CN109180499B - 甲磺酸雷沙吉兰及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了甲磺酸雷沙吉兰及其中间体的制备方法。本发明提供了一种甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其包括以下步骤：步骤1：在有机溶剂中，还原剂和催化剂存在下，将雷沙吉兰中间体II与还原剂进行还原反应，得到雷沙吉兰中间体III；步骤2：在有机溶剂中，将步骤1得到的雷沙吉兰中间体III与甲磺酸进行成盐反应得到甲磺酸雷沙吉兰I即可。本发明的制备方法不使用副反应较多的胺基烷基化反应，制得的甲磺酸雷沙吉兰I纯度高、达到原料药要求，纯度大于99.5％、最大单一杂质小于0.10％、收率高、生产成本低，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及甲磺酸雷沙吉兰及其中间体的制备方法。
背景技术
甲磺酸雷沙吉兰(Rasagiline mesilate，I)由以色列梯瓦(Teva)制药工业公司研发，分别于2005年2月21日首次获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市和2006年5月16日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，由梯瓦上市销售，商品名为Azilect。甲磺酸雷沙吉兰为不可逆性单胺氧化酶抑制剂，通过选择性抑制单胺氧化酶可以减少多巴胺的分解，提升大脑高纹状体内多巴胺细胞外水平，升高后的多巴胺水平可以减轻帕金森病症状。该药作为单一疗法(无需左旋多巴胺)或作为辅助疗法(联合左旋多巴胺)，用于治疗特发性帕金森病。
甲磺酸雷沙吉兰与司来吉兰(第一代单胺氧化酶抑制剂，包括思吉宁、咪哆吡、金思平等)相比抑制作用强5～10倍，对长期应用多巴制剂药效出现衰退的患者也有改善的作用。另外，雷沙吉兰的代谢产物是一种无活性的非***物质，副作用小，更重要的是，该药有一定的症状缓解的作用，并有较多证据证明这类药物有一定的神经保护的作用。
现有技术条件下的已经公开报道的甲磺酸雷沙吉兰合成方法有专利文献CN91100031.3以及CN201410059002.8等报道。
专利文献CN91100031.3报导的方法为，(R)-(-)-1-胺基茚满与3-氯丙炔偶联后成盐：
专利文献CN201410059002.8报导的方法为，(R)-(-)-1-胺基茚满与甲磺酸炔丙酯偶联后成盐：
以上制备路线均使用了胺基茚满的烷基化反应，由于胺基的烷基化通常会发生多取代的副反应，产物杂质含量较大，不但收率低(约35％)而且产品质量难以控制(最大杂质为0.50％)。所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单方便的制备方法，来进行甲磺酸雷沙吉兰的制备，步骤较短、操作安全，并且适应工业化生产的需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中甲磺酸雷沙吉兰的制备方法反应条件苛刻、副反应多、杂质含量高、反应收率低、制得的产品纯度低、达不到原料药标准，不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种甲磺酸雷沙吉兰及其中间体的制备方法。本发明的制备方法不使用副反应较多的胺基烷基化反应，制得的甲磺酸雷沙吉兰I纯度高、达到原料药要求(纯度大于99.5％，最大单一杂质小于0.10％)、收率高(约56％～58％)、生产成本低，适合于工业化生产。
本发明提供了一种甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：在有机溶剂中，还原剂和催化剂存在下，将雷沙吉兰中间体II与还原剂进行还原反应，得到雷沙吉兰中间体III；
步骤2：在有机溶剂中，将步骤1得到的雷沙吉兰中间体III与甲磺酸进行成盐反应得到甲磺酸雷沙吉兰I即可；
步骤1中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂优选甲苯、苯、乙苯和二甲苯中的一种或多种。
步骤1中，所述的有机溶剂与所述的雷沙吉兰中间体II的体积质量比值优选3mL/g～20mL/g，进一步优选5mL/g～10mL/g，例如5mL/g、7.5mL/g或10mL/g。
步骤1中，所述的还原剂优选三苯基硅烷、二苯基硅烷和二苯基甲基硅烷中的一种或多种。
步骤1中，所述的还原剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值优选1.5～10，进一步优选2～4，例如2.5、3.2或4。
步骤1中，所述的催化剂优选双邻氯苯基硼酸和/或双邻氟苯基硼酸。
步骤1中，所述的催化剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值优选0.01～1.0，进一步优选0.03～0.2，例如0.05、0.10或0.07。
步骤1中，所述的还原反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～25℃，例如10℃～15℃、20℃～25℃或15℃～20℃。
步骤1中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的雷沙吉兰中间体II消失时为反应的终点，所述的还原反应的时间优选12小时～48时，进一步优选18小时～36小时，例如24小时或18小时。
步骤1优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
