CN109232356B - 一种吡咯甲酸酯类化合物的合成方法 - Google Patents
一种吡咯甲酸酯类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种吡咯甲酸酯类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。将N‑取代哌啶1加入溶剂中，在醋酸铜、4‑二甲氨基吡啶和添加剂存在下，在氧气中加热反应得到碘代吡咯类化合物2，接着将化合物2、钯盐、氧化剂、添加剂和醇混和，在CO气氛中加热反应得到吡咯甲酸酯类化合物3。该方法通过N‑取代哌啶的氧化缩环、脱羰、脱氢、β位碘代和芳构化等一系列串联反应合成碘代吡咯类化合物，接着与CO和醇发生的插羰酯化反应，得到吡咯甲酸酯类化合物，具有原料简单、操作简便、条件温和、底物适用范围广等优点，为吡咯甲酸酯类化合物的合成提供了一种经济实用且绿色环保的新方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种吡咯甲酸酯类化合物的合成方法。
背景技术
吡咯是一种重要的含氮五员杂环，该结构单元存在于多种天然产物(如叶绿素、血红素和色素等)和临床药物(如用于治疗和预防冠心病的立普妥等)中，是新药开发的优势结构单元之一。因此，吡咯类化合物的合成新方法是合成化学、药物化学和生物化学等领域的重要研究内容。
另一方面，酯基是最重要的有机功能团之一，具有多样的反应性能。比如，从酯基出发，可通过选择性还原以及与不同亲核试剂的加成反应等生成亚甲基、醇、醛、酮、酰胺、酰氯等新结构单元，在有机及药物合成方面具有重要的用途。另外，近期的研究表明，酯基还可作为定位基团，协助直接在相应芳环上引入烯基等功能团。因此，在吡咯环上区域选择性地引入酯基，不仅可以改变吡咯环的极性、电性和溶解性能，从而实现对其药物活性等的调节，而且可以提供新的反应位点，大大丰富相应母体化合物的反应性能，为进一步的结构修饰提供有效支撑。目前，一些吡咯甲酸酯类衍生物已被发现具有显著的抗菌、抗病毒和抗癌等药物活性，具有良好的开发前景。需要指出的是，尽管吡咯甲酸酯类化合物具有重要的研究和应用价值，但目前用于该类化合物合成的有效方法却非常有限，而且这些方法往往存在底物不易得到、合成路线长、反应区域选择性差、操作繁琐等不足之处。因此，研究并开发以简单易得的试剂为原料、经由简便的操作步骤来合成吡咯甲酸酯类化合物的新方法，不仅具有重要的理论意义，而且具有重要的应用价值。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种吡咯甲酸酯类化合物的合成方法，该合成方法通过N-取代哌啶类化合物的氧化缩环、脱羰、脱氢、β位碘代和芳构化等一系列串联反应合成碘代吡咯类化合物，然后通过碘代吡啶与CO和醇发生的插羰酯化反应，得到吡咯甲酸酯类化合物，具有原料简单、操作简便、条件温和、底物适用范围广等优点，适合于工业化生产。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种吡咯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步、将N-取代哌啶1加入溶剂中，在醋酸铜、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和添加剂1存在下，在氧气中加热反应制得碘代吡咯类化合物2。本步反应方程式为：
第二步、将化合物2、钯盐、氧化剂、添加剂2和醇混和，在CO气氛中加热升温反应制得吡咯甲酸酯类化合物3。本步反应方程式为：
其中R1为苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为氟、氯、溴、C1-4烷基或烷氧基中的一个或多个，R2为氢、苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为氟、氯、溴、C1-4烷基或烷氧基中的一个或多个，R为C1-6烷基。
进一步地，第一步中，所述反应的溶剂为起到溶解原料的作用，优选乙腈、二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
进一步地，第一步中，所述添加剂1为碘单质或碘化金属盐。碘化金属盐为碘化锂、碘化钠或碘化钾。优选碘单质和碘化钾。
进一步地，第一步中，所述反应在1-2atm氧气氛围下进行。
进一步地，第一步和第二步中，所述加热反应温度均为40-100℃。
进一步地，第一步中，所述N-取代哌啶1、醋酸铜、添加剂1和4-二甲氨基吡啶的投料物质的量之比为1:1-2:0.25-1:0.5-2。
进一步地，第二步中，所述钯盐为二氯化钯、醋酸钯等。
进一步地，第二步中，所述氧化剂为醋酸铜。
进一步地，第二步中，所述添加剂2为碘化锂、碘化钠或碘化钾。优选碘化钾。
本发明与现有技术相比具有以下优点：(1)合成过程简单、高效；(2)原料简单，价廉易得；(3)反应条件温和，操作简便；(4)底物的适用范围广。因此，本发明为吡咯甲酸酯类化合物的合成提供了一种经济实用且绿色环保的新方法。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和4-二甲氨基吡啶(DMAP,0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(87mg,65％)。将2a(0.3mmol,81mg)、PdCl2(0.03mmol,5.3mg)、醋酸铜(0.3mmol,54mg)和碘化钾(0.3mmol,50mg)置于10mL史莱克管中，抽真空充CO，然后将乙醇(3mmol,175μL)和乙腈(3mL)加入到体系中，升温到80℃，反应12h。对反应体系进行后处理，得到目标产物3a(45mg,70％)。化合物2a的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.42(t,J＝1.2Hz,1H),6.96(t,J＝2.0Hz,1H),7.13(t,J＝2.0Hz,1H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ62.0,117.6,120.6,121.2,124.2,126.4,129.7,139.9.MS(EI):269[M]+.
