CN109153182B - 用于给三维打印供应墨的方法和使用该方法的三维打印方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种在用于三维打印的墨排放构件中填充多种墨中两种或更多种不同的墨的方法以及使用填充的墨的三维打印方法，使用多种墨的三维打印方法包括如下步骤：通过使容纳的多种墨在压力的作用下从排放单元的单个排放口排放而产生墨排放；以及使用墨排放进行打印。
Description
技术领域
本发明涉及一种给三维打印装置的墨接收部分提供墨的方法、包括该方法的三维打印方法、以及应用该方法的三维打印装置，更具体地，涉及一种通过三维打印方法给三维打印装置中配备的墨接收部分提供墨的方法、以及应用该方法的三维打印装置。本发明的方法可高精度地形成具有复杂结构的生物组织形状。
背景技术
再生医学和组织工程主要用于创建三维组织结构，如同用于恢复或替代受损的器官的领域，基于挤出层压成形的生物打印是用于创建这种三维组织结构的最适合的方法之一。已积极地进行研究，以使用三维(3D)生物打印技术通过制备类似于构成人体的组织的细胞结构而再生所需的功能组织。
应用于生物打印技术的头部模块主要分成基于喷墨的打印模块和基于挤出的打印模块。另外，已提出使用激光、超声等的各种方法，然而这两个模块最广泛地使用。
这种生物打印技术所需的生物墨的物理性质根据打印头部模块而大大不同。在基于挤出的打印***中，与基于喷墨的技术相比，对材料的粘度没有明显限制。因此，在基于挤出的打印***中，可应用的生物材料的宽度变得比基于喷墨的打印技术宽得多。另外，由于基于挤出的打印***可容易地形成待处理的厚层，所以可容易地制备具有临床使用所需的尺寸的细胞结构。
然而，基于到目前为止开发的熔融沉积建模的生物打印技术的分辨率是数百微米，但是人体中的器官或组织的基本结构非常不同，为几十微米或更小。具体地，给构成器官或组织的细胞供应营养物的毛细血管的直径是3至4微米，因此难以通过目前的生物打印技术实现该毛细血管。
另外，为了生物打印，存在多种墨用于打印的情况。例如，由于当在水凝胶和固化剂一起固化的情况下或者在各种细胞共同培养的情况下，与仅混合和喷射细胞相比，在异种细胞之间划分分区时，细胞的功能提高，所以需要喷射各种墨以进行生物打印。根据这种传统方法，尝试通过使用包含多种异种材料的多个头部来解决该问题，但是存在如下缺点：打印处理时间增加、不利地影响细胞存活、以及***变得复杂。
为了增加打印技术的分辨率，应该使用具有小直径的喷嘴，但是当使用具有小直径的喷嘴时，存在如下副作用：在挤出期间在从喷嘴内部挤出的材料和壁之间发生剪切应力，因此降低细胞活性。进一步地，由于存在细胞频繁地因剪切应力而被杀死的问题，所以难以盲目减小喷嘴的直径。
发明内容
[技术问题]
本发明涉及一种墨挤出构件和使用墨挤出构件的打印方法，墨挤出构件通过三维打印方法给墨接收部分提供至少一种墨、使用一个挤出产品制备具有三维图案的打印产品，以使用三维打印方法高精度地制备具有复杂结构的生物组织形状。
本发明涉及一种打印装置和使用打印装置的打印方法，打印装置使用包括两种或更多种不同的墨的一个挤出产品制备具有三维图案的打印产品。
本发明的目的在于提供一种装置和使用该装置的打印方法，该装置高精度和高分辨率地打印具有复杂横截面结构的生物组织形状。
本发明提供一种打印装置和打印方法，其可异种打印期望形状同时明显减小细胞的剪切应力。
[技术方案]
本发明涉及一种三维打印方法，该三维打印方法包括：通过三维打印方法给用于三维打印的包括墨接收部分和墨挤出部分的墨挤出构件提供至少一种墨作为打印墨产品的墨提供步骤，优选地，打印方法可应用于生物打印装置和用于制造人造组织、器官等的方法。
本发明的另一实施例包括：通过三维打印方法给用于三维打印的包括墨接收部分和墨挤出部分的墨挤出构件提供至少一种墨作为打印墨产品的步骤；向墨挤出构件施加物理力、通过墨挤出部分挤出接收的墨以形成挤出墨产品的步骤；以及在板上打印挤出墨产品的步骤。
提供墨的步骤可提供至少一种墨作为通过三维打印方法制造的打印墨产品，当使用两种或更多种不同的墨时，至少一种墨可以是通过除了三维打印方法之外的提供方法提供的填充墨产品。具体地，至少两种不同的墨可提供作为填充墨产品和墨打印产品，填充墨产品给墨接收部分填充至少第一墨，墨打印产品通过三维打印方法打印至少一种第二墨。
在提供墨的步骤中，提供给墨接收构件的打印墨产品本身可具有二维或三维图案，墨接收构件的横截面还可具有图案。当打印产品是具有一个或多个结构和各种材料的人造器官时，本发明的打印方法尤其用于人造器官。
另外，本发明的一个实施例提供一种具有横截面图案的打印产品的三维打印方法，其中墨挤出构件可包括保持的墨，墨接收部分和墨挤出产品具有与三维打印产品相同的横截面图案形状。涉及一种具有横截面图案的打印产品的三维打印方法，三维打印方法包括：向墨接收部分的空间中保持的墨施加物理力和通过连接到挤出部分的喷嘴挤出墨以制备具有与打印产品相同的形状的横截面图案的挤出墨产品的步骤；以及在板上打印挤出墨产品的步骤。