步骤1优选采用以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂，淬灭反应，萃取、洗涤、调节pH10-12，萃取、洗涤、干燥、过滤、除去溶剂得到雷沙吉兰中间体III。所述的雷沙吉兰中间体III不经进一步纯化直接用于下一步反应。
所述的去除溶剂优选真空浓缩；所述的真空浓缩的温度优选45℃～75℃，例如45℃～65℃。所述的真空浓缩的压强优选-0.085MPa～-0.1MPa。所述的淬灭反应优选采用碳酸氢钠水溶液，所述的碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选1％～30％，例如10％，所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比。所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的调节pH优选采用氢氧化钠水溶液；所述的氢氧化钠水溶液的质量浓度优选10％～40％，例如20％，所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比。所述的洗涤优选采用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。所述的碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选1％～20％，例如10％，所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比。所述的食盐水溶液的质量浓度优选1％～20％，例如15％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥；所述的干燥剂优选无水硫酸钠。所述的过滤优选采用垫硅胶过滤。
步骤2中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选异丙醇。
步骤2中，所述的甲磺酸与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值优选0.8～1.5，进一步优选0.9～1.2，例如1.0。
步骤2中，所述的成盐反应的温度优选50℃～90℃，进一步优选60℃～80℃，例如70℃～75℃。
步骤2中，所述的成盐反应的时间优选30分钟～10小时，进一步优选1小时～5小时，例如1小时或3小时。
步骤2优选采用以下步骤：将甲磺酸加入到雷沙吉兰中间体III与有机溶剂形成的混合物中，进行成盐反应，得到所述的甲磺酸雷沙吉兰I即可。所述的加入的方式优选滴加。
步骤2优选采用以下后处理步骤：反应结束后，冷却，过滤，洗涤，干燥得到所述的甲磺酸雷沙吉兰I。所述的冷却的温度优选15℃～25℃。所述的冷却的时间优选1小时～5小时，例如2小时。所述的洗涤优选采用醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选异丙醇。所述的洗涤的温度优选15℃～25℃。所述的干燥优选真空干燥，所述的真空干燥的温度优选45℃～55℃，所述的真空干燥的压强优选-0.01MPa～-0.1MPa。所述的真空干燥的时间优选12小时～16小时。
本发明中，所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法优选进一步包括甲磺酸雷沙吉兰中间体II的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，缩合剂存在下，将(R)-(-)-1-胺基茚满与丙炔酸进行缩合反应，得到所述的甲磺酸雷沙吉兰中间体II即可；
所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂和/或醚类溶剂。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷和1,1,2,2-四氯乙烷中的一种或多种；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚和二氧六环中的一种或多种。
在所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的(R)-(-)-1-胺基茚满的体积质量比值优选5mL/g～50mL/g，进一步优选10mL/g～20mL/g，例如15mL/g、20mL/g或10mL/g。
在所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法中，所述的缩合剂优选二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或者O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。当采用二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为缩合剂时，优选在催化剂存在下进行反应。所述的催化剂优选4-二甲氨基吡啶或1-羟基苯并***。进一步优选二环己基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶共同使用，或者1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并***共同使用。所述的催化剂与所述的(R)-(-)-1-胺基茚满的摩尔比值优选1～10，进一步优选1.1～3，例如1.1、1.8或1.3。当采用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或者O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂时，优选在碱存在下进行反应。所述的碱优选有机碱；所述的有机碱优选三乙胺和/或二异丙基乙胺。所述的碱与所述的(R)-(-)-1-胺基茚满的摩尔比值优选1～10，进一步优选1.1～3，例如2.5或1.5。
