-C7-烃基，C1-C7-烃氧基(C1-C7-O-)，C1-C7-烃基硫代(C1-C7-S-)，氰基，硝基，全氟-C1-C3-烃基，羧基C1-C7-烃基，C1-C7-烃酰基(酰基)，被保护的氨基，其中保护基团含有多达10个碳原子，和稠合环。优选地，存在与环A的环原子键合的0或1个额外取代基。
环A的示例性环结构包括苯和萘环，噻吩和呋喃环，以及吡啶，吡嗪，喹啉，喹喔啉，吲哚，二氢吲哚，吲唑，二氢苯并二噁英和色烯-4-酮(chromen-4-one)环。应注意，在任何包含氮环原子的环A杂环环中，该氮原子与如上所述的C1-C7-烃基键合，或与可除去的氮保护基团键合，从而没有与环A氮结合的活性氢存在。
在结构式I中，n为零(0)或1。因此所示的括号内的亚甲基(CH2)，即Y，当n为零时不存在，并且当n为1时存在。当n为0或1时，Z为碳。(a)当n为0，并且(b)所示的双键不存在并且在虚线的位置处被双键替代时，Z为氮。
当n为1时，X为O(氧)或NPG(与保护基团键合的氮)，当n为0时，X为NPG或CH2(亚甲基)。此外，当n为0，所示的双键不存在并且在虚线的位置处被双键替代。
环B是杂芳族单个5-元或6-元环或稠合的6，6-或5，6-元稠合环***，其含有所描述的氮原子和1或2个其他氮环原子。环B在本文中通常称为导向基团(DG或DG′)。
优选地，当n为1时，环B含有单个6元环和一个氮原子以及除了氢键(H)以外的多达3个的取代基，该多达3个的取代基在环位置键合到环原子上，所述环位置不是与式I中所示的环B氮相邻的碳原子键合的氢基(氢)所示的那些位置。这些任选的取代基R1、R2和R3当存在时选自直链、支链或环状的C1-C7烃基，C1-C7-烃基氧基，三氟甲基-C1-C3-烃基，三氟甲基-C1-C3-烃氧基。
在该实施方案的优选方面，环B是吡啶衍生物，其结构式如下所示，
Figure BDA0001909970640000131
其中虚线表示连接式I的亚甲基Y的键，并且R1、R2和R3独立地为氢基、C1-C6-烃基，C1-C6-烃氧基或三氟甲基-C1-C3-烃氧基。更优选地，R1、R2和R3中的至少一个不是氢。优选的和特别优选的环B基团如下所示，其中数字标识式I化合物，在其中举例说明了它们。
Figure BDA0001909970640000141
当n为0时，示例性的环B环***包括吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、吲唑和喹诺酮。这些B环***可含有一个或两个取代基，例如C1-C7-烃基和C1-C7-烃氧基。
所述反应混合物还包含瞬时介体，所述瞬时介体是式II的烯键式不饱和双环化合物，
Figure BDA0001909970640000142
其中，A是CH2，C＝O或O，
R5，R6，R7，R8，R9和R10各自独立地为H，C1-C6-烃基，C1-C6-烃氧基，C1-C6-烃基羧酸酯，C1-C6-烃酰基，R5加R6和R7加R8中的一者或两者与它们所键合的碳原子一起形成一个或两个羰基，或R5和R6，或R7和R8中的各一个(one each)与它们所键合的原子一起形成另外的4-6元脂环或芳环，所述另外的4-6元脂环或芳环本身能用选自C1-C6-烃基、C1-C6-烃氧基、C1-C6-烃基羧酸酯和硝基中的一个或两个取代基独立地取代。
式II的烯键式不饱和双环瞬时介体化合物以超过所用反应性底物的量存在。优选地，该化合物相对于反应性底物以约1.2至约3当量的量存在。更优选地，该量是反应性底物的摩尔数的约1.5至约2倍。示例性瞬时介体烯键式不饱和双环化合物的结构式如下所示。
Figure BDA0001909970640000151
结构式如下所示的改进的瞬时介体，双环[2.2.1]庚-2-烯-2-羧酸甲酯(NBE-CO2Me)，优选代替在先前的出版物中使用的2-降冰片烯14。
Figure BDA0001909970640000152
在反应混合物中还存在可被视为经取代的3-氨基-2-羟基吡啶的配体具有下式III的结构，
Figure BDA0001909970640000153
其中R15是含有2至约12个碳原子的酰基或含有2至约6个碳原子的全氟化酰基，R16是氢基或C1-C6-烃基，R17是氢基、C1-C6-烃基或三氟甲基，R18是氢基或C1-C6-烃基，或R16和R17或R17和R18与它们键合的碳原子一起形成具有所描绘的吡啶环的6元环，m和p相同并且为0或1。当m和p为0时，括号内的碳原子不存在，并且NHR15基团直接键合到所描绘的吡啶环上。当R16和R17与所描绘的吡啶环形成6元环时，优选是R18氢基。当m和p都是1时，R19和R20与它们键合的碳一起形成苯环。
在一些实施方案中，当m和p均为0时，R16、R17、R17和R18独立地为如上定义的氢基、C1-C6-烃基或三氟甲基，使得配体是2-羟基吡啶衍生物，如下式IIIa中所示。
Figure BDA0001909970640000161
这里，优选R16、R17和R18中的至少一个不是氢。在优选实施方案的一个方面，R17是三氟甲基。更优选地，R15是乙酰基，1-金刚烷基或三氟乙酰基，而R16是氢基。在另一优选的方面，R16和R17中的一者是C1-C6烃基，另一者是氢基。在这方面，R15更优选地是乙酰基。
在该实施方案的其他优选方面，R16和R17，或R17和R18与它们的键合碳一起形成6元芳环，使得配体是喹啉或异喹啉的衍生物，分别如下面的式IIIb和IIIc所示。
Figure BDA0001909970640000162
在另一实施方案中，m和p均为1，并且R19和R20与它们键合的碳一起形成苯环。在这种情况下，配体是3-(邻位-氨基苯基)-2-羟基吡啶衍生物，如下式IIId中所示，其中R16、R17和R18如上所定义。
Figure BDA0001909970640000163
在式IIIa化合物的优选实施方案中，R16和R17中的至少一个不是氢基。在一优选实施方案的方面中，R17是三氟甲基。更优选地，R15是乙酰基、1-金刚烷基或三氟乙酰基，而R16是氢基。在另一优选的方面，R16和R17中的一者是C1-C6-烃基，而另一者是氢。在这方面，R15更优选为乙酰基。R18在不是环***的一部分时，优选为氢。
下面显示了这些更优选的配体化合物中的六种的结构式以及它们在本文中使用的数字标识符。
Figure BDA0001909970640000171
式III的配体在反应混合物中基于反应性底物以约10至约50摩尔％的量存在。优选地，该量为约20至约40摩尔％。
预期的方法每摩尔反应性底物使用过量氧化剂、约1.5至约5当量(摩尔)的氧化剂和优选约2至约4当量的氧化剂。通常使用银氧化剂，但也可使用氧气和其他温和氧化剂。示例性催化剂包括Ag(Piv)，Ag(OAc)，Ag2O，AgTFA，AgOTf，Ag2CO3，
Figure BDA0001909970640000172
和Cu(OAc)2。Ag(OAc)是优选的氧化剂。
利用溶解或分散在溶剂中的成分并且利用可以通过使用磁力搅拌棒提供的搅拌进行预期的反应。还可以使用额外的搅拌方式，例如摇动。
反应在约70℃至约120℃的温度下进行。更优选地，反应温度为约90℃至约110℃。因为许多有用的溶剂在低于70℃的温度下沸腾，所以反应通常在密封容器中在大于1个大气压的压强下进行。因此，保持成分的压强主要是由在反应温度下使用的溶剂产生的压力，其中部分压力来自反应物。
反应在高温下进行一段时间，该时间足以进行亲电子***并形成具有新碳-碳(C-C)键的反应产物。反应时间通常为约15至约50小时，通常为约18-30小时。
预期的溶剂是在1大气压下沸点为约40℃至约200℃的非水溶剂。示例性溶剂包括tBuCO2Me，六氟异丙醇(HFIP)，乙酸乙酯(EtOAc或EA)，乙腈，丙酮，tBuCN，tBOMe(TBME)，二噁烷，甲苯，叔戊醇，tBu(C＝O)Me，正己烷，(三氟甲基)苯，C6F6，氯仿(CClH3)，二氯甲烷(DCM)和1，2-二氯乙烷(DCE))。这些材料中优选DCE，叔戊醇和HFIP。
在反应完成后，可以通过常规的后处理程序回收所需产物，或者可以将其留在原位并根据需要进一步反应。在Y是亚甲基且Z是碳的优选情况下，分子的环B部分是如前所述的吡啶衍生物，式IA的反应产物在化学上类似于苄基醚或苄胺。
这样，反应产物的两部分可以在结构式中的X和Y之间的键处被切断，以提供其结构式如下所示的环A-Prod和环B-Prod。
Figure BDA0001909970640000181
该裂解可以使用用于苄基保护基团裂解的化学过程执行，如在Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.John Wiley&Sons，Inc.，New York(1999)中所讨论的。进一步说明性的裂解反应下文说明。
结果和讨论
苯胺底物的初始评估集中在寻找与所需催化循环相容的反应性且易于除去的导向基团。用于鉴定有用的导向基团(DG)的筛选反应在下面的表1中与所检验的八种苯胺衍生物一起说明。
在对几个导向基团进行调查后，发现与苯胺胺氮键合的苄基-吡啶基导向基团与t-Boc保护基团(PG)一起提供了13％收率的间-芳基化产物。如图所示，其他导向基团没有反应。
表1
Figure BDA0001909970640000191
NR＝无反应；SM＝起始材料；收率通过1H NMR确定。
寻找可与该导向基团匹配并促进反应的配体，从已显示促进C-H活化反应的氨基酸衍生的配体和杂环碱衍生的配体两者开始7，12。出乎意料的是，当利用这些先前建立的配体种类中的任何一种时，产量没有显著改善。考虑到由发明人和同事报道的吡啶衍生的配体L1在降冰片烯介导的苯乙酸衍生的底物中的间位-C-H芳基化中的促进作用12，这些结果是令人惊讶的。还评估了磷化氢(L4和L5)和N-杂环碳烯(L6)配体，但没有一类使产量显著改善。这表明新配体的设计对于利用该方法开发广泛有用的苯胺的间位-C-H官能化是至关重要的。关于配体L1-L11的结果，参见下表2。
表2*
Figure BDA0001909970640000201
*收率由1H NMR确定；SM＝起始材料。
考虑到MPAA已被证明是高度通用的配体，其可以促进C(sp2)-H和在某些情况下C(sp3)-H键的钯(II)催化的C-H官能化反应24，25，寻求将该配体的重要结构特征结合到能够产生新反应性的其他主链中。尽管改变MPAA配体的侧链使得能调节它们的空间性质，但是C-末端和N-末端的电子性质的调节(分别为COOH和NHPG，PG＝保护基团，如Ac、Boc)仍然是受限的。值得注意的是，计算研究和实验研究两者都表明，NHAc和COOH部分对于与Pd(II)形成双齿配合物，从而产生活性催化物质是必不可少的26’27。
计算工作还确定了一种过渡态，其中Pd-NAc或Pd-NBoc部分可以在C-H裂解步骤中辅助CH去质子化26，27。认识到2-羟基吡啶和2-吡啶酮互变异构体与在MPAA配体中的羧酸酯(下文)的各种配位模式的相似性，基于羟基吡啶支架设计和制备MPAHP配体，所述羟基吡啶支架也掺入来自MPAA的NHAc基团。说明了这些配体及其配体结构差异的示意图如下所示，其中PG是保护基团。
Figure BDA0001909970640000211
重要的是要强调MPAHP配体不仅被设计用作MPAA的结构模拟物，而且还用于解决MPAA配体类的电子调谐的受限机会。具体地，如上所述，取代MPAHP配体的芳环使得能显著调节电子性能，并且因此，将OH和NHAc基团(由于它们与芳环共轭)与Pd(II)催化剂结合。所检测的说明性配体以及收率数据显示在下表3中，各自在模型配体筛选反应中的使用如上表所示。
利用这些新制备的配体，研究了它们在模型***中的应用，并且发现随着L12的引入，收率大约增加了三倍。
表3*
Figure BDA0001909970640000212
*收率由1H NMR确定；SM＝起始材料
MPAHP配体的使用使得能够使用多种偶联配偶体，例如杂芳基碘、炔基溴和N-OBz胺，如下面示例性说明的。
通过使用MPAHP配体启用偶联配偶体
Figure BDA0001909970640000221
类似地，MPAHP配体的使用使得能使用多种底物，如下面示例性显示的。
Figure BDA0001909970640000222
鉴于导向基团和配体之间的协同作用对于有效C-H功能化的重要性，导向基团进行了重新检验。在标准化条件下检验若干导向基团的效果，如下表A中所示。
表A
Figure BDA0001909970640000223
*收率由1H NMR确定；SM＝起始材料；括号中的收率是分离收率。
如数据所示，发现富含电子的苄基吡啶基导向基团与该配体支架匹配良好，其中市售导向基团(DG，如下所示)与该配体配合，以98％的分离收率提供所需产物。通过优化的反应条件，研究了底物反应的范围。
Figure BDA0001909970640000231
从下表4-7中可以看出，该转化的底物范围非常广泛。供电子基团和吸电子基团(5a-5o)在苯胺的邻位和间位都具有良好的耐受性。值得注意的是，在该反应中当利用改进的瞬态介体双环[2.2.1]庚-2-烯-2-羧酸甲酯(NBE-CO2Me)代替2-降冰片烯时能很好地耐受通常易出故障的氰基和硝基功能性(5j，5k)14。
有趣的是，未经取代的苯胺1j和经对位取代的底物1p对经二取代的产物显示出高选择性，而经4-甲氧基取代的苯胺1q显示出高的单选择性。假设在底物1q的初始芳基化后，诱导构象变化，其中甲氧基上的甲基主要位于远离新安装的芳环的位置，从而保护用于防止双芳基化的替代性的间位。
表4*
Figure BDA0001909970640000241
*在以上和以下三个表中：DG＝导向基团；Ar-I＝2-碘苯甲酸甲酯；Ar＝2-(羧甲基)苯基；NBE-CO2Me＝双环[2.2.1]庚-2-烯-2-羧酸甲酯；Boc＝叔丁氧基羰基；Ac＝乙酰基；Bn＝苄基。每种结构下的值表示分离收率。使用在1，2-二氯乙烷中的L12对底物1a-和2a-1进行芳基化。对于底物1g、1j、1k、2a、2d和酚底物3a-1，使用NBE-CO2Me；使用2-降冰片烯作为介体使其它底物芳基化。使用CH2Br2作为内标，通过1H NMR分析测定对单(mono)芳基化产物和双(di)芳基化产物的选择性。
对该反应范围的深入研究表明，与C-H交叉偶联方法通常不相容的杂环底物(2a-1)在该反应中具有良好的耐受性，从而提供了产物6a-1的良好至优异的收率，如下表5所示。重要的是，在不存在L12的情况下，产物6b的收率降低至4％，因此表明所述配体对于实现这种转化的宽底物范围的重要性。
表5*
Figure BDA0001909970640000251
*Het＝杂芳族。
有兴趣进一步研究该反应的广度，接下来评估了苯酚的间位-C-H芳基化作用28，29-接下来评估具有苄基吡啶基导向基团的衍生底物30。虽然使用与针对苯胺衍生的底物所使用的导向基团相同的导向基团获得了良好的收率，但证明脱保护是有问题的。为了规避这个问题，使用2，3-二甲基吡啶衍生的导向基团(DG′，其结构显示在表6中的反应方案附近)，其通过在30巴氢气下用在碳上的催化钯通过氢解作用除去。
如表6所示，可以利用双环[2.2.1]庚-2-烯-2-羧酸甲酯(NBE-CO2Me)和改性配体(L14)，在间位成功地使多种酚芳基化。两种配体的成功使用证明了能够调节这种新公开的配体支架的电子器件的重要性。
有趣的是，尽管底物1j显示出对双(di)芳基化产物的高选择性，但酚类底物3d提供单：双(mono∶di)为1∶1的比率。该结果归因于酚类底物的反应性略低于其苯胺对应物。
表6*
Figure BDA0001909970640000261
Figure BDA0001909970640000271
*使用L14在氯仿中对底物3a-1和4a-1进行芳基化；
使用L12在氯仿中将底物3h芳基化36小时。
为了更全面地探索该方法的范围，用含有天然杂环作为导向基团的底物检验该配体的活性。令人欣慰的是，杂环在环钯化时形成6元环钯的底物工作得非常好。由天然吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、吲唑、异吲唑和异喹啉引导的底物均在此前无法进入的间位位置处成功地进行了芳基化反应，如下表7所示的。
当所有这些底物在未经取代的情况下，单∶双(mono∶di)的比率似乎与各种杂环导向基团的配位强度不严格地相关，其中较弱的配位导向基团趋向于远离高度选择性的双芳基化。该表中的虚线键合线表示存在双芳基化产物，其中显示了单∶双(mono∶di)的产物的比例。重要的是，配体应该存在于该反应以使表7中所示的所有底物类别以合成有用的收率进行。
表7*
Figure BDA0001909970640000281
*Het＝杂芳族。
还检验了溶剂和氧化对标准反应中芳基化的影响。这些结果通过如下表8a和8b所示反应方案和结果得以说明。
表8a
Figure BDA0001909970640000291
收率由1H NMR确定。
因此，使用上面列出的每种溶剂提供产品。但是，DCE和氯仿(CHCl3)提供最高收率的产物(2)和最低残留量的起始材料(1)。
表8b
Figure BDA0001909970640000292
收率由1H NMR确定。
从上面的数据可以看出，乙酸银(AgAOc)提供了所检验的几种氧化剂的最好的收率。
研究了几种可除去的苯胺-氮保护基团(PG)对产物收率的可能有的任何影响。从下表8c中的数据可以看出，大多数是有用的，t-boc在所检验的条件下提供最大的收率。使用的保护基团(PG)是Ac＝乙酰基，Piv＝新戊酰基，Boc＝叔丁氧基羰基，Cbz＝苄氧基羰基，Troc＝2，2，2-三氯-乙氧基羰基，Fmoc＝9-芴基甲氧基羰基，Ms＝甲烷磺酰基(methanedulfonyl)，Tf＝三氟甲磺酰基，和Nos＝硝基苯磺酰基。
表8c*
Figure BDA0001909970640000301
收率由1H NMR确定；SM＝起始材料。
彻底检验了该反应的底物范围后，重点转向使用苯胺1a作为模型底物评估偶联配偶体范围。尽管通过市售的3-溴-5-甲基苯胺的Suzuki偶联可选择地获得3-芳基-5-甲基苯胺，但选择化合物1a作为模型底物以研究各种芳基碘化物的反应性，因为它与选择性地取代的苯胺相比是相对电子中性的。
下表9中显示的实验结果表明，当使用改性降冰片烯时，该反应表现出特别宽的偶联配偶体范围14。在芳基碘偶联配偶体的对位和间位处的供电子基团和吸电子基团耐受性良好，以良好的收率(9a-9y)提供所需产物。
表9*
Figure BDA0001909970640000311
*在表9-11中：TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基；Ts＝4-甲苯磺酰基；NBE-CO2Me＝双环[2.2.1]庚-2-烯-2-羧酸甲酯。每种结构下的值表示分离收率。反应条件：底物(0.1mmol)，Ar-I(0.2mmol)，Pd(OAc)2(10mol％)，L12(20mol％)，NBE-CO2Me(1.5当量)，AgOAc(3.0当量)，1，2-二氯乙烷(0.5mL)，100℃，24小时。
有趣的是，这种反应不仅限于在该反应中作用良好的简单的芳基碘化物和一系列的杂环芳基碘化物(9ae-ba)。吲哚、噻吩、呋喃、吲唑、喹啉、喹唑啉和一系列吡啶是合适的偶联配偶体，其展示了该反应在杂环基序普遍存在的药物化学努力中的应用。这些结果显示在下表10中。
Figure BDA0001909970640000321
Figure BDA0001909970640000331
*对于9ap，9av，9ba，9bb和9bc，使用Pd(OAc)2(20mol％)和L12(40mol％)。
为了确定在该反应中观察到的宽偶联配偶体范围是否通过配体实现，反应在优化的条件下在不存在L12的情况下用2-氯-4-碘吡啶进行，并且通过1H NMR发现收率为9％。该结果突出了MPAHP配体对该转化的重要性。
为了充分研究该反应与杂环的相容性，检验了杂环底物与杂环芳基碘化物的偶联效率。从表11中可以看出的，(化合物9bb-9bh)，该配体使得杂环偶联配偶体能与杂环底物配合以良好至优异的收率偶联使用。此外，通过用5mol％Pd(OAc)2和5mol％L12以克规模进行苯胺底物1a的间位-C-H偶联以均匀地(cleanly)提供93％的收率的所需产物来证明该反应的可缩放性。
表11*
Figure BDA0001909970640000341
考虑到苯胺底物在制备规模上的间位-C-H偶联效率，寻求使用药物相关化合物证明该方法的适用性。最近，药物沙利度胺及其衍生物泊马度胺(pomalidomide)和来那度胺(IMiD)已被重新用于多种临床适应症，包括多发性骨髓瘤(MM)和骨髓增生异常。IMiD结合关键靶标的结晶学证据，脑电图(CRBN)31，表明IMiD中溶剂暴露的邻苯二甲酰亚胺部分的化学修饰可能导致特异性改变的分子。
因此，开始努力评估应用配位使能的苯胺衍生物的间位-C-H芳基化以使来那度胺的溶剂暴露的间位官能化的可行性。这举例说明了利用降冰片烯介导的间位-C-H的功能化是有利的的情况，因为它允许以相对较少的步骤精制母体药物分子。令人欣慰的是，来那度胺衍生物的间位芳基化顺利进行以提供61％的分离收率的所需产物(化合物11)(见下文)。在该环境中成功利用降冰片烯介导的间位-C-H官能化显示了该反应在药物发现中的潜在效用。
Figure BDA0001909970640000351
Boc＝叔丁氧基羰基；NBE-CO2Me＝双环[2.2.1]庚-2-烯-2-羧酸甲酯；
Ac＝乙酰基；DCE＝1，2-二氯乙烷。
认识到MPAHP配体的稳健性，与Bristol-Myers Squibb合作改善反应条件的实用性。采用高吞吐量筛选以利用工艺友好型溶剂建立无Ag条件。通过该筛选，发现在叔戊醇(t-Amyl-OH)中使用CsOAc代替AgOAc可以在使用经邻位取代的芳基碘化物的克级反应中提供优异的收率，并且当分别使用L12和L17时使用简单的芳基碘化合物可以提供合成有用的收率。如下面的反应方案中所示。
Figure BDA0001909970640000352
DCM＝二氯甲烷。
首先从Pd(II)催化的、降冰片烯介导的间位-C-H芳基化反应中除去银，对于在合成中采用该方法至关重要，特别是当需要进行超过克规模的反应时。
该配体支架在促进其他转化中的适用性试图在其中挑战间位-C-H胺化反应。经过***优化后，发现MPAHP配体L24促进降冰片烯介导的各种苯胺与N-O苯甲酰吗啉的间位胺化，以提供合成有用产量的化合物10a-j。这些反应如下表12所示。
表12*
Figure BDA0001909970640000361
*Bz＝苯甲酰；DCM＝二氯甲烷；Boc＝叔丁氧基羰基；Bn＝苄基；NBE-CO2Me＝双环[2.2.1]庚-2-烯-2-羧酸甲酯。反应条件：化合物1或2(0.1mmol)，胺化试剂(0.15mmol)，Pd(OAc)2(10mol％)，L24(10mol％)，NBE-CO2Me(1.5当量)，AgOAc(2.0当量)，二氯甲烷(1.0mL)，100℃，24小时。对于化合物10f，10n和10o，使用Pd(OAc)2(15mol％)，L24(15mol％)，AgOAc(3.0当量)和NBE-CO2Me(3.0当量)。
尽管在当前条件下线性胺在该转化中不能很好地起作用，但是各种6元胺可以平滑地偶联以提供10k-o。这些结果也显示在上面的表12中。这被认为是文献中关于间位-C-H胺化反应的第一份报告32。
此外，由于MPAHP配体能够实现稳健的催化，因此考虑使用炔基溴作为偶联配偶体以提供间位炔基化产物的可能性。重要的是要注意该反应在Catellani反应中没有先例，并且相信没有报道过间位-C-H炔基化反应。令我们高兴的是，在对MPAHP配体和反应条件进行简单评估之后，可以实现各种苯胺衍生的底物的间位-C-H炔基化，从而以良好的收率提供化合物14a-j。该反应方案和结果显示在下表13中。
表13*
Figure BDA0001909970640000371
*TIPS＝三异丙基甲硅烷基；TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基；反应条件：化合物1或2(0.1mmol)，炔基化试剂(0.2mmol)，Pd(OAc)2(10mol％)，L25(30mol％)，NBE-CO2Me(2.5当量)，Ag2CO3(1.5当量)，LiF(2.0当量)，二氯甲烷(1.0mL)，100℃，24小时。
鉴于这种降冰片烯介导的间位-C-H芳基化策略的原始报告12’14需要安装具有苯乙酸底物的导向基团，因此检验MPAHP配体是否可以使用游离酸作为导向基团实现苯乙酸的间位-C-H芳基化。的确，这可以从反应方案和下面所示的反应方案中显示的结果看出，可以在MPAHP L24存在下在间位芳基化2-甲基苯乙酸，得到85％的分离收率的化合物15。重要的是，所有三个在表12和13的反应方案中显示的钯催化的转化，以及在六氟异丙醇(HFIP)中进行的钯催化的转化是配体使能的，并且在不存在MPAHP配体的情况下仅提供痕量产物量。
Figure BDA0001909970640000381
本发明公开了一种用于使用降冰片烯作为瞬时介体的多种芳烃的Pd(II)催化的间位-C-H芳基化的通用配体支架。在开发的反应条件下，杂环底物和偶联配偶体具有良好的耐受性，这应该能够在药物发现中快速摄取这种配体使能的方法。通过开发具有挑战性的间位-C-H胺化反应和前所未有的间位-C-H炔基化反应，进一步证明了该配体的实用性。另外，在苯乙酸底物的情况下，当MPAHP配体使用天然酸作为导向基团促进这类底物的间位-C-H官能化时，省略导向基团的安装。
方法总结
MPAHP促进的、降冰片烯介导的苯胺的间位-C-H活化的一般程序。将底物(0.1mmol)，Ar-I(0.2mmol)，Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)，L12(3.0mg，20mol％)，AgOAc(50.1mg，0.3mmol)，2-降冰片烯(14.1mg，0.15mmol)或NBE-CO2Me(21.6mg，0.15mmol)和1，2-二氯乙烷(0.5mL)加入到2-dram小瓶中。盖上小瓶并紧密封闭，然后将反应混合物在100℃下搅拌24小时。在冷却至室温后，使混合物通过
Figure BDA0001909970640000382
垫，用二氯甲烷作为洗脱液，以除去不溶性沉淀物。浓缩所得溶液并通过制备型TLC纯化，得到所需的芳基化产物。
一般信息
2-降冰片烯和AgOAc购自Sigma-Aldrich。NBE-CO2Me(双环[2.2.1]庚-2-烯-2-羧酸甲酯)按照文献中的程序合成。[Shen et al.，J.Am.Chem.Soc.137：11574-11577(2015).]。溶剂得自Sigma-Aldrich、Alfa-Aesar和Acros，不经进一步纯化直接使用。在0.25mm硅胶60-F254上进行分析性薄层色谱。用UV光和Vogel高锰酸盐进行可视化。在Bruker AMX-400仪器(400MHz)或Bruker DRX-600仪器(600MHz)上记录1H NMR。化学位移以百万分率(ppm)为单位，对于四甲基硅烷，参考值为0.0ppm。下列缩写(或其组合)用于解释多重性：s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，sext＝六重峰，sep＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。耦合常数J以赫兹单位(Hz)报告。将13C NMR光谱记录在BrukerAMX-400仪器(100MHz)上或Bruker DRX-600仪器(150MHz)，并通过宽带质子去耦完全去耦。将19F NMR光谱记录在Bruker AMX-400仪器(376MHz)上，并通过宽带质子去耦完全去耦。化学位移以ppm报告，参考在77.0ppm的氯仿-d下的三重峰的中心线，或参考在39.52ppm的DMSO-d6下的七重峰的中心线。使用ESI-TOF(电喷雾电离-飞行时间)在Agilent质谱仪上记录高分辨率质谱(HRMS)。
底物分子
Figure BDA0001909970640000391
Figure BDA0001909970640000401
Figure BDA0001909970640000411
Figure BDA0001909970640000421
苯胺底物的制备
Figure BDA0001909970640000422
按照从游离苯胺开始的文献的程序合成Boc保护的苯胺(S1)。按照一般程序合成底物1a-w。
合成Boc保护的胺S1的一般程序：在室温下向苯胺的乙醇溶液中加入(Boc)2O(1.1当量)。反应完成后，将溶液真空浓缩，得到高收率的Boc-保护的胺。Boc-保护的胺无需进一步纯化即可用于下一步。[Vilaivan，Tetrahedron Lett 47，6739-6742(2006).]