在具有横截面图案的打印产品的三维打印方法中，打印从接收部分提供的墨，以在加压作用下通过挤出部分或喷嘴形成一个挤出墨产品，挤出墨产品可具有与最终打印产品相同的横截面图案形状，优选地，挤出产品或最终打印产品的横截面图案(B)与墨接收部分中保持的墨的横截面图案之比(＝B/A)，例如横截面的直径或面积之比可减小到100∶99至100∶0.1、100∶50至100∶1或者100∶18至100∶1的比例。另外，基于通过三维打印方法提供的主墨打印产品的横截面的直径或面积之比，次墨打印产品的横截面的直径或面积与主墨打印产品的横截面的直径或面积之比可减小到100∶99至100∶0.1、100∶50至100∶1或者100∶18至100∶1的比例。
本发明的另一实施例涉及一种具有横截面图案的打印产品的三维打印装置，该三维打印装置包括：墨挤出构件，包括在内部空间中保持用于打印的墨的墨接收部分和位于接收部分的下部部分中并配备有单个通道的墨挤出部分，保持在接收部分中的墨穿过单个通道并挤出；
连接到挤出部分的端部的喷嘴；以及
向保持的墨施加物理力的加压构件，
其中通过配备有单个通道的挤出部分将墨打印成具有与打印产品相同的横截面图案形状。
根据本发明的打印装置可包括向保持的墨施加物理力的装置，例如该装置可使用压力装置或螺钉等施加压力。本发明的打印装置可使用单个加压构件或者具有相同的压力条件的两个或更多个压力构件施加压力，以向每个分隔空间中接收的墨施加相同的压力。通过压力构件向每种不同的墨施加压力，通过配备有单个通道的墨挤出部分将墨打印成具有与打印产品相同的横截面图案形状。因此，当使用根据本发明的打印装置时，存在如下优点：可制备具有各种横截面图案的打印产品，具体地，可通过三维方法高精度和高分辨率地打印而制备具有复杂横截面结构的生物组织，当生物组织中包括细胞时，可异种打印期望形状，可极大地减小细胞上的剪切应力。
在下文中，将更详细地描述本发明。
根据本发明的三维打印方法包括：通过三维打印方法给用于三维打印的包括墨接收部分和挤出部分的墨挤出构件提供至少一种墨作为打印的墨打印产品的墨提供步骤；通过向墨挤出构件施加物理力并通过挤出部分挤出墨而制备墨挤出产品的步骤；以及在板上打印墨挤出产品的步骤。根据本发明的三维打印方法，可制备具有横截面图案的打印产品。
在墨提供步骤中，可进一步通过除了三维打印方法之外的方法提供至少一种墨作为填充墨产品。在本说明书中，墨填充产品意思是通过填充方法而非三维打印方法提供的墨填充产品、不同于通过三维打印方法给墨接收构件提供的墨打印产品，作为用于除了三维打印方法之外的方法的填充方法的示例，存在使用管道或注射器等填充的方法，但是不具体地限制。
可使用装置施加物理力，以将给墨接收构件提供的墨推动到挤出部分，例如可使用压力构件或螺钉等。具体地，可通过使用单个加压构件加压来执行压力施加，或者可通过使用两个或更多个加压构件加压来执行压力施加。例如，压力可以以相同的压力条件施加，相同的压力条件是墨被挤出到单个挤出口并可形成单个墨挤出产品的压力条件，优选地意思是如下压力条件，其使得通过将两种或更多种不同的墨、或者通过三维打印方法提供的墨打印产品和通过除了三维打印之外的方法提供的墨填充产品挤出到单个挤出口而形成单个墨挤出产品，墨挤出产品和由此制备的打印产品具有与目标打印产品的横截面图案相同的形状。
根据本发明的具有横截面图案的打印产品的三维打印方法可使用根据本发明的墨挤出构件或者包括墨挤出构件的三维打印装置执行。
根据本发明的另一实施例的具有横截面图案的打印产品的三维打印装置可包括墨挤出构件，墨挤出构件包括墨接收部分和墨挤出部分，墨接收部分包括提供两个或更多个空间的分隔构件，两个或更多个空间分隔成具有与打印产品相同的横截面图案形状，在通过分隔构件分隔的空间中接收每种不同的墨，墨挤出部分位于墨接收部分的下部部分中并配备有单个通道，墨穿过单个通道并挤出墨接收部分中接收的墨，另外，三维打印装置可进一步包括连接到墨挤出部分的喷嘴和向每个分隔的空间中接收的墨施加压力的压力构件。
另外，三维打印装置可包括打印挤出产品的板和包括在共同的三维打印装置中作为用于打印的附加装置的组件。
具体地，根据本发明的具有横截面图案的打印产品的三维打印方法包括：提供墨挤出构件的接收部分的墨的步骤；通过向每个分隔的空间中保持的墨施加压力并通过挤出部分挤出墨而制备具有与打印产品相同的横截面图案形状的墨挤出产品的步骤；以及在板上打印墨挤出产品的步骤。在墨提供步骤中，可通过三维打印方法提供至少一种墨作为打印的墨打印产品，可进一步通过除了三维打印方法之外的方法提供至少一种墨作为墨填充产品。
墨挤出构件或者包括墨挤出构件的三维打印装置、以及用于使用墨挤出构件或者包括墨挤出构件的三维打印装置来制备具有横截面图案的打印产品的方法将在下面通过装置的组件和方法的步骤详细描述。