在所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法中，所述的缩合剂与所述的(R)-(-)-1-胺基茚满的摩尔比值优选1～10，进一步优选1.1～1.8，例如1.7、1.3或1.1。
在所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法中，所述的丙炔酸与所述的(R)-(-)-1-胺基茚满的当量比值优选1～10，进一步优选1.1～1.5，例如1.1、1.4或1.3。
在所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选15℃～25℃，例如15℃～20℃、20℃～25℃或10℃～15℃。
在所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法中，所述的缩合反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的(R)-(-)-1-胺基茚满消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～24小时，进一步优选1小时～5小时，例如3小时～4小时、2小时～3小时或1小时～2小时。
所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法中优选采用以下步骤：向有机溶剂、(R)-(-)-1-胺基茚满和丙炔酸的混合物，加入缩合剂(也可以进一步包括催化剂)，进行缩合反应，得到所述的雷沙吉兰中间体II即可。
所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到雷沙吉兰中间体II。所述的萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的浓缩优选真空浓缩；所述的真空浓缩的温度优选45℃～55℃，所述的真空浓缩的压强优选-0.085MPa～-0.1MPa。所述的淬灭反应优选采用盐酸水溶液，所述的盐酸水溶液的质量浓度优选1％～30％，例如12％，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比。所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的洗涤优选依次采用氢氧化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。所述的氢氧化钠水溶液的质量浓度优选1％～30％，例如10％，所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比。所述的碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选1％～20％，例如10％，所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比。所述的食盐水溶液的质量浓度优选1％～20％，例如15％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥；所述的干燥剂优选无水硫酸钠。所述的过滤优选采用垫硅胶过滤。
本发明中，所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法优选采用以下路线：
本发明还提供了雷沙吉兰中间体III的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，还原剂和催化剂存在下，将雷沙吉兰中间体II与还原剂进行还原反应，得到雷沙吉兰中间体III即可；
在雷沙吉兰中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂优选甲苯、苯、乙苯和二甲苯中的一种或多种。
在雷沙吉兰中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的雷沙吉兰中间体II的体积质量比值优选3mL/g～20mL/g，进一步优选5mL/g～10mL/g，例如5mL/g、7.5mL/g或10mL/g。
在雷沙吉兰中间体III的制备方法中，所述的还原剂优选三苯基硅烷、二苯基硅烷和二苯基甲基硅烷中的一种或多种。
在雷沙吉兰中间体III的制备方法中，所述的还原剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值优选1.5～10，进一步优选2～4，例如2.5、3.2或4。
在雷沙吉兰中间体III的制备方法中，所述的催化剂优选双邻氯苯基硼酸和/或双邻氟苯基硼酸。
在雷沙吉兰中间体III的制备方法中，所述的催化剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值优选0.01～1.0，进一步优选0.03～0.2，例如0.05、0.10或0.07。
在雷沙吉兰中间体III的制备方法中，所述的还原反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～25℃，例如10℃～15℃、20℃～25℃或15℃～20℃。
在雷沙吉兰中间体III的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的雷沙吉兰中间体II消失时为反应的终点，所述的还原反应的时间优选12小时～48时，进一步优选18小时～36小时，例如24小时或18小时。
