CN109265408B

CN109265408B - 二氟甲基取代噁烷-2-酮的合成方法

Info

Publication number: CN109265408B
Application number: CN201811509649.0A
Authority: CN
Inventors: 郑保富; 付小旦; ***; 周治国; 高强
Original assignee: Medchemexpress China Co ltd
Current assignee: Medchemexpress China Co ltd
Priority date: 2018-12-11
Filing date: 2018-12-11
Publication date: 2020-09-01
Anticipated expiration: 2038-12-11
Also published as: CN109265408A

Abstract

本发明涉及一种制备二氟甲基取代噁烷‑2‑酮的合成方法，该方法以化合物III为原料，经过氟代、脱保护两步反应制备得到化合物I；本方法操作简便、反应易于监控，合成周期短，收率高、风险低、成本低，适于工业化生产；

Description

二氟甲基取代噁烷-2-酮的合成方法

技术领域

本发明涉及一种二氟甲基取代噁烷-2-酮的合成方法，本发明属于有机合成领域。

背景技术

4,4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮作为制备具有磷酸肌醇-3激酶调节活性或功能的苯并氧杂吖庚因唑烷酮化合物的中间体，WO2017001645A1、WO2017001658A1公开的4,4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的合成方法，如下式所示，需以化合物1为原料经过氧化、氟代、脱保护、两步选择性上保护、叠氮化钠取代、还原、脱保护及成环9步反应制备得到。发明人发现，化合物2不稳定且挥发性强，-20℃充氩气条件下仅可稳定保存4-5天；并且化合物2的纯度对氟代反应影响较大，发明人发现当化合物2的纯度小于80％时，核磁监控氟代反应制备化合物3非常杂乱，纯化后得到化合物3收率小于30％；为提高氟代反应收率，需精馏纯化制备纯品化合物2，但纯化过程损失较大。化合物3无法通过薄层色谱和液相色谱检测，导致氟代反应不易中控。此外，由化合物6制备化合物7时，需要使用危险性高的叠氮化钠，所引入的叠氮基团需要使用昂贵的钯催化剂氢化还原至氨基。综上所述，现有的制备4,4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的方法存在反应风险性高、反应周期长、不易中控、不易存储、成本高、原子经济性差等问题，不适合工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是在于提供一种安全简单的二氟甲基取代噁烷-2-酮及其立体异构体、水合物、溶剂化物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案可用以下流程表示：

其中，n＝1，2，3；

(1)步骤1，化合物III在氟化试剂的作用下，制备得到化合物II。所述氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫(DAST)、N,N-二乙基-S,S-二氟-硫化亚胺四氟硼酸盐(XtalFluor-E)、XtalFluor-E\氟化氢吡啶、XtalFluor-E\三乙胺三氢氟酸盐、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、二甲氨基三氟化硫或2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂，优选为DAST或BAST；所述氟化试剂与化合物III的投料摩尔比为1～2.5:1；适合所述反应的有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈、四氯化碳、乙二醇、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、苯、DMF或THF中的一种或多种，优选为二氯甲烷或甲苯中的一种或两种；适合所述反应的温度为0～35℃；更进一步的，加入氟化试剂时，需控制反应液温度不超过10℃。

所述反应可以方便地采用磷钼酸显色方法进行反应监测和中控。所述氟代反应未检测到单氟代或异位二氟代等副产物；

所述氟代反应结束后，控制反应液内温低于40℃淬灭反应，加入第一有机溶剂萃取、合并有机相干燥、过滤浓缩，通过快速柱色谱分离制备得到粗品化合物II；所得粗品化合物II可在第二有机溶剂中打浆制备得到纯度高达99％的白色固体化合物II；所述第一有机溶剂选择二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、THF或DMF中的一种或多种；所述第二有机溶剂选自甲叔醚、石油醚、正己烷或正庚烷中的一种或多种。