实施例2
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.125mmol,32mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(34mg,25％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例3
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.25mmol,64mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(69mg,51％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例4
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(61mg,45％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例5
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘化钾(0.5mmol,83mg)和DMAP(0.25mmol,31mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(41mg,30％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例6
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘化钾(0.5mmol,83mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(54mg,40％)。
实施例7
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘化钾(0.5mmol,83mg)和DMAP(1mmol,122mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(53mg,39％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例8
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、二氯乙烷(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.25mmol,64mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(17mg,13％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例9
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、1,4-二氧六环(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.25mmol,64mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(20mg,15％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例10
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.25mmol,64mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(23mg,17％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例11
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、二甲基亚砜(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.25mmol,64mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(23mg,17％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例12
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.25mmol,64mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于40℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(11mg,8％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例13
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.25mmol,64mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于100℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(15mg,11％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例14
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.25mmol,64mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氮气之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(17mg,13％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例15
向10mL史莱克管中依次加入1b(0.5mmol,90mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得棕色固体产物2b(95mg,66％)。依照实施例1的方法，可以将2b转变成3b，收率68％。化合物2b的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.33(d,J＝1.6Hz,1H),6.80(t,J＝2.4Hz,1H),6.97(s,1H),7.02-7.06(m,2H),7.20-7.23(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ62.0,116.5(d,2JC-F＝23.1Hz),117.7,121.5,122.5(d,3JC-F＝8.9Hz),124.5,136.3(d,4JC-F＝2.3Hz),161.0(d,1JC-F＝245.1Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-115.78.MS(EI):287[M]+.
实施例16
向10mL史莱克管中依次加入1c(0.5mmol,98g)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2c(103mg,68％)。依照实施例1的方法，可以将2c转变成3c，收率65％。化合物2c的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.42(d,J＝0.6Hz,1H),6.91(t,J＝2.4Hz,1H),7.08(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝9.0Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ62.5,118.0,121.1,121.7,124.1,129.8,131.9,138.4.
实施例17
向10mL史莱克管中依次加入1d(0.5mmol,120mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2d(106mg,61％)。依照实施例1的方法，可以将2d转变成3d。化合物2d的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.42(s,1H),6.91(s,1H),7.09(s,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),7.54(d,J＝7.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ62.6,118.1,119.5,121.0,122.0,124.0,132.8,138.8.
实施例18
向10mL史莱克管中依次加入1e(0.5mmol,88mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2e(83mg,59％)。将2e(0.5mmol,141mg)、PdCl2(0.05mmol,8.9mg)、醋酸铜(0.5mmol,90mg)和碘化钾(0.5mmol,83mg)置于10mL史莱克管中，抽真空充CO，然后将乙醇(5mmol,292μL)和乙腈(5mL)加入到体系中，升温到80℃，反应12h。对反应体系进行后处理，得到目标产物3e(82mg,72％)。化合物2e的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.37(s,3H),6.39(dd,J1＝3.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.91(t,J＝2.4Hz,1H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.22(s,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ20.9,61.5,117.3,120.5,121.3,124.2,130.2,136.2,137.6.化合物3e的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.28(t,J＝7.2Hz,3H),2.31(s,3H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),6.67(s,1H),6.90(s,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ14.5,20.9,59.8,111.4,118.0,120.6,120.9,124.4,130.2,136.8,137.6,164.8.HRMS calcd for C14H15NNaO2:252.0995[M+Na]+,found:252.0998.
实施例19
向10mL史莱克管中依次加入1f(0.5mmol,95mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2f(92mg,62％)。依照实施例1和实施例18的方法，可以将2f转变成3f，收率71％。化合物2f的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.25(t,J＝7.8Hz,3H),2.67(q,J＝7.8Hz,2H),6.40(t,J＝1.8Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(s,1H),7.24(s,4H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ15.6,28.3,61.5,117.3,120.7,121.3,124.3,129.0,137.8,142.6.
实施例20
向10mL史莱克管中依次加入1g(0.5mmol,96mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2g(75mg,50％)。依照实施例1和实施例18的方法，可以将2g转变成3g。化合物2g的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.76(s,3H),6.32(dd,J1＝3.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.79(t,J＝2.4Hz,1H),6.87(dd,J1＝6.6Hz,J2＝1.8Hz,2H),6.96(t,J＝1.8Hz,1H),7.18(d,J＝6.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ55.6,61.1,114.7,117.1,121.6,122.3,124.5,133.6,158.2.