雷沙吉兰中间体III的制备方法，优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
雷沙吉兰中间体III的制备方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂，淬灭反应，萃取、洗涤、调节pH10-12，萃取、洗涤、干燥、过滤、除去溶剂得到雷沙吉兰中间体III。所述的雷沙吉兰中间体III不经进一步纯化直接用于下一步反应。所述的去除溶剂优选真空浓缩；所述的真空浓缩的温度优选45℃～75℃，例如45℃～65℃。所述的真空浓缩的压强优选-0.085MPa～-0.1MPa。所述的淬灭反应优选采用碳酸氢钠水溶液，所述的碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选1％～30％，例如10％，所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比。所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的调节pH优选采用氢氧化钠水溶液；所述的氢氧化钠水溶液的质量浓度优选10％～40％，例如20％，所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比。所述的洗涤优选采用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。所述的碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选1％～20％，例如10％，所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比。所述的食盐水溶液的质量浓度优选1％～20％，例如15％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥；所述的干燥剂优选无水硫酸钠。所述的过滤优选采用垫硅胶过滤。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法与原有方法相比，避免了副反应较多的胺基烷基化反应，制得的甲磺酸雷沙吉兰I纯度高、达到原料药要求(纯度大于99.5％，最大单一杂质小于0.10％)、收率高(约56％～58％)、生产成本低，适合于工业化生产。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
具体实施方式
实施例1：雷沙吉兰中间体II的制备
氮气保护下，向二氯甲烷440mL中加入(R)-(-)-1-胺基茚满22g(0.165mol)和丙炔酸16.2g(0.231mol)，搅拌下加入二环己基碳二亚胺57.8g(0.280mol)，4-二甲氨基吡啶36.3g(0.297mol)，在15～20℃并搅拌3～4小时。加入质量浓度为12％盐酸水溶液淬灭(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)，然后用二氯甲烷进行萃取。有机相用质量浓度为10％氢氧化钠水溶液(所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。通过垫有硅胶100g的漏斗过滤、洗涤并浓缩得到浅黄色液体29.9g，收率97.7％，HPLC纯度96.76％。
实施例2：雷沙吉兰中间体II的制备
氮气保护下，向四氢呋喃495mL中加入(R)-(-)-1-胺基茚满33g(0.248mol)和丙炔酸22.1g(0.315mol)，搅拌下加入1-羟基苯并***42.7g(0.316mol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐62.7g(0.327mol)，然后加入三乙胺37.6g(0.621mol)。在20～25℃并搅拌2～3小时。加入质量浓度为12％盐酸水溶液淬灭(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)，然后用二氯甲烷进行萃取。有机相用质量浓度为10％氢氧化钠水溶液(所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。通过垫有硅胶150g的漏斗过滤、洗涤并浓缩得到浅黄色液体43.7g，收率95.2％，HPLC纯度96.59％。
实施例3：雷沙吉兰中间体II的制备
氮气保护下，向2-甲基四氢呋喃220mL中加入(R)-(-)-1-胺基茚满22g(0.165mol)和丙炔酸12.7g(0.181mol)，搅拌下加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯68.9g(0.181mol)，然后加入二异丙基乙基胺31.9g(0.247mol)。在10～15℃并搅拌1～2小时。加入质量浓度为12％盐酸水溶液淬灭(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)，然后用二氯甲烷进行萃取。有机相用质量浓度为10％氢氧化钠水溶液(所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)、质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。通过垫有硅胶100g的漏斗过滤、洗涤并浓缩得到浅黄色液体29.6g，收率96.8％，HPLC纯度96.84％。
实施例4：甲磺酸雷沙吉兰I的制备