合成底物1a-w的一般程序：在0℃下向Boc-保护的苯胺S1(1.2当量)在DMF中的溶液中加入NaH(3.0当量)，并使得到的混合物升温至室温，持续30分钟。将混合物再次冷却至0℃，然后将2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐(1.0当量)缓慢加入混合物中。将所得到的混合物温热至室温，持续另外的12小时。反应完成后，加入EtOAc以稀释反应混合物，然后将有机相用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。经旋转蒸发浓缩后，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到所需的底物1a-w。
Figure BDA0001909970640000431
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-(间甲苯基)氨基甲酸叔丁酯(1a)
无色固体，mp＝73℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.10(t，J＝7.7Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.72(s，3H)，2.27(s，3H)，2.21(s，6H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.62，155.18，154.78，148.91，142.70，138.03，128.05，126.95，126.29，124.57，123.68，123.50，80.14，59.83，53.54，28.25，21.34，13.19，10.40；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值(Calcd for)C21H29N2O3[M+H]+：357.2173，实测值：357.2172.
Figure BDA0001909970640000432
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-(3-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1b)
无色固体，mp＝65℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.13(t，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝7.4Hz，2H)，6.70-6.63(m，1H)，4.90(s，2H)，3.73(s，3H)，3.72(s，3H)，2.21(s，3H)，2.20(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.62，159.49，155.04，154.68，148.97，144.04，128.84，124.62，123.67，118.87，112.47，111.17，80.29，59.84，55.23，53.51，28.27，13.20，10.39；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C21H29N2O4[M+H]+：373.2122，实测值：373.2121.
Figure BDA0001909970640000441
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-(3-(甲硫基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1c)
无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.18-7.11(m，2H)，7.07-6.97(m，2H)，4.89(s，2H)，3.72(s，3H)，2.40(s，3H)，2.21(s，3H)，2.20(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.62，154.88，154.56，148.92，143.30，138.20，128.52，124.82，124.65，123.89，123.65，123.30，80.37，59.81，53.31，28.21，15.89，13.16，10.36；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C21H29N2O3S[M+H]+：389.1893，实测值：389.1893.
Figure BDA0001909970640000442
(3-(苄基(叔丁氧基羰基)-氨基)苯基)-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1d)
无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.31-7.02(m，8H)，6.88(d，J＝7.4Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.73(s，2H)，3.71(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)，1.44-1.30(m，18H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.55，154.78，154.50，154.46，148.85，143.15，142.72，138.49，128.17，128.02，127.20，126.84，124.51，124.17，123.87，123.73，123.50，80.29，80.19，59.73，53.82，53.27，28.13，28.11，13.09，10.25；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C32H42N3O5[M+H]+：548.3119，实测值：548.3120.
Figure BDA0001909970640000443
(3-氟苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1e)
无色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.18(q，J＝7.4Hz，1H)，7.10-6.97(m，2H)，6.86-6.76(m，1H)，4.89(s，2H)，3.73(s，3H)，2.22(s，3H)，2.21(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.68，162.38(d，J＝245.3Hz)，154.63，154.37，149.03，144.52(d，J＝10.3Hz)，129.15(d，J＝9.6Hz)，124.76，123.52，121.78，113.69(d，J＝23.4Hz)，112.25(d，J＝21.0Hz)，80.68，59.86，53.27，28.17，13.20，10.33；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-113.42；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C20H26FN2O3[M+H]+：361.1922，实测值：361.1920.
Figure BDA0001909970640000451
(3-氯苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1f)
无色固体，mp＝68℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.29(s，1H)，7.21-7.12(m，2H)，7.12-7.04(m，1H)，4.88(s，2H)，3.73(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.68，154.60，154.35，149.06，144.17，133.61，129.15，126.59，125.52，124.78，124.51，123.52，80.72，59.88，53.23，28.19，13.22，10.36；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C20H26ClN2O3[M+H]+：377.1626，实测值：377.1628.
Figure BDA0001909970640000452
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1g)
无色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.54(s，1H)，7.47(s，1H)，7.39-7.31(m，2H)，4.92(s，2H)，3.73(s，3H)，2.21(s，6H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.75，154.49，154.30，149.08，143.44，130.58(q，J＝32.2Hz)，129.39，128.76，124.89，123.88(d，J＝272.3Hz)；123.59，123.54，121.95，80.92，59.86，53.10，28.16，13.20，10.38；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-62.90；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C21H26F3N2O3[M+H]+：411.1890，实测值：411.1890.
Figure BDA0001909970640000461
3-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(1h)
无色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.87(s，3H)，3.73(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.64，163.67，154.63，154.42，148.94，142.99，131.04，130.33，128.26，127.55，126.54，124.72，123.66，80.59，59.79，53.10，52.01，28.13，13.13，10.36；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C22H29N2O5[M+H]+：401.2071，实测值：401.2072.
Figure BDA0001909970640000462
(3-苯甲酰基苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1i)
淡黄色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.75(d，J＝7.4Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.61-7.50(m，3H)，7.45(t，J＝7.6Hz，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.72(s，3H)，2.26-2.16(m，6H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ196.04，163.69，154.63，154.51，148.97，142.97，137.71，137.35，132.32，130.55，130.00，128.21，128.15，127.87，127.10，124.75，123.63，80.66，59.83，53.16，28.18，13.18，10.36；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H31N2O4[M+H]+：447.2278，实测值：447.2278.
Figure BDA0001909970640000471
(3-氰基苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1j)
无色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.66-7.54(m，2H)，7.43-7.31(m，2H)，4.87(s，2H)，3.75(s，3H)，2.23(s，3H)，2.21(s，3H)，1.38(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.76，154.14，149.14，144.04，130.83，129.57，129.11，128.74，124.98，123.37，118.61，112.31，81.20，59.92，52.98，28.12，13.23，10.32；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C21H26N3O3[M+H]+：368.1969，实测值：368.1969.
Figure BDA0001909970640000472
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1k)
淡黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(t，J＝2.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.00-7.93(m，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.75(s，3H)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.81，154.13，154.07，149.15，148.12，144.24，132.19，128.82，125.02，123.49，121.22，119.98，81.36，59.92，52.91，28.12，13.22，10.36；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C20H26N3O5[M+H]+：388.1867，实测值：388.1865.
Figure BDA0001909970640000481
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)-甲基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(1l)
淡黄色固体，mp＝60℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.26-7.18(m，4H)，7.14-7.15(m，1H)，4.92(s，2H)，3.72(s，3H)，2.25-2.17(m，6H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.63，155.06，154.74，148.93，142.74，128.29，126.46，125.49，124.63，123.76，80.23，59.82，53.45，28.23，13.19，10.39；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C20H27N2O3[M+H]+：343.2016，实测值：343.2015.
Figure BDA0001909970640000482
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-(邻甲苯基)氨基甲酸叔丁酯(1m)
淡黄色液体，旋转异构体混合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.25-6.87(m，4H)，5.13(d，J＝14.8Hz，1H)，4.70-4.39(m，1H)，3.71(s，3H)，2.20(s，6H)，2.13(s，3H)，1.54-1.28(m，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)旋转异构体混合物，针对次要旋转异构体的谐振被括号()括起来：δ163.68，154.95(155.19)，154.85(154.37)，148.85，140.63(141.16)，135.87(136.15)，130.22(130.55)，128.28，126.87，126.06(126.40)，124.97(124.72)，124.87(124.00)，79.71(80.05)，59.71，52.50(53.38)，28.22，17.49(17.63)，13.18，10.60；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C21H29N2O3[M+H]+：357.2173，实测值：357.2172.
Figure BDA0001909970640000491
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-(2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1n)
无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，6.93-6.65(m，3H)，5.46-4.37(m，2H)，3.77(brs，3H)，3.72(s，3H)，2.25(s，3H)，2.18(brs，3H)，1.55-1.26(m，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)旋转异构体混合物，针对次要旋转异构体的谐振次要旋转异构体被括号()括起来：δ163.68(163.60)，155.45(155.59)，155.32，155.10(154.83)，148.58，130.61(130.28)，129.42，127.79(128.02)，125.35(124.59)，124.76(124.49)，119.95(120.39)，110.89(111.68)，79.47(80.09)，59.72，55.14(55.59)，52.42(53.29)，28.17(28.26)，13.16，10.57；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C21H29N2O4[M+H]+：373.2122，实测值：373.2121.
Figure BDA0001909970640000492
(2-氟苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1o)
无色固体，mp＝59℃，旋转异构体混合物，旋转异构体的比例＝75/25；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.40-7.06(m，2H)，7.05-6.89(m，2H)，4.93(s，2H)，3.72(s，3H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)旋转异构体混合物，针对次要旋转异构体的谐振次要旋转异构体被括号()括起来：δ163.79，158.15(d，J＝248.9Hz)，154.68，154.30，148.72，129.69(d，J＝12.0Hz)，129.28，127.90(d，J＝7.8Hz)，125.12，124.97，123.79，115.56(d，J＝21.3Hz)，80.48，59.75，52.69(53.39)，28.07，13.16，10.49；19F NMR(376MHz，CDCl3)针对主要异构体：δ-121.13；19F NMR(376MHz，CDCl3)针对次要异构体：δ-120.82；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C20H26FN2O3[M+H]+：361.1922，实测值：361.1922.
Figure BDA0001909970640000501
(4-氟苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1p)
淡黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.19(s，2H)，6.91(t，J＝8.6Hz，2H)，4.88(s，2H)，3.72(s，3H)，2.21(s，6H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.72，160.46(d，J＝244.4Hz)，154.82，154.78，148.96，138.65，128.43(d，J＝8.0Hz)，124.81，123.93，115.06(d，J＝22.8Hz)，80.39，59.85，53.50，28.22，13.20，10.40；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-117.08；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C20H26FN2O3[M+H]+：361.1922，实测值：361.1923.
Figure BDA0001909970640000502
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1q)
红色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.10(brs，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，4.89(s，2H)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H)，2.25-2.16(m，6H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.67，157.34，155.15，155.08，148.88，135.52，127.99，124.68，124.09，113.56，80.04，59.81，55.31，53.67，28.28，13.19，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C21H29N2O4[M+H]+：373.2122，实测值：373.2123.
Figure BDA0001909970640000511
苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1r)
无色固体，mp＝87℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，6.77(s，1H)，6.65(s，2H)，5.90(s，2H)，4.84(s，2H)，3.73(s，3H)，2.21(s，3H)，2.20(s，3H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.24，154.58，154.53，148.48，146.76，145.02，136.32，124.28，123.48，119.75，108.27，107.11，100.71，79.75，59.40，53.38，27.82，12.76，9.98；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C21H27N2O5[M+H]+：387.1914，实测值：387.1914.
Figure BDA0001909970640000512
(4-氟-3-甲基苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1s)
无色固体，mp＝78℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.07(s，1H)，6.98(s，1H)，6.83(t，J＝9.0Hz，1H)，4.86(s，2H)，3.73(s，3H)，2.24-2.19(m，6H)，2.18(d，J＝1.9Hz，3H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.68，159.05(d，J＝243.2Hz)，154.94，154.81，148.90，138.26，129.63(d，J＝5.3Hz)，125.69，124.72，124.59(d，J＝18.6Hz)，123.83，114.59(d，J＝23.3Hz)，80.26，59.81，53.58，28.22，14.51，13.18，10.40；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-121.37；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C21H28FN2O3[M+H]+：375.2078，实测值：375.2079.
Figure BDA0001909970640000513
(2-氟-4-甲氧基苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1t)
红色液体，旋转异构体混合物，旋转异构体的比例＝75/25；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(brs，1H)，7.18(s，0.25H)，7.00(d，J＝9.1Hz，0.75H)，6.63-6.44(m，2H)，5.02-4.75(m，2H)，3.73(s，3H)，3.72(s，3H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)，1.52-1.31(m，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)旋转异构体混合物：δ163.81，159.63，159.41，159.20，159.16，159.03，158.95，158.01，157.76，154.96，154.81，154.66，148.69，130.50，129.73，125.28，124.99，124.42，122.33，122.24，109.53，108.98，101.75，101.59，80.62，80.22，76.79，59.73，55.48，53.61，52.77，28.10，13.17，10.52；13C NMR(150MHz，CDCl3)针对主要异构体：δ163.81，159.03，158.95，158.58(d，J＝248.7Hz)，154.74(d，J＝22.2Hz)，148.69，129.73，125.28，124.99，122.29(d，J＝13.1Hz)，108.98，101.67(d，J＝24.2Hz)，80.22，59.73，55.48，52.77，28.10，13.17，10.52；19F NMR(376MHz，CDCl3)针对主要异构体：δ-119.19；19FNMR(376MHz，CDCl3)针对次要异构体：δ-118.92；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C21H28FN2O4[M+H]+：391.2028，实测值：391.2028.
Figure BDA0001909970640000521
3-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1u)
无色液体，旋转异构体混合物，旋转异构体的比例＝70/30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(brs，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(s，0.3H)，7.21(d，J＝7.8Hz，0.7H)，7.16-7.00(m，1H)，5.16(d，J＝14.9Hz，1H)，4.66-4.30(m，1H)，3.87(s，3H)，3.71(s，3H)，2.50-2.30(m，3H)，2.20(s，6H)，1.52-1.28(m，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)旋转异构体混合物，针次要旋转异构体的谐振，次要旋转异构体用括号()括起来：δ168.05，163.75(163.65)，154.70(154.79)，154.48，148.89，141.94(142.56)，137.93(138.10)，132.50(132.90)，130.91(131.28)，129.15，125.50(125.79)，124.98，124.86(123.85)，80.07，59.72，52.44(53.27)，51.85，28.16，15.07，13.17，10.61；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C23H31N2O5[M+H]+：415.2227，实测值：415.2226.
Figure BDA0001909970640000531
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)-甲基)(萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1v)
无色固体，旋转异构体混合物，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.87(s，1H)，7.84-7.77(m，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52-7.39(m，2H)，7.38-7.18(m，2H)，5.37(d，J＝15.2Hz，1H)，4.66(d，J＝15.1Hz，1H)，3.66(s，3H)，2.17(s，3H)，2.13(s，3H)，1.70-1.05(m，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)旋转异构体混合物，针对次要旋转异构体的谐振用括号()括起来：δ163.63，155.46，154.99，148.89，138.66，134.23，130.76，128.14，127.27，126.37，125.99，125.66，125.32，124.75，124.66，122.88，79.93，59.69，53.00(53.86)，28.06，13.13，10.54；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C24H29N2O3[M+H]+：393.2173，实测值：393.2173.
Figure BDA0001909970640000532
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)-甲基)(萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1w)
无色固体，mp＝81℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.65(s，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42-7.34(m，2H)，5.03(s，2H)，3.71(s，3H)，2.23(s，3H)，2.19(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.66，154.99，154.78，148.97，140.41，133.41，131.37，127.73，127.70，127.37，126.03，125.78，125.36，124.67，123.75，123.52，80.43，59.80，53.63，28.25，13.17，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C24H29N2O3[M+H]+：393.2173，实测值：393.2172.
Figure BDA0001909970640000541
(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1x)
淡黄色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.23-7.15(m，2H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.66(s，2H)，3.72(s，3H)，2.24-2.16(m，6H)，1.39(s，9H)，0.89(s，9H)，0.04(s，6H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.60，155.03，154.79，148.95，142.79，141.69，128.05，124.93，124.55，123.81，123.61，123.03，80.17，64.61，64.59，59.81，53.46，28.24，25.88，25.86，18.32，13.17，10.34，-5.33；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H43N2O4Si[M+H]+：487.2987，实测值：487.2986.
Figure BDA0001909970640000542
(3-苄基苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1y)
无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.28-7.20(m，2H)，7.20-6.99(m，6H)，6.91(d，J＝7.1Hz，1H)，4.89(s，2H)，3.89(s，2H)，3.69(s，3H)，2.19(s，3H)，2.18(s，3H)，1.36(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.64，155.04，154.72，148.88，142.70，141.02，140.89，128.85，128.35，128.29，127.34，126.19，125.94，124.60，123.96，123.82，80.21，59.79，53.44，41.62，28.21，13.20，10.39；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H33N2O3[M+H]+：433.2486，实测值：433.2484.
Figure BDA0001909970640000551
[1，1′-联苯基]-3-基((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1z)
淡黄色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.44(s，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.36-7.27(m，3H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.71(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，1.42(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.68，155.08，154.72，148.97，143.09，141.32，140.87，128.61，127.19，127.07，125.43，125.32，124.70，124.30，123.82，80.33，59.81，53.46，28.28，13.18，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C26H31N2O3[M+H]+：419.2329，实测值：419.2327.
Figure BDA0001909970640000552
(3-溴苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1aa)
无色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.45(s，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.74(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，1.39(s，9H)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ163.68，154.57，154.33，149.04，149.03，144.29，129.46，128.43，125.00，124.79，123.53，121.55，80.74，59.88，53.21，28.18，13.21，10.36；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C20H26BrN2O3[M+H]+：421.1121，实测值：421.1121.
杂环胺底物的制备
Figure BDA0001909970640000561
按照一般程序A合成S2a和S2b；带有Boc保护基团S2c-e的氨基噻吩可商购获得；按照一般程序B合成Boc-保护的胺S2f-1。按照一般程序合成底物2a-1。
用于合成Boc-保护的胺S2的一般程序A：在-15℃，在氮气下，向胺(5mmol)的THF(20mL)溶液中缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(在THF中2.5N)溶液，在相同温度下搅拌所得混合物，持续30分钟。然后，在相同温度下加入(Boc)2O(1.1当量)。将反应混合物温热至室温。反应完成后，将所得混合物用EtOAc(50mL)稀释，并将有机相用水(50mL)洗涤，并接着用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。通过在硅胶上闪蒸色谱法纯化残余物得到S2。[Demont ert al.，Med.Chem.，58：5649-5673(2015).]
用于合成Boc-保护的胺S2的一般程序B：在室温下向胺的乙醇溶液中加入(Boc)2O(1.1当量)。反应完成后，将溶液真空浓缩，得到高收率的Boc-保护的胺。Boc-保护的胺无需进一步纯化即可用于下一步。[Vilaivan，Tetrahedron Lett 47：6739-6742(2005).]
合成底物2a-1的一般程序：在0℃下向Boc-保护的胺S2(1.2当量)在DMF中的溶液中加入NaH(3.0当量)，并使得到的混合物温热至室温，持续30分钟。将混合物再次冷却至0℃，然后向混合物中缓慢加入2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐(1.0当量)。使所得混合物温热至室温，持续另外的12小时。在反应完成后，加入EtOAc以稀释反应混合物，然后将有机相用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空浓缩后，通过在硅胶上闪蒸色谱法纯化残余物得到2。
Figure BDA0001909970640000571
(2-氯吡啶-3-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2a)
无色固体，旋转异构体混合物，旋转异构体的比例＝76/24；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝4.7Hz，1H)，8.13(s，0.24H)，8.07(s，0.76H)，7.92(s，0.24H)，7.66(d，J＝7.7Hz，0.76H)，7.22-7.10(m，1H)，5.16(d，J＝15.4Hz，1H)，4.72-4.38(m，1H)，3.73(s，3H)，2.27(s，3H)，2.20(s，3H)，1.50-1.29(m，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)针对主要异构体：δ163.86，154.04，153.75，150.49，148.80，147.43，139.21，136.43，125.23，125.07，122.51，81.02，59.75，51.62，28.03，13.17，10.66；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C19H25ClN2O3[M+H]+：378.1579，实测值：378.1579.
Figure BDA0001909970640000572
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2b)
淡黄色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，6.37(d，J＝7.9Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.72(s，3H)，3.62(s，3H)，2.24(s，3H)，2.19(s，3H)，1.43(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.32，162.09，155.91，154.45，152.20，148.85，139.43，123.84，122.42，110.75，104.67，80.95，59.82，52.84，49.28，28.15，13.13，10.32；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C20H28N3O4[M+H]+：374.2074，实测值：374.2073.
Figure BDA0001909970640000581
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2c)
淡黄色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，6.89(d，J＝5.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝5.6，3.8Hz，1H)，6.57(d，J＝3.6Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.73(s，3H)，2.21(s，3H)，2.20(s，3H)，1.46(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.71，154.15，154.00，149.00，145.12，124.83，124.21，123.75，120.38，116.32，81.52，59.85，53.87，28.16，13.19，10.26；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C18H25N2O3S[M+H]+：349.1580，实测值：349.1579.
Figure BDA0001909970640000582
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(噻吩-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2d)
淡黄色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.12-7.08(m，1H)，7.06(s，1H)，6.91(s，1H)，4.90(s，2H)，3.73(s，3H)，2.21(s，3H)，2.20(s，3H)，1.44(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.67，154.80，154.25，149.00，141.18，125.41，124.68，123.61，123.18，114.83，80.65，59.84，53.33，28.23，13.18，10.27；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C18H25N2O3S[M+H]+：349.1580，实测值：349.1581.
Figure BDA0001909970640000591
3-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(2e)
淡黄色液体，旋转异构体混合物，旋转异构体的比例＝34/64，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20-7.98(m，1H)，7.37-7.16(m，1H)，6.99(s，0.34H)，6.76(s，0.66H)，5.14-4.68(m，2H)，3.84(s，3H)，3.72(s，3H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，1.50-1.28(m，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)旋转异构体混合物，针对次要旋转异构体的谐振用括号()括起来：δ163.74(163.60)，161.44(161.32)，154.71(155.16)，154.07(154.16)，148.67(148.75)，144.92(145.84)，128.91(129.28)，128.51(128.78)，124.97(125.02)，124.78(124.71)，123.92，80.28(80.62)，59.75，52.49(53.43)，51.83，28.08，13.15，10.50；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C20H27N2O5S[M+H]+：407.1635，实测值：407.1635.
Figure BDA0001909970640000592
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(喹啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(2f)
红色液体，NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.09(s，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.5，4.2Hz，2H)，5.21(d，J＝15.3Hz，1H)，4.80(d，J＝15.2Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.17(s，6H)，1.25(brs，9H)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ163.73，155.09，154.54，150.19，148.97，148.73，138.85，131.91，128.89，128.74，126.24，125.75，124.95，124.53，120.89，80.46，59.75，53.26，28.07，13.16，10.60；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C23H28N3O3[M+H]+：394.2125，实测值：394.2124.
Figure BDA0001909970640000601
(1-乙酰基吲哚啉-6-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2g)
淡黄色固体，mp＝140℃，旋转异构体混合物，旋转异构体的比例＝22/78，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18-8.08(m，1.78H)，7.15(s，0.22H)，7.08(d，J＝7.4Hz，0.22H)，7.00(d，J＝8.0Hz，0.78H)，6.96-6.85(m，1H)，4.95-4.84(m，2H)，4.09(t，J＝8.1Hz，0.44H)，4.02(t，J＝8.4Hz，1.56H)，3.72(s，3H)，3.11(t，J＝8.5Hz，1.56H)，2.98(t，J＝8.5Hz，0.44H)，2.32-2.14(m，9H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)旋转异构体混合物，针对次要旋转异构体的谐振用括号()括起来δ168.34(168.19)，163.61(163.68)，155.12(154.97)，154.79，148.78(148.86)，142.93(142.18)，142.08(141.68)，128.43(131.15)，125.15，124.52(124.79)，123.75(123.89)，122.25(121.66)，115.85(113.80)，80.16(80.38)，59.79，53.55(53.60)，49.18(48.33)，28.21，27.56(26.39)，24.11(24.31)，13.15，10.44(10.39)；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C24H32N3O4[M+H]+：426.2387，实测值：426.2387.
Figure BDA0001909970640000602
6-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(2h)
淡黄色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.95(s，1H)，7.53(d，J＝3.7Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.47(d，J＝3.7Hz，1H)，4.99(s，2H)，3.72(s，3H)，2.23(s，3H)，2.19(s，3H)，1.59(s，9H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.73，154.75，154.55，149.01，143.94，139.80，139.25，124.81，123.72，123.58，123.39，120.34，111.99，84.65，80.74，59.85，53.78，28.20，28.01，13.19，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H36N3O5[M+H]+：482.2649，实测值：482.2650.
Figure BDA0001909970640000611
4-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(2i)
无色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝3.8Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.52(d，J＝3.7Hz，1H)，4.99(s，2H)，3.68(s，3H)，2.18(s，6H)，1.65(s，9H)，1.35(brs，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.59，154.98，154.85，149.65，148.85，135.80，134.93，128.51，125.42，124.68，124.33，124.16，121.07，113.58，105.56，83.62，80.08，59.70，53.18，28.16，28.13，13.14，10.52；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H36N3O5[M+H]+：482.2649，实测值：482.2649.
Figure BDA0001909970640000612
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯(2j)
无色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.87(s，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，4.99(s，2H)，3.98(s，3H)，3.73(s，3H)，2.24(s，3H)，2.21(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.70，155.02，154.81，148.94，141.45，140.01，132.47，124.76，123.84，121.90，120.82，120.45，106.53，80.50，59.84，53.92，35.50，28.25，13.21，10.46；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C22H29N4O3[M+H]+：397.2234，实测值：397.2234.
Figure BDA0001909970640000621
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(2k)
黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.99(d，J＝2.6Hz，1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.78(d，J＝9.1Hz，1H)，7.57-7.49(m，3H)，7.47(d，J＝9.0Hz，1H)，6.77(s，1H)，4.98(s，2H)，3.74(s，3H)，2.24(s，3H)，2.20(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ177.99，163.75，163.22，154.50，153.76，149.03，140.32，133.36，131.73，131.53，128.99，126.22，124.84，123.84，123.68，121.85，117.95，107.19，80.83，59.89，53.24，28.18，13.19，10.42；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H31N2O5[M+H]+：487.2227，实测值：487.2226.
Figure BDA0001909970640000622
(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(21)
无色固体，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，6.78(s，1H)，6.70(s，2H)，4.84(s，2H)，4.19(s，4H)，3.72(s，3H)，2.21(s，3H)，2.19(s，3H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.62，155.05，154.99，148.92，142.85，141.48，136.34，124.59，123.75，120.17，116.54，115.81，80.10，64.24，64.19，59.82，53.68，28.25，13.18，10.37；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C22H29N2O5[M+H]+：401.2071，实测值：401.2071.
