CN109251861B - 多轴机器人应用于细胞工厂制备生物制品的方法 - Google Patents

Abstract

一种多轴机器人应用于细胞工厂制备生物制品的方法，解决现有技术存在的需要大量人工操作，恒温室环境难以控制，不利于培养物的生长和扩增，生产成本高的问题。通过恒温室内若干组依次呈扇形布置的培养架，以及恒温室和操作室之间观察窗上设置的手臂操作口和管路连接口，来配合多轴机器人实现对具有特殊结构的细胞工厂框架的抓取，移动和翻转晃动等操作，以替代采用人工和其他固定式设备的操作工艺。该方法对细胞工厂进行了集中培养、集中操作，操作不用人工推动，且不需要离开恒温室，故培养环境易于控制、培养物温度变化小，利于规模化高效生产，产品一致性好，污染率低，并能够节约整体运行成本。

Description

多轴机器人应用于细胞工厂制备生物制品的方法

技术领域

本发明属于生物制品制备技术领域，具体涉及一种可代替人工和固定式设备来完成细胞工厂内细胞基质的培养，培养环境易于控制、培养物温度变化小，利于规模化高效生产，产品一致性好，污染率低，能够节约整体运行成本的多轴机器人应用于细胞工厂制备生物制品的方法。

背景技术

细胞工厂是一种细胞培养装置，在有限的空间内利用了最大限度的培养表面，从而节省了空间；其可用于如疫苗、单克隆抗体或生物制药等工业规模生产，特别适合于贴壁细胞，也可用于悬浮培养，并且，在从实验室规模进行放大时不会改变细胞生长的动力学条件，使放大变得简单易行，低污染风险，节省空间。

目前，使用细胞工厂进行生物制品的制备，普遍采用固定式设备，即：将细胞工厂推到翻转器上进行换液、晃动和旋转等操作，以完成培养的各种步骤；但这种传统工艺存在以下缺点：1、细胞工厂体积较大，重量较沉，对培养环境的要求高；故移动至翻转器的操作困难，增加了人工操作的工作量，且无菌环境控制难度高。2、由于需要将细胞工厂推送到翻转器上进行操作，从而改变了细胞工厂所在温度的环境，不利于培养物的生长和扩增。3、细胞工厂翻转器只能一次对一组细胞工厂进行操作，对大量的细胞工厂操作时需要配置多台设备，不但提高了生产成本和工作人员的数量，而且，制约了生产规模。故有必要对现有技术中利用细胞工厂制备生物制品的工艺和装置予以改进。

发明内容

本发明就是针对上述问题，提供一种可代替人工和固定式设备来完成细胞工厂内细胞基质的培养，培养环境易于控制、培养物温度变化小，利于规模化高效生产，产品一致性好，污染率低，能够节约整体运行成本的多轴机器人应用于细胞工厂制备生物制品的方法。

本发明所采用的技术方案是：该多轴机器人应用于细胞工厂制备生物制品的方法包括如下步骤：

步骤一、在恒温室内设置若干组依次呈扇形布置的培养架，培养架上分别设置有细胞工厂框架，各细胞工厂框架内放置有细胞工厂；在若干组扇形布置的培养架的中间位置设置多轴机械手臂；恒温室一侧的侧壁上设置有观察窗，观察窗上分别设置有手臂操作口和管路连接口；观察窗的侧部设置有细胞工厂输送口，以利用输送推车将装有细胞工厂的细胞工厂框架经由外侧的操作室、传送入恒温室内；

步骤二、通过控制器控制多轴机械手臂动作，以利用多轴机械手臂前端机械手腕处安装的框架抓手，将细胞工厂框架从培养架上相应的固定位点，抓取移动到恒温室内部、靠近观察窗一侧的操作位点处；通过观察窗上的手臂操作口，将输液管路分别固定连接在细胞工厂框架内的各个细胞工厂上；然后，再将固定在操作位点处的各细胞工厂上的输液管路，从管路连接口传递到外侧的操作室内，并将管路与操作室内的细胞混悬液储液罐相连；