根据本发明的墨挤出构件包括墨接收部分和墨挤出部分，墨接收部分包括提供两个或更多个空间的分隔构件，两个或更多个空间分隔成具有与打印产品相同的横截面图案，在通过分隔构件分隔的空间中接收用于打印的每种不同的墨，墨挤出部分位于墨接收部分的下部部分中并配备有单个通道，墨穿过单个通道并挤出墨接收部分中接收的墨。
当使用根据本发明的墨挤出构件时，由于能够打印和商业化的墨接收部分的直径非常大，所以生物墨被挤出，因此剪切应力难以施加到墨或墨中包含的细胞。另外，与使用包含多种异种材料的多个头部的现有技术相比，本发明可使用一个墨挤出构件一起挤出两种或更多种不同的墨来打印，因此可使用单个打印头部，从而减少打印处理时间，剪切应力难以施加到墨或墨中包含的细胞。因此，当通过使用根据本发明的打印方法或装置而使用包含细胞的墨时，存在如下优点：细胞活性高，***变得简单。
挤出构件是一种通过从外部施加压力来推动墨而供应墨的部件，可以是通常用于三维打印装置的墨盒或注射器。对于通过挤出墨来打印，施加到墨接收构件的压力可根据墨的浓度和喷嘴的尺寸而不同，但是可以是例如0.1至700kPa、1至500kPa或者1至700kPa。当打印空气压力高时，挤出太多的材料，当空气压力低时，随后的材料不能被打印并在支撑材料内部滑动。
墨挤出构件位于墨接收部分的下部部分中并包括使得多种墨穿过的单个通道和挤出墨接收部分中接收的墨的墨挤出部分。配备有单个通道的墨挤出部分可以以单通道控制而非多通道控制的方式挤出被分隔成多个空间的墨接收部分中接收的墨。
挤出口的内径非常小。墨接收部分中接收的墨可通过挤出口挤出到墨接收部分的外部。从墨挤出部分排放的挤出墨产品具有与具有减小尺寸的墨接收部分的横截面图案相同的横截面图案。
根据本发明的三维打印装置可进一步包括连接在挤出构件的墨挤出部分的端部中的喷嘴，通过喷嘴排放墨，板位于喷嘴的下部部分中，从喷嘴排放的用于打印的墨沉积在板的上部部分中，从而制备打印墨产品。
优选的是，根据本发明的具有横截面图案的打印墨产品是人造的人体组织。例如，存在肌肉组织(束结构)、骨组织(骨板&管结构)、神经组织(神经束膜结构)、血管组织(多层结构)、脊髓组织等。
即使需要减小打印喷嘴的直径以提高基于熔融沉积建模的生物打印技术的分辨率，由于喷嘴的直径变得越小，由从喷嘴的内部挤出的材料和喷嘴的壁表面之间发生的剪切应力导致细胞死亡就越频繁。难以盲目减小喷嘴的直径。因此，通过应用具有与打印墨产品相同的横截面图案的墨接收部分和通过单个通道挤出墨的墨挤出部分，可实现高分辨率。
根据本发明的用于打印生物组织的方法可控制压力，使得墨接收部分中保持的墨具有与打印产品的图案相同的比例但是具有放大的横截面形状、提供给墨接收部分，墨接收部分的横截面图案保持穿过具有比墨接收部分的横截面小的横截面的墨挤出部分，同时保持该图案。优选的是，挤出墨产品的横截面图案可保持与墨接收部分的横截面图案相同。
根据本发明，通过使用可相对容易制备的大尺寸的打印墨，可容易地打印复杂结构并具有非常小尺寸的微结构。
在本说明书中，“相同”的意思不仅限定为100％相同，而且限定成在可基本上执行相同功能的程度上包括相同事项。在说明书中，“横截面保持相同形状”意思是仅横截面的尺寸变小，同时保持横截面本身的原始形状。因此，在形成预先更容易形成的具有大横截面的打印材料之后，能够打印对应于期望尺寸即实际尺寸的组织细胞。
优选的是，打印墨的粘度处于如下级别：通过穿过喷嘴挤出的墨产品的横截面可保持与打印材料的横截面相同的形状。
打印墨产品的横截面是不能根据目前的生物打印技术实现的小尺寸、或者在打印时具有极低存活率的微结构。如之前提到的，打印产品可以是肌肉组织(束结构)、骨组织(骨板&管结构)、神经组织(神经束膜结构)、血管组织(多层结构)、脊髓组织等。
根据本发明的打印装置中的墨接收部分的横截面可具有与打印产品相同的横截面图案，墨接收部分的横截面图案与挤出墨产品或打印墨产品的横截面图案之比可通过各种方法例如横截面的面积比、直径比等表示。挤出产品或最终打印产品的横截面图案(B)与给接收部分提供的墨的横截面图案之比(＝B/A)，例如横截面的直径之比或横截面的面积之比可减小到100∶99至100∶0.1、100∶50至100∶1或者100∶18至100∶1的比例。另外，基于通过三维打印方法提供的主墨打印产品的横截面的直径之比或横截面的面积之比，次打印产品与主墨打印产品的横截面的直径之比或横截面的面积之比可减小到100∶99至100∶0.1、100∶50至100∶1或者100∶18至100∶1的比例。
墨接收部分中的墨经历两个打印步骤。当相对于墨接收部分中的第一打印产品表示第二打印墨产品的减小比例时，第二打印墨产品的减小比例在下面的方程式1中示出为墨接收部分中的第一打印产品的直径与第二打印产品的直径之差除以墨接收部分中的第一打印产品的直径。
[方程式1]