氮气保护下，向甲苯100mL中加入雷沙吉兰中间体II 20.0g(0.108mol，HPLC纯度96.76％)，搅拌下加入三苯基硅烷70.3g(0.270mol)、双邻氯苯基硼酸1.36g(0.00542mol)，在10～15℃并搅拌24小时。真空浓缩(温度优选45℃～65℃，真空压强优选-0.085MPa～-0.1MPa)去除溶剂，加入质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)淬灭，然后用二氯甲烷进行萃取。合并有机相，加入质量浓度为12％盐酸水溶液(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)萃取三次，合并水相，用质量浓度为20％氢氧化钠水溶液(所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)调节至pH为10～12，然后用二氯甲烷进行萃取。合并有机相，质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。通过垫有硅胶100g的漏斗过滤、洗涤并浓缩得到浅黄色液体，溶于异丙醇，滴加甲磺酸10.4g(0.108mol)，然后加热到70～75℃并搅拌1小时。冷却到15～25℃搅拌2小时，过滤，冷的异丙醇洗涤，真空干燥(温度45℃～55℃、压强-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到类白色固体为甲磺酸雷沙吉兰I，17.1g，产率59.4％(总收率58.0％，以(R)-(-)-1-胺基茚满计)，HPLC纯度99.87％，最大单一杂质0.04％。
实施例5：甲磺酸雷沙吉兰I的制备。
氮气保护下，向二甲苯300mL中加入雷沙吉兰中间体II 30.0g(0.162mol，HPLC纯度96.59％)，搅拌下加入二苯基硅烷95.5g(0.518mol)、双邻氟苯基硼酸3.53g(0.016mol)，在20～25℃并搅拌18小时。真空浓缩(温度优选45℃～75℃，真空压强优选-0.085MPa～-0.1MPa)去除溶剂，加入质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)淬灭，然后用二氯甲烷进行萃取。合并有机相，加入质量浓度为12％盐酸水溶液(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)萃取三次，合并水相，用质量浓度为20％氢氧化钠水溶液(所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)调节至pH为10～12，然后用二氯甲烷进行萃取。合并有机相，质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。通过垫有硅胶150g的漏斗过滤、洗涤并浓缩得到浅黄色液体，溶于异丙醇，滴加甲磺酸15.9g(0.165mol)，然后加热到70～75℃并搅拌1小时。冷却到15～25℃搅拌2小时，过滤，冷的异丙醇洗涤，真空干燥(温度45℃～55℃、压强-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到类白色固体为甲磺酸雷沙吉兰I，26.3g，产率60.7％(总收率57.8％，以(R)-(-)-1-胺基茚满计)，HPLC纯度99.72％，最大单一杂质0.07％。
实施例6：甲磺酸雷沙吉兰I的制备
氮气保护下，向苯150mL中加入雷沙吉兰中间体II 20.0g(0.108mol，HPLC纯度96.76％)，搅拌下加入二苯基甲基硅烷85.7g(0.432mol)、双邻氯苯基硼酸2.03g(0.00809mol)，在15～20℃并搅拌18小时。真空浓缩(温度优选45℃～65℃，真空压强优选-0.085MPa～-0.1MPa)去除溶剂，加入质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)淬灭，然后用二氯甲烷进行萃取。合并有机相，加入质量浓度为12％盐酸水溶液(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)萃取三次，合并水相，用质量浓度为20％氢氧化钠水溶液(所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)调节至pH为10～12，然后用二氯甲烷进行萃取。合并有机相，质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。通过垫有硅胶100g的漏斗过滤、洗涤并浓缩得到浅黄色液体，溶于异丙醇，滴加甲磺酸10.4g(0.108mol)，然后加热到70～75℃并搅拌1小时。冷却到15～25℃搅拌2小时，过滤，冷的异丙醇洗涤，真空干燥(温度45℃～55℃、压强-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到类白色固体为甲磺酸雷沙吉兰I，16.9g，产率58.5％(总收率56.7％，以(R)-(-)-1-胺基茚满计)，HPLC纯度99.89％，最大单一杂质0.03％。
对比实施例1：甲磺酸雷沙吉兰I的制备(参考专利CN91100031.3实施例4的方法)。