步骤三、输液管路连接好之后，驱动多轴机械手臂，进而带动框架抓手上的细胞工厂框架旋转至加液角度，之后，通过蠕动泵将细胞混悬液储液罐内的细胞混悬液加入至细胞工厂中；再利用机械手腕的旋转和往复运动，来轻微摇晃细胞工厂框架、以使细胞混悬液平均分布到细胞工厂的每一层；然后，断开输液管路，控制多轴机械手臂将操作位点处的细胞工厂框架放回到原培养架的固定位点，进行培养；

步骤四、当细胞工厂内的细胞培养满足工艺要求后，再次利用多轴机械手臂，将细胞工厂框架从培养架上相应的固定位点，抓取移动到恒温室内部的操作位点处；通过观察窗上的手臂操作口，将输液管路分别固定连接在细胞工厂框架上的各个细胞工厂上，再将管路与操作室内的废液罐相连；然后，驱动多轴机械手臂前端的机械手腕旋转，以带动细胞工厂框架旋转至排液角度，之后，利用蠕动泵将细胞工厂内的废液排出到废液罐中；

步骤五、细胞工厂内的废液排出后，连接细胞工厂与胰酶储液罐，然后，驱动多轴机械手臂前端的机械手腕旋转、带动细胞工厂框架旋转至加液角度，并通过蠕动泵将胰酶加入至细胞工厂中；之后，将细胞工厂调整至水平状态，以使胰酶充分润洗细胞表面；随后，将输液管路与废液罐相连，再把细胞工厂框架旋转至排液角度，从而将胰酶排入到废液罐中；

步骤六、静置数分钟消化后，将输液管路与培养基储液罐相连，之后，细胞工厂框架旋转至加液角度，并通过蠕动泵将培养基加入至细胞工厂中；然后，再利用机械手腕的往复转动，来轻微摇晃细胞工厂框架、使细胞混悬；

步骤七、将与细胞工厂相连的输液管路与收获罐相连，驱动多轴机械手臂前端的机械手腕旋转，以带动细胞工厂框架旋转至排液角度，使用蠕动泵将细胞混悬液排出到收获罐中，以获得细胞收获液。

所述步骤一，呈扇形布置的培养架上分别设置的细胞工厂框架由框架主体构成，框架主体内部设置有若干组并排布置、用于放置细胞工厂的竖直腔，竖直腔的上端设置有放置开口；各竖直腔上端的放置开口的上方，设置有用于压紧、固定各细胞工厂的压紧板。以经由放置开口将细胞工厂安放在竖直腔内，并利用压紧板将各细胞工厂的位置固定住。

所述压紧板由长条状的压板主体构成，压板主体的两端分别设置有用于与框架主体侧部相卡接的卡合部，压板主体的下侧设置有硅胶层板。以利用压紧板两端的卡合部、将放置在细胞工厂框架内的细胞工厂固定住，并通过压紧板下侧硅胶层板与细胞工厂上部的柔性接触，来防止对细胞工厂的损伤。

所述细胞工厂框架的框架主体的后侧，设置有用于放置输液管路的软管收纳盒，且软管收纳盒的上方还设置有夹管板。以将用于与细胞工厂框架内放置的各细胞工厂相连的输液管路收纳于软管收纳盒内，并利用夹管板对各条管路进行夹固和捋顺，便于管路与各输液罐体的连接操作。

所述步骤二，多轴机械手臂前端机械手腕处设置的框架抓手包括抓手主体，抓手主体的一端设置有机械手臂连接部，抓手主体另一端的中部设置有柱状的插接凸块，柱状插接凸块的弧形侧壁上，分别设置有若干个沿圆周方向、等间距布置的伸缩卡珠，同时，所述抓手主体布置有插接凸块的一端，还设置有定位销；相应地，所述细胞工厂框架上设置有用于与框架抓手相配合连接的定位抓取盘，定位抓取盘包括抓取盘主体，抓取盘主体的中部设置有抓取插接孔，抓取插接孔的内侧壁上、与框架抓手插接凸块上的伸缩卡珠相对应的位置，设置有环形卡接凹槽，且抓取盘主体与框架抓手相对的一侧，设置有用于与定位销配合插接的定位孔。以利用机械手臂连接部将框架抓手与多轴机械手臂前端的机械手腕处相连，并通过框架抓手的插接凸块与细胞工厂框架定位抓取盘的抓取插接孔的定位插接，来实现多轴机械手臂对细胞工厂框架的稳固抓取和移动。