苯酚底物的制备
Figure BDA0001909970640000631
按照文献[Narendara et al.，Synthetic Commun，34：1097-1103(2004)]合成2-(氯甲基)-3-甲基吡啶。
制备苯酚底物的一般程序1：
将苯酚衍生物(10mmol)和K2CO3(20mmol)加入到配有回流冷凝器的100mL圆底烧瓶中，并用20mL MeCN稀释。接下来，通过注射器将2-(氯甲基)-3-甲基吡啶(12mmol)加入混合物中，并将反应混合物在90℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释并用2N的NaOH洗涤三次。将所得溶液用硫酸钠干燥，通过旋转蒸发浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，得到所需的苯酚底物化合物3a-1。
Figure BDA0001909970640000632
3-甲基-2-((间位-甲苯氧基)甲基)吡啶(3a)
淡黄色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝4.8Hz，1H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.82-6.88(m，2H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H)，5.20(s，2H)，2.43(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ158.70，154.40，146.47，139.42，138.37，133.26，129.11，123.35，121.79，115.69，111.61，70.73，21.48，18.14；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C14H15NO[M+H]+：214.1226，实测值：214.1228.
Figure BDA0001909970640000641
2-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-3-甲基吡啶(3b)
淡黄色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝4.7Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.10(m，2H)，6.66-6.59(m，2H)，6.52(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.78(s，3H)，2.42(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ160.75，159.96，154.24，146.57，138.39，133.21，129.81，123.41，106.93，106.75，101.26，70.83，55.23，18.14；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C14H16NO2[M+H]+：230.1176，实测值：230.1180.
Figure BDA0001909970640000642
2-((3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯氧基)甲基)-3-甲基吡啶(3c)
透明液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝4.7Hz，1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.21-7.15(m，2H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，5.81(s，1H)，5.23(s，2H)，4.16-3.97(m，4H)，2.42(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ158.64，154.04，146.37，139.42，138.27，133.16，129.31，123.32，118.96，115.54，112.55，103.32，103.31，70.71，65.09，18.01；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C16H18NO3[M+H]+：272.1281，实测值：272.1284.
Figure BDA0001909970640000651
3-甲基-2-(苯氧基甲基)吡啶(3d)
透明液体，quid，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝4.7Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31-7.23(m，2H)，7.16(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.06-7.00(m，2H)，6.94(t，J＝7.6，1H)5.20(s，2H)，2.41(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ158.63，154.26，146.46，138.30，133.17，129.32，123.32，120.88，114.76，70.73，18.07；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C13H14NO[M+H]+：200.1070，实测值：200.1073.
Figure BDA0001909970640000652
3-甲基-2-((邻-甲苯氧基)甲基)吡啶(3e)
淡黄色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝4.9Hz，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.16-7.10(m，2H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(t，J＝7.4Hz，1H)，5.22(s，2H)，2.45(s，3H)，2.22(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ156.74，154.66，146.37，138.37，133.46，130.62，126.82，126.75，123.35，120.54，111.51，71.16，18.14，16.23；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C14H16NO[M+H]+：214.1226，实测值：214.1236.
Figure BDA0001909970640000653
2-((2-异丙基苯氧基)甲基)-3-甲基吡啶(3f)
透明液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝4.4，Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.16(m，2H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(t，J＝7.4Hz，1H)，5.22(s，2H)3.34(sep，J＝6.9Hz，1H)，2.45(s，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ155.77，154.74，146.44，138.35，137.20，133.43，126.50，126.05，123.38，120.86，111.81，71.31，26.36，22.90，18.16；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C16H19NO[M+H]+：242.1539，实测值：242.1539.
Figure BDA0001909970640000661
2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-3-甲基吡啶(3g)
黄色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(d，J＝4.4Hz，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85-6.74(m，3H)，5.16(s，2H)，3.73(s，3H)，2.36(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ154.25，149.65，147.97，146.22，138.26，133.36，123.19，121.41，120.62，114.42，111.69，71.86，55.66，18.02；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C14H16NO2[M+H]+：230.1176，实测值：230.1179.
Figure BDA0001909970640000662
2-((2-氯苯氧基)甲基)-3-甲基吡啶(3h)
无色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝4.8Hz，1H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.14(m，3H)，6.92-6.84(m，1H)，5.31(s，2H)，2.49(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ153.98，153.78，146.24，138.62，133.90，130.25，127.65，123.60，122.95，121.59，114.23，72.02，18.22；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C13H13ClNO[M+H]+：234.0680，实测值：234.0682.
Figure BDA0001909970640000671
3-甲基-2-(((5，6，7，8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)吡啶(3i)
橙色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝4.7Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.06(t，J＝7.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝7.6Hz，1H)，5.21(s，2H)，2.75(t，J＝5.1Hz，2H)，2.66(t，J＝6.3Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.84-1.68(m，J＝3.3Hz，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ156.34，154.77，146.34，138.49，138.35，133.49，126.13，125.62，123.32，121.62，108.20，71.06，29.61，23.10，22.79，22.75，18.20；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C17H20NO[M+H]+：254.1539，实测值：254.1537.
Figure BDA0001909970640000672
3-甲基-2-((萘-1-基氧基)甲基)吡啶(3j)
橙色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝4.9Hz，1H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.42(m，3H)，7.38(t，J＝7.9Hz，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，5.42(s，2H)，2.48(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ154.40，154.31，146.40，138.54，134.49，133.69，127.43，126.31，125.85，125.64，125.14，123.52，122.00，120.46，105.40，71.32，18.27；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C17H16NO[M+H]+：250.1226，实测值：250.1228.
Figure BDA0001909970640000673
2-(((2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)-3-甲基吡啶(3k)
黄色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝4.8Hz，1H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.81(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，5.18(s，2H)，2.92-2.79(m，4H)，2.43(s，3H)，2.06(p，J＝7.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ157.60，154.53，146.38，145.64，138.43，136.52，133.33，124.66，123.34，112.78，110.91，71.05，33.13，31.95，25.77，18.16；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C16H18NO[M+H]+：240.1383，实测值：240.1386.
Figure BDA0001909970640000681
2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-3-甲基吡啶(31)
淡黄色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝4.8Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，5.16(s，2H)，3.76(s，3H)，2.43(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ154.53，154.00，152.87，146.56，138.37，133.21，123.36，115.85，114.58，71.55，55.68，18.17；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C14H16NO2[M+H]+：230.1176，实测值：230.1179.
其他杂环底物的制备
Figure BDA0001909970640000691
2，4-二甲基-3-(2-吡啶甲基)-3-戊醇(S7)
在-30℃下将n-BuLi(己烷中1.6M，13mL，20mmol)缓慢加入到2-甲基吡啶(2.0mL，20mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中，并将反应混合物搅拌30分钟。然后加入二异丙基酮(3.4mL，24mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。加入水(30mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并真空浓缩。硅胶柱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到吡啶醇S7(3.5g，17mmol)，收率85％。
Figure BDA0001909970640000692
2-(吡啶-2-基甲基)苯甲酸甲酯(4b)[Niwa et al.，Angew.Chem.Int.Ed.46：2643-2645(2007).]
将碳酸铯(0.714g，2.0mmol)置于50mL的双颈反应烧瓶中。用热风枪加热将碳酸铯真空干燥2分钟。然后使用标准Schlenk技术将烧瓶填充氩气。在室温下依次加入三氟乙酸钯(34mg，0.10mmol)，三环己基膦(53mg，0.20mmol)，二甲苯(10mL)，吡啶醇S7(0.414g，2.0mmol)和2-碘苯甲酸甲酯(576mg，2.2mmol)。将得到的混合物加热回流10小时。将混合物冷却至室温后，加入水(30mL)。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并真空浓缩。硅胶柱纯化(己烷∶EtOAc＝5∶1)得到产物化合物4b(272mg，1.2mmol)，收率60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(d，J＝4.6Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(td，J＝7.7，1.9Hz，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.13-7.02(m，2H)，4.56(s，2H)，3.81(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.93，160.81，149.15，140.44，136.28，132.12，131.98，130.72，129.96，126.54，122.96，120.99，51.91，42.52；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C14H14NO2[M+H]+：228.1019，实测值：228.1019.
Figure BDA0001909970640000701
2-苄基-3-甲基吡啶(4c)
将无水的乙酰丙酮钴(II)(77mg，0.30mmol)置于50mL烧瓶中。然后在氩气下加入无水二噁烷(10mL)。在溶液变为红色后，在0℃下加入苄基氯化镁(在THF中，2.0M，4.5mL，9.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌约5分钟。然后将2-溴-3-甲基吡啶(526mg，3.0mmol)滴加到反应混合物中。在25℃搅拌2小时后，将反应混合物倒入水中。产品是用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝4∶1)纯化粗产物，得到相应的产物化合物4c(384mg，2.1mmol)，收率70％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝4.6Hz，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(t，J＝7.5Hz，2H)，7.22-7.13(m，3H)，7.07(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，4.19(s，2H)，2.24(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ158.76，146.74，138.99，137.96，131.70，128.61，128.33，126.04，121.66，42.21，18.92；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C13H14N[M+H]+：184.1121，实测值：184.1121.
Figure BDA0001909970640000702
2-苄基-5-甲基吡啶(4d)[Ohmiya et al.，Chem.Lett.，33：1240-1241(2004).]
将无水的乙酰丙酮钴(II)(77mg，0.30mmol)置于50mL烧瓶中。然后在氩气下加入无水二噁烷(10mL)。在溶液变为红色后，在0℃下加入苄基氯化镁(在THF中，2M，4.5mL，9.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌约5分钟。然后将2-溴-5-甲基吡啶(526mg，3.0mmol)滴加到反应混合物中。在25℃下搅拌2小时后，将反应混合物倒入水中。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝4∶1)纯化粗产物，得到相应的产物化合物4d(455mg，2.4mmol)，收率83％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.49-7.38(m，4H)，7.38-7.32(m，1H)，7.15(d，J＝7.9Hz，1H)，4.27(s，2H)，2.43(s，3H)；13C NMR(100MHz，cdcl3)δ157.96，149.60，139.77，137.09，130.43，128.98，128.49，126.22，122.53，44.18，17.98；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C13H14N[M+H]+：184.1121，实测值：184.1121
Figure BDA0001909970640000711
2-苄基嘧啶(4e)
根据化合物4c的程序，使用2-(溴甲基)嘧啶以83％的收率得到化合物4e。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝4.9Hz，2H)，7.36(d，J＝7.6Hz，2H)，7.30(t，J＝7.5Hz，2H)，7.22(t，J＝7.3Hz，1H)，7.12(t，J＝4.9Hz，1H)，4.30(s，2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ170.03，157.29，138.19，129.12，128.52，126.57，118.63，46.05；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值for C11H11N2[M+H]+：171.0917，实测值：171.0916.
Figure BDA0001909970640000712
2-苄基吡嗪(4f)
根据化合物4c的程序，使用2-(溴甲基)吡嗪以70％的收率得到化合物4f。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(t，J＝2.0Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.40(d，J＝2.5Hz，1H)，7.36-7.20(m，5H)，4.17(s，2H)；13C NMR(100MHz，cdcl3)δ156.44，144.73，144.04，142.34，138.08，128.96，128.72，126.72，41.94；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C11H11N2[M+H]+：171.0917，实测值：171.0917。
Figure BDA0001909970640000721
1-苄基-1H-吡唑(4g)[Kumpulainen et al.，Adv.Synth.Catal.356：1555-1561(2014).]
向圆底烧瓶中装入吡唑(504mg，12.6mmol)，苄基溴(1.0mL，8.4mmol)，碳酸钾(1.738g，12.6mmol)，碘化钾(70mg，0.043mmol)和二甲基甲酰胺(10mL)。将混合物加热至80℃保持13小时。将反应混合物冷却至室温并倒入含有水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)的烧杯中。然后，分离各相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝20∶1)纯化，得到相应的产物(796mg，5.0mmol)，收率60％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝1.9Hz，1H)，7.40(d，J＝2.3Hz，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.34-7.30(m，1H)，7.26-7.22(m，2H)，6.31(t，J＝2.1Hz，1H)，5.35(s，2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ139.43，136.59，129.12，128.69，127.89，127.52，105.86，55.82；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C10H11N2[M+H]+：159.0917，实测值：159.0917.
Figure BDA0001909970640000722
N-苯基-N-(吡啶-2-基)乙酰胺(4h)[Wang et al.，Tetrahedron Lett 55：7121-7123(2014).]
向装有磁力搅拌棒和Teflon阀的10mL烧瓶中加入CuI(19mg，1mol％)，吡啶-2-胺(1.41g，15mmol)和KOtBu(2.12g，20mmol)。将管抽空并用氩气回填。在氩气逆流下，通过注射器加入1，4-二噁烷(25mL)和溴苯(1.57g，10mmol)，并将管密封。将反应混合物在110℃下搅拌24小时。将混合物冷却至室温，并加入5.0mL盐水。随后，将混合物用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂。通过硅胶上的柱色谱法(己烷∶EtOAc＝8∶1)纯化残余物，得到仲胺，为无色固体(1.35g，8.2mmol)，收率82％。
将NaH(在矿物油中60％，50mg，1.2mmol)加入到仲胺(170mg，10mmol)的THF溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入乙酰氯(110mg，1.5mmol)并通过TLC监测反应。完成后，将混合物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝20∶1)纯化粗产物，得到标题产物化合物4h(174mg，0.85mmol)，收率85％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.43(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)，7.71(td，J＝7.8，2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.13(dd，J＝7.0，5.1Hz，1H)，2.11(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ170.89，155.18，148.74，141.96，137.86，129.38，128.31，127.54，121.38，121.13，24.21；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C13H13N2O[M+H]+：213.1022，实测值：213.1021。
Figure BDA0001909970640000731
苯基(嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4i)[Qian et al.，Eur.J.Org.Chem.4837-4843(2014).]
向含有苯胺(1.39g，15.0mmol)的烘箱干燥的烧瓶中加入2-氯-嘧啶(1.14g，10.0mmol)和乙酸(0.6g，10mmol)在1，4-二噁烷(30.0毫升)中的溶液。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。完成后，将混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱上的色谱法(己烷∶EtOAc＝5∶1)纯化粗产物，得到仲胺，为无色固体(1.28g，7.5mmol)，收率75％。
将仲胺(513mg，3.0mmol)溶解在无水DMF(30mL)中，并将溶液在冰/水浴中冷却至0℃。分批加入氢化钠(132mg，在油中的悬浮液60％，3.3mmol)。将悬浮液剧烈搅拌另外20分钟，同时保持温度低于5℃，然后滴加(Boc)2O(719mg，3.3mmol)。搅拌30分钟后，将反应混合物在1小时内升至室温，然后加入水(5.0mL)。然后将混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。分离有机层并用水、0.1MHCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水萃取，然后干燥并浓缩。然后通过硅胶色谱法(己烷∶EtOAc＝10∶1)纯化得到的残余物，得到化合物4i(650mg，80％)，为透明无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝4.8Hz，2H)，7.44-7.35(m，2H)，7.32-7.26(m，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.04(t，J＝4.8Hz，1H)，1.45(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ161.35，158.21，153.16，141.25，128.95，127.69，126.84，117.14，82.04，28.05；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C15H18N3O2[M+H]+：272.1394，实测值：272.1394.
Figure BDA0001909970640000741
1-苄基-1H-吲唑和2-苄基-2H-吲唑[Shumeiko et al.，Russ.J.Org.Chem.42：294-295(2006).]
在圆底烧瓶中加入吲唑(1.18g，10.0mmol)，苄基溴(1.44mL，10.0mmol)，氢氧化钾(0.56g，10.0mmol)，四丁基氯化铵(189mg，0.5mmol)和甲苯(50mL)。将混合物加热至110℃过夜(约18小时)。将反应混合物冷却至室温并倒入含有水(20mL)和乙酸乙酯(50毫升)的烧杯中。分离各相，用乙酸乙酯(50mL)萃取水相。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂。然后通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝20∶1-10∶1)纯化得到的残余物，得到相应的1-苄基-1H-吲唑4k(1.1g，5.5mmol)，收率55％，以及2-苄基-2H-吲唑4k′(561mg，2.7mmol)，收率27％。
Figure BDA0001909970640000742
2-苄基-2H-吲唑(4j)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.85(m，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.30(m，3H)，7.30-7.23(m，3H)，7.06(dd，J＝8.3，6.7Hz，1H)，5.58(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ148.90，135.73，128.87，128.32，127.92，125.91，122.78，122.06，121.71，120.09，117.50，57.47；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C14H13N2[M+H]+：209.1073，实测值：209.1074.
Figure BDA0001909970640000751
1-苄基-1H-吲唑(4k)
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝0.9Hz，1H)，7.74(dt，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.21-7.19(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，7.15-7.12(m，1H)，5.60(s，2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ139.52，136.86，133.36，128.69，127.70，127.14，126.35，124.34，121.12，120.61，109.26，52.95；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值(针对C14H13N2[M+H]+)：209.1073，实测值：209.1074。
1-苯甲基异喹啉(4l)
Figure BDA0001909970640000752
将无水的乙酰丙酮钴(II)(77mg，0.30mmol)置于50mL烧瓶中。然后在氩气下加入无水1，4-二噁烷(10mL)。在溶液变为红色后，在0℃下加入苄基氯化镁(在THF溶液中2M，4.5mL，9.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌约5分钟。接下来，将2-氯喹啉(491mg，3.0mmol)滴加到反应混合物中。在25℃下搅拌2小时后，将反应混合物倒入水中。产物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝4∶1)纯化粗产物，得到相应的产物化合物41(328mg，1.5mmol)，收率50％。
1.5mmol)in 50％yield.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.33-7.25(m，4H)，7.25-7.16(m，2H)，4.34(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ161.14，147.74，139.15，136.42，129.41，129.15，128.92，128.56，127.44，126.70，126.42，125.91，121.46，45.50；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值for C16H14N[M+H]+：220.1121，实测值：220.1121.
含不同保护基团的底物的合成
Figure BDA0001909970640000761
按照与制备底物1的程序类似的程序合成S3a-3i。如前所述制备受保护的胺。[Pialat et al.，Org.Lett.15：1764-1767(2013)；Brasche et al.，Org.Lett.10：2207-2210(2008)；Wipf et al.，Org.Lett.10：4383-4386(2008)；Imanishi et al.，Adv.Synth.Catal.354：771-776(2012)；Gawande et al.，Green Chem.13：3355-3359(2011)；Johnson et al.，J.Org.Chem.68：5300-5309(2003)；和Le Peraet al.，Tetrahedron 62：100-6106(2006).]
Figure BDA0001909970640000762
N-(吡啶-2-基甲基)-N-(间甲苯基)乙酰胺(S3a)
无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，7.64(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(t，J＝7.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.92(d，J＝7.9Hz，1H)，5.02(s，2H)，2.31(s，3H)，1.95(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ170.69，157.40，149.02，143.16，139.55，136.44，129.22，128.59，128.31，124.85，122.40，122.03，54.87，22.57，21.20；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C15H17N2O[M+H]+：241.1335，实测值：241.1335。
Figure BDA0001909970640000771
N-(吡啶-2-基甲基)-N-(间甲苯基)棕榈酰胺(S3b)
无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝4.8Hz，1H)，7.65(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21-7.05(m，3H)，6.99(s，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，4.95(s，2H)，2.30(s，3H)，1.07(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.81，157.95，148.84，143.71，138.86，136.35，130.05，128.62，128.59，126.50，122.23，121.82，58.48，40.96，29.46，21.17；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C18H23N2O[M+H]+：283.1805，实测值：283.1805.
Figure BDA0001909970640000772
(吡啶-2-基甲基)(间甲苯基)氨基甲酸叔丁酯(S3c)
无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(d，J＝4.6Hz，1H)，7.66(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20-7.09(m，3H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(d，J＝7.4Hz，1H)，4.96(s，2H)，2.30(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(100MHz，cdcl3)δ158.73，154.67，149.09，142.87，138.39，136.46，128.35，126.41，126.36，122.80，121.79，120.73，80.59，55.92，28.17，21.33；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C18H23N2O2[M+H]+：299.1754，实测值：299.1754.
Figure BDA0001909970640000773
(吡啶-2-基甲基)(间甲苯基)氨基甲酸苄酯(S3d)
无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝4.7Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.25(m，4H)，7.25-7.11(m，4H)，7.09(s，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，5.18(s，2H)，5.00(s，2H)，2.29(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ157.83，155.60，149.20，142.14，138.65，136.52，136.40，128.57，128.29，127.80，127.63，127.18，126.94，123.26，122.00，121.25，67.37，56.10，21.29；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C21H21N2O2[M+H]+：333.1598，实测值：333.1598.
Figure BDA0001909970640000781
2，2，2-三氯乙基(吡啶-2-基乙基)(间甲苯基)-氨基甲酸酯(S3e)
无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(d，J＝4.8Hz，1H)，7.66(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25-7.06(m，4H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.79(s，2H)，2.31(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ157.16，154.02，149.35，142.16，141.00，138.78，136.61，128.65，127.70，126.36，123.82，122.24，121.66，95.39，77.25，77.04，76.83，75.20，56.43，21.30；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C16H16Cl3N2O2[M+H]+：373.0272，实测值：373.0271.
Figure BDA0001909970640000782
(9H-芴-9-基)甲基(吡啶-2-基甲基)(间甲苯基)-氨基甲酸酯(S3f)
淡黄色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝4.8Hz，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，2H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30-7.21(m，3H)，7.21-7.12(m，4H)，7.11-7.02(d，J＝6.3Hz，2H)，6.99(d，J＝6.9Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.45(d，J＝7.0Hz，2H)，4.10(t，J＝7.0Hz，1H)，2.32(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ157.65，155.75，149.23，143.71，141.89，141.19，138.84，136.57，128.73，127.51，126.86，125.09，124.26，122.07，121.54，119.78，67.60，56.08，47.11，21.32；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H25N2O2[M+H]+：421.1911，实测值：421.1911.
Figure BDA0001909970640000791
N-(吡啶-2-基甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺(S3g)
淡黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(d，J＝4.7Hz，1H)，7.64(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.24-7.11(m，4H)，7.06(d，J＝7.3Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.04(s，3H)，2.30(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ156.70，149.06，139.37，136.70，129.07，128.82，128.75，124.96，122.46，122.35，56.53，38.13，21.28；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C14H17N2O2S[M+H]+：277.1005，实测值：277.1005.
Figure BDA0001909970640000792
1，1，1-三氟-N-(吡啶-2-基甲基)-N-(间甲苯基)-甲磺酰胺(S3h)
黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝4.8Hz，1H)，7.68(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.15(m，2H)，7.14-7.04(m，3H)，5.07(s，2H)，2.30(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ154.65，149.38，139.53，136.84，129.97，129.42，129.10，125.91，122.99，122.61，120.46(q，J＝324.2Hz)，58.52，21.22；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-73.54；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C14H14F3N2O2S[M+H]+：331.实测值：331.0723.
Figure BDA0001909970640000793
4-硝基-N-(吡啶-2-基甲基)-N-(间甲苯基)苯磺酰胺(S3i)
淡黄色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝4.7Hz，1H)，8.30(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.17-7.09(m，2H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.83(d，J＝7.7Hz，1H)，4.93(s，2H)，2.26(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ155.77，150.05，149.06，144.00，139.35，138.44，136.76，129.34，129.22，128.96，125.09，123.93，122.62，122.44，56.87，21.22；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C19H18N3O4S[M+H]+：384.1013，实测值：384.1013.
具有不同导向基团的底物的合成
Figure BDA0001909970640000801
按照类似制备底物1的程序合成S5a-5e。
Figure BDA0001909970640000802
(喹啉-2-基甲基)(间甲苯基)氨基甲酸叔丁酯(S5a)
淡黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.21-7.12(m，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(d，J＝7.3Hz，1H)，5.13(s，2H)，2.29(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ159.14，154.91，147.63，142.84，138.47，136.63，129.51，128.97，128.42，127.53，127.16，126.62，126.57，126.09，123.04，118.88，80.73，56.48，28.22，21.37；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C22H25N2O2[M+H]+：349.1911，实测值：349.1911.
Figure BDA0001909970640000811
(喹啉-2-基甲基)(间甲苯基)氨基甲酸叔丁酯(S5b)
淡黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19-7.10(m，3H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝7.4Hz，1H)，4.92(s，2H)，2.51(s，3H)，2.30(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ158.07，157.70，154.71，142.95，138.32，136.68，128.31，126.36，126.32，122.76，121.23，117.34，80.53，55.96，28.18，24.34，21.34；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C19H25N2O2[M+H]+：313.1911，实测值：313.1911.
Figure BDA0001909970640000812
((3-甲基吡啶-2-基)甲基)(间甲苯基)-氨基甲酸叔丁酯(S5c)
淡黄色固体，1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝4.6Hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.00(m，4H)，6.92(d，J＝7.4Hz，1H)，4.93(s，2H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)，1.37(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ155.32，154.74，146.51，142.81，138.05，137.46，130.61，128.06，126.85，126.26，123.39，121.90，80.10，53.44，28.16，21.29，18.00；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C19H25N2O2[M+H]+：313.1911，实测值：313.1911.
Figure BDA0001909970640000813
((3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)(间甲苯基)氨基甲酸叔丁酯(S5d)
无色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝5.6Hz，1H)，7.16-6.98(m，3H)，6.92(d，J＝7.4Hz，1H)，6.59(d，J＝5.6Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.37(q，J＝7.9Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.20(s，3H)，1.38(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ161.13，157.09，154.73，147.71，142.75，138.09，128.08，126.81，126.30，123.38，122.98(q，J＝278.34Hz)，119.92，105.10，80.21，65.31(q，J＝36.2Hz)，53.37，28.18，21.30，9.64；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-74.21；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C21H26F3N2O4[M+H]+：411.1890，实测值：411.1890.
Figure BDA0001909970640000821
((3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基)(间甲苯基)-氨基甲酸叔丁酯(S5e)
无色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝5.5Hz，1H)，7.19-7.03(m，3H)，6.91(d，J＝7.0Hz，1H)，6.74(d，J＝5.5Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.88(s，3H)，3.78(s，3H)，2.28(s，3H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ157.99，154.90，151.47，145.59，143.22，142.90，138.01，128.04，126.85，126.11，123.41，106.49，79.97，60.41，55.54，50.72，28.24，21.33；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C20H27N2O4[M+H]+：359.1965，实测值：359.1964.
MPAHP配体的合成
配体L12-19由可商购的胺S9合成。在该胺不可商购的情况下，游离胺S9是通过还原硝基合成。
Figure BDA0001909970640000822
还原：在100mL圆底烧瓶中，加入S8(10.0mmol)、10％Pd/C(1.0mmol)并用橡皮塞密封烧瓶。接下来，在氮气下添加50mL甲醇。除去氮气并用氢气回填充烧瓶三次。然后将氢气囊留在烧瓶上，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。16小时后，将反应混合物通过
Figure BDA0001909970640000823
垫过滤，蒸发溶剂，得到定量收率的纯氨基产物。
乙酰基保护：在50mL圆底烧瓶中，加入S9(8.0mmol)、乙酸酐(9.6mmol)和20mL甲苯，并将反应混合物回流16小时。除去溶剂，残余物用***(5.0mL)洗涤两次以除去杂质。将剩余的残余物用甲醇重结晶，得到所述产物。
Figure BDA0001909970640000831
N-(2-羟基吡啶-3-基)乙酰胺(L12)
黑色固体，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，9.18(s，1H)，8.20(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝6.6，1.9Hz，1H)，6.18(t，J＝6.9Hz，1H)，2.11(s，3H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ169.30，157.25，129.45，127.53，123.25，105.20，24.00；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C7H9N2O2[M+H]+：153.0659，实测值：153.0659.
Figure BDA0001909970640000832
(2-羟基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(L13)
米色固体，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H)，7.79(dd，J＝7.1，2.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.03(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，6.21(t，J＝6.9Hz，1H)，1.45(s，9H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ157.01，152.11，129.01，126.59，120.66，105.35，80.01，27.88；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C10H15N2O3[M+H]+：211.1077，实测值：211.1077.
Figure BDA0001909970640000841
N-(2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(L14)
米色固体，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.51(s，1H)，9.55(s，1H)，8.41(d，J＝2.6Hz，1H)，7.69-7.61(m，1H)，2.15(s，3H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ170.23，157.16，130.11，127.64(q，J＝4.7Hz)，123.86(q，J＝269.5Hz)，116.81，107.23(q，J＝34.1Hz)，24.00；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-60.60；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C8H8F3N2O2[M+H]+：221.0532，实测值：221.0532.
