CN109111451B - 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。具体地说，本发明涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中各变量如说明书所定义。本发明还涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐作为药物的用途，尤其是作为治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。

Description

二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。本发明还涉及这些二氢嘧啶类化合物同其他抗病毒剂组成的组合物，及其用于治疗和预防乙型肝炎(HBV)感染的应用。
背景技术
乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和/或持续渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。
被许可用于治疗慢性肝炎的常规药物是干扰素和拉米夫定(lamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；虽然拉米夫定(lamivudine)具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-TC)的IC50值为300nM(Science,299(2003),893-896)。
Deres等报道了以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。Bay41-4109在临床研究中表现出较好的药物代谢性质(Science,299(2003),893-896)，通过对其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003),2273-2279)。
目前仍然需要有新的能够有效地用作抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物。
发明内容
本发明涉及新型二氢嘧啶类化合物和其在制备治疗与预防HBV感染的药物中的用途。特别地，本发明所涉及一种新型的二氢嘧啶类化合物，及其药学上可接受的组合物，该化合物具有药代动力学性质好、溶解性好、稳定性好、对肝药酶基本无诱导作用和较小的毒性等优点，都可以有效抑制HBV感染，其在抗HBV病毒方面有很好的应用前景。
一方面，本发明涉及一种如式(I)或(Ia)所示的化合物或如式(I)或(Ia)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0001707343080000011
其中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、硝基、4-三氟甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基或三氟甲基；
R2为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基-C1-6亚烷基或5-6个环原子组成的杂环基-C1-6亚烷基；
R3为C6-10芳基或者5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述C6-10芳基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基-OC(＝O)-、C1-6烷基-OC(＝O)-C1-6亚烷基、HOOC-C1-6亚烷基、C1-6烷氧基-C1-6亚烷基和C1-6烷基-S(＝O)2-的取代基所取代；
W为CH或N；
X1为-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-(O＝)P(OH)-或-(CR7R8)j-；
R4为-(CR7R8)j-R5-L-R6；
R5为3-12个环原子组成的杂环基、C3-7环烷基、C2-12炔基、5-12个环原子组成的杂芳基或C6-10芳基，其中所述3-12个环原子组成的杂环基、C3-7环烷基、C2-12炔基、5-12个环原子组成的杂芳基和C6-10芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-6烷氧基-C(＝O)-的取代基所取代；
R6为3-12个环原子组成的杂环基、C3-7环烷基、C2-12炔基、5-12个环原子组成的杂芳基或C6-10芳基，其中所述3-12个环原子组成的杂环基、C3-7环烷基、C2-12炔基、5-12个环原子组成的杂芳基和C6-10芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rw所取代；
L为一个单键、-O-、-S(＝O)t-、-C(＝O)-、-NH-、-(CR7R8)j-或-O-(CR7R8)j-；
各Rw独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(＝O)-、RcRdP(＝O)-、R10-S(＝O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、氨基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C2-12炔基、C6-10芳基、3-10个环原子组成的杂环基或5-10个环原子组成的杂芳基，其中所述氨基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-中的C1-8烷氧基、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C2-12炔基、C6-10芳基、3-10个环原子组成的杂环基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rx所取代；
各R10和R11独立地为RaRbN-、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Ry所取代；
各R12独立地OH、HOOC-、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rz所取代；
各R13独立地为C1-8烷基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基、C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂环基，其中所述C1-8烷基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rg所取代；
各Rx、Ry、Rz和Rg独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(＝O)-、RcRdP(＝O)-、R15-S(＝O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、氨基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C2-12炔基、C6-10芳基、3-12个环原子组成的杂环基或5-10个环原子组成的杂芳基，其中所述氨基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-中的C1-8烷氧基、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C2-12炔基、C6-10芳基和3-12个环原子组成的杂环基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-8烷氧基、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各R14和R15独立地为RaRbN-、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-8烷氧基、C1-8烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各R17独立地为OH、HOOC-、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-8烷氧基、C1-8烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各R16独立地为C1-8烷基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基、C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂环基，其中所述C1-8烷基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-8烷氧基、C1-8烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-8烷基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、HOOC-(CR7R8)h-、C6-10芳基-C1-4亚烷基-或3-12个环原子组成的杂环基，其中所述C1-8烷基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基-中的C6-10芳基和3-12个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-8烷基、(C1-6烷基)2NC(＝O)-、C1-8烷氧基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各R7、R8和R9独立地为氢、氘、F、Cl、Br、C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基-OC(＝O)-、羧基、羧基-C1-6亚烷基、羟基C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或R7、R8和与它们相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或羰基；
各f、m和h独立地为0、1、2、3或4；
各n独立地为1、2、3或4；
各t独立地为0、1或2；
各j独立地为0、1、2或3。
在一些实施方案中，本发明化合物具有式(II)或式(IIa)所示结构：
Figure BDA0001707343080000031
其中，各R1和R1a独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、硝基、4-三氟甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基或三氟甲基；各R2、R3、R9、R4、X1和m具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基C1-3亚烷基或5-6个环原子组成的杂环基-C1-3亚烷基；
R3为苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-OC(＝O)-C1-3亚烷基-、HOOC-C1-6亚烷基-、C1-4烷氧基-C1-3亚烷基-或C1-4烷基-S(＝O)2-的取代基所取代；
各R7、R8和R9独立地为氢、氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基-OC(＝O)-、羧基、羧基-C1-3亚烷基、羟基C1-4烷基或C1-4卤代烷基，或R7、R8和与它们相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或羰基。
在一些实施方案中，R5为5-10个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-8炔基、5-10个环原子组成的杂芳基、苯基或萘基，其中所述5-10个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-8炔基、5-10个环原子组成的杂芳基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷基、HOOC-(CR7R8)h-或C1-4烷氧基-C(＝O)-的取代基所取代；
R6为5-10个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-8炔基、5-10个环原子组成的杂芳基、苯基或萘基，其中所述5-10个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-8炔基、5-10个环原子组成的杂芳基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rw所取代；
其中，各R7、R8、h和Rw具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R5为5-6个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、9-10个环原子组成的杂芳基、苯基或萘基，其中所述5-6个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、9-10个环原子组成的杂芳基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-3烷氧基-C(＝O)-的取代基所取代；
R6为5-6个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基或萘基，其中所述5-6个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rw所取代；
其中，各R7、R8、h和Rw具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R5为5-6个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、9个环原子组成的杂芳基、苯基或萘基，其中所述5-6个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、9个环原子组成的杂芳基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-3烷氧基-C(＝O)-的取代基所取代；
R6为5-6个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基或萘基，其中所述5-6个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rw所取代；