化合物III可依据US20070004728中公布的2-氧代-3-(三苯基甲基)-1,3-噁唑烷-4-甲醛的方法制备得到。

(2)步骤2，化合物II在脱保护试剂的作用下发生脱保护反应制备得到化合物I。发明人发现，采用柠檬酸、甲酸、乙酸、磷酸、氯乙酸、苯甲酸等无法将三苯甲基脱除；适于步骤2的脱保护试剂选自三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸或硫酸中的一种或多种，优选为盐酸，更优选为盐酸气体、盐酸水溶液或盐酸在二氧六环中的溶液；适合所述脱保护反应的溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈、四氯化碳、乙二醇、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、苯、DMF、THF或水中的一种或多种，优选为二氯甲烷、甲醇或乙醇中的一种或多种；适合所述脱保护反应的温度为0～50℃。所述反应结束后，其后处理方法为，将反应液降至室温，低温浓缩后快速柱色谱分离。

本发明的优点主要在于：

1.本发明公开了一条制备二氟甲基取代噁烷-2-酮的合成方法，本方法避免使用叠氮化钠和昂贵的氢氧化钯/碳，大大的降低了风险、节约了成本；

2.本发明所公开的方法可以非常方便的对氟代反应进行中控监测，提高了对反应的可控性。

3.本发明所公开的方法与现有技术相比，减少了反应步骤，缩短了合成周期，降低了反应成本；且本发明所公开的方法整体收率高，增加了原子经济性，后处理简便，成功开展了百克级别二氟甲基取代噁烷-2-酮的制备，两步收率高达82％，本发明所公开的方法适于工业化放大生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的操作或步骤，通常按照本领域的常规条件进行。

实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。

实施例中所述的室温均指5-35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用，所有溶剂均购自商业化供应商。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显像，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。

1H-NMR谱在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录。

本发明中使用的缩写具有本领域常规含义。其中，DMF代表N,N-二甲基甲酰胺，THF代表四氢呋喃，TBS代表叔丁基二甲基硅基，Tf代表三氟甲磺基，Trt代表三苯甲基，DAST代表二乙胺基三氟化硫，XtalFluor-E代表N,N-二乙基-S,S-二氟-硫化亚胺四氟硼酸盐，BAST代表双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，PE代表石油醚，EA代表乙酸乙酯，DCM代表二氯甲烷。

原料的制备

1、(S)-2-氧代-3-三苯甲基唑烷-4-甲醛的制备

步骤(1)、N-三苯甲基-L-丝氨酸甲酯的制备

将L-丝氨酸甲酯盐酸盐(300g，1.93mol)分散于二氯甲烷(2.5L)中，加入三乙胺(391g，3.86mol)，控制内温0～10℃之间，滴加三苯基氯甲烷(541g，1.93mol)的二氯甲烷溶液(1.5L)，滴加完毕后升至室温反应过夜。将反应液缓慢倒入饱和食盐水(2L)中，搅拌分层后，分出有机相，水相加DCM(2×1L)萃取，合并有机相后用饱和氯化钠(2L)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干得白色固体N-三苯甲基-L-丝氨酸甲酯(590g，收率84.5％)。

步骤(2)、(S)-2-氧代-3-三苯甲基噁唑烷-4-羧酸甲酯的制备

将N-三苯甲基-L-丝氨酸甲酯(560g，1.55mol)溶于甲苯(4L)中，加入三乙胺(260g，2.57mol)，冰浴条件下，滴加三光气(506g，1.70mol)的甲苯(2L)溶液，滴加完毕后升至室温反应过夜，TLC检测反应完成。将反应液冷却至10℃以下，缓慢滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH至7后加入EA(2L)萃取，有机相依次使用饱和碳酸钠水溶液(2L)、氯化钠水溶液(2L)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，抽干得白色固体粗品，加入PE/EA混合溶液(1L，PE:EA＝3:1)打浆，过滤后干燥得到纯品(S)-2-氧代-3-三苯甲基噁唑烷-4-羧酸甲酯(534g，收率89％)。

步骤(3)、(S)-2-氧代-3-三苯甲基唑烷-4-甲醛的制备

将(S)-2-氧代-3-三苯甲基噁唑烷-4-羧酸甲酯(200g，0.51mmol)溶于THF(4L)中，惰性气体保护下，控制内温小于-30℃缓慢加入四氢铝锂(23g，0.60mmol)，反应2h后TLC监测反应完成。将反应液升温至-10～0℃后，缓慢加入EA(23ml)搅拌15min后，依次缓慢加入水(23ml)、20％NaOH水溶液(23ml)、水(69ml)搅拌0.5h后，加入硫酸镁(50g)搅拌0.5h后过滤浓缩，乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液浓缩得白色胶状物(195g)。