Figure BDA0001909970640000842
N-(2-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(L15)
米色固体，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，2.15(s，3H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ169.98，155.31，132.92，127.74，124.99，121.16(q，J＝272.7Hz)，110.60，23.99；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-65.22；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C8H8F3N2O2[M+H]+：221.0532，实测值：221.0532.
Figure BDA0001909970640000843
N-(2-羟基-5-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(L16)
无色固体，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.68(s，1H)，9.15(s，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.3，1.2Hz，1H)，2.10(s，3H)，2.01(d，J＝1.1Hz，3H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ169.27，156.32，128.89，125.50，124.50，113.60，24.03，17.10；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C8H11N2O2[M+H]+：167.0815，实测值：167.0815.
Figure BDA0001909970640000851
N-(2-羟基-4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(L17)
无色固体，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.60(s，1H)，9.08(s，1H)，7.16(d，J＝6.7Hz，1H)，6.06(d，J＝6.7Hz，1H)，1.99(s，3H)，1.97(s，3H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ167.97，159.90，145.60，130.99，125.64，107.86，22.75，18.49；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C8H11N2O2[M+H]+：167.0815，实测值：167.0815.
Figure BDA0001909970640000852
N-(4-羟基-2，6-二甲基吡啶-3-基)乙酰胺(L18)
无色固体，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，8.84(s，1H)，5.91(s，1H)，2.17(s，3H)，2.04(s，3H)，1.96(s，3H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ174.23，168.04，145.41，142.63，122.97，113.63，22.77，18.35，16.19；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C9H13N2O2[M+H]+：181.0972，实测值：181.0972.
Figure BDA0001909970640000853
N-(2-羟基喹啉-3-基)乙酰胺(L19)
米色固体，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.22(s，1H)，9.43(s，1H)，8.63(s，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.35(m，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，2.18(s，3H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ169.70，157.43，134.32，128.76，128.10，127.25，122.41，120.49，119.72，114.87，24.11；HRMS(ESI-TOF)计算值C11H11N2O2[M+H]+：203.0815，实测值：203.0815.
Figure BDA0001909970640000861
在0℃下，向胺(2.0mmol)和1-金刚烷碳酰氯(437.1mg，2.2mmol)的DCM(10.0mL)溶液中加入三乙胺(0.56mL，4.0mmol)。将混合物温热至室温并在室温下搅拌。反应完成后，真空下除去溶剂，然后通过硅胶色谱法纯化所得残余物，得到L24，为无色固体。
(3r，5r，7r)-N-(2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)金刚烷-1-甲酰胺(L24)
无色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.80(brs，1H)，8.76(d，J＝2.4Hz，1H)，8.56(s，1H)，7.50(s，1H)，2.13(s，3H)，2.07-1.90(m，6H)，1.84-1.69(m，6H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ177.36，159.30，129.79，125.78，125.32，125.28，125.24，125.20，123.99，122.20，120.41，119.15，112.65，112.41，112.18，111.95，42.05，39.10，38.74，36.43，36.32，28.00，27.86；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C17H20F3N2O2[M+H]+：341.1471，实测值：341.1474.
Figure BDA0001909970640000862
2，2，2-三氟-N-(2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(L25)
无色固体，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.66(brs，2H)，8.12(d，J＝2.6Hz，1H)，7.98-7.88(m，1H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ157.45，155.22(q，J＝37.5Hz)，132.36(q，J＝5.3Hz)，126.82，124.67(q，J＝3.0Hz)，123.52(q，J＝269.6Hz)，115.37(q，J＝286.2Hz)，106.75(q，J＝34.5Hz)；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C8H5F6N2O2[M+H]+：275.0250，实测值：275.0250.
条件筛选
配体筛选
Figure BDA0001909970640000871
3′-甲基-5′-(N-(吡啶-2-基甲基)乙酰氨基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(S4a)
无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝6.9Hz，2H)，7.26(d，J＝6.9Hz，1H)，7.20-7.13(m，1H)，7.07(s，1H)，6.98(s，1H)，6.90(s，1H)，5.05(s，2H)，3.60(s，3H)，2.36(s，3H)，2.02(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ170.85，168.42，157.30，148.81，142.85，142.64，141.45，139.37，136.77，131.33，130.56，130.50，129.91，128.59，127.47，127.03，125.32，122.39，122.14，54.85，51.94，22.64，21.29；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C23H23N2O3[M+H]+：375.1703，实测值：375.1703.
Figure BDA0001909970640000872
3′-甲基-5′-(N-(吡啶-2-基甲基)新戊酰氨基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(S4b)
无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝4.4Hz，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.66(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.2Hz，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.21-7.11(m，2H)，7.04-6.98(m，2H)，6.92(s，1H)，4.98(s，2H)，3.56(s，3H)，2.34(s，3H)，1.12(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ177.91，168.61，157.94，148.84，143.60，142.35，141.50，138.56，136.59，131.27，130.63，130.53，129.88，128.84，128.73，127.43，126.57，122.25，121.94，58.58，51.89，41.09，29.60，21.26；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C26H29N2O3[M+H]+：417.2173，实测值：417.2172.
Figure BDA0001909970640000881
3′-((叔丁氧基羰基)(吡啶-2-基甲基)-氨基)-5′-甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(S4c)
无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69(t，J＝7.7Hz，1H)，7.49(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.15(m，1H)，7.11(s，1H)，7.06(s，1H)，6.93(s，1H)，4.99(s，2H)，3.57(s，3H)，2.34(s，3H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ169.09，158.62，154.60，148.87，142.66，141.80，141.58，138.13，136.77，131.10，130.92，130.55，129.61，127.14，126.53，125.36，123.13，121.90，120.81，80.68，55.92，51.89，28.18，21.38；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C26H29N2O4[M+H]+：433.2122，实测值：433.2122.
Figure BDA0001909970640000882
3′-(((苄氧基)羰基)(吡啶-2-基甲基)-氨基)-5′-甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(S4d)
无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(d，J＝4.9Hz，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.18(m，7H)，7.18-7.12(m，1H)，7.09(s，1H)，7.05(s，1H)，6.96(s，1H)，5.18(s，2H)，5.03(s，2H)，3.50(s，3H)，2.33(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ169.02，157.82，155.59，149.25，141.97，141.81，141.65，138.36，136.61，136.35，131.15，131.13，130.87，130.56，129.68，128.32，127.85，127.68，127.23，127.19，125.72，123.60，122.05，121.22，67.47，56.19，51.87，21.36；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H27N2O4[M+H]+：467.1965，实测值：467.1965.
导向基团
Figure BDA0001909970640000891
3′-((叔丁氧基羰基)((3-甲基吡啶-2-基)-甲基)氨基)-5′-甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(S6c)
无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝4.4Hz，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(t，J＝7.1Hz，1H)，7.42-7.33(m，2H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.10-7.03(m，2H)，6.89(s，1H)，4.93(s，2H)，3.57(s，3H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)，1.36(s，9H)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ169.26，155.35，154.68，146.58，142.78，141.97，141.19，137.69，137.45，131.02，130.93，130.56，129.53，126.98，126.33，125.88，123.55，121.90，80.12，53.50，51.81，28.18，21.34，18.03；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H31N2O4[M+H]+：447.2278，实测值：447.2278.
Figure BDA0001909970640000892
3′-((叔丁氧基羰基)((3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-5′-甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(S6d)
无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝5.6Hz，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.3Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.06(s，1H)，6.89(s，1H)，6.60(d，J＝5.6Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.37(q，J＝7.9Hz，2H)，3.59(s，3H)，2.32(s，3H)，2.20(s，3H)，1.37(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ169.22，161.11，157.10，154.67，147.78，142.73，141.97，141.18，137.70，131.04，130.91，130.55，129.55，127.00，126.34，125.83，123.49，122.99(q，J＝277.9Hz)，119.77，105.10，80.19，65.33(q，J＝36.3Hz)，53.41，51.81，28.19，21.34，9.64；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-74.20；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H32F3N2O6[M+H]+：545.2258，实测值：545.2258.
Figure BDA0001909970640000901
3′-((叔丁氧基羰基)((3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-5′-甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(S6e)
无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝5.5Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.28(m，2H)，7.14(s，1H)，7.11(s，1H)，6.89(s，1H)，6.75(d，J＝5.5Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.89(s，3H)，3.80(s，3H)，3.58(s，3H)，2.32(s，3H)，1.37(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ169.31，157.99，154.82，151.39，145.57，143.14，142.81，141.99，141.15，137.65，131.01，131.00，130.94，130.58，129.52，126.94，126.21，125.89，123.52，106.51，80.00，60.40，55.55，51.84，50.86，28.22，21.35；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H33N2O6[M+H]+：493.2333，实测值：493.2332.
苯胺的间位芳基化：
Figure BDA0001909970640000902
苯胺的间位芳基化的一般程序：将底物l(0.1mmol)，Ar-I(0.2mmol)，Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)，L12(3.0mg，20mol％)，AgOAc(50.1mg，0.3mmol)，2-降冰片烯(14.1mg，0.15mmol)或NBE-CO2Me(21.6mg，0.15mmol)和DCE(0.5mL)加入到2dram的小瓶中。将小瓶盖上盖子并紧密封闭。然后将反应混合物在100℃下搅拌24小时。冷却至室温后，使混合物通过
Figure BDA0001909970640000912
垫，用DCM作为洗脱液，以除去不溶的沉淀物。浓缩所得溶液并通过制备型TLC纯化，得到所需的芳基化产物。(在是单∶双的比率可行的情况下，选择性由1H NMR确定。)
Figure BDA0001909970640000911
3′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-5′-甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(5a)
按照使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序，将底物1a芳基化。在通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5a，收率98％，为淡黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(d，J＝9.1Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.02(s，1H)，6.87(s，1H)，4.90(s，2H)，3.71(s，3H)，3.57(s，3H)，2.31(s，3H)，2.21(s，6H)，1.38(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ169.24，163.59，155.18，154.67，148.91，142.61，141.97，141.13，137.63，131.00，130.92，130.54，129.52，126.97，126.33，125.93，124.54，123.64，123.57，80.09，59.79，53.54，51.77，28.22，21.33，13.16，10.38；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H35N2O5[M+H]+：491.2540，实测值：491.2540.
Figure BDA0001909970640000921
3′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-5′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(5b)
按照使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序，对底物1b进行芳基化。在通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5b，收率97％，为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.75(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.48(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.37(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.30(d，J＝7.4Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.83(s，1H)，6.62(t，J＝1.9Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.75(s，3H)，3.71(s，3H)，3.59(s，3H)，2.21(s，3H)，2.20(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ169.10，163.62，159.09，155.01，154.56，148.91，143.74，142.09，141.80，131.00，130.45，129.49，127.15，124.58，123.60，119.21，111.54，111.26，80.23，59.79，55.31，53.46，51.85，28.23，13.14，10.36；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H35N2O6[M+H]+：507.2490，实测值：507.2490.
Figure BDA0001909970640000922
3′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-5′-(甲硫基)[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(5c)
按照使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序，将底物1c芳基化。在通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5c，73％收率，为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)68.18(s，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.03(s，1H)，6.95(s，1H)，4.90(s，2H)，3.72(s，3H)，3.59(s，3H)，2.42(s，3H)，2.21(s，3H)，2.20(s，3H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.98，163.62，154.91，154.50，148.96，143.14，141.75，141.41，137.98，131.14，130.87，130.50，129.66，127.31，124.65，123.64，123.53，80.36，59.83，53.37，51.88，28.23，15.90，13.17，10.38；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H35N2O5S[M+H]+：523.2261，实测值：523.2261.
Figure BDA0001909970640000931
3′-((苄基(叔丁氧基羰基)氨基)-5′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(5d)
按照使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序，将底物1d芳基化。在通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5d，收率89％，为无色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，7.46(t，J＝7.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.15(m，6H)，7.11(s，1H)，7.05(s，1H)，6.89(s，1H)，4.84(s，2H)，4.78(s，2H)，3.70(s，3H)，3.49(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)，1.37(s，9H)，1.36(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.82，163.59，154.82，154.49，154.47，148.94，142.97，142.38，141.48，141.42，138.51，131.07，130.84，130.55，129.65，128.26，127.27，127.20，126.91，124.55，124.08，123.91，123.46，123.16，80.41，80.26，59.80，53.94，53.38，51.75，28.21，28.18，13.15，10.32；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C40H48N3O7[M+H]+：682.3487，实测值：682.3486.
Figure BDA0001909970640000941
3′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-5′-氟-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(5e)
按照使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序，将底物1e芳基化。在通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5e，收率94％，为无色固体。
mp＝97℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.80(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.50(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.40(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.11-7.00(m，2H)，6.83-6.75(m，1H)，4.89(s，2H)，3.73(s，3H)，3.62(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.59，163.64，161.86(d，J＝244.6Hz)，154.63，154.28，149.03，144.18(d，J＝10.2Hz)，142.71(d，J＝9.7Hz)，140.98(d，J＝1.8Hz)，131.28，130.65，130.50，129.83，127.56，124.72，123.39，122.00，112.39(d，J＝22.4Hz)，80.65，59.84，53.29，51.92，28.17，13.18，10.32；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-114.11；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H32FN2O5[M+H]+：495.2290，实测值：495.2289.
Figure BDA0001909970640000942
3′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-5′-氯-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(5f))
按照使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序，将底物1f芳基化。在通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5f，收率92％，为无色固体。
mp＝98℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.18(s，1H)，7.05(s，1H)，5.01(s，2H)，3.78(s，3H)，3.63(s，3H)，2.25(s，3H)，2.24(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.38，165.08，154.14，153.64，147.26，143.18，142.84，140.70，133.18，131.43，130.64，130.42，129.95，127.68，125.79，125.55，125.31，124.82，81.08，60.11，52.20，51.92，28.16，28.13，13.43，10.58；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H32ClN2O5[M+H]+：511.1994，实测值：511.1994.
Figure BDA0001909970640000951
3′-(((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-5′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(5g)
按照使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序，将底物1g芳基化。在通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5g，收率94％，为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.53(t，J＝7.3Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35-7.28(m，2H)，4.93(s，2H)，3.72(s，3H)，3.59(s，3H)，2.21(s，6H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.40，163.70，154.52，154.22，149.07，143.32，142.18，140.70，131.48，130.63，130.57，130.18(q，J＝32.5Hz)，130.12，129.39，127.81，124.82，123.85(q，J＝272.8Hz)，123.47，122.18，122.07(q，J＝3.8Hz)，80.87，59.84，53.13，51.85，28.15，13.18，10.36；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-62.70；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H32F3N2O5[M+H]+：545.2258，实测值：545.2259.
Figure BDA0001909970640000961
5′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1，1′-联苯基]-2，3′-二羧酸二甲酯(5h)
按照使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序，将底物1h芳基化。在通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5h，收率94％，为无色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.95(s，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.56-7.45(m，2H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.88(s，3H)，3.72(s，3H)，3.58(s，3H)，2.22(s，3H)，2.21(s，3H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.41，166.57，163.67，154.70，154.38，149.00，142.92，141.68，141.21，131.37，130.99，130.71，130.43，130.01，127.54，126.56，126.36，124.71，123.54，80.60，59.81，53.18，52.10，51.83，28.16，13.16，10.38；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C30H35N2O7[M+H]+：535.2439，实测值：535.2439.
Figure BDA0001909970640000962
3′-苯甲酰基-5′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(5i))
按照使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序，将底物1i芳基化。在通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5i，收率93％，为无色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，7.70(s，1H)，7.61-7.37(m，7H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.71(s，3H)，3.63(s，3H)，2.21(s，6H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ195.85，168.29，163.68，154.67，154.43，148.98，142.87，141.50，141.26，137.35，137.33，132.36，131.42，130.82，130.48，130.41，130.05，130.02，128.18，127.56，127.13，126.67，124.71，123.52，80.63，59.83，53.20，51.89，28.19，13.18，10.37；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C35H37N2O6[M+H]+：581.2646，实测值：581.2646.
Figure BDA0001909970640000971
3′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-5′-氰基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(5j)
按照使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序，将底物1j芳基化。在通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5j，收率93％，为无色固体。
mp＝106℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.75(s，3H)，3.65(s，3H)，2.23(s，3H)，2.21(s，3H)，1.38(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ167.80，163.70，154.19，154.05，149.12，143.79，142.73，140.27，131.68，130.88，130.67，130.31，130.10，128.52，128.08，124.90，123.22，118.55，111.81，81.11，59.88，53.00，51.99，28.10，13.20，10.28；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H32N3O5[M+H]+：502.2336，实测值：502.2336.
Figure BDA0001909970640000981
3′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-5′-硝基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(5k)
按照使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序，将底物1k芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5k，收率89％，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(q，J＝2.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.96-7.88(m，2H)，7.67(s，1H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.75(s，3H)，3.65(s，3H)，2.23(s，6H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ167.74，163.75，154.21，154.02，149.15，147.71，143.89，142.56，140.27，132.22，131.76，130.75，130.40，130.08，128.19，124.93，123.33，119.80，81.27，59.90，52.96，52.02，28.11，13.22，10.34；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H32N3O7[M+H]+：522.2235，实测值：522.2235.
Figure BDA0001909970640000982
5′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1，1′：3′，1″-三联苯基]-2，2″-二羧酸二甲酯(5l)
按照使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序，将底物11芳基化。通过1H NMR分析粗反应混合物显示单-产物和双-产物的选择比(单∶双＜20∶1)。用制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5l，收率92％，为淡黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.4Hz，2H)，7.49(td，J＝7.5，1.5Hz，2H)，7.38(td，J＝7.6，1.3Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.32(s，1H)，7.29-7.21(m，2H)，7.01(t，J＝1.7Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.70(s，3H)，3.61(s，6H)，2.21(s，6H)，1.39(s，9H)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ168.99，163.58，155.04，154.55，148.94，142.56，141.68，141.13，131.09，130.93，130.64，129.68，127.17，125.60，125.36，124.58，123.52，80.18，59.79，53.50，51.84，28.21，13.15，10.37；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C36H39N2O7[M+H]+：611.2752，实测值：611.2754.
Figure BDA0001909970640000991
3′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4′-甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(5m)
按照使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序，将底物1m芳基化。在通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5m，收率81％，为无色液体。旋转异构体混合物，旋转异构体的比例＝70/30；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31-6.98(m，3.3H)，6.86(s，0.7H)，5.26(d，J＝14.9Hz，0.7H)，5.18-5.04(m，0.3H)，4.51(d，J＝14.7Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.55(s，3H)，2.33-2.12(m，9H)，1.38(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)旋转异构体混合物，次要旋转异构体的共振包括在括号()内：δ169.20(169.50)，163.76(163.54)，155.07(155.34)，154.75(154.09)，148.88，141.49(141.25)，140.41，139.11，134.90(135.29)，130.95，130.86，130.47，130.27，129.89，129.59，128.31，126.87，124.95(124.65)，123.71，79.77(79.90)，59.69，52.52(53.54)，51.72(51.84)，28.22，17.31(17.52)，13.13，10.61；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H35N2O5[M+H]+：491.2540，实测值：491.2540.
Figure BDA0001909970640001001
3′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(5n)
按照使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序，将底物1n芳基化。在通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5n，收率84％，为无色液体。旋转异构体混合物，旋转异构体的比例＝75/25；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26-6.76(m，4H)，5.33(s，0.75H)，4.91-4.30(m，1.25H)，3.83(s，3H)，3.67(s，3H)，3.55(s，3H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)，1.49-1.30(m，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)旋转异构体混合物：δ169.56，169.35，163.76，163.59，155.70，155.53，155.24，154.82，154.49，148.62，141.28，133.15，132.99，130.88，130.85，130.63，130.45，130.38，129.53，127.78，127.71，126.68，126.62，125.28，124.84，124.56，124.19，111.22，110.42，79.98，79.51，59.70，55.72，55.31，53.50，52.50，51.86，51.70，28.19，13.11，10.58；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H35N2O6[M+H]+：507.2490，实测值：507.2491.
Figure BDA0001909970640001002
3′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4′-氟-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(5o)
使用2-降冰片烯进行一般的间-芳基化步骤后，对底物1o进行芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5o，产率90％，为无色液体。旋转异构体混合物，旋转异构体的比例＝75/25
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.77(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.47(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.3Hz，1H)，7.25-6.91(m，4H)，4.94(s，2H)，3.70(s，3H)，3.56(s，3H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.85，163.77，157.50(d，J＝249.6Hz)，154.68，154.23，148.77，140.84，137.07(d，J＝3.7Hz)，131.16，130.73，130.55，129.80，129.50，129.36，129.28，127.78(d，J＝7.8Hz)，127.24，124.96，115.06(d，J＝21.6Hz)，80.50，59.74，52.70，51.74，28.07，13.14，10.48；19F NMR(376MHz，CDCl3)针对主要异构体δ-123.17；19F NMR(376MHz，CDCl3)针对次要异构体δ-122.57；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H32FN2O5[M+H]+：495.2290，实测值：495.2291.
Figure BDA0001909970640001011
5′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2′-氟-[1，1′：3′，11′-三联苯基]-2，2″-二羧酸二甲酯(5p)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，对底物1p进行芳基化。通过1H NMR分析粗反应混合物显示单-和双-产物的选择性(单∶双＜20∶1)。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5p，90％收率，其为浅黄色固体。
solid.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.91(d，J＝7.7Hz，2H)，7.53(t，J＝7.5Hz，2H)，7.41(t，J＝7.6Hz，2H)，7.29(d，J＝7.7Hz，2H)，7.18(s，2H)，4.95(s，2H)，3.70(s，3H)，3.64(s，6H)，2.21(s，6H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ167.79，163.69，154.99，154.58，153.56(d，J＝244.3Hz)，148.91，138.04，136.02，131.52，131.42，130.96，130.01，128.54(d，J＝18.4Hz)，127.98，127.80，124.74，123.92，80.29，59.78，53.54，51.87，28.24，13.16，10.44；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-123.88；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C36H38FN2O7[M+H]+：629.2658，实测值：629.2657.
Figure BDA0001909970640001021
5′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(5q)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，将底物lq芳基化。通过1H NMR分析粗反应混合物显示单-和双-产物(单∶双＞20∶1)的选择性。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5q，收率64％，为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(brs，2H)，7.01(s，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，4.93(brs，2H)，3.70(s，3H)，3.65(s，3H)，3.56(s，3H)，2.30-2.10(m，6H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.60，163.75，155.29，154.99，153.89，148.84，138.17，135.35，131.60，131.49，131.20，130.30，129.32，128.85，127.12，126.88，124.74，124.39，109.71，80.03，59.79，55.35，53.66，51.48，28.30，13.17，10.51；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H35N2O6[M+H]+：507.2490，实测值：507.2491.
Figure BDA0001909970640001031
2-(6-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)苯甲酸甲酯(5r)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，将底物1r芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5r，收率83％，为淡黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.86(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.68(s，1H)，5.87(s，2H)，4.88(s，2H)，3.71(s，3H)，3.67(s，3H)，2.22(s，3H)，2.21(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.36，163.70，155.02，154.92，148.85，146.61，142.64，136.74，135.93，131.57，130.88，130.76，130.06，127.66，124.71，123.99，121.88，120.87，107.96，101.15，80.15，59.79，53.76，51.89，28.24，13.16，10.41；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H33N2O7[M+H]+：521.2282，实测值：521.2283.
Figure BDA0001909970640001032
5′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2′-氟-3′-甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(5s)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，将底物1s芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5s，收率94％，为浅黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.96(s，1H)，4.90(s，2H)，3.71(s，3H)，3.63(s，3H)，2.21(d，J＝2.3Hz，9H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ167.87，163.69，155.58(d，J＝243.2Hz)，155.03，154.69，148.85，137.86，136.35，131.58，131.32，130.77，129.96，128.67(d，J＝5.1Hz)，128.35(d，J＝18.1Hz)，127.66，126.39，124.71，124.08(d，J＝19.5Hz)，123.89，80.20，59.78，53.57，51.74，28.22，14.66(d，J＝4.0Hz)，13.15，10.41；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-124.82；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H34FN2O5[M+H]+：509.2446，实测值：509.2447.
Figure BDA0001909970640001041
5′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4′-氟-2′-甲氧基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(5t)
使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后将底物1t芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5t，收率92％，为无色固体。旋转异构体混合物，旋转异构体的比例＝76/24；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(s，0.48H)，6.99(s，0.76H)，6.83(s，0.76H)，6.54(d，J＝11.7Hz，1H)，5.30-4.60(m，2H)，3.68(s，3H)，3.64(s，3H)，3.56(s，3H)，2.27(s，3H)，2.20(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)旋转异构体混合物：δ168.42，163.89，163.80，158.89，157.23，155.41，155.35，155.02，154.66，154.29，148.71，137.20，131.49，131.12，130.76，130.71，130.56，129.44，127.23，125.97，125.40，125.07，124.87，124.36，121.96，121.54，121.46，99.03，98.88，98.52，98.35，80.59，59.71，55.55，53.83，52.66，51.41，28.12，13.14，10.57；19F NMR(376MHz，CDCl3)针对主要异构体：δ-119.67；19F NMR(376MHz，CDCl3)针对次要异构体：δ-118.80；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H34FN2O6[M+H]+：525.2395，实测值：525.2395.
Figure BDA0001909970640001051
5′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4′-甲基-[1，1′-联苯基]-2，3′-二羧酸二甲酯(5u)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序之后，将底物1u芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5u，收率92％，为无色液体。旋转异构体混合物，旋转异构体的比例＝74/26；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22-8.05(m，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70(s，0.74H)，7.59(d，J＝3.7Hz，0.26H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.04(m，2H)，5.35-5.05(m，1H)，4.54-4.30(m，1H)，3.87(s，3H)，3.67(s，3H)，3.55(s，3H)，2.57-2.38(m，3H)，2.27-2.15(m，6H)，1.37(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)旋转异构体混合物：δ169.05，168.64，167.81，163.78，163.55，155.01，154.64，154.30，148.94，142.67，141.82，140.66，138.61，137.22，136.92，132.94，132.41，131.20，130.57，130.50，129.93，129.13，127.38，124.99，124.77，124.67，123.49，80.13，59.70，53.43，52.55，51.92，51.75，28.17，15.00，13.12，10.61；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C31H37N2O7[M+H]+：549.2595，实测值：549.2596.
Figure BDA0001909970640001052
2-(4-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)萘-2-基)苯甲酸甲酯(5v)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，将底物1v芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物5v，收率92％，为无色固体。
旋转异构体混合物，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.92(s，1H)，7.87-7.77(m，2H)，7.66(s，1H)，7.56-7.44(m，3H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34-7.18(m，2H)，5.56-5.18(m，1H)，4.61(d，J＝15.2Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.46(s，3H)，2.18(s，3H)，2.16(s，3H)，1.56-1.14(m，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)旋转异构体混合物：δ169.07，163.64，155.33，155.03，148.96，141.59，138.49，138.37，134.01，131.13，131.01，130.80，129.82，128.36，127.66，127.20，126.76，126.17，126.07，124.76，124.46，123.31，122.91，79.96，59.67，53.15，51.75，50.06，28.07，13.10，10.52；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C32H35N2O5[M+H]+：527.2540，实测值：527.2541.
Figure BDA0001909970640001061
2-(3-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)萘-1-基)苯甲酸甲酯(5w)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，将底物1w芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后得到化合物5w，收率92％，为无色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.58(t，J＝7.3Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41-7.22(m，5H)，5.06(s，2H)，3.70(s，3H)，3.23(s，3H)，2.24(s，3H)，2.20(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ167.79，163.68，155.11，154.65，148.94，140.85，139.61，139.57，133.26，131.79，131.61，131.43，130.13，130.00，128.09，127.57，126.09，125.60，125.52，125.10，124.67，123.85，122.79，80.40，59.81，53.70，51.56，28.27，13.17，10.48；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C32H35N2O5[M+H]+：527.2540，实测值：527.2538.