将(R)-(-)-1-胺基茚满12.4g(0.093mol)和碳酸钾12.9g(0.093mol)加入到乙腈95mL，加热到60℃并搅拌和滴加炔丙基氯7.45g(0.1mol)，然后在60℃搅拌16小时，真空浓缩(温度45℃～55℃，压强-0.085MPa～-0.1MPa)去除大部分溶剂，加入质量浓度为20％氢氧化钠水溶液(所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)，然后用二氯甲烷进行萃取。合并有机相，用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到浅黄色液体，溶于异丙醇，滴加甲磺酸5.4g，然后加热到70～75℃并搅拌1小时。冷却到15～25℃搅拌2小时，过滤，冷的异丙醇洗涤，真空干燥(温度45℃～55℃、压强-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到类白色固体为甲磺酸雷沙吉兰I，8.71g，产率35.0％(以(R)-(-)-1-胺基茚满计)，HPLC纯度99.27％，最大单一杂质0.50％。
对比实施例2：甲磺酸雷沙吉兰I的制备(参考专利CN201410059002.8实施例1的方法)
将(R)-(-)-1-胺基茚满12.4g(0.093mol)和碳酸钾12.9g(0.093mol)加入到乙腈95mL，加热到35℃并搅拌和滴加甲磺酸炔丙酯13.4g(0.1mol)，然后在35℃搅拌20小时，真空浓缩(温度45℃～55℃，压强-0.085MPa～-0.1MPa)去除大部分溶剂，加入质量浓度为20％氢氧化钠水溶液(所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)，然后用二氯甲烷进行萃取。合并有机相，用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到浅黄色液体，溶于异丙醇，滴加甲磺酸5.4g，然后加热到70～75℃并搅拌1小时。冷却到15～25℃搅拌2小时，过滤，冷的异丙醇洗涤，真空干燥(温度45℃～55℃、压强-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到8.93g类白色固体为甲磺酸雷沙吉兰I，产率35.9％(以(R)-(-)-1-胺基茚满计)，HPLC纯度99.34％，最大单一杂质0.46％。
Claims (10)
1.一种甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：
步骤1：在有机溶剂中，还原剂和催化剂存在下，将雷沙吉兰中间体II与还原剂进行还原反应，得到雷沙吉兰中间体III；所述的还原剂为三苯基硅烷、二苯基硅烷和二苯基甲基硅烷中的一种或多种；所述的催化剂为双邻氯苯基硼酸和/或双邻氟苯基硼酸；
步骤2：在有机溶剂中，将步骤1得到的雷沙吉兰中间体III与甲磺酸进行成盐反应得到甲磺酸雷沙吉兰I即可；
2.如权利要求1所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂；
和/或，
步骤1中，所述的有机溶剂与所述的雷沙吉兰中间体II的体积质量比值为3mL/g～20mL/g；
和/或，
步骤1中，所述的还原剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为1.5～10；
和/或，
步骤1中，所述的催化剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为0.01～1.0；
和/或，
步骤1中，所述的还原反应的温度为0℃～40℃；
和/或，
步骤1中，所述的还原反应的时间为12小时～48时；
和/或，
步骤1在保护气体保护下进行；
和/或，
步骤1采用以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂，淬灭反应，萃取、洗涤、调节pH10-12，萃取、洗涤、干燥、过滤、除去溶剂得到雷沙吉兰中间体III。
3.如权利要求2所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述的芳烃类溶剂为甲苯、苯、乙苯和二甲苯中的一种或多种；
和/或，
步骤1中，所述的有机溶剂与所述的雷沙吉兰中间体II的体积质量比值为5mL/g～10mL/g；
和/或，
步骤1中，所述的还原剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为2～4；
和/或，
步骤1中，所述的催化剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为0.03～0.2；
和/或，
步骤1中，所述的还原反应的温度为10℃～25℃；
和/或，
步骤1中，所述的还原反应的时间为18小时～36时；
和/或，
当所述的步骤1在保护气体保护下进行时，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
所述的雷沙吉兰中间体III不经进一步纯化直接用于下一步反应。
4.如权利要求3所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述的有机溶剂与所述的雷沙吉兰中间体II的体积质量比值为5mL/g、7.5mL/g或10mL/g；
和/或，
步骤1中，所述的还原剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为2.5、3.2或4；
和/或，
步骤1中，所述的催化剂与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为0.05、0.10或0.07；
和/或，
步骤1中，所述的还原反应的温度为10℃～15℃、20℃～25℃或15℃～20℃；
和/或，
步骤1中，所述的还原反应的时间为18小时或24小时。
5.如权利要求1所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其特征在于：
步骤2中，所述的有机溶剂为醇类溶剂；
和/或，