打印墨产品的减小比例＝(A-B)/A×100(％)
其中A是墨接收部分中的第一打印产品的直径，
B是第二打印产品的直径，以及
A和B由相同的长度单位表示。
第二打印产品的减小比例直接受到墨接收部分的横截面的直径、墨挤出部分的横截面的直径或者喷嘴的直径等影响，可通过根据打印墨产品的横截面图案的尺寸适当地调节该减小比例而可变地设计该减小比例。可根据喷嘴的尺寸改变打印墨产品的横截面的直径，可通常使用0.1mm至1mm的范围，该范围可根据打印处理例如墨材料的性质、压力、打印头的速度、打印产品(打印床)的位置等改变。
根据本发明的示例，比例可从某种形状(示例∶小叶)的总直径(15mm)小型化99％或98.7％(200μm)。
在本发明的一个实施例中，由等式1(＝(A-B)/A×100)表示的主打印墨的减小比例可以是0.1％或更大、10％或更大、20％或更大、30％或更大、40％或更大、50％或更大、60％或更大、70％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、92％或更大、95％或更大、或者99％或更大，例如可以是0.1％至99.9％、50％至99％或者45％至99％。
优选地，提供给根据本发明的墨挤出构件的墨是能够制备人造器官等的生物墨。具体地，可通过给墨接收部分的每个分隔的空间提供不同的墨而执行打印，其中墨接收部分配备有分隔部分，从而提供两个或更多个分隔空间以具有与打印产品相同的横截面图案形状。不同的墨意思是从如下构成的组中选择的一种或多种墨：不同的成分、成分的含量以及物理性质。
在本说明书中，“生物墨”包括活细胞或生物分子、是能够通过应用于生物打印技术而构造需要的结构的材料。本发明的生物墨包括包含多个细胞的液体、半固体或固体成分。
因此，生物墨可提供用于三维处理的物理性质和生物环境，使得细胞执行目标功能。优选的是，当长时间执行打印处理时，适当地供应墨挤出构件中的细胞存活所需的营养物和氧气。此外，应该保护细胞免于打印处理中发生的物理应力。另外，生物墨应该具有打印处理所需的物理性质，即可重复性、三维图案化的生产率、不堵塞喷嘴等。
优选的是，本发明的墨是水凝胶，因此可包括凝胶聚合物。例如墨可包括从如下构成的组中选择的一种或多种：凝胶聚合物、细胞、生长因子以及细胞外基质。
本发明中使用的生物墨是例如包括或不包括期望细胞的水凝胶。水凝胶可以是包含生长因子的水凝胶、包含细胞和生长因子的水凝胶、包含细胞因子的水凝胶、或者彼此种类不同的水凝胶等。合适的是，水凝胶是胶原蛋白、基质胶、藻酸盐、明胶、琼脂糖、源自细胞化组织的细胞墨、透明质酸、纤维蛋白凝胶等、或者混合的水凝胶。
另外，由于粘度越低，生物墨传播得越快，所以具有在25℃的温度下测量的粘度的凝胶相材料是合适的，该粘度是比水(1cp)厚的在2cp至1000000cp的粘度，例如2cp至10000cp、5cp至1000000cp、2cp至500cp、5cp至300cp等的粘度。当墨的粘度太低时，通过三维打印方法打印的墨打印产品的形状可瓦解或修改，墨打印产品和墨填充产品可混合，从而使边界瓦解。
用于本发明的方法的凝胶形式的材料的粘度是优选的，以具有合适的粘度，使得打印材料可在稍后描述的挤出处理中被挤出。根据本发明的一个实施例，优选的是，提供与喷墨方法相比相对高粘度的墨，原因是应用挤出型三维打印方法。在一个实施例中，可应用于本发明的墨可使用各种粘度增强剂，以提供适合挤出的粘度。打印材料的粘度使得通过穿过喷嘴挤出的挤出产品的横截面保持与打印材料的横截面相同的形状。
墨填充产品和墨打印产品的墨粘度之差，在25℃下测量的粘度差可以是5000cp或更小，例如0至5000cp、1000cp或更小、500cp或更小、200cp或更小、150cp或更小、100cp或更小、50cp或更小。当墨的粘度差非常大时，墨打印产品的形状可通过彼此不同的材料的分子力修改，在通过挤出进行三维打印的情况下，当相同的压力施加到墨或墨接收构件时，可由于粘度差导致墨接收构件中保持的墨图案瓦解。因此，当使用彼此不同的两种或更多种墨时，优选的是，粘度差小。
墨填充产品和墨打印产品的弹性值之差可以是10000Pa或更小，例如0至10000Pa。墨填充产品和墨打印产品是优选的，原因是根据剪切率的粘度和弹性变化类似，以及粘度值和弹性值类似。
另外，当用于彼此不同的墨的凝胶聚合物不同时，例如当一种凝胶聚合物对温度敏感，为胶原蛋白、明胶，而另一种凝胶聚合物对温度不敏感，为藻酸盐、纤维蛋白凝胶时，可能需要控制注射器内部的温度。例如，墨接收构件的温度可适当地控制在4℃～37℃的温度范围内。
目前天然的或合成的水凝胶生物墨已开发并用于三维生物打印领域，但是使用基于水凝胶的生物墨，原因是它在物理和生物方面(例如生物相容性、打印稳定性、几何精度和精确度)优秀。
“可挤出的”意思是能够(例如在压力作用下)通过穿过墨挤出部分、喷嘴或孔口(例如，一个或多个孔或管)而模制。另外，通过使细胞生长到合适的密度而引起致密化。生物墨所需的细胞密度不同于待使用的细胞和待制备的组织或器官。