实施例21
向10mL史莱克管中依次加入1h(0.5mmol,90mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2h(85mg,59％)。依照实施例1和实施例18的方法，可以将2h转变成3h。化合物2h的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.43(s,1H),6.95-6.99(m,2H),7.06(d,J＝9.6Hz,1H),7.13-7.14(m,2H),7.37-7.41(m,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ62.7,107.9(d,2JC-F＝25.2Hz),113.1(d,2JC-F＝20.9Hz),115.8(d,4JC-F＝3.3Hz),118.1,121.0,124.1,131.0(d,3JC-F＝9.9Hz),141.2(d,3JC-F＝9.9Hz),163.3(d,1JC-F＝246.0Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-110.55.
实施例22
向10mL史莱克管中依次加入1i(0.5mmol,120mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2i(104mg,60％)。依照实施例1和实施例18的方法，可以将2i转变成3i。化合物2i的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.35(s,1H),6.86(t,J＝2.4Hz,1H),7.04(s,1H),7.19-7.23(m,2H),7.32-7.34(m,1H),7.44(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ62.8,118.2,118.9,121.0,123.2,123.6,124.0,129.3,131.0,140.9.
实施例23
向10mL史莱克管中依次加入1j(0.5mmol,88mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2j(89mg,63％)。依照实施例1和实施例18的方法，可以将2j转变成3j。化合物2j的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.31(s,3H),6.32(s,1H),6.85(s,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),7.03-7.06(m,3H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ21.5,61.8,117.4,117.7,121.2,121.3,124.2,127.1,129.5,139.8,139.9.
实施例24
向10mL史莱克管中依次加入1k(0.5mmol,88mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2k(85mg,60％)。依照实施例1和实施例18的方法，可以将2k转变成3k。化合物2k的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.13(s,3H),6.31(t,J＝2.4Hz,1H),6.59(t,J＝2.4Hz,1H),6.76(t,J＝2.0Hz,1H),7.12-7.13(m,1H),7.15-7.23(m,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ17.7,60.1,116.2,123.9,126.6,126.7,128.1,131.2,133.8,139.7.
实施例25
向10mL史莱克管中依次加入1l(0.5mmol,96mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2l(76mg,51％)。依照实施例1和实施例18的方法，可以将2l转变成3l。化合物2l的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.77(s,3H),6.30(s,1H),6.79(t,J＝2.4Hz,1H),6.92-6.96(m,3H),7.16-7.18(m,1H),7.20-7.23(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ55.8,60.4,112.3,116.1,121.0,123.9,125.6,126.7,128.1,129.3,152.6.
实施例26
向10mL史莱克管中依次加入1m(0.5mmol,95mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2m(81mg,54％)。依照实施例1和实施例18的方法，可以将2m转变成3m。化合物2m的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.35(s,6H),6.39(s,1H),6.91-6.95(m,4H),7.10(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ21.4,61.5,117.2,118.4,121.2,124.2,128.0,139.5,139.9.
实施例27
向10mL史莱克管中依次加入1n(0.5mmol,119mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2n(83mg,48％)。依照实施例1和实施例18的方法，可以将2n转变成3n。化合物2n的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.55(d,J＝3.2Hz,1H),7.16(d,J＝3.2Hz,1H),7.27-7.32(m,1H),7.39-7.51(m,7H),7.60-7.63(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ70.9,111.6,126.57,126.62,127.4,128.16,128.24,128.5,128.9,132.1,136.4,141.3。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (7)
1.一种吡咯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步、将N-取代哌啶1加入溶剂中，在醋酸铜、4-二甲氨基吡啶和添加剂1存在下，在氧气中加热反应得到碘代吡咯类化合物2；第二步、将化合物2、钯盐、氧化剂、添加剂2和醇混和，在CO气氛中加热反应得到吡咯甲酸酯类化合物3，反应方程式为：
其中：R1为苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为氟、氯、溴、C1-4烷基或烷氧基中的一个或多个，R2为氢、苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为氟、氯、溴、C1-4烷基或烷氧基中的一个或多个，R为C1-6烷基；所述第一步中，添加剂1选自碘单质或碘化金属盐；碘化金属盐选自碘化锂、碘化钠或碘化钾；所述第二步中，添加剂2选自碘化锂、碘化钠或碘化钾；氧化剂选自醋酸铜。
2.根据权利要求1所述吡咯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述第一步反应溶剂选自乙腈、二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
3.根据权利要求1所述吡咯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述第一步反应在1-2atm氧气氛围下进行。
4.根据权利要求1所述吡咯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述第一步和第二步中，加热反应温度均选自40-100℃。
5.根据权利要求1-4任意一项所述吡咯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述第一步中，N-取代哌啶1、醋酸铜、添加剂1和4-二甲氨基吡啶的投料物质的量之比为1:1-2:0.25-1:0.5-2。
6.根据权利要求1所述吡咯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述第二步中，钯盐选自二氯化钯或醋酸钯。
7.根据权利要求1所述吡咯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述添加剂1和添加剂2均选自碘化钾。
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