将所得白色胶状物溶于DCM(3L)，控制反应温度小于20℃加入戴斯-马丁氧化剂(262.6g，0.62mol)，室温反应过夜。将反应液降温至15～20℃，加入硫代硫酸钠溶液(3.5L)，搅拌半小时后分层，水相加中DCM(500ml×2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸钠水溶液(500ml)、饱和食盐水(600ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，将所得粗品在石油醚中打浆，过滤后干燥得到(S)-2-氧代-3-三苯甲基唑烷-4-甲醛(170g，93.2％，其核磁表征信息与US 20070004728中的公开的表征信息一致)。

2、(R)-2-氧代-3-三苯甲基唑烷-4-甲醛的制备

参照(S)-2-氧代-3-三苯甲基唑烷-4-甲醛的制备方法制备得到(¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ9.21(d,1H,J＝3.1Hz),7.34(m,15H),4.49(dd,1H,J＝9.5,9.5Hz),4.35(ddd,1H,J＝3.1,4.5,9.5Hz),4.19(dd,1H,J＝4.5,9.2Hz))。

3、(S)-2-氧代-3-三苯甲基-1,3-噁嗪烷-4-甲醛的制备

参照(S)-2-氧代-3-三苯甲基唑烷-4-甲醛的制备方法制备得到(¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ9.41(d,1H,J＝3.1Hz),7.32(m,15H),4.52-3.90(m,3H),2.30-1.80(m,2H))。

实施例1：

步骤(1)：(S)-4-(二氟甲基)-3-三苯甲基噁唑烷-2-酮的制备

室温下，将(S)-2-氧代-3-三苯甲基唑烷-4-甲醛(500g，1.27mol)溶于DCM(10L)中，惰性气体保护下，将反应液冷却，控制反应温度不超过10℃，慢慢注入DAST(253ml，1.9mol)，加完后，升至30～35℃反应，硅胶板磷钼酸显色监控反应。反应完成后，将反应液缓慢倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液(8L)中，控制滴速，控制内温小于40℃，淬灭完全后搅拌分层，水相加入二氯甲烷(3L×3)萃取，合并有机相，并用饱和氯化钠洗涤(2.5×2L)，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩，快速柱层析分离(PE:EA＝10:1～2:1)制备得到470g粗品，将此粗品化合物在甲叔醚(500ml)中打浆，过滤抽干得白色固体(S)-4-(二氟甲基)-3-三苯甲基噁唑烷-2-酮(438g，收率91％，纯度99％，¹H-NMR(CDCl₃，400Hz)δ7.39-7.25(m,15H)，4.90-4.55(m,2H)，4.46-4.41(t,1H)，4.17-4.08(m,1H))。

步骤(2)：(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备

室温下，将(S)-4-(二氟甲基)-3-三苯甲基噁唑烷-2-酮(369g，0.97mol)溶于甲醇(4L)中，加入盐酸/二氧六环(4N，2L)溶液，升温50℃反应，硅胶板磷钼酸显色监控反应。反应完成后，降至室温，将反应液浓缩除去溶剂后，加入二氯甲烷(5ml)溶解后，湿法上样进行硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)分离得到黄色油状(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(120g，收率90％，¹H-NMR(CDCl₃，400Hz)δ6.08(s，2H)，5.93-5.64(m，1H)，4.92-4.36(m，2H)，4.14-4.00(m，1H))。

实施例2：

步骤(1)：(R)-4-(二氟甲基)-3-三苯甲基噁唑烷-2-酮的制备

室温下，将(R)-2-氧代-3-三苯甲基唑烷-4-甲醛(2g，5.59mmol)溶于甲苯(20ml)中，惰性气体保护下，将反应液冷却，控制反应温度不超过10℃，慢慢注入BAST(2.5ml，13.98mmol)，加完后，升至35℃反应，硅胶板磷钼酸显色监控反应。反应完成后，依据实施例4的后处理方法制备得到白色固体(R)-4-(二氟甲基)-3-三苯甲基噁唑烷-2-酮(1.91g，收率90％，ESI/MS:m/z＝381(M+H)⁺)。

步骤(2)：(R)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备

室温下，将(R)-4-(二氟甲基)-3-三苯甲基噁唑烷-2-酮(1.9g，5.00mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，通入盐酸气，继续搅拌至硅胶板磷钼酸显色监控反应完成。将反应液浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷(2ml)溶解后，湿法上样进行硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)分离得到黄色油状(R)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(617mg，收率90％，ESI/MS:m/z＝138(M+H)⁺)。