另外，本发明提供一种生物墨组合物，其中生物墨组合物进一步包括从组织得到的成分。从组织得到的成分意思是凝胶材料，动物的某个组织例如软骨、肾、心脏、肝、肌肉等在该凝胶材料中去细胞化，该成分具有细胞外基质作为主要成分，可包括细胞外基质以增强生物墨组合物的组织特异性。
在本发明中，生物墨组合物可另外包括细胞培养基。细胞培养基是包括任何适合于目标细胞的介质的概念。
根据本发明的墨可包括凝胶聚合物，可使用用于打印的各种凝胶聚合物溶液，聚合物溶液的条件应该如下。首先，为了确保可良好地执行三维打印，应该通过具有合适的粘度而容易喷射到喷嘴，应该不发生如下问题：通过在排放之后快速固化而产生的对象的形状被打乱等。另外，从根本上说，为了制备目的，需要创建类似于人体中的组织的细胞培养环境。
凝胶聚合物的示例可以是从如下构成的组中选择的一个或多个：岩藻多糖、胶原蛋白、藻酸盐、壳聚糖、透明质酸、丝、聚酰亚胺、聚酰胺酸、聚己内酯、聚醚酰亚胺、尼龙、聚芳酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯甲基谷氨酸、聚对苯二甲酰对苯二胺、聚苯胺、聚丙烯腈、聚氧化乙烯、聚苯乙烯、纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物(PLGA)、聚{聚(环氧乙烷)对苯二酸酯-聚对苯二甲酸丁二醇酯}(PEOT/PBT)、聚磷酸酯(PPE)、聚磷腈(PPA)、聚酐(PA)、聚(原酸酯)(POE)、聚(丙烯延胡索酸)双丙烯酸酯(PPF-DA)、聚(乙二醇)双丙烯酸酯(PEG-DA)、或者这些材料的组合。然而，材料不受示例限制。另外，凝胶聚合物可以是化学改性的天然聚合物，例如可包括：GelMA，其中明胶和丙烯酸甲酯(MA)化学地结合并与光引发剂结合；藻酸盐，其中五肽序列Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg(YIGSR)和EDC/NHS结合以增加藻酸盐/明胶、藻酸盐等的结合位点。
具体地，诸如聚乙二醇、藻酸盐、胶原蛋白和明胶的水凝胶已广泛用于嵌入了细胞的载体的制备，原因是它具有高含水量和优异的生物相容性、可控制机械性能，其可生物降解性优秀。由于这些原因，水凝胶非常适合于嵌入了细胞的结构的制备，它可直接打印以获得各种类型的组织再生架构。
水凝胶展现对温度敏感的性质，因此特别适合于细胞输送材料。换句话说，水凝胶在37℃液化，具有在室温或低于室温的温度固化的性质。
凝胶聚合物可使用物理处理或化学处理形成交联，交联溶液可用于化学处理，可根据选择的凝胶聚合物适当地选择并使用交联溶液。例如，交联溶液可以是从如下构成的组中选择的一种或多种的混合物的溶液：石膏；或者羟磷灰石、碳酸磷灰石、氟磷灰石、氯磷灰石、α-TCP、β-TCP、偏磷酸钙、磷酸四钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、焦磷酸钙、碳酸钙、磺酸钙、EDC{1-乙基-(3-3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐}或它们的盐。
包含凝胶聚合物的墨优选地形成为使得液体类型的胶原蛋白溶液中的胶原蛋白浓度比通常在0.1～30％范围内。用于制备水凝胶的方法可通过应用用于制备用于三维打印的墨的常用制备方法来执行，但是不限于此。
根据本发明的生物墨可包括细胞，可适用的细胞或组织不受具体限制，可以是动物细胞或植物细胞、或者动物或植物的组织。细胞可以是从如下构成的组中选择的一种或更多种：干细胞、成骨细胞、成肌细胞、肌腱细胞、成神经细胞、成纤维细胞、成胶质细胞、生殖细胞、肝细胞、肾细胞、支持细胞、软骨细胞、上皮细胞、心血管细胞、角质细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、胶质细胞、内皮细胞、激素-分泌细胞、免疫细胞、胰岛细胞和神经元。
用于本发明的制备的人造组织的细胞类型可以通过本领域公知的任何方式培养。培养细胞和组织的方法是本领域公知的。
另外，细胞可通过细胞分化材料培养，该细胞分化材料根据期望的细胞系诱导细胞分化。例如，干细胞通过接触分化培养基并被孵育而产生某个范围的细胞类型。多种类型的分化基是合适的。干细胞可通过接触如下分化培养基而被孵育，该分化培养基包括成骨分化培养基、软骨分化培养基、成脂分化培养基、神经元分化培养基、心肌细胞分化培养基以及肠细胞分化培养基(例如肠上皮)。