本发明的有益效果：本发明提供了一种在生物制品生产车间使用的多轴机器人应用于细胞工厂制备生物制品（例如：细胞，病毒或细菌类等）的工艺方法，通过恒温室内若干组依次呈扇形布置的培养架，以及恒温室和操作室之间观察窗上设置的手臂操作口和管路连接口，来配合多轴机器人实现对具有特殊结构的细胞工厂框架的抓取，移动和翻转晃动等操作，以替代采用人工和其他固定式设备的操作工艺；进而解决传统工艺需要大量人工操作，恒温室环境难以控制，培养物温度变化大的问题。该多轴机器人应用于细胞工厂制备生物制品的方法，由于细胞工厂不需要手工移动，这就显著降低了工作量和工作强度，自动化程度高，减少操作人员的数量。同时，因为对细胞工厂进行了集中培养、集中操作，操作不用人工推动，且不需要离开恒温室，所以保证操作的全部过程没有过大的温度变化；从而减少了人为干预，有效提高了环境的可控性，降低污染风险，利于规模化高效生产，产品一致性好；并大幅度降低设备投入，节约整体运行成本。

附图说明

图1是本发明的恒温室与操作室的一种布局示意图。

图2是本发明的恒温室内部的培养架、细胞工厂框架和多轴机械手臂的一种布置结构示意图。

图3是图2中的多轴机械手臂与细胞工厂框架的一种连接结构示意图。

图4是图3中的细胞工厂框架的一种结构示意图。

图5是图4的A向视图。

图6是图4中的压紧板的一种结构示意图。

图7是图4中的定位抓取盘的一种结构示意图。

图8是图3中的框架抓手的一种结构示意图。

图9是图8中的框架抓手与图7中的定位抓取盘的一种连接结构示意图。

图中序号说明：1恒温室、2培养架、3细胞工厂框架、4多轴机械手臂、5操作室、6细胞工厂输送口、7输送推车、8管路连接口、9观察窗、10手臂操作口、11操控显示屏、12操作位点、13手臂固定基座、14机械手腕、15框架抓手、16框架主体、17定位抓取盘、18压紧板、19细胞工厂、20夹管板、21软管收纳盒、22压板主体、23卡合部、24硅胶层板、25抓取盘主体、26抓取插接孔、27环形卡接凹槽、28定位孔、29抓手主体、30定位销、31插接凸块、32伸缩卡珠、33机械手臂连接部。

具体实施方式

根据图1～9详细说明本发明的具体步骤。该多轴机器人应用于细胞工厂制备生物制品的方法（以细胞消化收获为例），包括但不限于如下步骤：

步骤一、在用于生物制品制备的恒温室1内，设置若干组依次呈扇形布置的培养架2，各培养架2上分别设置有1～4组细胞工厂框架3。细胞工厂框架3由框架主体16构成，框架主体16内部设置有四组并排布置、用于放置细胞工厂19的竖直腔，竖直腔的上端设置有放置开口，细胞工厂19经由各竖直腔上端的放置开口放入到细胞工厂框架3内。细胞工厂框架3各竖直腔上端的放置开口的上方、细胞工厂19的上部，设置有用于压紧、固定各细胞工厂19的压紧板18。压紧板18由长条状的压板主体22构成，压板主体22的两端分别设置有用于与框架主体16侧部相卡接的卡合部23，压板主体22的下侧设置有硅胶层板24。进而使用压紧板18将各细胞工厂19的位置固定住，并利用压紧板18两端的卡合部23、将放置在细胞工厂框架3内的细胞工厂19固定住，且通过压紧板18下侧硅胶层板24与细胞工厂19上部的柔性接触，来防止对细胞工厂19的损伤。