步骤2中，所述的甲磺酸与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为0.8～1.5；
和/或，
步骤2中，所述的成盐反应的温度为50℃～90℃；
和/或，
步骤2中，所述的成盐反应的时间为30分钟～10小时；
和/或，
步骤2采用以下步骤：将甲磺酸加入到雷沙吉兰中间体III与有机溶剂形成的混合物中，进行成盐反应，得到所述的甲磺酸雷沙吉兰I即可；
和/或，
步骤2采用以下后处理步骤：反应结束后，冷却，过滤，洗涤，干燥得到所述的甲磺酸雷沙吉兰I。
6.如权利要求5所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其特征在于：
步骤2中，所述的醇类溶剂为异丙醇；
和/或，
步骤2中，所述的甲磺酸与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为0.9～1.2；
和/或，
步骤2中，所述的成盐反应的温度为60℃～80℃；
和/或，
步骤2中，所述的成盐反应的时间为1小时～5小时；
和/或，
步骤2采用的步骤中，所述的加入的方式为滴加；
和/或，
步骤2采用的后处理步骤中，所述的冷却的温度为15℃～25℃；
和/或，
步骤2采用的后处理步骤中，所述的冷却的时间为1小时～5小时；
和/或，
步骤2采用的后处理步骤中，所述的洗涤采用醇类溶剂；
和/或，
步骤2采用的后处理步骤中，所述的洗涤的温度为15℃～25℃；
和/或，
步骤2采用的后处理步骤中，所述的干燥为真空干燥。
7.如权利要求6所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其特征在于：
步骤2中，所述的甲磺酸与所述的雷沙吉兰中间体II的摩尔比值为1.0；
和/或，
步骤2中，所述的成盐反应的温度为70℃～75℃；
和/或，
步骤2中，所述的成盐反应的时间为1小时或3小时；
和/或，
步骤2采用的后处理步骤中，所述的洗涤采用的醇类溶剂为异丙醇；
和/或，
步骤2采用的后处理步骤中，所述的真空干燥的温度为45℃～55℃；
和/或，
步骤2采用的后处理步骤中，所述的真空干燥的压强为-0.01MPa～-0.1MPa；
和/或，
步骤2采用的后处理步骤中，所述的真空干燥的时间为12小时～16小时。
8.如权利要求1所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其特征在于：
所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法进一步包括甲磺酸雷沙吉兰中间体II的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，缩合剂存在下，将(R)-(-)-1-胺基茚满与丙炔酸进行缩合反应，得到所述的甲磺酸雷沙吉兰中间体II即可；
9.如权利要求8所述的甲磺酸雷沙吉兰I的制备方法，其特征在于：
在所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂和/或醚类溶剂；
和/或，
在所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的(R)-(-)-1-胺基茚满的体积质量比值为5mL/g～50mL/g；
和/或，
在所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法中，所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或者O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯；
和/或，
在所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法中，所述的缩合剂与所述的(R)-(-)-1-胺基茚满的摩尔比值为1～10；
和/或，
在所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法中，所述的丙炔酸与所述的(R)-(-)-1-胺基茚满的当量比值为1～10；
和/或，
在所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法中，所述的缩合反应的温度为0℃～40℃；
和/或，
在所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法中，所述的缩合反应的时间为1小时～24小时；
和/或，
所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法在保护气体保护下进行；
和/或，
所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法中采用以下步骤：向有机溶剂、(R)-(-)-1-胺基茚满和丙炔酸的混合物，加入缩合剂，进行缩合反应，得到所述的雷沙吉兰中间体II即可；
和/或，
所述的雷沙吉兰中间体II的制备方法采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到雷沙吉兰中间体II。
10.一种雷沙吉兰中间体III的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：
在有机溶剂中，还原剂和催化剂存在下，将雷沙吉兰中间体II与还原剂进行还原反应，得到雷沙吉兰中间体III即可；
各反应条件如权利要求2～4任一项中步骤1的反应条件所述。
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