另外，细胞可通过生长因子、细胞因子等培养。“生长因子”指的是包括细胞因子在内的蛋白质、多肽、或者多肽复合物，其由细胞产生并可影响本身和/或各种其它相邻的或远离的细胞。通常，生长因子天然地或者通过对多种生化或环境刺激作出反应而影响某种类型的细胞的生长和/或分化。生长因子中的一些但不是全部是激素。示例性生长因子是胰岛素、***(IGF)、神经生长因子(NGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、角质细胞生长因子(KGF)、包括碱性FGF(bFGF)的成纤维细胞生长因子(FGF)、包括PDGF-AA和PDGF-AB的血小板源生长因子(PDGF)、包括BMP-2和BMP-7等的骨形态生成蛋白质(BMP)、包括TGF-β1和TGF-β3的转化生长因子-β(TGF-β)、表皮生长因子(EGF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-8等。
本发明中的“生物打印”意思是通过通常与自动的、计算机辅助的、三维原型设计装置(例如生物打印机)一起使用的方法，使用三维精确细胞沉积(例如，细胞溶液、包含细胞的凝胶、细胞悬液、细胞浓缩液、多细胞集合、多细胞体等)。通过使用生物绘图仪从喷嘴挤出可生物降解的聚合物并在台上层积该聚合物来执行3D打印。
可通过该方法生产各种组织样器官。层积生物墨成分或层积布置的方式可由待制备的组织样器官的尺寸和直径等确定。另外，用于制备组织样器官的生物墨中包括的细胞的数量可根据细胞的种类、生物墨组合物中包括的细胞营养物的含量等调节。此外，生物墨组合物中包括的细胞的种类可根据将基于该方法制备的组织样器官的种类进行各种改变。本领域技术人员将能够根据将通过三维生物打印制备的组织样器官的种类来选择合适的细胞并应用这些细胞。
在通过三维生物打印喷射并层积生物墨组合物之后，可通过加热生物墨组合物、或者使之暴露于紫外线或者增加交联溶液而促进生物墨组合物的交联。该交联允许层积的生物墨组合物以更硬的结构完成。为了促进交联，可使用光引发剂。
为了制备具有与打印产品相同的横截面图案或者具有在尺寸上相同或不同的横截面图案的墨挤出构件，不同的墨容纳在墨挤出构件的墨接收部分的每个分隔的空间中，控制压力例如活塞以穿过挤出口，挤出口配备有单个通道，墨穿过单个通道并挤出墨。优选的是，在预先放入0.1mL至2mL的少量水凝胶作为支撑材料之后，将生物墨放入墨接收部分中，以在墨接收部分中填充生物墨之后不用倒出生物墨。然后，可以在桶中添加或不添加水凝胶。当再次打印时，在打印开始时，填充的水凝胶流出来，然后打印期望的形状。当完成打印产品的期望形状的打印时，充满的水凝胶流出来。在开始和之后添加支撑材料的原因是确保稳定的打印。
在下文中，将参照附图详细描述本发明。
图1、图2、图3、图4和图5是示意性地示出根据本发明的一个实施例的、通过三维打印方法给墨接收构件提供墨的过程的图。
在图1中，墨挤出构件(10)的内部被保持每种墨(11、12、13、14)的多个空间分隔开。在图9中，示出了根据本发明的一个示例的可应用于挤出5种墨(1、2、3、4、5)的示例的生物打印装置。通过沿着方向A推动墨挤出构件(10)中保持的细胞液体材料并通过挤出部分(20)或喷嘴(80)挤出打印墨而完成最终对象(50)。然后，优选的是，控制活塞(60)，使得打印材料的横截面保持相同的形状，仅仅是尺寸减小以穿过喷嘴(20)，可选地，基部可以是包含液体材料的容器。
当压力太强时，存在如下危险：施加到喷嘴的负荷增加而导致损坏，或者水凝胶不能以线的形式不平滑地排放而以不平衡的形状一次全部排放，当压力太弱时，不能实现从喷嘴平滑排放。另一方面，当直径太小时，可等同地发生当压力强时的危险，原因是排放压力变得更大，当直径太大时，可降低在支架制备期间三维形状的精度。前面提到的压力范围和直径范围是一个范围，使得水凝胶的排放合适地、平滑地、容易地进行，同时考虑所有前面提到的点，以合适的期望的水平实现并用实验方法确定待制备的支架形状的精度。
例如，根据本发明的打印方法可通过包括如下步骤进行：将墨保持在接收部分中的步骤；通过向接收部分施加在0.1～700kPa、1至500kPa或者1至700kPa范围内的压力，将墨挤出到具有例如在0.1～1mm范围内的出口直径的喷嘴的步骤；通过打印装置的运动部分使喷嘴以在1～700mm/min范围内的速度运动时打印墨的步骤。
然后，通过沿着方向A推动墨挤出构件(10)中保持的细胞液体材料并通过挤出部分(20)将打印材料挤出到基部(100)而完成最终对象(50)。然后，优选的是，控制活塞，使得打印材料的横截面保持相同的形状，仅仅尺寸减小以穿过挤出部分(20)，可选地，基部可以是包含液体材料的容器。
在如现有技术中通过喷射单种材料进行生物打印的情况下，由于存在墨挤出部分的喷嘴内径的尺寸减小的限制，所以存在材料的容积减小的限制。然而，根据本发明，由于挤出的墨的体积可与多种墨的数量成比例地减小，所以与现有技术相比，精确的喷射是可行的。此外，当多种墨穿过墨挤出部分(20)的通道时，由于每种墨与墨挤出部分的通道的内表面之间的接触面积减小，所以与当挤出单种材料时相比，生成的剪切应力减小。因此，与现有技术相比，对细胞活性产生有益效果。