细胞工厂框架3的框架主体16的后侧，设置有用于放置输液管路的软管收纳盒21，且软管收纳盒21的上方还设置有夹管板20。从而将用于与细胞工厂框架3内放置的各细胞工厂19分别相连的输液管路，临时收纳于软管收纳盒21内，并利用夹管板20对各条管路进行夹固和捋顺，便于管路与各输液罐体的后续连接操作。

并且，在若干组呈扇形布置的培养架2的中间位置处，设置多轴机械手臂4（例如：Staubli公司的TX200机械手臂）；多轴机械手臂4通过手臂固定基座13安装在恒温室1内。恒温室1一侧的侧壁上设置有透明的观察窗9，观察窗9上分别设置有若干组手臂操作口10和管路连接口8。观察窗9的侧部设置有细胞工厂输送口6，以利用输送推车7将装有细胞工厂19的细胞工厂框架3经由外侧的操作室5、传送入恒温室1内，进行生物制品（包括但不限于mrc-5细胞，2bs细胞，vero细胞，cho细胞等贴壁细胞）的制备。

步骤二、通过操作室5内、观察窗9旁设置的操控显示屏11，控制多轴机械手臂4动作，进而利用多轴机械手臂4前端机械手腕14处设置的框架抓手15，将细胞工厂框架3从培养架2上相应的固定位点，抓取移动到恒温室1内部、靠近观察窗9一侧的操作位点12处。机械手腕14处设置的框架抓手15包括圆盘状的抓手主体29，抓手主体29的一端设置有机械手臂连接部33，抓手主体29另一端的中部设置有柱状的插接凸块31；且柱状插接凸块31的弧形侧壁上，分别设置有若干个沿圆周方向、等间距布置的气动伸缩卡珠32；伸缩卡珠32可利用压缩空气来实现伸出和缩回，进而使框架抓手15与细胞工厂框架3上的定位抓取盘17紧固连接。框架抓手15的抓手主体29布置有插接凸块31的一端，还设置有定位销30。

相应地，细胞工厂框架3的框架主体16的前侧（与布置有软管收纳盒21一侧相对的另外一侧），设置有用于与框架抓手15相配合连接的定位抓取盘17。定位抓取盘17包括圆盘状的抓取盘主体25，抓取盘主体25的中部设置有用于与框架抓手15插接凸块31相配合的抓取插接孔26；抓取插接孔26的内侧壁上、与框架抓手15插接凸块31上的气动伸缩卡珠32相对应的位置处，设置有一圈环形卡接凹槽27。同时，定位抓取盘17的抓取盘主体25与框架抓手15相对的一侧，设置有用于与框架抓手15上的定位销30配合插接的定位孔28。从而利用机械手臂连接部33将框架抓手15与多轴机械手臂4前端的机械手腕14处相连接，并通过框架抓手15的插接凸块31与细胞工厂框架3定位抓取盘17的抓取插接孔26的定位插接，来实现多轴机械手臂4对细胞工厂框架3的稳固抓取和移动。

通过透明观察窗9上的手臂操作口10，将输液管路的一端分别固定连接在位于操作位点12处的细胞工厂框架3上的各个细胞工厂19上；然后，再将固定在各细胞工厂19上的输液管路的另一端，从管路连接口8传递到外侧的操作室5内，并将管路与操作室5内的细胞混悬液储液罐相连。

步骤三、输液管路与细胞混悬液储液罐连接好之后，驱动多轴机械手臂4前端的机械手腕14旋转，进而带动框架抓手15上所定位抓取的细胞工厂框架3旋转至加液角度，之后，通过操作室5内的蠕动泵、将细胞混悬液储液罐内的细胞混悬液加入至细胞工厂19中。随后，再利用机械手腕14的往复转动，来轻微摇晃细胞工厂框架3、以使细胞混悬液平均分布到细胞工厂19的每一层。然后，断开输液管路与细胞混悬液储液罐的连接（将输液管路临时收纳于软管收纳盒21内），控制多轴机械手臂4将操作位点12处的细胞工厂框架3放回到原培养架2的固定位点，进行培养。