实施例3：

步骤(1)：(S)-4-(二氟甲基)-3-三苯甲基-1,3-噁嗪烷-2-酮的制备

冰浴条件下，将(S)-2-氧代-3-三苯甲基-1,3-噁嗪烷-4-甲醛(1g，2.69mmol)溶于甲苯(5ml)和二氯甲烷(5ml)中，惰性气体保护下，将反应液冷却，控制反应温度不超过10℃，慢慢注入DAST(0.35ml，2.69mmol)，加完后，升至室温搅拌至硅胶板磷钼酸显色监控反应完全。反应完成后，依据实施例4的后处理方法制备得到白色固体(S)-4-(二氟甲基)-3-三苯甲基-1,3-噁嗪烷-2-酮(900mg，收率85％，ESI/MS:m/z＝394(M+H)⁺)。

步骤(2):(S)-4-(二氟甲基)-1,3-噁嗪烷-2-酮的制备

冰浴条件下，将(S)-4-(二氟甲基)-3-三苯甲基-1,3-噁嗪烷-2-酮(900mg，2.29mmol)溶于乙醇(10ml)中，加入盐酸水溶液(4N，5.7ml)，升至50℃，继续搅拌至硅胶板磷钼酸显色监控反应完成。将反应液降至室温后，浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷(1.5ml)溶解后，湿法上样进行硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)分离得到黄色油状(S)-4-(二氟甲基)-1,3-噁嗪烷-2-酮(294mg，收率85％，ESI/MS:m/z＝152(M+H)⁺)。

对比例1：(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备

室温下，将(S)-4-(二氟甲基)-3-三苯甲基噁唑烷-2-酮(500mg，1.32mmol)溶于乙醇(5ml)中，加入乙酸(1.1ml，19.8mmol)，升温至50℃反应，在反应0.5h、1h、2h分别采用硅胶板磷钼酸显色监控反应，均未监测到有脱保护产品产生；将反应体系升温至回流，搅拌过夜，硅胶板磷钼酸显色及液相色谱仍均未监测到有(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮生成。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种制备二氟甲基取代噁烷-2-酮化合物I的合成方法，其特征在于，包括如下步骤，

步骤1，化合物III在氟化试剂的作用下，有机溶剂中，制备得到化合物II，

步骤2，化合物II在脱保护试剂的作用下发生脱保护反应制备得到化合物I，

其中，n＝1，2，3；

步骤1中，所述氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；所述氟化试剂与化合物III的投料摩尔比为1～2.5:1；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈、四氯化碳、乙二醇、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、苯、DMF、THF中的一种或多种；适合所述反应的温度为0～35℃；

步骤2中，所述脱保护试剂选自三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、氯化氢气体、氯化氢在二氧六环中的溶液或硫酸中的一种或多种；所述脱保护反应的溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈、四氯化碳、乙二醇、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、苯、DMF、THF或水中的一种或多种；所述脱保护反应的温度为0～50℃。

2.如权利要求1所述的化合物I的合成方法，其特征在于，步骤1中，加入所述氟化试剂过程中反应液温度不超过10℃。

3.如权利要求1所述的化合物I的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述反应结束后，淬灭反应，加入第一有机溶剂萃取、合并有机相干燥、过滤浓缩，通过快速柱色谱分离制备得到粗品化合物II；所得粗品化合物II在第二有机溶剂中打浆制备得到高纯度纯品化合物II。

4.如权利要求3所述的化合物I的合成方法，其特征在于，所述第一有机溶剂选择二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、THF或DMF中的一种或多种；所述第二有机溶剂选自甲叔醚、石油醚、正己烷或正庚烷中的一种或多种。

5.如权利要求1所述的化合物I的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述适合所述反应的有机溶剂为二氯甲烷或甲苯中的一种或两种。

6.如权利要求1所述的化合物I的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述脱保护试剂为盐酸。

7.如权利要求1所述的化合物I的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述脱保护试剂为氯化氢气体、氯化氢在二氧六环中的溶液。

8.如权利要求1所述的化合物I的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述脱保护反应的溶剂选自二氯甲烷、甲醇或乙醇中的一种或多种。