[有益效果]
根据本发明，由于挤出的材料的体积可与多种墨的数量成比例地减小，所以与现有技术相比，精确的注射是可行的。另外，当多种墨穿过墨挤出部分或喷嘴的通道时，相应的材料与喷嘴通道的内表面之间的接触面积减小，与当挤出单种材料时相比，发生的剪切应力也减小。因此，与现有技术相比，在提高细胞活性和打印精度方面产生有益效果。
附图说明
图1是示出根据本发明的一个示例的、制备主墨的填充产品和次墨的打印产品的过程的示意图。
图2是示出根据本发明的一个示例的墨挤出构件的示意图，主墨的填充产品和呈螺旋形状的次墨的打印产品位于墨挤出构件中以及从墨挤出构件获得挤出产品。
图3是示出根据本发明的一个示例的墨挤出构件的示意图，主墨的填充产品和通过三种墨制备的打印产品位于墨挤出构件中以及从墨挤出构件获得挤出产品。
图4是示意性地示出根据本发明的一个示例的、通过三维打印方法将墨注射到墨挤出构件中的一个示例的图。
图5是示意性地示出根据本发明的一个示例的、通过三维打印方法将除了主墨的填充产品之外的第二至第七墨注射到墨挤出构件中的方法的图。
图6是注射器和配备在注射器的端部的挤出部分的照片，示出了根据示例1制备主墨的填充产品和次墨的打印产品的过程。
图7是根据示例1的共聚焦显微镜照片，示出了使用从墨挤出构件获得的挤出产品进行打印的结果，其中主墨的填充产品和处于螺旋形状的次墨的打印产品注射到墨挤出构件中。
图8是根据示例2的共聚焦显微镜照片，示出了使用注射器进行打印的结果，其中主墨的填充产品和次墨的打印产品填充在注射器中以及从注射器获得挤出产品。
图9是示意性地示出根据本发明的一个示例的具有接收部分的墨挤出构件的图，其中5种不同的墨填充在接收部分中。
图10是示意性地示出根据本发明的一个示例的墨挤出构件的图。
具体实施方式
将参照下面的示例更详细地描述本发明，但是本发明的范围不意在受到下面的示例限制。
示例1：包括墨打印产品和墨填充产品的注射器
用于填充3w/v％海藻酸钠的主水凝胶注射到注射器中，注射器是三维打印装置的墨接收部分。对于注射了主水凝胶的注射器，使用配备有长喷嘴的三维打印装置，包含绿色荧光粒子的3w/v％海藻酸钠通过三维打印方法作为次水凝胶注射。具体制备过程的一个示例类似于图1中示出的方法进行。在注射器上打印的墨形状被拍照并在图2中示出。
用于填充的主水凝胶和三维打印水凝胶通过三维打印方法使用通过挤出部分经过施加压力获得的挤出产品而打印在注射器上，使用1.0mm的喷嘴尺寸(喷嘴内径)打印成3行。当使用喷嘴，其喷嘴尺寸(喷嘴内径)是1mm时，打印横截面的长度是30微米，当使用喷嘴，其喷嘴尺寸(喷嘴内径)是2mm时，打印横截面的长度是70微米。
作为通过共聚焦显微镜对打印产品进行荧光观察的结果，通过共聚焦显微镜确认包含绿色荧光粒子的水凝胶被打印。显微镜照片在图3中示出。图6示出了根据示例1的、通过三维打印方法使用包括墨接收部分的挤出构件形成用于支撑的主水凝胶和具有在内部形成的某种形状的次水凝胶的照片。图7示出了通过共聚焦显微镜观察打印产品的结果，该打印产品通过三维打印方法经过挤出墨接收部分获得，其中根据示例1在压力条件下获得的主水凝胶和次水凝胶位于墨接收部分中。换句话说，通过共聚焦显微镜对挤出产品的荧光观察与图7的视图相同。其示出了根据本发明的方法以高分辨率分开地打印墨。
示例2：使用各种尺寸的喷嘴的三维打印
利用使用与示例1相同的墨挤出构件的三维打印装置，通过共聚焦显微镜确认通过尺寸规格为18、20、22、25和27的喷嘴打印水凝胶。具体地，规格为18、20、22、25和27的每个喷嘴的内径是0.82mm、0.63mm、0.41mm、0.28mm和0.1mm。共聚焦显微镜照片如图8所示。
图8示出了共聚焦显微镜观察的结果，示出了根据示例8的、使用包括墨接收部分的挤出构件的、取决于喷嘴尺寸的变化的、主水凝胶填充产品和次水凝胶打印产品的打印产品。如横截面图中所示，能够以与墨挤出构件的横截面形状相同的形状小型化。根据本发明的示例，比例可从某种形状(示例∶小叶)的总直径(15mm)小型化98.7％(200μm)。比例根据等式计算。
[等式1]
墨打印产品的减小比例＝(A-B)/A×100(％)
在等式1中，
A是通过三维打印方法在注射器中提供的主墨打印产品的直径，
B是打印墨的次打印产品的直径，以及
A和B由相同的长度单位表示。
[表1]
示例3：包括两种或更多种墨的墨打印产品
主水凝胶注射到与示例1相同的注射器中。对于注射了水凝胶的注射器，使用配备有长喷嘴的三维打印装置，顺序地打印分别包含绿色、蓝色和红色荧光粒子的3w/v％海藻酸钠的墨打印产品注射到注射器中，通过共聚焦显微镜确认获得的RGB水凝胶的打印。填充有通过三种墨制备的墨打印产品的注射器及其制备过程的模拟图在图7中示出。
根据本发明的方法，可确认的是，墨打印产品不仅可通过注射器内部的一种墨制备，而且墨打印产品可通过执行三维打印利用两种或更多种墨制备，因此可确认的是，可复制各种形状的组织。