步骤四、当细胞工厂19内的细胞培养满足工艺要求后，再次利用多轴机械手臂4，将细胞工厂框架3从培养架2上相应的固定位点，抓取移动到恒温室1内部的操作位点12处。并通过观察窗9上的手臂操作口10，将分别固定连接在细胞工厂框架3内的各个细胞工厂19上的输液管路，与操作室5内的废液罐相连。然后，驱动多轴机械手臂4前端的机械手腕14旋转，以带动细胞工厂框架3旋转至排液角度；之后，利用蠕动泵将细胞工厂19内的废液排出到废液罐中。

步骤五、培养好以后的细胞工厂19内的废液排出后，将与细胞工厂19相连的输液管路再与操作室5内的胰酶储液罐相连；然后，驱动多轴机械手臂4前端的机械手腕14旋转、带动细胞工厂框架3旋转至加液角度，并通过蠕动泵将胰酶加入至细胞工厂19中。之后，通过多轴机械手臂4前端的机械手腕14、将细胞工厂19调整至水平状态，以使胰酶充分清洗细胞表面；随后，将输液管路从胰酶储液罐上拔下、并再次与废液罐相连，并把细胞工厂框架3旋转至排液角度，从而将胰酶排出到废液罐内。

步骤六、静置数分钟、胰蛋白酶消化后，将分别固定连接在各细胞工厂19上的输液管路与操作室5内的培养基储液罐相连；之后，通过多轴机械手臂4前端机械手腕14的旋转，驱使细胞工厂框架3旋转至加液角度，并通过蠕动泵将培养基加入至细胞工厂19中。然后，再利用多轴机械手臂4前端机械手腕14的往复转动，来轻微摇晃细胞工厂框架3、使细胞混悬。

步骤七、细胞混悬完成以后，将与细胞工厂19相连的输液管路与操作室5内的收获罐相连，驱动多轴机械手臂4前端的机械手腕14旋转，以带动细胞工厂框架3旋转至排液角度；之后，使用蠕动泵将细胞混悬液排出到收获罐中，以获得细胞收获液。

Claims (3)

1.一种多轴机器人应用于细胞工厂制备生物制品的方法，其特征在于：包括如下步骤：

步骤一、在恒温室（1）内设置若干组依次呈扇形布置的培养架（2），培养架（2）上分别设置有细胞工厂框架（3），各细胞工厂框架（3）内放置有细胞工厂（19）；在若干组扇形布置的培养架（2）的中间位置设置多轴机械手臂（4）；恒温室（1）一侧的侧壁上设置有观察窗（9），观察窗（9）上分别设置有手臂操作口（10）和管路连接口（8）；观察窗（9）的侧部设置有细胞工厂输送口（6），以利用输送推车（7）将装有细胞工厂（19）的细胞工厂框架（3）经由外侧的操作室（5）、传送入恒温室（1）内；

所述步骤一，呈扇形布置的培养架（2）上分别设置的细胞工厂框架（3）由框架主体（16）构成，框架主体（16）内部设置有若干组并排布置、用于放置细胞工厂（19）的竖直腔，竖直腔的上端设置有放置开口；各竖直腔上端的放置开口的上方，设置有用于压紧、固定各细胞工厂（19）的压紧板（18）；所述压紧板（18）由长条状的压板主体（22）构成，压板主体（22）的两端分别设置有用于与框架主体（16）侧部相卡接的卡合部（23），压板主体（22）的下侧设置有硅胶层板（24）；

步骤二、通过控制器控制多轴机械手臂（4）动作，以利用多轴机械手臂（4）前端机械手腕（14）处安装的框架抓手（15），将细胞工厂框架（3）从培养架（2）上相应的固定位点，抓取移动到恒温室（1）内部、靠近观察窗（9）一侧的操作位点（12）处；通过观察窗（9）上的手臂操作口（10），将输液管路分别固定连接在细胞工厂框架（3）内的各个细胞工厂（19）上；然后，再将固定在操作位点（12）处的各细胞工厂（19）上的输液管路，从管路连接口（8）传递到外侧的操作室（5）内，并将管路与操作室（5）内的细胞混悬液储液罐相连；