含有杂环的芳香胺的间位芳基化
Figure BDA0001909970640001071
含有杂环的芳香胺的间位-芳基化的一般程序：
将底物2(0.1mmol)、Ar-I(0.2mmol)、Pd(0Ac)2(2.2mg，10mol％)，L12(3.0mg，20mol％)，AgOAc(50.1mg，0.3mmol)，2-降冰片烯(14.1mg，0.15mmol)或NBE-CO2Me(21.6mg，0.15mmol)和DCE(0.5mL)加入到2-dram小瓶中。将小瓶盖上盖子并紧紧关闭。然后将反应混合物在100℃下搅拌24小时。冷却至室温后，使混合物通过
Figure BDA0001909970640001073
垫，用DCM作为洗脱液，以除去不溶的沉淀物。浓缩所得溶液并通过制备型TLC板纯化，得到所需的芳基化产物。
Figure BDA0001909970640001072
2-(5-((叔-丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-氯吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(6a)
使用NBE-CO2Me在一般的间位-芳基化程序后将底物2a芳基化。用制备薄层色谱法纯化后，得到化合物6a，收率53％，为无色液体。旋转异构体混合物，旋转异构体的比例＝77/23；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25-8.12(m，1H)，8.10(s，0.77H)，7.99(s，0.23H)，7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(s，0.77H)，7.55(t，J＝7.4Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27(s，0.46H)，7.17(d，J＝7.6Hz，0.77H)，5.24(d，J＝15.5Hz，1H)，4.56(d，J＝15.5Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.60(s，3H)，2.33-2.23(m，3H)，2.20(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)旋转异构体混合物：δ167.98，167.68，163.94，163.69，154.64，154.12，153.79，149.03，148.91，148.78，146.47，140.22，138.99，137.15，136.54，136.33，135.68，131.78，130.84，130.60，130.46，130.29，128.36，128.26，125.26，124.97，124.86，123.59，81.08，59.79，52.51，51.91，51.67，28.09，13.18，10.67，10.50；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H31ClN3O5[M+H]+：512.1947，实测值：512.1946.
Figure BDA0001909970640001081
2-(2-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(6b)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序之后，将底物2b芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物6b，收率72％，为无色液体。在不存在L12的情况下仅获得4％的NMR收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.36(d，J＝7.5Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.24(s，2H)，3.73(s，3H)，3.69(s，3H)，3.65(s，3H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.27，163.33，161.85，156.03，154.28，153.00，151.84，148.82，140.63，131.35，130.42，130.26，129.83，127.90，123.82，122.36，110.87，104.23，80.92，59.83，53.00，52.05，49.35，28.13，13.14，10.34；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H34N3O6[M+H]+：508.2442，实测值：508.2442.
Figure BDA0001909970640001091
2-(5-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-噻吩-3-基)苯甲酸甲酯(6c)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，将底物2c芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物6c，收率79％，为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56-7.39(m，2H)，7.34(t，J＝7.4Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.80(s，1H)，5.48(s，2H)，3.96(s，3H)，3.73(s，3H)，2.35(s，6H)，1.50(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ169.58，168.72，153.40，150.44，141.74，138.94，136.46，131.35，130.71，130.40，129.44，128.83，128.72，128.13，127.24，123.99，118.73，82.96，60.92，52.06，49.86，28.09，14.16，11.10；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C26H31N2O5S[M+H]+：483.1948，实测值：483.1949.
Figure BDA0001909970640001092
2-(4-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(6d)
使用NBE-CO2Me进行一般的间位-芳基化程序后，将底物2d芳基化。用制备薄层色谱法纯化后，得到化合物6d，产率56％，为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.39(m，2H)，7.39-7.32(m，1H)，7.07(s，1H)，6.96(s，1H)，4.91(s，2H)，3.74(s，3H)，3.70(s，3H)，2.26-2.19(m，6H)，1.44(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ169.04，163.69，154.77，154.18，149.05，140.87，139.46，134.13，131.51，130.88，129.27，127.64，124.68，123.50，115.39，80.72，59.86，53.21，52.13，28.25，13.20，10.29；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C26H31N2O5S[M+H]+：483.1948，实测值：483.1948.
Figure BDA0001909970640001101
3-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-(2-(甲氧基羰基)-苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(6e)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，将底物2e芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物6e，收率65％，为无色液体。旋转异构体混合物，旋转异构体的比例＝65/35；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45-7.29(m，2H)，7.06(s，0.35H)，6.80(s，0.65H)，5.20-4.60(m，2H)，3.85(s，3H)，3.72(s，3H)，3.66(s，3H)，2.26(s，3H)，2.20(s，3H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)旋转异构体混合物：δ168.16，167.85，163.31，163.14，161.03，160.90，154.89，154.29，153.70，132.81，131.11，131.03，130.72，130.38，129.28，128.41，128.18，128.10，127.77，124.49，124.38，124.28，124.12，124.05，123.05，79.91，59.37，53.02，52.14，51.79，51.68，51.47，27.72，12.74，10.07；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H33N2O7S[M+H]+：541.2003，实测值：541.2003.
Figure BDA0001909970640001111
2-(5-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-喹啉-7-基)苯甲酸甲酯(6f)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，将底物2f芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物6f，收率76％，为红色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.97(s，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.3Hz，1H)，7.51-7.30(m，4H)，5.24(d，J＝15.5Hz，1H)，4.76(d，J＝15.3Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.52(s，3H)，2.28-2.10(m，6H)，1.54-1.10(m，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.50，163.67，154.97，154.56，150.52，148.99，148.57，142.19，141.25，138.52，132.00，131.46，130.91，130.66，130.17，127.65，127.48，126.97，125.23，124.87，124.23，120.86，80.44，59.72，53.40，51.82，28.08，13.12，10.51；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C31H34N3O5[M+H]+：528.2493，实测值：528.2493.
Figure BDA0001909970640001112
2-(1-乙酰基-6-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-氨基)-二氢吲哚-4-基)-苯甲酸甲酯(6g)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，将底物2g芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物6g，收率89％，为浅黄色固体。旋转异构体混合物，旋转异构体的比例＝78/22；
mp＝79℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20-8.08(m，1.78H)，7.96-7.84(m，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.09(m，1.22H)，6.74(s，1H)，5.00-4.80(m，2H)，4.12-3.90(m，2H)，3.70(s，2H)，3.66-3.52(m，3H)，2.82(t，J＝8.4Hz，1.56H)，2.69(t，J＝8.4Hz，0.44H)，2.38-2.08(m，9H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)针对次要旋转异构体的谐振用括号()括起来：δ168.46(168.29)，167.88(167.52)，163.60(163.66)，155.15(155.03)，154.68，148.74(148.82)，142.41，142.00(141.16)，140.54(140.45)，137.49(138.91)，131.49(131.67)，130.52(130.47)，130.13(129.85)，129.97(129.28)，127.41(127.61)，126.70，124.50(124.75)，123.90，122.52(121.91)，114.62(112.46)，80.12(80.33)，59.74(59.79)，53.54，51.87(51.92)，49.12(48.19)，28.21，26.81(25.60)，24.14(24.36)，13.12，10.45(10.37)；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C32H38N3O6[M+H]+：560.2755，实测值：560.2755.
Figure BDA0001909970640001121
6-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4-(2-(甲氧基羰基)-苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(6h)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，将底物2h芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物6h，收率66％，为无色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.99(s，1H)，7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57-7.47(m，2H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.22(d，J＝3.7Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.71(s，3H)，3.42(s，3H)，2.24(s，3H)，2.20(s，3H)，1.60(s，9H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.58，163.70，155.30，154.94，149.55，148.84，140.23，139.22，134.48，133.59，131.39，131.32，131.14，129.92，127.36，127.32，126.33，124.64，124.05，122.40，112.86，105.68，83.59，80.08，59.76，54.11，51.88，28.27，28.04，13.12，10.50；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C35H42N3O7[M+H]+：616.3017，实测值：616.3018.
Figure BDA0001909970640001131
4-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-(2-(甲氧基羰基)-苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(6i)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序之后，将底物2i芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物6i，收率51％，为无色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，8.01(s，1H)，7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝3.7Hz，1H)，7.48(t，J＝7.4Hz，1H)，7.41-7.28(m，2H)，7.02(brs，1H)，6.58(d，J＝3.7Hz，1H)，4.97(brs，2H)，3.66(s，3H)，3.54(s，3H)，2.18(s，6H)，1.64(s，9H)，1.35(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ169.41，163.58，155.02，154.78，149.61，148.93，142.31，137.48，135.73，134.72，131.18，130.97，130.92，129.65，127.71，126.83，125.87，124.67，124.15，121.93，113.59，105.71，83.78，80.07，59.72，53.36，51.76，28.20，28.13，13.15，10.50；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C35H42N3O7[M+H]+：616.3017，实测值：616.3018.
Figure BDA0001909970640001141
2-(6-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯(6j)
使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序之后，将底物2j芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物6j，收率90％，为无色固体，
mp＝79℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.90(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.98(s，1H)，5.00(s，2H)，4.00(s，3H)，3.71(s，3H)，3.44(s，3H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.39，163.70，155.05，154.71，148.89，141.40，139.77，139.61，134.29，131.56，131.45，131.09，131.02，130.00，127.64，124.73，123.79，121.46，120.66，105.64，80.43，59.80，53.89，51.89，35.65，28.23，13.17，10.45；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C30H35N4O5[M+H]+：531.2602，实测值：531.2604.
Figure BDA0001909970640001142
2-(6-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4-氧代-2-苯基-4H-苯并吡喃-8-基)苯甲酸甲酯(6k)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，将底物2k芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物6k，87％收率，为无色固体。
solid.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，8.11(d，J＝7.7Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.78-7.62(m，2H)，7.61-7.49(m，3H)，7.48-7.33(m，4H)，6.77(s，1H)，5.02(q，J＝15.1，14.2Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.40(s，3H)，2.25(s，3H)，2.21(s，3H)，1.41(s，9H)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ178.08，167.21，163.75，162.67，154.60，154.40，150.81，149.03，139.91，136.59，134.50，133.25，132.19，131.89，131.69，131.39，131.27，130.74，130.52，130.27，128.83，128.39，126.00，124.81，123.70，123.49，120.74，106.72，80.78，59.88，53.26，51.70，28.20，13.19，10.44；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C37H37N2O7[M+H]+：621.2595，实测值：621.2596.
Figure BDA0001909970640001151
2-(7-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)-苯甲酸甲酯(6l)
在使用2-降冰片烯的一般间-芳基化程序后，将底物2l芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物6l，收率91％，为无色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.21(d，J＝6.4Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.67(s，1H)，4.89(s，2H)，4.15(dd，J＝5.6，2.8Hz，2H)，4.09(dd，J＝5.7，2.8Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.64(s，3H)，2.21(s，3H)，2.20(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.41，163.63，155.14，154.84，148.86，142.40，138.20，137.39，135.73，131.50，131.39，131.22，129.88，129.41，127.28，124.60，123.90，120.95，115.08，80.03，64.11，64.02，59.77，53.66，51.62，28.25，13.14，10.39；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C30H35N2O7[M+H]+：535.2439，实测值：535.2438.
苯酚的间位-芳基化
Figure BDA0001909970640001161
苯酚的间位-芳基化的一般程序：将底物3(0.2mmol)，Ar-I(0.6mmol)，Pd(0Ac)2(4.5mg，10mol％)，L14(4.4mg，10mol％)，AgOAc(100.0mg，0.6mmol)，NBE-CO2Me(45.6mg，0.3mmol)和CHCl3(1.0mL)加入到50mL schlenk管中。将管盖上盖子并紧紧关闭。然后将反应混合物在100℃下搅拌24小时。冷却至室温后，使混合物通过
Figure BDA0001909970640001163
垫，用EtOAc作为洗脱液，以除去不溶的沉淀物。浓缩所得溶液并通过制备型TLC板纯化，得到所需的芳基化产物。(在可能是单∶双比例的情况下，选择性通过1H NMR确定。)
Figure BDA0001909970640001162
3′-甲基-5′-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(7a)
在酚的一般间位-芳基化程序之后，对底物3a芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物7a，收率87％，为淡黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝4.4Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54-7.45(m，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.19(dd，J＝7.7，4.8Hz，2H)，6.86(s，1H)，6.80(s，1H)，6.74(s，1H)，5.20(s，2H)，3.63(s，3H)，2.43(s，3H)，2.36(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.26，158.48，154.32，146.55，142.35，142.13，139.01，138.34，133.22，131.04，131.02，130.46，129.49，127.06，123.38，122.02，114.56，111.92，70.81，51.92，21.53，18.16；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C22H22NO3[M+H]+：348.1594，实测值：348.1598.
Figure BDA0001909970640001171
3′-甲氧基-5′-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(7b)
在酚的一般间位-芳基化程序之后，将底物3b芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物7b，收率91％，为浅黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝4.7Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.19(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，6.26-6.58(m，2H)，6.48(s，1H)，5.19(s，2H)，3.79(s，3H)，3.64(s，3H)，2.42(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.18，160.32，159.56，154.14，146.61，143.23，142.00，138.36，133.17，131.09，131.05，130.34，129.47，127.24，123.42，107.40，107.03，100.18，70.86，55.33，51.99，18.14；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C22H22NO4[M+H]+：364.1543，实测值：364.1552.
Figure BDA0001909970640001172
3′-(1，3-二氧戊环-2-基)-5′-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(7c)
在酚的一般间位-芳基化程序之后，将底物3c芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物7c，收率53％，为透明液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝4.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55-7.46(m，2H)，7.43-7.34(m，2H)，7.19(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.03(s，1H)，7.01(t，J＝1.9Hz，1H)；5.82(s，1H)，5.23(s，2H)，4.16-3.95(m，4H)，3.61(s，3H)，2.43(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ169.21，158.58，154.15，146.61，142.68，141.68，139.35，138.39，133.30，131.15，131.06，130.54，129.68，127.31，123.48，119.50，115.78，111.57，103.46，71.00，65.27，51.98，18.20；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C24H24NO5[M+H]+：406.1649，实测值：406.1656.
Figure BDA0001909970640001181
3′-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(7d)
在对酚类进行一般的间位-芳基化程序之后，将底物3d芳基化。通过1H NMR分析粗反应混合物显示单-和双-醇产物的选择性(单∶双＝1∶1)。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物7d，收率38％，为透明液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝4.3Hz，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.40(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.03(ddd，J＝8.3，2.6，0.9Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.90(ddd，J＝7.5，1.7，0.9Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.62(s，3H)，2.44(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.15，158.53，154.28，146.61，142.68，142.10，138.40，133.27，131.15，130.99，130.55，129.64，128.99，127.20，123.44，121.24，114.99，113.63，70.89，51.95，18.20；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C21H20NO3[M+H]+：334.1438，实测值：334.1443.
Figure BDA0001909970640001191
5′-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1，1′：3′，1″-三联苯基]-2，2′-二羧酸二甲酯(7d′)
在酚的一般间位-芳基化程序之后，将底物3d芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物7d′，收率40％，为透明液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝4.9Hz，1H)，7.81-7.76(m，2H)，7.55-7.48(m，3H)，7.43-7.37(m，4H)，7.20(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，6.99(s，2H)，6.86(s，1H)，5.23(s，2H)，3.65(s，6H)，2.44(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.09，158.22，154.11，146.58，142.40，141.86，138.43，133.25，131.13，131.05，130.58，129.67，127.27，123.47，121.51，113.81，70.88，51.98，18.19；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H26NO5[M+H]+：468.1805，实测值：468.1809.
Figure BDA0001909970640001192
4′-甲基-3′-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(7e)
在酚的一般间位-芳基化程序之后，将底物3e芳基化。用制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物7e，收率85％，为淡黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝4.6Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.42-7.33(m，2H)，7.20(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，5.21(s，2H)，3.64(d，J＝0.7Hz，3H)，2.45(s，3H)，2.25(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.32，156.53，154.54，146.49，142.29，139.95，138.32，133.39，131.09，131.00，130.62，130.27，129.54，126.94，125.90，123.39，120.64，111.72，71.19，51.97，18.16，16.08；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C22H22NO3[M+H]+：348.1594，实测值：348.1597.
Figure BDA0001909970640001201
4′-异丙基-3′-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(7f)
在酚的一般间位-芳基化程序之后，对基质3f进行芳基化。用制备薄层色谱法纯化后，得到化合物7f，收率89％，为透明液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝4.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56-7.46(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.26-7.16(m，2H)，7.04(s，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.63(s，3H)，3.34(hept，J＝7.0Hz，1H)，2.45(s，3H)，1.20(d，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.43，155.58，154.58，146.52，142.18，139.50，138.28，136.18，133.32，131.09，131.03，130.59，129.49，126.90，125.70，123.39，120.94，111.96，71.28，51.93，26.36，22.84，18.14；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C24H26NO3[M+H]+：376.1907，实测值：376.1907.
Figure BDA0001909970640001202
4′-甲氧基-3′-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(7g)
在酚的一般间位-芳基化程序之后，将底物3g芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物7g，收率54％，为淡黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝4.9Hz，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝7.7Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.07(d，J＝1.2Hz，1H)，6.94-6.84(m，2H)，5.25(s，2H)，3.88(s，3H)，3.63(s，3H)，2.47(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.39，154.26，149.19，147.74，146.49，141.84，138.36，133.85，133.43，131.08，130.96，130.63，129.58，126.81，123.35，121.44，114.84，111.27，72.02，55.89，51.96，18.20；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C22H22NO4[M+H]+：364.1543，实测值：364.1547.
Figure BDA0001909970640001211
4′-氯-3′-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(7h)
在略微改进的苯酚的间位-芳基化程序后，将底物3h芳基化。对于该底物，使用L12代替L14，并使反应进行36小时。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物7h，收率81％，为无色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝4.7Hz，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.14(d，J＝1.9Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，5.29(s，2H)，3.62(s，3H)，2.50(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.71，153.72，153.63，146.40，141.40，141.18，138.50，133.78，131.33，130.65，130.56，129.89，129.65，127.48，123.60，122.11，121.68，114.38，72.13，51.98，18.23；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C21H19ClNO3[M+H]+：368.1048，实测值：368.1053.
Figure BDA0001909970640001221
2-(4-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯甲酸甲酯(7i)
在酚的一般间位-芳基化程序之后，将底物3i芳基化。用制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物7i，收率90％，为淡黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝4.7Hz，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54-7.46m，2H)，7.41-7.33(m，2H)，7.18(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.68(s，1H)，5.17(s，2H)，3.66(s，3H)，2.78-2.74(m，2H)，2.71-2.65(m，2H)，2.43(s，3H)，1.82-1.72m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.50，156.15，154.63，146.45，142.35，138.65，138.27，138.14，133.37，131.08，130.98，130.58，129.38，126.80，125.29，123.33，121.58，108.53，71.05，51.99，29.67，23.04，22.79，22.70，18.19；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C25H26NO3[M+H]+：388.1907，实测值：388.1910.
Figure BDA0001909970640001222
2-(4-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)萘-2-基)苯甲酸甲酯(7j)
在酚的一般间位-芳基化程序之后，将底物3j芳基化。用制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物7j，产率87％，为黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.51-7.40(m，4H)，7.39(s，1H)，7.23(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.02(d，J＝1.4Hz，1H)，5.38(s，2H)，3.55(s，3H)，2.47(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.27，154.25，154.04，146.57，142.43，139.06，138.40，134.23，133.52，131.19，131.15，130.84，129.71，127.66，127.22，126.70，125.25，124.76，123.52，121.98，119.70，106.67，71.33，51.97，18.23；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C25H22NO3[M+H]+：384.1594，实测值：384.1598.
Figure BDA0001909970640001231
2-(6-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)苯甲酸甲酯(7k)
在酚的一般间位-芳基化程序之后，将底物3k芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物7k，收率42％，为透明液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝4.9Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31-7.23(m，1H)，7.18(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.69(d，J＝2.3Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.62(s，3H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，2.55(t，J＝7.3Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.06-1.94(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.28，157.49，154.57，146.50，145.21，142.14，138.50，138.34，134.70，133.27，131.35，130.67，130.38，129.80，127.03，123.32，113.01，109.93，71.11，51.94，33.41，31.11，25.59，18.21；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C24H24NO3[M+H]+：374.1757，实测值：374.1757.
Figure BDA0001909970640001241
2′-甲氧基-5′-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(7l)
在酚的一般间位-芳基化程序之后，将底物3l芳基化。通过1H NMR分析粗反应混合物显示单-和双-产物的选择性(单∶双＝20＞1)。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物7l，收率58％，为淡黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝4.3Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.57-7.49(m，2H)，7.39(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.02-6.96(m，2H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.63-3.68(m，6H)，2.44(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.52，154.52，152.76，150.57，146.55，138.40，138.36，133.23，131.62，131.51，131.37，131.20，129.30，127.18，123.36，117.34，114.11，111.00，71.48，55.73，51.68，18.21；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C22H22NO4[M+H]+：364.1543，实测值：364.1543.
其他杂环底物的间位-芳基化
Figure BDA0001909970640001242
其他杂环底物的间位芳基化的一般程序：
将底物4(0.1mmol)，2-碘苯甲酸甲酯(43.0μL，0.3mmol)，Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)，L14(4.4mg，20mol％)，AgOAc(50.1mg，0.3mmol)，2-降冰片烯(14.1mg，0.15mmol)和CHCl3(1.0mL)加入到2-dram小瓶中。将小瓶盖上盖子并紧紧关闭。然后将反应混合物在90℃下搅拌24小时。冷却至室温后，使混合物通过
Figure BDA0001909970640001253
垫，用DCM作为洗脱液，以除去不溶的沉淀物。浓缩所得溶液并通过制备型TLC纯化，得到所需的芳基化产物。(在可能是单∶双比例的情况下，选择性通过1H NMR确定。)
Figure BDA0001909970640001251
3′-(吡啶-2-基甲基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(8a)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序之后，将底物4a进行芳基化。通过1HNMR分析粗反应混合物显示单-和双-产物的选择性(单∶双＝2∶1)。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物8a和8a′，总收率92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58-8.53(m，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H)，7.42-7.31(m，3H)，7.30-7.24(m，1H)，7.23-7.16(m，2H)，7.16-7.08(m，2H)，4.19(s，2H)，3.55(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ169.11，160.85，149.30，142.23，141.50，139.17，136.53，131.15，130.88，130.64，129.66，129.10，128.30，128.04，127.09，126.38，123.11，121.25，51.84，44.62；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C20H18NO2[M+H]+：304.1332，实测值：304.1332.
Figure BDA0001909970640001252
5′-(吡啶-2-基甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯基]-2，2′-二羧酸二甲酯(8a′)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.82-7.76(m，2H)，7.60(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.43-7.36(m，4H)，7.20(s，2H)，7.19-7.15(m，2H)，7.12(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.58(s，6H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ169.10，160.77，149.30，141.94，141.44，138.84，136.54，131.15，131.02，130.67，129.70，128.12，127.19，126.46，123.13，121.30，51.87，44.56；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H24NO4[M+H]+：438.1700，实测值：438.1698.
Figure BDA0001909970640001261
5′-(吡啶-2-基甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯基]-2，2″-二羧酸二甲酯(8b)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，将底物4b芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物8b，收率92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55-8.49(m，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.59-7.48(m，2H)，7.42(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.12-7.04(m，2H)，4.61(s，2H)，3.83(s，3H)，3.59(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.53，167.72，160.74，149.08，145.28，141.29，140.29，136.36，132.08，131.38，130.72，130.56，130.54，129.98，128.63，127.70，126.57，122.88，121.04，51.96，51.95，42.53；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C22H20NO4[M+H]+：362.1387，实测值：362.1387.
Figure BDA0001909970640001271
5′-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯基]-2，2″-二羧酸二甲酯(8c′)
在使用2-降冰片烯的一般的间位-芳基化程序之后，将底物4c芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物8c′，总收率55％，为单一产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝4.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，2H)，7.49(t，J＝7.5Hz，2H)，7.43(d，J＝7.3Hz，1H)，7.41-7.34(m，4H)，7.14-7.06(m，4H)，4.26(s，2H)，3.57(s，6H)，2.29(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ169.11，158.50，146.81，142.01，141.26，138.57，138.06，131.84，131.12，131.03，130.69，129.66，127.59，127.14，126.23，121.85，51.85，42.24，19.06；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H26NO4[M+H]+：452.1856，实测值：452.1856.
Figure BDA0001909970640001272
5′-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯基]-2，2″-二羧酸二甲酯(8d′)
在使用2-降冰片烯的一般的间位-芳基化程序之后，将底物4d芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物8d′，收率60％，为单一产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82-7.76(m，2H)，7.50(td，J＝7.5，1.4Hz，2H)，7.43-7.35(m，5H)，7.18(d，J＝1.6Hz，2H)，7.14(t，J＝1.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.9Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.59(s，6H)，2.29(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.13，157.76，149.61，141.99，141.38，139.18，137.13，131.13，131.02，130.69，130.55，129.69，128.07，127.17，126.38，122.61，51.87，44.07，18.01；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H26NO4[M+H]+：452.1856，实测值：452.1855.
Figure BDA0001909970640001281
3′-(嘧啶-2-基甲基)-[1，1′-联苯基]-2-羧基甲基(8e)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，将底物4e芳基化。通过1H NMR分析粗反应混合物显示单-和双-产物的选择性(单∶双＝4∶1)。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物8e和8e′，总收率64％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝4.9Hz，2H)，7.78(ddd，J＝7.7，1.4，0.6Hz，1H)，7.50(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)；7.41-7.32(m，4H)，7.31-7.29(m，1H)，7.18(dt，J＝6.9，1.8Hz，1H)，7.13(t，J＝4.9Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.57(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ169.89，169.20，157.29，142.20，141.40，137.99，131.13，130.93，130.69，129.65，129.10，128.20，128.05，127.08，126.59，118.69，51.87，45.99；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C19H17N2O2[M+H]+：305.1285，实测值：305.1284.
Figure BDA0001909970640001282
5′-(嘧啶-2-基甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯基]-2，2″-二羧酸二甲酯(8e′)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(d，J＝4.9Hz，2H)，7.79(d，J＝7.5Hz，2H)，7.50(t，J＝7.5Hz，2H)，7.42-7.36(m，4H)，7.28(s，2H)，7.26(s，1H)，7.17-7.12(m，1H)，4.36(s，2H)，3.59(s，6H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ169.75，169.22，157.29，141.93，141.28，137.74，131.14，131.05，130.72，129.69，128.06，127.17，126.63，118.77，51.89，45.86；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H23N2O4[M+H]+：439.1652，实测值：439.1652.
Figure BDA0001909970640001291
3′-(吡嗪-2-基甲基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(8f)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，将底物4f芳基化。通过1H NMR分析粗反应混合物显示单-和双-产物的选择性(单∶双＝2∶1)。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物8f和8f′，总收率84％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(t，J＝7.4Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，2H)，7.24-7.18(m，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，4.21(s，2H)，3.59(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.97，156.41，144.78，144.08，142.41，142.09，141.83，137.81，131.23，130.79，130.66，129.76，129.02，128.48，127.92，127.23，126.83，51.92，41.96；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C19H17N2O2[M+H]+：305.1285，实测值：305.1285.
Figure BDA0001909970640001292
5′-(吡嗪-2-基甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯基]-2，2″-二羧酸二甲酯(8f′)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝1.6Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.43(d，J＝2.6Hz，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.44-7.36(m，4H)，7.20(s，2H)，7.17(s，1H)，4.25(s，2H)，3.61(s，6H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.97，156.39，144.81，144.07，142.45，141.82，141.76，137.46，131.24，130.94，130.70，129.82，128.01，127.34，126.91，51.97，41.95；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H23N2O4[M+H]+：439.1652，实测值：439.1652.