示例4：具有内腔结构的人造血管的制造
3w/v％海藻酸钠注射到与示例1相同的注射器中，以及使用长喷嘴、对温度敏感的水凝胶注射，3％明胶使用打印方法注射到藻酸盐内部。当制备的复合水凝胶打印在200Mm的氯化钙上时，仅引起藻酸盐胶凝，明胶示出为不胶凝。当打印结构放入30℃的液体中时，胶凝的藻酸盐保持本身的形状，但是明胶融化并形成内腔结构。
示例5：包括细胞并具有多个内腔结构的血管的制造
通过如下顺序方法复制血管结构：通过与示例4相同的方法，将3w/v％海藻酸钠注射到注射器中；使用配备有长喷嘴的三维打印装置注射包含平滑肌细胞的3％藻酸盐，平滑肌细胞在填充的3％藻酸盐中处于1×107细胞/mL或更大的浓度；以及注射包含血管内皮细胞的3％明胶，血管内皮细胞在包含平滑肌细胞的藻酸盐中处于1×107细胞/mL或更大的浓度。
具体地，血管的主动脉或腔静脉堆积在四重圆柱结构中，通过该方法，不仅可容易地打印四重结构，而且能够控制尺寸。此外，可类似地复制小静脉的双重结构或者微血管的单结构。
[附图标记的描述]
10：墨挤出构件
20：挤出部分
40、50：墨挤出产品
80：墨挤出口(喷嘴)
100：板
虽然已参考附图描述了本发明，但是本发明的范围由所附的权利要求确定，并不意在限制到前面提到的示例和/或附图。
Claims (14)
1.一种三维打印方法，包括：
给用于三维打印的包括墨接收部分和墨挤出部分的墨挤出构件提供至少两种类型的墨并且在所述墨接收部分中形成横截面图案的步骤，所述墨挤出部分配备有单个通道，保持在所述墨接收部分中的墨穿过所述单个通道并通过所述单个通道挤出；
向所述墨挤出构件施加物理力、通过所述单个通道挤出接收的墨以形成从所述墨挤出部分排放的挤出墨产品的步骤；以及
在板上打印所述挤出墨产品的步骤，
其中，给所述墨接收部分提供至少一种类型的墨作为打印墨，所述打印墨具有在提供至少两种类型的墨的步骤中通过三维打印方法制备的图案，
其中，所述挤出墨产品具有与所述墨接收部分的横截面图案相同但是尺寸减小的横截面图案，并且
其中，所述墨接收部分中提供的墨的横截面直径与所述挤出墨产品的横截面直径之比是100：99至100：0.1。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在提供墨的步骤中，所述打印墨具有二维或三维图案。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在提供墨的步骤中，通过除了三维打印方法之外的方法提供至少一种类型的墨作为填充墨。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述墨具有在25℃下测量的2cp至1000000cp的粘度。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，所述填充墨和所述打印墨之间的粘度差是0至5000 cp。
6.根据权利要求3所述的方法，其中，所述填充墨和所述打印墨之间的弹性差是0至10000 Pa。
7.根据权利要求3所述的方法，其中，在提供墨的步骤中，所述打印墨同时或顺序地提供给所述墨挤出构件。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，在提供墨的步骤中，在提供所述填充墨之后提供通过三维打印方法形成的所述打印墨。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述墨挤出构件包括在内部空间中保持墨的墨接收部分和位于所述墨接收部分的下部部分中并配备有单个通道的墨挤出部分，保持在所述接收部分中的墨穿过所述单个通道并通过所述单个通道挤出。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，打印得到的产品是人造组织。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，制备所述挤出墨产品的步骤与提供墨的步骤同时或顺序地执行。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述墨具有从如下构成的组中选择的不同的一种或多种：成分、墨成分的含量以及墨成分的物理性质。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述墨包括凝胶聚合物。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，所述墨包括从如下构成的组中选择的一种或多种：凝胶聚合物、细胞、生长因子以及细胞外基质。
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