步骤三、输液管路连接好之后，驱动多轴机械手臂（4），进而带动框架抓手（15）上的细胞工厂框架（3）旋转至加液角度，之后，通过蠕动泵将细胞混悬液储液罐内的细胞混悬液加入至细胞工厂（19）中；再利用机械手腕（14）的旋转和往复运动，来轻微摇晃细胞工厂框架（3）、以使细胞混悬液平均分布到细胞工厂（19）的每一层；然后，断开输液管路，控制多轴机械手臂（4）将操作位点（12）处的细胞工厂框架（3）放回到原培养架（2）的固定位点，进行培养；

步骤四、当细胞工厂（19）内的细胞培养满足工艺要求后，再次利用多轴机械手臂（4），将细胞工厂框架（3）从培养架（2）上相应的固定位点，抓取移动到恒温室（1）内部的操作位点（12）处；通过观察窗（9）上的手臂操作口（10），将输液管路分别固定连接在细胞工厂框架（3）上的各个细胞工厂（19）上，再将管路与操作室（5）内的废液罐相连；然后，驱动多轴机械手臂（4）前端的机械手腕（14）旋转，以带动细胞工厂框架（3）旋转至排液角度，之后，利用蠕动泵将细胞工厂（19）内的废液排出到废液罐中；

步骤五、细胞工厂（19）内的废液排出后，连接细胞工厂（19）与胰酶储液罐，然后，驱动多轴机械手臂（4）前端的机械手腕（14）旋转、带动细胞工厂框架（3）旋转至加液角度，并通过蠕动泵将胰酶加入至细胞工厂（19）中；之后，将细胞工厂（19）调整至水平状态，以使胰酶充分润洗细胞表面；随后，将输液管路与废液罐相连，再把细胞工厂框架（3）旋转至排液角度，从而将胰酶排入到废液罐中；

步骤六、静置数分钟消化后，将输液管路与培养基储液罐相连，之后，细胞工厂框架（3）旋转至加液角度，并通过蠕动泵将培养基加入至细胞工厂（19）中；然后，再利用机械手腕（14）的往复转动，来轻微摇晃细胞工厂框架（3）、使细胞混悬；

步骤七、将与细胞工厂（19）相连的输液管路与收获罐相连，驱动多轴机械手臂（4）前端的机械手腕（14）旋转，以带动细胞工厂框架（3）旋转至排液角度，使用蠕动泵将细胞混悬液排出到收获罐中，以获得细胞收获液。

2.根据权利要求1所述的多轴机器人应用于细胞工厂制备生物制品的方法，其特征在于：所述细胞工厂框架（3）的框架主体（16）的后侧，设置有用于放置输液管路的软管收纳盒（21），且软管收纳盒（21）的上方还设置有夹管板（20）。

3.根据权利要求1所述的多轴机器人应用于细胞工厂制备生物制品的方法，其特征在于：所述步骤二，多轴机械手臂（4）前端机械手腕（14）处设置的框架抓手（15）包括抓手主体（29），抓手主体（29）的一端设置有机械手臂连接部（33），抓手主体（29）另一端的中部设置有柱状的插接凸块（31），柱状插接凸块（31）的弧形侧壁上，分别设置有若干个沿圆周方向、等间距布置的伸缩卡珠（32），同时，所述抓手主体（29）布置有插接凸块（31）的一端，还设置有定位销（30）；相应地，所述细胞工厂框架（3）上设置有用于与框架抓手（15）相配合连接的定位抓取盘（17），定位抓取盘（17）包括抓取盘主体（25），抓取盘主体（25）的中部设置有抓取插接孔（26），抓取插接孔（26）的内侧壁上、与框架抓手（15）插接凸块（31）上的伸缩卡珠（32）相对应的位置，设置有环形卡接凹槽（27），且抓取盘主体（25）与框架抓手（15）相对的一侧，设置有用于与定位销（30）配合插接的定位孔（28）。

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