Figure BDA0001909970640001301
3′-((1H-吡唑-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(8g)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，将底物4g芳基化。通过1H NMR分析粗反应混合物显示单-和双-产物的选择性(单∶双＝1∶2)。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物8g和8g′，总收率84％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(d，J＝4.9Hz，2H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.42-7.28(m，5H)，7.22-7.16(m，1H)，7.14(t，J＝4.9Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.57(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ169.89，169.22，157.30，142.20，141.41，137.99，131.14，130.92，130.70，129.66，129.10，128.21，128.05，127.08，126.60，118.70，51.88，45.98；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C18H17N2O2[M+H]+：293.1285，实测值：293.1285.
Figure BDA0001909970640001302
5′-((1H-吡唑-1-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯基]-2，2″-二羧酸二甲酯(8g′)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝7.7Hz，2H)，7.57-7.48(m，3H)，7.45-7.35(m，5H)，7.22(s，1H)，7.15(s，2H)，6.29(t，J＝2.2Hz，1H)，5.39(s，2H)，3.62(s，6H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.80，141.77，141.64，139.57，136.00，131.30，130.82，130.72，129.88，129.26，128.10，127.43，126.71，106.00，55.79，51.99；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C26H23N2O4[M+H]+：427.1652，实测值：427.1652.
Figure BDA0001909970640001311
3′-(N-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(8h)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，将底物4h芳基化。在通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物8h，收率60％，为单一产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47-8.40(m，1H)，7.83(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.72(td，J＝7.8，2.0Hz，1H)，7.57-7.35(m，5H)，7.35-7.28(m，2H)，7.22(t，J＝2.0Hz，1H)，7.17-7.10(m，1H)，3.59(s，3H)，2.15(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ171.03，168.60，155.16，148.74，142.68，141.62，141.37，137.92，131.38，130.72，130.60，129.95，129.14，128.61，127.52，127.23，121.43，121.16，51.97，24.29；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C21H19N2O3[M+H]+：347.1390，实测值：347.1389.
Figure BDA0001909970640001312
3′-((叔丁氧基羰基)(嘧啶-2-基)氨基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(8i)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，将底物4i芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，获得8i，收率50％，其为唯一产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝4.8Hz，2H)，7.82-7.77(m，1H)，7.51(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.45-7.34(m，3H)，7.26-7.21(m，2H)，7.15(t，J＝2.0Hz，1H)，7.05(t，J＝4.8Hz，1H)，3.61(s，3H)，1.46(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ169.03，161.28，158.23，153.14，142.15，141.49，141.01，131.21，130.97，130.62，130.05，129.77，128.53，127.61，127.34，126.79，126.56，117.27，82.07，51.95，28.07；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C23H24N3O4[M+H]+：406.1761，实测值：406.1761.
Figure BDA0001909970640001321
3′-((2H-吲唑-2-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(8j)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序之后，将底物4j芳基化。通过1H NMR分析粗反应混合物显示单-和双-产物的选择性(单∶双＝3∶1)。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物8j和8j′，总收率74％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.78-7.70(m，1H)，7.49(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.43-7.27(m，5H)，7.24-7.10(m，4H)，5.64(s，2H)，3.47(d，J＝0.5Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.82，141.96，141.83，139.52，136.68，133.39，131.24，130.75，130.68，129.79，128.43，127.80，127.28，127.22，126.38，126.12，124.38，121.14，120.64，109.29，52.96，51.80；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C22H19N2O2[M+H]+：343.1441，实测值：343.1442.
Figure BDA0001909970640001331
5′-((2H-吲唑-2-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯基]-2，2″-二羧酸二甲酯(8j′)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，2H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(t，J＝7.3Hz，2H)，7.43-7.31(m，6H)，7.15(d，J＝11.4Hz，4H)，5.66(s，2H)，3.49(s，6H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.82，141.73，141.66，139.49，136.42，133.40，131.23，130.88，130.72，129.83，127.90，127.37，126.38，126.25，124.42，121.16，120.67，109.33，52.97，51.82；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C30H25N2O4[M+H]+：477.1809，实测值：477.1810.
Figure BDA0001909970640001332
3′-((1H-吲唑-1-基)甲基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(8k)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序后，将底物4k芳基化。通过1H NMR对粗反应混合物的分析显示单-和双-产物的选择性(单∶双＝3∶1)。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到8k和8k′，总收率50％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.41-7.26(m，5H)，7.24-7.10(m，4H)，5.63(s，2H)，3.47(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.81，141.94，141.81，139.51，136.68，133.38，131.23，130.74，130.67，129.78，128.43，127.79，127.26，127.21，126.37，126.11，124.37，121.13，120.63，109.28，52.94，51.79；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C22H19N2O2[M+H]+：343.1441，实测值：343.1440.
Figure BDA0001909970640001341
5′-((1H-吲唑-1-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯基]-2，2″-二羧酸二甲酯(8k′)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，2H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(t，J＝7.4Hz，2H)，7.44-7.31(m，6H)，7.20-7.10(m，4H)，5.66(s，2H)，3.49(s，6H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.81，141.73，141.66，139.49，136.42，133.40，131.23，130.88，130.72，129.83，127.90，127.37，126.38，126.25，124.42，121.16，120.67，109.33，52.97，51.82；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C30H25N2O4[M+H]+：477.1809，实测值：477.1808.
Figure BDA0001909970640001342
5′-(异喹啉-1-基甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯基]-2，2″-二羧酸二甲酯(8l′)
在使用2-降冰片烯的一般间位-芳基化程序之后，将底物4l芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物8l′，产率78％，其为单一产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(d，J＝5.7Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，2H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.48(t，J＝7.9Hz，2H)，7.41-7.32(m，4H)，7.22(s，2H)，7.10(s，1H)，4.73(s，2H)，3.41(s，6H)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ169.07，159.85，142.02，141.89，141.41，139.00，136.61，131.11，131.03，130.67，129.86，129.66，127.57，127.36，127.23，127.17，127.14，126.37，125.90，119.90，51.70，42.12；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C32H26NO4[M+H]+：488.1856，实测值：488.1857.
芳基碘的范围
Figure BDA0001909970640001351
苯胺的间位-芳基化的一般程序：
将底物1a(0.1mmol)，Ar-I(0.2mmol)，Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)，配体(3.0mg，20mol％)，AgOAc(50.1mg，0.3mmol)，NBE-CO2Me(21.6mg，0.15mmol)和DCE(0.5mL)加入到2-dram小瓶中。将小瓶盖上盖子并紧紧关闭。然后将反应混合物在100℃下搅拌24小时。冷却至室温后，使混合物通过
Figure BDA0001909970640001352
垫，用DCM作为洗脱液，以除去不溶的沉淀物。浓缩所得溶液并通过制备型TLC板纯化，得到所需的芳基化产物。
Figure BDA0001909970640001353
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(5-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(9a)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9a，收率87％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.29(t，J＝7.3Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.14(s，1H)，7.07(s，1H)，4.94(s，2H)，3.71(s，3H)，2.22(s，3H)，2.21(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.64，155.20，154.75，148.96，143.04，141.14，141.05，138.35，128.55，127.08，125.85，125.23，124.64，123.74，122.61，80.25，59.82，53.55，28.30，21.46，13.19，10.44；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H33N2O3[M+H]+：433.2486，实测值：433.2487.
Figure BDA0001909970640001361
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(5-甲基-[1，1′：4′，1″-三联苯基]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(9b)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9b，收率79％，为无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，4H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44(t，J＝7.6Hz，2H)，7.34(t，J＝7.3Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.19(s，1H)，7.09(s，1H)，4.95(s，2H)，3.72(s，3H)，2.35(s，3H)，2.23(s，3H)，2.21(s，3H)，1.42(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.65，155.20，154.75，148.97，143.13，140.67，140.60，139.94，138.41，137.83，128.74，127.41，127.29，127.25，126.97，125.97，125.09，124.65，123.73，122.48，80.26，59.82，53.54，28.30，21.48，13.19，10.44；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C33H37N2O3[M+H]+：509.2799，实测值：509.2799.
Figure BDA0001909970640001362
(4′，5-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9c)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9c，收率82％，为无色液体。
colorless liquid.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，2H)，7.23-7.21(m，3H)，7.13(s，1H)，7.04(s，1H)，4.93(s，2H)，3.71(s，3H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)，2.21(s，6H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.63，155.21，154.77，148.94，142.99，141.04，138.26，138.15，136.82，129.26，129.24，126.89，125.60，125.04，124.61，123.73，122.40，80.20，59.81，53.55，28.29，28.26，21.45，21.05，13.17，10.42；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H35N2O3[M+H]+：447.2642，实测值：447.2643.
Figure BDA0001909970640001371
(4′-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9d)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9d，收率83％，为浅黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.14(s，1H)，7.05(s，1H)，4.94(s，2H)，4.76(s，2H)，3.71(s，3H)，2.33(s，3H)，2.21(s，3H)，2.21(s，3H)，1.41(s，9H)，0.95(s，9H)，0.11(s，6H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.65，155.19，154.76，148.95，142.98，140.98，140.34，139.66，138.30，126.89，126.29，125.75，125.15，124.64，123.77，122.51，80.23，64.73，59.81，53.54，28.29，25.95，21.46，18.42，13.18，10.44，-5.24；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C34H49N2O4Si[M+H]+：577.3456，实测值：577.3456.
Figure BDA0001909970640001381
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-(4′-甲氧基-5-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(9e)
在使用NBECO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9e，收率81％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.10(s，1H)，7.02(s，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，4.93(s，2H)，3.83(s，3H)，3.71(s，3H)，2.32(s，3H)，2.21(s，6H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.63，158.98，155.22，154.77，148.94，143.01，140.72，138.27，133.59，128.06，125.28，124.82，124.62，123.74，122.17，113.98，80.20，59.82，55.29，53.55，28.30，21.46，13.19，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H35N2O4[M+H]+：463.2591，实测值：463.2591.
Figure BDA0001909970640001382
(4′-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-甲基-1-[1，1′-联苯基]-3-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基))甲基)氨基甲酸叔丁酯(9f)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9f，收率65％，
为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.10(s，1H)，7.01(s，1H)，6.84(d，J＝8.2Hz，2H)，4.94(s，2H)，3.71(s，3H)，2.31(s，3H)，2.22(s，3H)，2.21(s，3H)，1.41(s，9H)，0.99(s，9H)，0.21(s，6H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.66，155.23，155.11，154.77，148.92，142.91，140.82，138.24，134.12，128.00，125.30，124.88，124.64，123.82，122.24，120.14，80.19，59.81，53.55，28.30，25.68，21.45，18.21，13.18，10.45，-4.40；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C33H47N2O4Si[M+H]+：563.3300，实测值：563.3300.
Figure BDA0001909970640001391
(4′-((二乙氧基磷酰基)甲基)-5-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9g)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9g，收率92％，无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.3，2.5Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.13(s，1H)，7.06(s，1H)，4.94(s，2H)，4.12-3.94(m，4H)，3.72(s，3H)，3.17(d，J＝21.6Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.24-2.19(m，6H)，1.41(s，9H)，1.26(t，J＝7.0Hz，6H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.63，155.14，154.72，148.92，143.06，140.62，139.56(d，J＝4.1Hz)，138.35，130.43(d，J＝9.0Hz)，129.95(d，J＝6.6Hz)，127.15(d，J＝3.3Hz)，125.84，125.03，124.63，123.71，122.39，80.25，62.12(d，J＝7.1Hz)，59.81，53.50，33.36(d，J＝138.4Hz)，28.26，21.43，16.35(d，J＝6.2Hz)，13.17，10.41；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C32H44N2O6P[M+H]+：583.2932，实测值：583.2931.
Figure BDA0001909970640001392
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(5-甲基-4′-(甲硫基)-[1，1′-联苯基]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(9h)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9h，收率70％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.27(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.12(s，1H)，7.06(s，1H)，4.93(s，2H)，3.72(s，3H)，2.50(s，3H)，2.33(s，3H)，2.21(s，6H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.65，155.18，154.74，148.96，143.14，140.44，138.42，137.90，137.33，127.41，126.80，125.81，124.87，124.64，123.72，122.26，80.27，59.84，53.54，28.30，21.47，15.92，13.20，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H35N2O3S[M+H]+：479.2363，实测值：479.2362.
Figure BDA0001909970640001401
(4′-(苄基(叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9i)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9i，收率80％，无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33-7.27(m，2H)，7.27-7.14(m，6H)，7.10(s，1H)，7.05(s，1H)，4.92(s，2H)，4.85(s，2H)，3.70(s，3H)，2.31(s，3H)，2.24-2.16m，6H)，1.43(s，9H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.63，155.14，154.74，154.71，148.94，143.06，141.90，140.43，138.61，138.38，138.33，128.36，127.29，127.21，127.02，126.38，125.79，125.00，124.61，123.68，122.39，80.61，80.24，59.81，53.89，53.50，28.26，21.43，13.17，10.41；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C39H48N3O5[M+H]+：638.3588，实测值：638.3588.
Figure BDA0001909970640001411
(4′-氟-5-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9j)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9j，收率92％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.21(s，1H)，7.12-7.02(m，4H)，4.93(s，2H)，3.72(s，3H)，2.33(s，3H)，2.22(s，3H)，2.21(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.65，162.31(d，J＝246.4Hz)，155.17，154.69，148.93，143.13，140.15，138.45，137.13，128.59(d，J＝8.3Hz)，125.82，125.05，124.65，123.71，122.45，115.38(d，J＝21.1Hz)，80.29，59.82，53.51，28.27，21.43，13.18，10.42；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-116.22；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H32FN2O3[M+H]+：451.2391，实测值：451.2391.
Figure BDA0001909970640001412
(4′-氯-5-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9k)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9k，收率为83％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.10(s，1H)，7.08(s，1H)，4.93(s，2H)，3.72(s，3H)，2.33(s，3H)，2.22(s，3H)，2.21(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.66，155.13，154.67，148.94，143.20，139.89，139.48，138.55，133.14，128.69，128.30，126.14，124.98，124.68，123.71，122.39，80.33，59.83，53.49，28.27，21.44，13.19，10.42.HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H32ClN2O3[M+H]+：467.2096，实测值：467.2096.
Figure BDA0001909970640001421
(4′-溴-5-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9l)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9l，收率82％，为无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.12-7.05(m，2H)，4.93(s，2H)，3.72(s，3H)，2.33(s，3H)，2.25-2.18(m，6H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.66，155.13，154.67，148.94，143.24，139.95，139.90，138.57，131.64，128.66，126.20，124.92，124.67，123.69，122.35，121.31，80.33，59.83，53.49，28.27，21.43，13.20，10.42；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H32BrN2O3[M+H]+：511.1591，实测值：511.1592.
Figure BDA0001909970640001422
(4′-碘-5-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9m)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9m，收率67％，为无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25-7.17(m，3H)，7.09(s，2H)，4.93(s，2H)，3.72(s，3H)，2.33(s，3H)，2.21(s，6H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.66，155.12，154.67，148.95，143.25，140.56，139.96，138.59，137.63，128.94，126.26，124.87，124.68，123.71，122.30，92.81，80.34，59.84，53.49，28.27，21.44，13.20，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H32IN2O3[M+H]+：559.1452，实测值：559.1451.
Figure BDA0001909970640001431
3′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-5′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸甲酯(9n)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9n，收率92％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.18(s，1H)，7.12(s，1H)，4.94(s，2H)，3.93(s，3H)，3.72(s，3H)，2.35(s，3H)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ166.96，163.70，155.08，154.65，148.92，145.47，143.22，139.92，138.63，129.90，128.69，126.96，126.73，125.26，124.73，123.76，122.71，80.38，59.83，53.45，52.06，28.26，21.43，13.19，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H35N2O5[M+H]+：491.2540，实测值：491.2541.
Figure BDA0001909970640001432
(4′-乙酰基-5-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9o)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9o，收率87％，
为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.18(s，1H)，7.13(s，1H)，4.94(s，2H)，3.72(s，3H)，2.62(s，3H)，2.35(s，3H)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ197.71，163.67，155.08，154.65，148.95，145.64，143.31，139.79，138.66，135.69，128.72，127.14，126.79，125.22，124.70，123.69，122.68，80.39，59.83，53.47，28.26，26.61，21.44，13.19，10.42；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H35N2O4[M+H]+：475.2591，实测值：475.2591.
Figure BDA0001909970640001441
(4′-甲酰基-5-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9p)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9p，收率96％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，8.18(s，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.19(s，1H)，7.15(s，1H)，4.94(s，2H)，3.73(s，3H)，2.36(s，3H)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ191.90，163.69，155.08，154.63，148.96，147.08，143.38，139.65，138.77，135.05，130.10，127.62，127.02，125.31，124.74，123.71，122.79，80.44，59.85，53.47，28.26，21.45，13.21，10.44；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H33N2O4[M+H]+：461.2435，实测值：461.2436.
Figure BDA0001909970640001442
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(5-甲基-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(9q)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9q，97％收率，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.19-7.09(m，2H)，4.94(s，2H)，3.72(s，3H)，2.35(s，3H)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.68，155.10，154.65，148.96，144.57，143.36，139.68，138.71，129.14(q，J＝32.6Hz)，127.34，126.70，125.50(q，J＝3.4Hz)，125.22，124.71，124.21(q，J＝271.8Hz)；123.69，122.69，80.41，59.84，53.47，28.26，21.43，13.20，10.42；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-62.62；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H32F3N2O3[M+H]+：501.2360，实测值：501.2360.
Figure BDA0001909970640001451
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(5-甲基-4′-硝基-[1，1′-联苯基]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(9r)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9r，收率88％，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(d，J＝8.6Hz，2H)，8.18(s，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.22-7.15(m，2H)，4.94(s，2H)，3.74(s，3H)，2.36(s，3H)，2.23(s，3H)，2.23(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.70，155.02，154.57，148.96，147.50，146.91，143.57，138.96，138.69，127.72，127.37，125.24，124.77，123.92，123.67，122.76，80.53，59.87，53.41，28.24，21.44，13.22，10.42；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H32N3O5[M+H]+：478.2336，实测值：478.2336.
Figure BDA0001909970640001461
(4′-氰基-5-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9s)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9s，收率89％，为无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.19-7.12(m，2H)，4.93(s，2H)，3.73(s，3H)，2.35(s，3H)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.70，155.02，154.57，148.93，145.53，143.47，139.11，138.89，132.41，127.67，127.12，125.12，124.76，123.70，122.61，118.94，110.68，80.49，59.86，53.39，28.24，21.43，13.21，10.42；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H32N3O3[M+H]+：458.2438，实测值：458.2438.
Figure BDA0001909970640001462
3′-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-5′-甲基-[1，1′-联苯基]-3-羧酸甲酯(9t)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9t，收率88％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，2H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.17(s，1H)，7.10(s，1H)，4.95(s，2H)，3.94(s，3H)，3.72(s，3H)，2.35(s，3H)，2.23(s，3H)，2.21(s，3H)，1.42(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ167.01，163.68，155.10，154.69，148.95，143.19，141.30，140.03，138.60，131.50，130.48，128.66，128.20，126.24，125.18，124.69，123.75，122.64，80.37，59.83，53.47，52.13，28.28，21.44，13.19，10.44；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H35N2O5[M+H]+：491.2540，实测值：491.2541.
Figure BDA0001909970640001471
(3′-氟-5-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9u)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9u，收率86％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.38-7.28(m，1H)，7.25(d，J＝6.2Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.18-7.07(m，3H)，6.98(td，J＝7.7，2.1Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.72(s，3H)，2.34(s，3H)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.69，163.01(d，J＝245.4Hz)，155.15，154.68，148.97，143.33(d，J＝7.6Hz)，143.15，139.86，138.57，129.98(d，J＝8.6Hz)，126.47，125.14，124.73，123.79，122.68(d，J＝2.6Hz)，122.60，113.95(d，J＝10.8Hz)，113.81(d，J＝9.9Hz)，80.34，59.82，53.52，28.27，21.43，13.18，10.44；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-113.61；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H32FN2O3[M+H]+：451.2391，实测值：451.2391.
Figure BDA0001909970640001472
(3′-碘-5-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9v)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9v，74％产率，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.80(d，J＝1.7Hz，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.14-7.06(m，3H)，4.93(s，2H)，3.73(s，3H)，2.33(s，3H)，2.22(s，6H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.70，155.11，154.67，148.97，143.29，143.12，139.53，138.60，136.08，135.97，130.22，126.44，126.34，125.14，124.73，123.81，122.59，94.57，80.37，77.21，59.88，53.51，28.29，21.43，13.25，10.46；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H32IN2O3[M+H]+：559.1452，实测值：559.1453.
Figure BDA0001909970640001481
(3′，5-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9w)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9w，收率82％为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.31-7.23(m，3H)，7.20(s，1H)，7.16-7.09(m，2H)，7.05(s，1H)，4.94(s，2H)，3.71(s，3H)，2.38(s，3H)，2.33(s，3H)，2.25-2.19(m，6H)，1.42(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.66，155.23，154.77，148.94，142.95，141.26，141.02，138.28，138.06，128.44，127.88，127.83，125.79，125.27，124.62，124.17，123.79，122.67，80.21，59.81，53.56，28.30，21.49，21.45，13.18，10.44；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H35N2O3[M+H]+：447.2642，实测值：447.2643.
Figure BDA0001909970640001482
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3′-甲氧基-5-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(9x)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9x，收率85％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.29(t，J＝7.9Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.14(s，1H)，7.11-7.02(m，2H)，6.99(t，J＝2.1Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.83(s，3H)，3.71(s，3H)，2.33(s，3H)，2.22(s，3H)，2.21(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.66，159.76，155.18，154.75，148.95，143.01，142.59，141.01，138.34，129.52，126.05，125.26，124.66，123.77，122.67，119.61，112.80，112.54，80.25，59.82，55.24，53.54，28.30，21.45，13.18，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H35N2O4[M+H]+：463.2591，实测值：463.2591.
Figure BDA0001909970640001491
(2′-乙酰氨基-5-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9y)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9y，收率91％，为无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.64(s，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.14-7.07(m，2H)，6.94(s，1H)，4.89(s，2H)，3.74(s，3H)，2.33(s，3H)，2.23(s，6H)，2.11(s，3H)，1.35(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ169.01，163.66，155.11，154.76，148.93，143.31，139.42，137.74，135.06，131.34，129.69，128.20，127.12，125.19，124.70，124.64，123.33，121.30，80.44，59.88，53.27，28.12，24.53，21.43，13.20，10.38；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H36N3O4[M+H]+：490.2700，实测值：490.2700.
Figure BDA0001909970640001501
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-甲基-5-(萘-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(9z)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9z，收率76％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.92(s，1H)，7.89-7.81(m，3H)，7.63(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.36(s，1H)，7.28(s，1H)，7.10(s，1H)，4.97(s，2H)，3.71(s，3H)，2.37(s，3H)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)，1.43(s，9H).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.68，155.22，154.77，148.98，143.14，141.03，138.48，138.38，133.54，132.52，128.17，128.10，127.56，126.16，125.98，125.78，125.67，125.58，125.48，124.67，123.79，122.90，80.29，59.83，53.57，28.31，21.50，13.21，10.47；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C31H35N2O3[M+H]+：483.2642，实测值：483.2642.
Figure BDA0001909970640001502
(3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯(9aa)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9aa，收率72％，为无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.13(s，1H)，7.06(s，1H)，7.03(s，1H)，6.97-6.90(m，2H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，5.97(s，2H)，4.93(s，2H)，3.72(s，3H)，2.32(s，3H)，2.22(s，6H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.66，155.21，154.72，148.95，147.88，146.88，142.98，140.83，138.33，135.44，125.59，124.99，124.68，123.79，122.37，120.51，108.37，107.62，101.03，80.24，59.82，53.54，28.29，21.44，13.18，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H33N2O5[M+H]+：477.2384，实测值：477.2384.
Figure BDA0001909970640001511
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3′，5，5′-三甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(9ab)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9ab，收率85％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.17(s，1H)，7.12(s，1H)，7.08(s，2H)，7.04(s，1H)，6.94(s，1H)，4.94(s，2H)，3.71(s，3H)，2.34(s，6H)，2.32(s，3H)，2.21(s，6H)，1.42(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.66，155.26，154.79，148.94，142.85，141.36，141.04，138.22，137.98，128.72，125.74，125.32，125.01，124.61，123.83，122.72，80.19，59.82，53.58，28.30，21.44，21.35，13.19，10.46；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H37N2O3[M+H]+：461.2799，实测值：461.2799.
Figure BDA0001909970640001512
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(5-甲基-3′，5′-双(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(9ac)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9ac，收率94％，为浅黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.89(s，2H)，7.81(s，1H)，7.28(s，1H)，7.19(s，1H)，7.15(s，1H)，4.95(s，2H)，3.73(s，3H)，2.37(s，3H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H)，1.42(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.80，154.97，154.60，148.96，143.61，143.15，139.22，138.13，131.87(q，J＝33.3Hz)，127.42，127.18，125.12，124.92，123.84，123.29(q，J＝273.3Hz)，122.81，120.72，80.64，59.85，53.43，28.26，21.43，13.17，10.46；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-63.09；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H31F6N2O3[M+H]+：569.2233，实测值：569.2233.
Figure BDA0001909970640001521
(3′-氯-4′-氟-5-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯(9ad)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9ad，收率82％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.46(dd，J＝7.0，2.3Hz，1H)，7.32(ddd，J＝8.6，4.6，2.3Hz，1H)，7.20-7.11(m，2H)，7.10(s，1H)，7.07(s，1H)，4.93(s，2H)，3.73(s，3H)，2.33(s，3H)，2.26-2.19(m，6H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.72，157.48(d，J＝248.7Hz)，155.12，154.63，148.96，143.22，138.91，138.71，138.32(d，J＝4.1Hz)，129.14，126.70(d，J＝6.9Hz)，126.40，125.01，124.77，123.80，122.47，120.97(d，J＝17.8Hz)，116.60(d，J＝21.2Hz)，80.41，59.86，53.49，28.27，21.42，13.21，10.45；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-118.58；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H31ClFN2O3[M+H]+：485.2002，实测值：485.2002.
Figure BDA0001909970640001531
(3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-5-甲基苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9ae)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9ae，82％产率，为无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.12(s，1H)，7.08(s，1H)，7.01(s，1H)，6.98-6.93(m，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.26(s，4H)，3.72(s，3H)，2.31(s，3H)，2.21(s，6H)，1.41(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.69，155.18，154.74，148.91，143.48，142.99，142.88，140.49，138.26，134.63，125.54，124.90，124.69，123.85，122.27，120.07，117.30，115.77，80.20，64.40，64.36，59.80，53.49，28.29，21.43，13.16，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H35N2O5[M+H]+：491.2540，实测值：491.2540.
Figure BDA0001909970640001532
6-(3-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-甲基苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯(9af)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9af，收率80％，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝2.3Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.89(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.23(s，1H)，7.17-7.10(m，2H)，4.95(s，2H)，4.48(q，J＝7.1Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.35(s，3H)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)，1.42(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ178.40，163.69，160.49，155.23，155.07，154.62，152.12，148.96，143.36，138.95，138.88，138.83，133.64，126.70，125.27，124.76，124.40，123.75，123.30，122.62，119.08，114.64，80.41，62.98，59.85，53.44，28.25，21.40，14.06，13.19，10.45；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C33H37N2O7[M+H]+：573.2595，实测值：573.2593.
Figure BDA0001909970640001541
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-甲基-5-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(9ag)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9ag，收率72％，为无色固体。mp＝100℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，8.12(s，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝3.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.22-7.16(m，3H)，7.11(s，1H)，6.63(d，J＝3.6Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.71(s，3H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)，2.24(s，3H)，2.20(s，3H)，1.44(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.66，155.08，154.79，149.03，144.88，143.13，141.30，138.39，138.00，135.32，135.21，129.86，129.81，126.76，126.69，125.78，125.46，124.70，123.64，122.98，122.80，121.26，111.92，108.82，80.33，59.83，53.48，28.30，21.51，13.20，10.42；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C36H40N3O5S[M+H]+：626.2683，实测值：626.2683.
Figure BDA0001909970640001551
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-甲基-5-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(9ah)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，得到化合物9ah，其为83％为无色固体。mp＝92℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.55(d，J＝3.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27-7.19(m，3H)，7.13(s，1H)，7.05(s，1H)，6.65(d，J＝3.7Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.71(s，3H)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H)，2.25-2.17(m，6H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.64，155.20，154.71，148.92，144.92，143.02，141.16，138.35，136.63，135.21，134.11，131.12，129.86，126.80，126.74，125.59，125.39，124.62，124.14，123.74，122.76，119.72，113.51，109.27，80.23，59.81，53.53，28.27，21.52，21.44，13.18，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C36H40N3O5S[M+H]+：626.2683，实测值：626.2684.
Figure BDA0001909970640001552
(3-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9ai)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9ai，收率84％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.39(s，1H)，7.36-7.25(m，3H)，7.07(s，1H)，4.94(s，2H)，3.72(s，3H)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)，2.21(s，3H)，1.43(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.69，154.99，154.63，149.01，144.10，143.25，140.57，139.35，138.68，134.09，126.83，124.71，124.39，124.38，124.17，123.73，123.44，122.15，122.08，119.34，80.46，59.84，53.35，28.29，21.38，13.20，10.44；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H33N2O3S[M+H]+：489.2206，实测值：489.2206.
Figure BDA0001909970640001561
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-甲基-5-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(9aj)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9aj，收率76％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(s，1H)，6.98(d，J＝3.5Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.67(d，J＝3.5Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.71(s，3H)，2.47(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(s，6H)，1.42(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.64，155.06，154.68，148.97，143.09，141.82，139.17，138.44，134.49，125.98，125.57，124.62，123.71，123.48，122.74，121.10，80.29，59.82，53.38，28.28，21.36，15.40，13.18，10.42；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C26H33N2O3S[M+H]+：453.2206，实测值：453.2206.
Figure BDA0001909970640001562
(3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-5-甲基苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9ak)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9ak，收率98％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.61(d，J＝3.9Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.12(s，1H)，4.91(s，2H)，3.74(s，3H)，2.54(s，3H)，2.32(s，3H)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ190.49，163.69，154.88，154.50，152.73，148.99，143.48，142.79，138.92，133.32，133.15，127.62，124.78，124.08，123.80，123.65，121.75，80.52，59.85，53.30，28.22，26.47，21.32，13.19，10.40；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H33N2O4S[M+H]+：481.2156，实测值：481.2156.
Figure BDA0001909970640001571
(3-(5-甲酰基呋喃-2-基)-5-甲基苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9al)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9al，收率87％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.61(s，1H)，8.17(s，1H)，7.52(s，1H)，7.42(s，1H)，7.28(d，J＝3.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.74(d，J＝3.7Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.74(s，3H)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)，2.21(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ177.11，163.71，159.35，154.89，154.52，151.84，148.94，143.46，139.00，128.93，128.53，124.76，123.70，123.52，123.15，120.87，107.72，80.54，59.87，53.29，28.22，21.30，13.19，10.44；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C26H31N2O5[M+H]+：451.2227，实测值：451.2227.
Figure BDA0001909970640001572
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基))(3-甲基-5-(1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-5-基)-苯基)氨基甲酸叔丁酯(9am)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9am，产率63％，为浅黄色固体。mp＝137℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24-8.15(m，3H)，7.87(d，J＝8.2Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.69(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.25(d，J＝7.9Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.10(s，1H)，4.94(s，2H)，3.72(s，3H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.67，155.15，154.65，148.93，145.37，143.29，141.55，140.24，139.58，138.64，137.76，134.50，129.83，129.12，127.50，126.43，126.02，125.35，124.68，123.69，122.78，119.28，113.20，80.36，59.84，53.49，28.26，21.60，21.45，13.21，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C35H39N4O5S[M+H]+：627.2636，实测值：627.2635.
Figure BDA0001909970640001581
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-甲基-5-(1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(9an)
在使用NBE-CO2Me的一般的间位芳基化程序之后，获得化合物9an，61％收率，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，8.24(s，1H)，8.16(s，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.26-7.20(m，3H)，7.17(s，1H)，4.97(s，2H)，3.73(s，3H)，2.39(s，3H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)，2.22(s，3H)，1.44(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.69，155.02，154.75，149.04，145.32，143.40，142.70，141.11，140.91，140.40，138.71，134.55，129.83，127.51，126.63，125.66，124.85，124.74，124.23，123.62，123.12，121.24，111.17，80.46，59.86，53.47，28.28，21.59，21.48，13.21，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C35H39N4O5S[M+H]+：627.2636，实测值：627.2636.
Figure BDA0001909970640001591
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-甲基-5-(喹啉-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(9ao)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9ao，收率54％，为无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(d，J＝2.2Hz，1H)，8.21(d，J＝2.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(t，J＝7.7Hz，1H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.27(s，1H)，7.19(s，1H)，4.96(s，2H)，3.73(s，3H)，2.40(s，3H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H)，1.42(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.69，155.04，154.67，149.94，149.02，147.26，143.64，138.96，137.79，133.70，133.14，129.25，129.16，127.94，126.89，126.62，125.32，124.74，123.63，122.75，80.48，59.86，53.49，28.29，21.50，13.22，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C30H34N3O3[M+H]+：484.2595，实测值：484.2593.
Figure BDA0001909970640001592
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-甲基-5-(喹啉-6-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(9ap)
在使用20mol％的Pd(OAc)2和40mol％的L12的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9ap，收率41％，为浅黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(dd，J＝4.3，1.7Hz，1H)，8.22-8.16(m，2H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.3，4.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.28(s，1H)，7.13(s，1H)，4.97(s，2H)，3.73(s，3H)，2.38(s，3H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H)，1.43(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.72，155.18，154.72，150.25，148.98，147.60，143.29，140.25，139.18，138.68，136.20，129.65，129.25，128.36，126.37，125.51，125.39，124.73，123.81，122.94，121.39，80.40，59.86，53.54，28.31，21.50，13.22，10.47；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C30H34N3O3[M+H]+：484.2595，实测值：484.2592.
Figure BDA0001909970640001601
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-甲基-5-(喹喔啉-6-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(9aq)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9aq，收率63％，为黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(d，J＝1.8Hz，1H)，8.82(d，J＝1.8Hz，1H)，8.19(s，2H)，8.13(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.32(s，1H)，7.19(s，1H)，4.97(s，2H)，3.74(s，3H)，2.39(s，3H)，2.25(s，3H)，2.23(s，3H)，1.42(s，9H)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ163.71，155.09，154.66，149.01，145.30，144.62，143.47，143.17，142.77，142.29，139.51，138.86，129.87，129.58，126.94，126.75，125.58，124.78，123.75，122.97，80.44，59.86，53.49，28.28，21.49；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C29H33N4O3[M+H]+：485.2547，实测值：485.2547.
Figure BDA0001909970640001611
(3-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9ar)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9ar，收率90％，为浅黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝5.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.33(s，1H)，7.30(d，J＝5.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.18(s，1H)，7.00(s，1H)，4.93(s，2H)，3.74(s，3H)，2.36(s，3H)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ164.36(d，J＝237.8Hz)，163.74，154.94，154.52，153.98，153.93，148.96，147.74(d，J＝15.4Hz)，143.61，139.11，136.99，128.18，124.87，123.74，122.46，119.49(d，J＝3.9Hz)，107.00(d，J＝38.3Hz)，80.59，59.86，53.35，28.23，21.40，13.20，10.42；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-68.68；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C26H31FN3O3[M+H]+：452.2344，实测值：452.2344.
Figure BDA0001909970640001612
(3-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9as)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9as，收率96％，为无色液体。在不存在L12的情况下仅获得9％的收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝5.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.41(s，1H)，7.33(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.21(s，1H)，7.16(s，1H)，4.93(s，2H)，3.74(s，3H)，2.36(s，3H)，2.24(s，6H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.74，154.94，154.50，151.97，151.44，149.79，148.96，143.62，139.16，136.76，128.20，124.87，124.84，123.74，122.47，121.97，120.46，80.59，59.87，53.36，28.22，21.39，13.21，10.42；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C26H31ClN3O3[M+H]+：468.2048，实测值：468.2048.
Figure BDA0001909970640001621
(3-(2-溴吡啶-4-基)-5-甲基苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9at)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9at，收率56％，为浅黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝5.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.57(s，1H)，7.36(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.20(s，1H)，7.15(s，1H)，4.93(s，2H)，3.74(s，3H)，2.36(s，3H)，2.23(s，6H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.77，154.92，154.51，151.18，150.19，148.95，143.60，142.70，139.17，136.64，128.22，125.78，124.90，124.88，123.78，122.49，120.84，80.62，59.89，53.34，28.24，21.40，13.24，10.44；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C26H31BrN3O3[M+H]+：512.1543，实测值：512.1540.
Figure BDA0001909970640001622
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-甲基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(9au)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9au，收率93％，为浅黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(d，J＝5.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.77(s，1H)，7.60(d，J＝3.5Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.24(s，1H)，7.21(s，1H)，4.94(s，2H)，3.74(s，3H)，2.38(s，3H)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.76，154.90，154.52，150.27，150.10，148.96，149.49(q，J＝33.2Hz)，143.80，139.32，136.79，128.33，124.88，124.86，124.10，123.73，122.54，121.61(q，J＝274.4Hz)，118.40(q，J＝3.0Hz)，80.67，59.86，53.34，28.23，21.41，13.18，10.42；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-68.23；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H31F3N3O3[M+H]+：502.2312，实测值：502.2312.
Figure BDA0001909970640001631
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(9av)
在使用20mol％的Pd(OAc)2和40mol％的L12的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9av，收率42％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝5.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.31(s，1H)，7.26(s，1H)，7.20(d，J＝5.2Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.16(s，1H)，4.93(s，2H)，3.73(s，3H)，2.59(s，3H)，2.35(s，3H)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.69，158.62，155.06，154.60，149.38，148.95，148.54，143.40，138.81，138.38，127.42，124.93，124.73，123.72，122.47，121.15，118.82，80.44，59.84，53.44，28.26，24.52，21.42，13.20，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H34N3O3[M+H]+：448.2595，实测值：448.2596.
Figure BDA0001909970640001632
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(9aw)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9aw，收率55％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.15(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.16(s，2H)，7.00(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.93(s，2H)，3.96(s，3H)，3.73(s，3H)，2.34(s，3H)，2.22(s，6H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ164.75，163.73，155.03，154.61，151.08，148.97，147.00，143.32，138.77，138.21，127.54，124.94，124.80，123.77，122.46，115.38，108.37，80.46，59.84，53.46，53.43，28.26，21.42，13.20，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H34N3O4[M+H]+：464.2544，实测值：464.2544.
Figure BDA0001909970640001641
4-(3-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-甲基-苯基)-2-氯烟酸甲酯(9ax)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9ax，收率51％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝5.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.17(s，1H)，6.96(s，1H)，4.88(s，2H)，3.74(s，3H)，3.70(s，3H)，2.32(s，3H)，2.225(s，3H)，2.217(s，3H)，1.37(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ166.19，163.68，154.86，154.45，150.21，149.72，148.97，147.93，143.57，138.86，136.58，128.83，127.89，125.55，124.74，123.48，123.09，123.05，80.52，59.88，53.32，52.70，28.18，21.36，13.22，10.37；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H33ClN3O5[M+H]+：526.2103，实测值：526.2103.
Figure BDA0001909970640001651
(3-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲基苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9ay)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9ay，收率52％，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝2.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.88(td，J＝8.0，2.6Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.15(s，1H)，7.08(s，1H)，6.95(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.73(s，3H)，2.35(s，3H)，2.26-2.20(m，6H)，1.40(s，9H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ163.70，162.98(d，J＝238.4Hz)，155.02，154.60，148.97，145.74(d，J＝14.9Hz)，143.59，139.68(d，J＝7.8Hz)，138.95，136.60，134.70(d，J＝4.6Hz)，126.67，124.93，124.75，123.64，122.41，109.22(d，J＝37.5Hz)，80.48，59.85，53.44，28.25，21.42，13.20，10.41；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-71.02；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C26H31FN3O3[M+H]+：452.2344，实测值：452.2344.
Figure BDA0001909970640001652
(3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9az)
在使用NBE-CO2Me的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9az。收率52％，为无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(d，J＝2.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.75(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.16(s，1H)，7.09(s，1H)，4.92(s，2H)，3.73(s，3H)，2.35(s，3H)，2.22(s，6H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.70，154.96，154.59，150.12，148.98，147.93，143.68，139.05，137.15，136.39，135.51，126.93，124.87，124.77，124.04，123.64，122.34，80.54，59.87，53.41，28.24，21.43，13.21，10.40；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C26H31ClN3O3[M+H]+：468.2048，实测值：468.2048.
Figure BDA0001909970640001661
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-(3-甲基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-苯基)氨基甲酸叔丁酯(9ba)
在使用20mol％的Pd(OAc)2和40mol％的L12的一般间位-芳基化程序之后，获得化合物9ba，收率84％，为红色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.86(t，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.62(s，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(s，1H)，4.97(s，2H)，3.71(s，3H)，2.36(s，3H)，2.24(s，3H)，2.20(s，3H)，1.43(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.77，157.56，154.95，154.71，148.86，147.93(q，J＝34.2Hz)，143.17，138.72，137.86，137.73，128.28，124.93，124.76，123.89，122.84，122.68，121.51(q，J＝274.5Hz)，118.35(q，J＝2.8Hz)，80.50，59.82，53.25，28.23，21.45，13.16，10.44；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H31F3N3O3[M+H]+：502.2312，实测值：502.2312.
Figure BDA0001909970640001662
(2′-氯-6-甲氧基-[4，4′-联吡啶]-2-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9bb)
使用20mol％的Pd(OAc)2和40mol％的L12，在一般间位-芳基化程序后，将底物2b芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物9bb，收率40％，为无色固1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.78(s，1H)，7.55(s，1H)，7.44(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，6.55(s，1H)，5.26(s，2H)，3.74(s，3H)，3.65(s，3H)，2.27(s，3H)，2.21(s，3H)，1.45(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.38，162.79，155.60，154.34，153.17，152.24，150.12，149.73，148.92，148.15，123.97，122.26，122.23，120.60，108.40，102.43，81.45，59.88，53.22，48.92，28.16，13.17，10.34；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C25H30ClN4O4[M+H]+：485.1950，实测值：485.1950.
Figure BDA0001909970640001671
4-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(9bc)
在使用20mol％的Pd(OAc)2和40mol％的L12的一般间位-芳基化程序后，将底物2i芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物9bc，收率48％，为无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41-8.31(m，2H)，8.13(s，1H)，7.61(d，J＝3.7Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.39(d，J＝5.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.58(d，J＝3.7Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.71(s，3H)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)，1.68(s，9H)，1.37(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.83，154.94，154.56，152.00，151.86，149.75，149.35，148.90，136.46，135.52，132.83，129.57，127.15，125.08，124.60，121.95，120.53，112.49，105.52，84.22，80.54，59.82，53.19，28.18，28.12，13.21，10.62；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C32H38ClN4O5[M+H]+：593.2525，实测值：593.2522.
Figure BDA0001909970640001682
(8-(2-氯吡啶-4-基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9bd)
在一般的间位-芳基化程序后，底物21被芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物9bd，收率52％，为无色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝5.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.39(s，1H)，7.32(d，J＝5.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.78(s，1H)，4.86(s，2H)，4.24(s，4H)，3.74(s，3H)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.78，154.92，154.72，151.27，149.10，148.92，148.27，143.53，138.83，136.28，125.60，124.89，124.36，123.90，122.86，121.00，117.09，80.50，64.34，63.99，59.88，53.56，28.25，13.23，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H31ClN3O5[M+H]+：512.1947，实测值：512.1948.
Figure BDA0001909970640001681
(4-(2-氯吡啶-4-基)噻吩-2-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9be)
在一般的间位-芳基化程序后，底物2c被芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物9be，收率93％，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.36(s，1H)，7.29-7.22(m，2H)，6.92(s，1H)，5.03(s，2H)，3.75(s，3H)，2.23(s，6H)，1.48(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.86，153.64，153.46，152.08，149.83，149.05，146.81，145.94，134.60，125.14，123.73，120.55，119.14，118.02，112.98，82.30，59.91，53.42，28.12，13.23，10.29；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C23H27ClN3O3S[M+H]+：460.1456，实测值：460.1456.
Figure BDA0001909970640001691
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9bf)
在一般的间位-芳基化程序后，底物2c被芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物9bf，收率80％，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(d，J＝5.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.70(s，1H)，7.52(d，J＝5.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.99(s，1H)，5.05(s，2H)，3.75(s，3H)，2.27-2.20(m，6H)，1.49(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.92，153.69，153.46，150.38，149.08，148.72(q，J＝34.7Hz)，147.03，144.65，134.71，125.22，123.81，122.65，121.60(q，J＝274.3Hz)，118.52，117.08(d，J＝3.4Hz)，112.86，82.42，59.93，53.44，28.15，13.24，10.32；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-68.37；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C24H27F3N3O3S[M+H]+：494.1720，实测值：494.1718.
Figure BDA0001909970640001692
(5-乙酰基-[2，3′-二噻吩]-5′-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9bg)
在一般的间位-芳基化程序后，底物2c被芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物9bg，收率47％，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.56(d，J＝3.9Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.07(d，J＝3.9Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.00(s，2H)，3.75(s，3H)，2.52(s，3H)，2.23(s，6H)，1.48(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ190.47，163.83，153.61，153.55，149.12，148.08，146.41，141.70，133.34，131.48，125.08，123.66，123.36，116.57，113.35，82.24，59.94，53.39，28.15，26.45，13.24，10.29；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C24H29N2O4S2[M+H]+：473.1563，实测值：473.1564.
Figure BDA0001909970640001701
6-(5-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)噻吩-3-基)-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯(9bh)
在一般的间位芳基化程序后，底物2c被芳基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物9bh，收率41％，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25-8.18(m，2H)，7.87(dd，J＝8.8，2.3Hz，1E)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.10(s，1H)，6.98(s，1H)，5.03(s，2H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.25(s，3H)，2.23(s，3H)，1.47(s，9H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ178.43，163.81，160.49，154.87，153.82，153.65，152.09，149.13，146.50，136.66，134.12，132.60，125.02，124.46，123.63，121.85，119.12，115.84，114.55，113.82，82.02，62.98，59.93，53.55，28.16，14.07，13.23，10.33；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C30H33N2O7S[M+H]+：565.2003，实测值：565.2002.
来那度胺衍生物的间位芳基化
Figure BDA0001909970640001711
来那度胺的间位-芳基化的一般程序：
将底物(0.05mmol)，Ar-I(0.1mmol)，Pd(OAc)2(1.1mg，10mol％)，L12(1.5mg，20mol％)，AgOAc(25.0mg，0.15mmol)，NBE-CO2Me(11.4mg，0.075mmol)和DCE(0.5mL)加入到2-dram小瓶中。将小瓶盖上盖子并紧紧关闭。然后将反应混合物在100℃下搅拌24小时。冷却至室温后，使混合物通过
Figure BDA0001909970640001712
垫，用DCM作为洗脱液，以除去不溶的沉淀物。浓缩所得溶液并通过制备型TLC板纯化，得到所需的芳基化产物，收率61％，为无色固体。
Figure BDA0001909970640001713
无色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.15(s，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(d，J＝5.7Hz，1H)，5.25(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.66(d，J＝16.5Hz，1H)，4.51(d，J＝16.5Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.58(s，3H)，3.00-2.78(m，2H)，2.38(qd，J＝13.6，13.0，4.7Hz，1H)，2.29-2.14(m，7H)，1.36(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ170.70，168.99，168.46，168.02，163.38，153.82，153.25，148.36，142.11，140.57，138.02，137.33，131.90，131.07，130.42，130.15，130.07，129.73，127.24，124.61，121.49，80.50，59.45，52.42，51.43，51.35，45.99，31.15，27.72，23.05，12.80，9.95；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C35H39N4O8[M+H]+：643.2762，实测值：643.2762.
3.15没有银的苯胺的间位芳基化
Figure BDA0001909970640001721
使用2-碘苯甲酸甲酯作为偶联剂，在没有银的情况下芳基化1a的一般程序，按克量级规模(gram scale)进行：
将底物1a(35.6mg，0.1mmol)，2-碘苯甲酸甲酯(30μL，0.2mmol)，Pd(OAc)2(1.2mg，5mol％)，L12(1.5mg，10mol％)，CsOAc(57.6mg，0.3mmol)，NBE-CO2Me(21.6mg，0.15mmol)和叔戊基-OH(0.2mL)加入到2-dram小瓶中。将小瓶盖上盖子并紧紧关闭。然后将反应混合物在100℃下搅拌24小时。冷却至室温后，使混合物通过
Figure BDA0001909970640001722
垫，用DCM作为洗脱液，以除去不溶的沉淀物。浓缩所得溶液并通过制备型TLC纯化，得到所需产物化合物5a，收率82％。
Figure BDA0001909970640001723
使用碘苯作为偶联剂的在没有银的情况下芳基化1a的一般程序：
将底物1a(35.6mg，0.1mmol)，碘苯(23μL，0.2mmol)，Pd(OAc)2(1.2mg，5mol％)，L17(1.5mg，10mol％)，CsOAc(57.6mg，0.3mmol)，NBE-CO2Me(21.6mg，0.15mmol)和叔戊基-OH(0.2mL)加入到2-dram小瓶中。将小瓶盖上盖子并紧紧关闭。然后将反应混合物在100℃下搅拌15小时。冷却至室温后，将混合物用DCM(5.0mL)稀释并搅拌10分钟。使混合物通过
Figure BDA0001909970640001734
垫，用DCM作为洗脱液以除去不溶物沉淀。浓缩后，将CsOAc(57.6mg，0.3mmol)，Pd(OAc)2(1.2mg，5mol％)和叔戊基-OH(0.2mL)加入到具有残余物的2-dram小瓶中。盖上小瓶并紧密关闭，然后将反应混合物在100℃下再搅拌16小时。冷却至室温后，使混合物通过
Figure BDA0001909970640001731
垫，用DCM作为洗脱液，以除去不溶的沉淀物。浓缩所得溶液并通过制备型TLC纯化，得到所需产物化合物9a，收率73％。
苯胺的间位胺化
Figure BDA0001909970640001732
苯胺胺化的一般程序：
将底物1或2(0.1mmol)，胺化试剂(0.15mmol)，Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)，L24(3.4mg，10mol％)，AgOAc(33.4mg，0.2mmol)，NBE-CO2Me(21.6mg，0.15mmol)，K3PO4(62.8mg，0.3mmol)和DCM(1.0mL)加入到2-dram小瓶中。将小瓶盖上盖子并紧紧关闭。然后将反应混合物在100℃下搅拌24小时。冷却至室温后，使混合物通过
Figure BDA0001909970640001733
垫，用DCM作为洗脱液，以除去不溶的沉淀物。将所得到的溶液浓缩并通过制备型TLC纯化，得到所需产物化合物10。
Figure BDA0001909970640001741
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-甲基-5-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(10a)
在一般的间位胺化程序之后，对底物1a进行胺化。用制备薄层色谱法纯化后，得到化合物10a，收率77％，为无色液体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，6.63(s，1H)，6.60(s，1H)，6.49(s，1H)，4.87(s，2H)，3.80(t，J＝4.8Hz，4H)，3.72(s，3H)，3.04(t，J＝4.8Hz，4H)，2.23(s，3H)，2.21(s，3H)，2.20(s，3H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.59，155.36，154.75，151.28，148.87，143.53，138.55，124.54，123.72，119.03，114.16，111.84，80.06，66.90，59.81，53.60，49.52，28.29，21.72，13.19，10.42；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C25H36N3O4[M+H]+：442.2700，实测值：442.2700.
Figure BDA0001909970640001742
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-甲氧基-5-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(10b)
在一般的间位胺化程序之后，将底物1b胺化。用制备薄层色谱法纯化后，得到化合物10b，收率65％，为无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，6.46(s，1H)，6.37(s，1H)，6.22(t，J＝2.2Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.80(t，J＝4.7Hz，4H)，3.72(s，3H)，3.70(s，3H)，3.05(t，J＝4.6Hz，4H)，2.21(s，3H)，2.20(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.57，160.15，155.20，154.64，152.11，148.88，144.47，124.57，123.70，107.47，103.88，99.79，80.17，66.81，59.82，55.20，53.57，49.31，28.29，13.19，10.41；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C25H36N3O5[M+H]+：458.2649，实测值：458.2650.
Figure BDA0001909970640001751
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-(甲硫基)-5-吗啉代苯基)-氨基甲酸叔丁酯(10c)
在一般的间位胺化程序之后，将底物1c胺化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物10c，收率57％，为无色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，6.67(s，1H)，6.65(s，1H)，6.57(t，J＝2.0Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.84-3.76(m，4H)，3.72(s，3H)，3.10-3.01(m，4H)，2.38(s，3H)，2.21(s，3H)，2.19(s，3H)，1.40(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.63，155.09，154.59，151.51，148.89，144.05，138.70，124.67，123.76，116.61，111.87，111.62，80.31，66.79，59.85，53.43，49.24，28.29，16.01，13.20，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C25H36N3O4S[M+H]+：474.2421，实测值：474.2421.
Figure BDA0001909970640001752
(3-氟-5-吗啉代苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(10d)
在一般的间位胺化程序之后，对底物1e进行胺化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物(10d)，
收率63％，为无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，6.65(s，1H)，6.51(dt，J＝10.0，2.1Hz，1H)，6.35(dt，J＝11.7，2.3Hz，1H)，4.86(s，2H)，3.84-3.77(m，4H)，3.73(s，3H)，3.10-3.03(m，4H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ164.00，163.65，162.40，154.84，152.24，152.16，148.93，144.78，144.69，124.72，123.61，109.47，105.05，104.89，99.91，99.74，80.54，66.64，59.85，53.35，28.21，13.20，10.37；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C24H33FN3O4[M+H]+：446.2450，实测值：446.2452.
Figure BDA0001909970640001761
(3-氯-5-吗啉代苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(10e)
在一般的间位胺化程序后胺化底物1f。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物10e，收率63％，为无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，6.77(s，2H)，6.63(t，J＝2.1Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.84-3.77(m，4H)，3.73(s，3H)，3.10-3.02(m，4H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.66，154.80，154.35，151.92，148.94，144.54，134.17，124.75，123.62，117.94，112.84，112.50，80.58，66.66，59.86，53.30，48.87，28.22，13.21，10.39；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C24H33ClN3O4[M+H]+：462.2154，实测值：462.2155.
Figure BDA0001909970640001762
3-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-吗啉代-苯甲酸甲酯(10f)
在使用Pd(OAc)2(3.4mg，15mol％)，L24(5.1mg，15mol％)，AgOAc(50.1mg，0.3mmol)和NBE-CO2Me(45.7毫克，0.3毫摩尔)。的一般间位胺化程序后，胺化底物1h通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物10f，收率60％，为无色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.42(s，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.08(s，1H)，4.91(s，2H)，3.86(s，3H)，3.84-3.80(m，4H)，3.72(s，3H)，3.15-3.08(m，4H)，2.23-2.19(m，6H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ166.97，163.71，154.89，154.48，151.26，148.90，143.71，130.80，124.78，123.86，119.26，118.86，113.76，80.55，66.74，59.85，53.24，52.09，49.06，28.23，13.21，10.46；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C26H36N3O6[M+H]+：486.2599，实测值：486.2600.
Figure BDA0001909970640001771
(1-乙酰基-4-吗啉代二氢吲哚-6-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(10g)
在一般的间位胺化程序之后，将底物2g胺化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物10g，收率76％，为浅黄色固体，旋转异构体混合物，旋转异构体的比例＝74/26；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.87(s，0.74H)，6.86(s，0.26H)，6.68-6.52(m，1H)，4.97-4.81(m，2H)，4.09(t，J＝8.4Hz，0.52H)，4.01(t，J＝8.2Hz，1.48H)，3.84-3.76(m，4H)，3.76-3.69(m，3H)，3.02(t，J＝8.3Hz，1.42H)，2.97-2.82(m，4.52H)，2.28-2.13(m，9H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)针对次要旋转异构体的谐振括在括号()中：δ168.21，163.64(163.71)，155.27(155.13)，154.74，148.77(148.88)，147.80，143.81，143.21(142.78)，124.56(124.83)，123.96(123.43)，120.93，112.74(111.75)，110.80(108.80)，80.22(80.41)，67.15(67.10)，59.82，53.53(53.68)，50.91(50.71)，49.41(48.60)，28.29，26.61(25.61)，24.21(24.00)，13.18，10.48(10.45)；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C28H39N4O5[M+H]+：511.2915，实测值：511.2914.
Figure BDA0001909970640001781
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(1-甲基-4-吗啉代-1H-吲唑-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(10h)
在一般的间位胺化程序之后，将底物2j胺化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物10h，收率62％，为无色固体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.86-7.79(m，2H)，6.93(s，1H)，6.44(s，1H)，4.95(s，2H)，3.94(s，3H)，3.92-3.88(m，4H)，3.73(s，3H)，3.25-3.16(m，4H)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.67，155.14，154.75，148.88，145.25，142.42，141.34，130.99，124.73，123.82，115.44，106.64，100.31，80.40，66.89，59.83，53.94，51.40，35.64，28.29，13.21，10.48；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C26H36N5O4[M+H]+：482.2762，实测值：482.2766.
Figure BDA0001909970640001782
6-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4-吗啉代-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(10i)
在一般的间位胺化程序之后，将底物2h胺化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物10i，收率53％，为无色固体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.67(s，1H)，7.49(d，J＝3.7Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.48(d，J＝3.7Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.89(t，J＝4.5Hz，4H)，3.72(s，3H)，3.06(t，J＝4.6Hz，4H)，2.23(s，3H)，2.20(s，3H)，1.57(s，9H)，1.41(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.67，155.32，154.97，149.52，148.85，144.70，140.07，135.82，124.76，124.63，124.02，121.87，110.77，108.56，105.03，83.54，80.10，67.12，59.78，54.13，52.06，28.34，28.02，28.01，13.15，10.50；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C31H43N4O6[M+H]+：567.3177，实测值：567.3179.
Figure BDA0001909970640001791
4-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-吗啉代-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(10j)
在一般的间位胺化程序之后，将底物2i胺化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物10j，收率44％，为无色固体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.60(s，1H)，7.38(d，J＝3.7Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.41(d，J＝3.8Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.86-3.78(m，4H)，3.68(s，3H)，3.12-3.01(m，4H)，2.23-2.13(m，6H)，1.64(s，9H)，1.35(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.63，155.23，154.80，149.81，149.28，148.83，136.84，135.05，124.71，124.42，124.05，122.23，112.58，105.50，101.10，83.29，80.10，66.95，59.75，53.28，50.54，28.22，28.17，13.16，10.57；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C31H43N4O6[M+H]+：567.3177，实测值：567.3174.
Figure BDA0001909970640001801
(3-(2，6-二甲基吗啉代)-5-甲基苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯(10k)
在一般的间位胺化程序之后，对底物1a进行胺化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物10k，收率81％，为无色液体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，6.57(s，2H)，6.48(s，1H)，4.87(s，2H)，3.80-3.67(m，5H)，3.30(d，J＝10.4Hz，2H)，2.31(t，J＝11.1Hz，2H)，2.25-2.18(m，9H)，1.39(s，9H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.58，155.40，154.76，150.94，148.83，143.42，138.55，124.52，123.79，118.79，114.24，112.01，80.02，71.55，59.81，54.99，53.62，28.28，21.71，19.01，13.18，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C27H40N3O4[M+H]+：470.3013，实测值：470.3014.
Figure BDA0001909970640001802
4-(3-((叔丁氧基羰基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(101)
在一般的间位胺化程序之后，将底物1a胺化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物101，收率84％，为无色固体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，6.63(s，1H)，6.61(s，1H)，6.50(s，1H)，4.87(s，2H)，3.72(s，3H)，3.52(t，J＝5.1Hz，4H)，3.01(t，J＝5.2Hz，4H)，2.23(s，3H)，2.21(s，3H)，2.20(s，3H)，1.48(s，9H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.56，155.30，154.67，151.23，148.85，143.46，138.54，124.54，123.68，119.20，115.09，112.60，80.06，79.78，59.80，53.57，49.53，44.01，42.98，28.38，28.26，21.68，13.18，10.40；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C30H45N4O5[M+H]+：541.3384，实测值：541.3387.
Figure BDA0001909970640001811
(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-5-甲基苯基)-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯(10m)
在一般的间位胺化程序之后，将底物1a胺化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物10m，收率70％，为淡黄色固体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，6.71(s，1H)，6.66(s，1H)，6.48(s，1H)，4.87(s，2H)，3.81-3.69(m，7H)，3.07-2.98(m，4H)，2.24(s，3H)，2.23-2.19(m，6H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.64，155.16，154.51，148.83，147.34，143.93，139.30，124.76，123.78，119.61，114.42，112.37，80.32，59.85，53.40，50.33，47.62，28.24，21.74，13.21，10.42；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C25H36N3O5S[M+H]+：490.2370，实测值：490.2368.
Figure BDA0001909970640001812
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-甲基-5-硫代吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(10n)
使用Pd(OAc)2(3.4mg，15mol％)，L24(5.1mg，15mol％)，AgOAc(50.1mg，0.3mmol)和NBE-CO2Me(45.7mg，0.3mmol)进行一般的间位胺化步骤后，使底物1a胺化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物10n，收率62％，为无色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，6.58(s，2H)，6.47(s，1H)，4.87(s，2H)，3.72(s，3H)，3.45-3.38(m，4H)，2.71-2.64(m，4H)，2.24-2.18(m，9H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.61，155.34，154.74，151.33，148.85，143.49，138.66，124.60，123.78，118.82，115.65，113.26，80.10，59.84，53.59，52.27，28.30，26.79，21.71，13.21，10.44；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C25H36N3O3S[M+H]+：458.2472，实测值：458.2469.
Figure BDA0001909970640001821
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-甲基-5-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)-氨基甲酸叔丁酯(10o)
使用Pd(OAc)2(3.4mg，15mol％)，L24(5.1mg，15mol％)，AgOAc(50.1mg，0.3mmol)和NBE-CO2Me(45.7mg，0.3mmol)进行一般的间位胺化步骤后，使底物1a胺化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物10o，收率53％，为无色液体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，6.71(s，1H)，6.61(s，1H)，6.56(s，1H)，4.88(s，2H)，3.73(s，3H)，3.50(t，J＝6.0Hz，4H)，2.47(t，J＝6.0Hz，4H)，2.25(s，3H)，2.21(s，6H)，1.39(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ208.41，163.61，155.33，154.69，148.97，148.83，143.73，138.94，124.63，123.77，118.81，114.26，112.10，80.16，59.84，53.57，49.00，40.69，28.29，21.77，13.20，10.43；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C26H36N3O4[M+H]+：454.2700，实测值：454.2699.
苯胺的间位炔基化
Figure BDA0001909970640001831
苯胺炔基化的一般程序：
底物1或2(0.1mmol)，炔基化试剂(52.2mg，0.2mmol)，Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)，L25(8.2mg，30mol％)，Ag2CO3(41.1mg，0.15mmol))，将NBE-CO2Me(38.0mg，0.25mmol)，LiF(5.2mg，0.2mmol)和DCM(1.0mL)加入到2-dram小瓶中。将小瓶盖上盖子并紧紧关闭。然后将反应混合物在100℃下搅拌24小时。冷却至室温后，使混合物通过
Figure BDA0001909970640001833
垫，用DCM作为洗脱液，以除去不溶的沉淀物。浓缩所得溶液并通过制备型TLC纯化，得到所需产物化合物14。
Figure BDA0001909970640001832
(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-甲基-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-氨基甲酸叔丁酯(14a)
在一般的间位-炔基化程序之后，底物1a被炔基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物14a，收率72％，为无色液体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.11(s，1H)，7.05(s，2H)，4.87(s，2H)，3.72(s，3H)，2.24(s，3H)，2.21(s，6H)，1.40(s，9H)，1.10(s，21H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.70，154.94，154.59，148.95，142.57，138.08，129.93，127.64，127.31，124.69，123.75，123.25，107.04，89.82，80.42，59.83，53.32，28.22，21.10，18.63，13.18，11.29，10.44；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C32H49N2O3Si[M+H]+：537.3507，实测值：537.3506.
Figure BDA0001909970640001841
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(3-甲氧基-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-氨基甲酸叔丁酯(14b)
在一般的间位-炔基化程序之后，底物1b被炔基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物14b，收率62％，为无色液体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，6.94(s，1H)，6.83(s，1H)，6.75(s，1H)，4.87(s，2H)，3.73(s，3H)，3.72(s，3H)，2.23-2.18(m，6H)，1.41(s，9H)，1.10(s，21H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.70，159.17，154.78，154.49，148.97，143.84，124.70，123.95，123.70，122.97，114.24，113.82，106.82，90.18，80.56，59.84，55.39，53.26，28.23，18.63，13.18，11.27，10.41；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C32H49N2O4Si[M+H]+：553.3456，实测值：553.3457.
Figure BDA0001909970640001842
(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(14c)
在一般的间位-炔基化程序之后，底物1x被炔基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物14c，收率70％，为无色液体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.20(s，1H)，7.19-7.14(m，2H)，4.88(s，2H)，4.62(s，2H)，3.72(s，3H)，2.23-2.17(m，6H)，1.40(s，9H)，1.10(s，21H)，0.89(s，9H)，0.04(s，6H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.67，154.81，154.61，149.02，142.77，141.83，128.46，126.71，124.63，124.27，123.63，123.26，107.06，90.03，80.45，64.15，59.82，53.28，28.23，25.86，18.63，18.31，13.17，11.29，10.39，-5.35；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C38H63N2O4Si2[M+H]+：667.4321，实测值：667.4322.
Figure BDA0001909970640001851
(3-苄基-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯(14d)
在一般的间位-炔基化程序之后，底物1y被炔基化。用制备薄层色谱法纯化后，得到化合物14d，50％收率，为无色液体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.28-7.22(m，2H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.11-7.05(m，3H)，7.00(s，1H)，4.86(s，2H)，3.86(s，2H)，3.69(s，3H)，2.19(s，3H)，2.17(s，3H)，1.36(s，9H)，1.09(s，21H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.72，154.80，154.56，148.94，142.65，141.02，140.40，129.77，128.85，128.39，128.10，127.89，126.10，124.69，123.86，123.56，106.87，90.22，80.49，59.82，53.22，41.40，28.21，18.64，13.20，11.29，10.44；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C38H53N2O3Si[M+H]+：613.3820，实测值：613.3820.
Figure BDA0001909970640001852
(4-(甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-[1，1′-联苯基]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(14e)
在一般的间位-炔基化程序之后，底物1z被炔基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物14e，收率61％，为无色液体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，2H)，7.45-7.36(m，4H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.31(s，1H)，4.94(s，2H)，3.71(s，3H)，2.22(s，3H)，2.21(s，3H)，1.43(s，9H)，1.12(s，21H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.76，154.86，154.55，149.02，143.01，141.45，140.14，128.90，128.68，127.99，127.53，127.10，126.01，124.81，123.89，106.78，90.51，80.62，59.83，53.28，28.29，28.26，18.65，13.19，11.30，10.48；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C37H51N2O3Si[M+H]+：599.3663，实测值：599.3662.
Figure BDA0001909970640001861
(3-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯(14f)
在一般的间位-炔基化程序之后，底物1e化合物被炔基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物14f，收率44％，为无色液体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.15(s，1H)，7.03(d，J＝10.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.86(s，2H)，3.73(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，1.40(s，9H)，1.10(s，21H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.74，161.84(d，J＝245.3Hz)，154.42，154.21，149.09，144.41(d，J＝11.1Hz)，125.76，124.84，124.54(d，J＝10.9Hz)，123.53，115.79(d，J＝23.0Hz)，114.50(d，J＝23.3Hz)，105.59(d，J＝3.3Hz)，91.74，80.96，59.88，53.09，28.18，18.60，13.20，11.23，10.38；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C31H46FN2O3Si[M+H]+：541.3256，实测值：541.3257.
Figure BDA0001909970640001871
(3-氯-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯(14g)
在一般的间位-炔基化程序后，底物1f被炔基化。用制备薄层色谱法纯化后，得到化合物14g，收率59％，为无色液体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.28(s，1H)，7.27-2.24(m，1H)，7.20(s，1H)，4.85(s，2H)，3.73(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，1.40(s，9H)，1.10(s，21H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ163.75，154.40，154.18，149.10，144.00，133.45，128.83，128.22，127.03，124.85，124.70，123.53，105.31，92.05，80.98，59.89，53.06，28.17，18.61，13.20，11.23，10.39；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C31H46ClN2O3Si[M+H]+：557.2961，实测值：557.2960.
Figure BDA0001909970640001872
(3-溴-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-苯基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯(14h)
在一般的间位-炔基化程序后，底物1aa被炔基化。用制备薄层色谱法纯化后，得到化合物14h，收率56％，无色液体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.43(s，1H)，7.35(s，1H)，7.29(s，1H)，4.85(s，2H)，3.73(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，1.40(s，9H)，1.10(s，21H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ163.76，154.38，154.16，149.10，144.04，131.65，129.88，128.69，125.00，124.86，123.55，121.16，105.14，92.19，81.00，59.89，53.05，28.17，18.61，13.20，11.23，10.40；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C31H46BrN2O3Si[M+H]+：601.2456，实测值：601.2456.
Figure BDA0001909970640001881
((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)(1-甲基-4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯(14i)
在一般的间位-炔基化程序之后，底物2j被炔基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物14i，收率53％，为无色固体，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.96(s，1H)，7.35(s，1H)，7.17(s，1H)，4.95(s，2H)，3.98(s，3H)，3.72(s，3H)，2.23(s，3H)，2.21(s，3H)，1.41(s，9H)，1.15(s，21H)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ163.79，154.81，154.68，148.93，141.15，139.74，132.28，125.06，124.86，123.91，123.35，115.60，107.69，103.86，94.66，80.72，59.84，53.70，35.69，28.23，18.66，13.18，11.26，10.50；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C33H49N4O3Si[M+H]+：577.3568，实测值：577.3568.
Figure BDA0001909970640001882
(1-乙酰基-4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-二氢吲哚-6-基)((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)-甲基)氨基甲酸叔丁酯(14j)
在一般的间位-炔基化程序之后，底物2g被炔基化。通过制备型薄层色谱法纯化后，得到化合物14j，收率46％，为淡黄色固体，旋转异构体混合物，旋转异构体的比例＝84/16；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.11(s，0.84H)，7.19(s，0.16H)，6.97(s，1H)，4.93-4.82(m，2H)，4.18-4.96(m，2H)，3.72(s，3H)，3.17(t，J＝8.5Hz，1.68H)，3.05(t，J＝8.4Hz，0.32H)，2.33-2.14(m，9H)，1.40(s，9H)，1.10(s，21H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)针对次要旋转异构体的谐振被括在括号()内：13C NMR(150MHz，CDCl3)δ168.55(168.27)，163.74，154.98(154.84)，154.67，148.88，142.87(142.36)，142.27(141.67)，131.84(134.48)，125.21(124.90)，124.68(124.64)，123.98，119.35(120.76)，116.60(114.42)，104.10(103.69)，94.27(95.13)，80.46(80.63)，59.82，53.49，48.97(48.06)，28.24，27.72(26.48)，24.11(24.34)，18.62，13.17，11.18，10.52(10.45)；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C35H52N3O4Si[M+H]+：606.3722，实测值：606.3722.
3.18苯乙酸间位芳基化
Figure BDA0001909970640001891
苯乙酸芳基化的一般程序：
将2-甲基苯乙酸(0.1mmol)，Ar-I(0.25mmol)，Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)，L24(6.8mg，20mol％)，Ag2CO3(20.7mg，0.075mmol)，NBE-CO2Me(38.0mg，0.25mmol)，K2HPO4(35mg，0.2mmol)和HFIP(1.0mL)加入到10mL小瓶中。将小瓶盖上盖子并紧紧关闭。然后首先将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加热至100℃保持24小时。冷却至室温后，加入0.05mL HOAc。
然后使混合物通过
Figure BDA0001909970640001903
垫，用DCM作为洗脱液，以除去不溶的沉淀物。浓缩所得溶液，并通过制备型TLC纯化，使用2∶1的己烷∶EtOAc(含1％HOAc)作为洗脱剂，得到所需产物化合物15。
Figure BDA0001909970640001901
2-(4，4′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)乙酸
为无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.27-7.15(m，3H)，3.72(s，2H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ177.3，139.2，137.8，136.9，135.7，132.3，130.8，129.4，128.9，126.8，126.2，39.0，21.1，19.2；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C16H17O2 +[M+H]+：241.1223，实测值：241.1223.
苯胺的间芳基化的克量级规模反应(Gram Scale Reaction)
Figure BDA0001909970640001902
将化合物1a(1.43g，4.0mmol)，4-碘苯甲酸甲酯(2.1g，8.0mmol)，Pd(OAc)2(44.8mg，0.2mmol，5mol％)，配体L12(30.4mg，0.2mmol，5mol％)AgOAc(2.0g，12.0mmol)，NBE-CO2Me(608.8mg，4.0mmol)和DCE(10.0mL)加入到150mL密封管中。然后将反应混合物在100℃下搅拌48小时。冷却至室温后，使混合物通过
Figure BDA0001909970640001904
垫，以DCM作为洗脱液，去除不溶性沉淀物。浓缩所得溶液并通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需的芳基化产物，收率93％，为无色液体。
除去胺的导向基团
Figure BDA0001909970640001911
从胺中除去导向基团的一般程序：
在室温下向9n(981.2mg，2.0mmol)的DCM(8.0mL)溶液中加入TFA(1.2mL，16.0mmol)。将混合物在室温下搅拌另外24小时。将所得溶液用DCM(50mL)稀释，并用饱和碳酸钠溶液洗涤。用DCM(3×10mL)萃取水相。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩，得到固体，将其不经纯化用于下一步骤。
向前一步骤中获得的固体胺的混合物(39.0mg，0.1mmol)中加入DDQ(22.7mg，0.1mmol)，DCM/H2O(0.6mL/0.2mL)和BoC2O(69μL，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌另外24小时。接下来，使混合物通过
Figure BDA0001909970640001913
垫，用DCM作为洗脱液，以除去不溶性沉淀物。浓缩所得溶液并通过制备型TLC纯化，得到所需的芳基化产物(己烷/EA＝3/1)，为无色固体(25.2mg，收率74％)。
Figure BDA0001909970640001912
3′-((叔丁氧基羰基)氨基)-5′-甲基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸甲酯(12)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.25(s，1H)，7.12(s，1H)，6.60(s，1H)，3.95(s，3H)，2.41(s，3H)，1.55(s，9H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ167.00，152.74，145.45，140.75，139.45，138.85，129.96，128.88，127.07，127.04，122.83，118.79，114.53，80.61，52.09，28.33，21.57.
去除苯酚的导向集团
Figure BDA0001909970640001921
导向基团氢解(酚)的一般程序：
将底物7e(0.1mmol)和10％的Pd/C(30.0mg)加入装有搅拌棒和橡胶隔片的10mL小瓶中。将小瓶抽空并用氮气吹扫，然后加入2.0mL MeOH。然后将小瓶置于高压釜中，用针刺穿隔膜。将高压釜用氢气吹扫三次，然后填充至30巴压力的H2。将高压釜在室温下放置在搅拌板上充分搅拌过夜。将得到的溶液用EtOAc(5.0mL)稀释，并通过
Figure BDA0001909970640001923
塞，用EtOAc作为洗脱液。浓缩滤液，通过制备型TLC纯化，得到所需的苯酚13，收率79％。
Figure BDA0001909970640001922
4′-甲基-3′-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(13)
无色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53-7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，6.74(d，J＝1.7Hz，1H)，5.02(s，1H)，3.68(s，3H)，2.28(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ169.56，153.56，141.87，140.18，131.17，130.84，130.69，130.53，129.53，127.02，122.91，120.66，114.86，52.12，15.56；HRMS(ESI-TOF)m/z计算值C15H14O3[M+H]+：243.1016，实测值：243.1017.
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本文引用的每篇专利、专利申请和文章均以引用的方式并入。
前面的描述和实施例旨在说明而不是限制。在本发明的精神和范围内的其他变化方案是可能的，并且对于本领域技术人员来说是容易呈现的。

Claims (18)

1.一种制备式IA的化合物的方法:所述方法包括以下步骤：
a)将反应混合物加热至70℃至120℃的温度，所述反应混合物含有i)式I的芳族反应性底物化合物，其溶解或分散在1大气压下沸点为40℃至200℃的非水溶剂中，其进一步含有溶解或分散于其中的ii)催化量的Pd(II)催化剂，iii)式III的配体，其基于反应性底物的摩尔数，以10摩尔％至50摩尔％存在，iv)式II的烯键式不饱和双环化合物，其作为瞬时介体以超过所述反应性底物的量存在，v)基于所述反应性底物的量的1.5至5当量的氧化剂，以及vi)1.1至10当量的经碘取代的芳基或杂芳基偶联剂(Ar-I)；和
b)将所述温度保持足够的时间以在取代基的间位进行C-C键形成，并形成其结构式如式IA所示的反应产物
Figure FDA0003928860860000011
其中式I如下所示：
Figure FDA0003928860860000012
其中，
Ar是芳基或杂芳基；
环A是选自下组的碳环：
Figure FDA0003928860860000021
或
环A是选自下组的杂环：
Figure FDA0003928860860000022
Figure FDA0003928860860000031
其中：
PG选自乙酰基、叔丁氧基羰基；
*是Ar的连接点；和
Figure FDA0003928860860000032
是X的连接点；
环B是选自下组的杂芳环：
Figure FDA0003928860860000033
其中
Figure FDA0003928860860000041
是Y的连接点；
X是-CH2-、-O-或-N(BOC)-；
Y是-CH2-；和
n为0或1；
其中芳基任选地在间位和对位被一个或两个独立地选自下组的取代基取代：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、C1-C7-烃基、被保护的羟基取代的C1-C7-烃基、全氟-C1-C3-烃基、C(O)-C1-C7-烃基、C(O)O-C1-C7-烃基、被保护的氨基、二-(C1-C7-烃基)C1-C7-烃基膦酸酯，被保护的羟基，-O-C1-C7-烃基，-S-C1-C7-烃基，C1-C7环状烃基，被保护的羟基取代的C1-C7环状烃基，以及具有3或4个加成环原子的稠环；或者其中芳基任选在邻位被选自C(O)O-C1-C7-烃基和NHC(O)-C1-C7-烃基的取代基取代；
其中杂芳基任选地被一个或两个独立地选自下组的取代基取代：氟、氯、溴、C1-C7-烃基、全氟-C1-C3-烃基、C(O)-C1-C7-烃基，C(O)O-C1-C7-烃基，-O-C1-C7-烃基，-S-C1-C7-烃基，C1-C7环状烃基，和具有3或4个加成环原子的稠环，其中任何氮原子均不含活性氢；
其中环A任选地被一个、两个或三个独立地选自氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-C7-烃基、全氟-C1-C3-烃基、包含与直链或支链键合的4-至6-元环的C1-C7-烃基，C(O)-C1-C7-烃基，C(O)O-C1-C7-烃基，受保护的氨基，-OC1-C7-烃基和-S-C1-C7-烃基的取代基取代；
其中环B任选地被一个、两个或三个独立地选自C1-C7-烃基、C1-C3-烃基-CF3、包含与直链或支链C1-C3-取代基键合的4-至6-元环的C1-C7烃基、-O-C1-C7-烃基和-O-C1-C7-烃基-CF3的取代基取代；和
其中羟基和氨基保护基含有最多10个碳原子并且胺氮不含反应性氢；
条件是：
(a)当n为0时，X为-CH2-或-N(Boc)-；和
(b)当n为1时，X为-O-或-N(Boc)-；
其中Pd(II)催化剂为
Pd(OAc)2；
其中式III如下所示：
Figure FDA0003928860860000051
其中：
R15是含有2至12个碳原子的酰基或含有2至6个碳原子的全氟化酰基；
R16是H或C1-C6-烃基；
R17是H、C1-C6-烃基或CF 3；
R18是H或C1-C6-烃基；或者
R16和R17与它们所结合的碳原子一起形成6元环；或者
R17和R18与它们所结合的碳原子一起形成6元环；
m为0或1；和
p为0或1；
条件是：
(a)m和p相同；
(b)当m为1且p为1时，R19和R20与它们所键合的碳原子一起形成苯环；和
(c)当m和p为0时，括号内的C原子不存在，并且NHR15基团直接键合到所描绘的吡啶环上，
以及其中式II如下所示：
Figure FDA0003928860860000061
其中：
A是-CH2-；
R5是H、C1-C6-烃基、-C(O)-C1-C6-烃基、-C(O)O-C1-C6-烃基或-O-C1-C6-烃基；
R6是H、C1-C6-烃基、-C(O)-C1-C6-烃基、-C(O)O-C1-C6-烃基或-O-C1-C6-烃基；
R7是H、C1-C6-烃基、-C(O)-C1-C6-烃基、-C(O)O-C1-C6-烃基或-O-C1-C6-烃基；
R8是H、C1-C6-烃基、-C(O)-C1-C6-烃基、-C(O)O-C1-C6-烃基或-O-C1-C6-烃基；
R9是H、C1-C6-烃基、-C(O)-C1-C6-烃基、-C(O)O-C1-C6-烃基或-O-C1-C6-烃基；和
R10是H、C1-C6-烃基、-C(O)-C1-C6-烃基、-C(O)O-C1-C6-烃基或-O-C1-C6-烃基；
其中所述氧化剂选自：AgC(O)C(CH3)3、AgOC(O)CH3、AgOBz、Ag2CO3和Ag2O；和
其中所述偶联剂如下所示：
Ar—I。
2.根据权利要求1所述的方法，其中n为0。
3.根据权利要求1所述的方法，其中n为1。
4.根据权利要求3所述的方法，其中环B是选自下组的任选取代的杂芳环：
Figure FDA0003928860860000071
5.根据权利要求4所述的方法，其中环B是：
Figure FDA0003928860860000072
其中：
R1是H、C1-C6-烃基、-O-C1-C6-烃基或-O-C1-C6-烃基-CF3；
R2是H、C1-C6-烃基、-O-C1-C6-烃基或-O-C1-C6-烃基-CF3；
和
R3是H、C1-C6-烃基、-O-C1-C6-烃基或-O-C1-C6-烃基-CF3；
条件是R1、R2和R3中的至少一个不是H。
6.根据权利要求5所述的方法，其中X是-O-。
7.根据权利要求5所述的方法，其中X是-N(Boc)-。
8.根据权利要求5所述的方法，其中环A选自由以下组成的组：
Figure FDA0003928860860000081
9.根据权利要求5所述的方法，其中环A选自由以下组成的组：
Figure FDA0003928860860000091
10.根据权利要求9所述的方法，其中环A是：
Figure FDA0003928860860000092
11.根据权利要求10所述的方法，其中环A被至少一个取代基取代。
12.根据权利要求9所述的方法，其中环A选自由以下组成的组：
Figure FDA0003928860860000093
13.根据权利要求12所述的方法，其中环A选自由以下组成的组：
Figure FDA0003928860860000101
14.根据权利要求1所述的方法，其中R10是-C(O)O-C1-C6-烃基。
15.根据权利要求14所述的方法，其中：
R5是H；
R6是H；
R7是H；
R8是H；和
R9是H。
16.根据权利要求1的方法，其中R15是-C(O)-CH3或-C(O)-金刚烷-1-基。
17.根据权利要求16所述的方法，其中：
R16是H；
R17是C1-C6-烃基或CF3；和
R18是H。
18.根据权利要求1的方法，其中该方法包括回收式IA化合物。
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