其中，各R7、R8、h和Rw具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R5为吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、炔戊基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、苯基或萘基，其中所述吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、炔戊基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-3烷氧基-C(＝O)-的取代基所取代；
R6为吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、炔戊基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、苯基或萘基，其中所述吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、炔戊基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rw所取代；
其中，各R7、R8、h和Rw具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各Rw独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(＝O)-、RcRdP(＝O)-、R10-S(＝O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6炔基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂环基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-中的C1-6烷氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6炔基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂环基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rx所取代；
其中，各R7、R8、h、t、n、j、R11、Rc、Rd、R10、R13、R12和Rx具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各Rw独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(＝O)-、RcRdP(＝O)-、R10-S(＝O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、氨基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-4炔基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述氨基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-中的C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-4炔基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rx所取代；
其中，各R7、R8、h、t、n、j、R11、Rc、Rd、R10、R13、R12和Rx具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各R10和R11独立地为RaRbN-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Ry所取代；
各R12独立地为OH、HOOC-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4个环原子组成的杂环基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4个环原子组成的杂环基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rz所取代；
各R13独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基、萘基或5-6个环原子组成的杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rg所取代；
其中，各Ra、Rb、Ry、Rz和Rg具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各R10和R11独立地为RaRbN-、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基或噻吩基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基和噻吩基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Ry所取代；
各R12独立地为OH、HOOC-、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基或噻吩基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基和噻吩基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rz所取代；
各R13独立地为C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基或噻吩基，其中所述C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基和噻吩基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rg所取代；
其中，各Ra、Rb、Ry、Rz和Rg具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各Rx、Ry、Rz和Rg独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(＝O)-、RcRdP(＝O)-、R15-S(＝O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6炔基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂环基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-中的C1-6烷氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6炔基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂环基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
其中，各R7、R8、R14、R15、R16、R17、Rc、Rd、h、t、n和j具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各Rx、Ry、Rz和Rg独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(＝O)-、RcRdP(＝O)-、R15-S(＝O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、氨基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-4炔基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述氨基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-中的C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-4炔基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
其中，各R7、R8、R14、R15、R16、R17、Rc、Rd、h、t、n和j具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各R14和R15独立地为RaRbN-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各R17独立地为OH、HOOC-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各R16独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基、萘基或5-6个环原子组成的杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
其中，各R7、R8、Ra、Rb、h和n具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各R14和R15独立地为RaRbN-、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基或噻吩基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基和噻吩基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各R17独立地为OH、HOOC-、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基或噻吩基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基和噻吩基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各R16独立地为C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基或噻吩基，其中所述C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基和噻吩基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
其中，各R7、R8、Ra、Rb、h和n具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，所述各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、HOOC-(CR7R8)h-、苯基-C1-3亚烷基-或5-6个环原子组成的杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基-C1-3亚烷基-和5-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-6烷基、(C1-4烷基)2NC(＝O)-、C1-6烷氧基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
其中，各R7、R8、h和n具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，所述各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、HOOC-(CR7R8)h-、苯基-亚甲基-、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基-亚甲基-、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-4烷基、(CH3)2NC(＝O)-、(CH2CH3)2NC(＝O)-、CH3CH2N(CH3)C(＝O)-、C1-4烷氧基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
其中，各R7、R8、h和n具有本发明所述的含义。
另一方面，本发明还提供了一种包含本发明所述的化合物的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的辅料或所述辅料的组合。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含其它抗HBV药物。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中所述其它抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中所述其它抗HBV药物为拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯，恩替卡韦、阿德福韦酯、Alfaferone、Alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法普洛韦、干扰素、宝甘灵CP、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-A、西佐喃、Euforavac、安普利近、Phosphazid、Heplisav、干扰素α-2b、左旋咪唑或丙帕锗。
另一方面，本发明还提供了所述化合物或所述药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明所述的用途，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
在一些实施方案中，本发明所述的用途，其中所述乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。
另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物来制备用于预防、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药品物中的用途，包括给予患者如本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物的有效治疗剂量。
本发明另一方面涉及预防、治疗或减轻患者HBV病症的方法，所述方法包含使用本发明的化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者HBV病症的方法，所述方法包含使用含有本发明的化合物的药物组合物的药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物来生产用于预防、处理或治疗患者HBV病症，并减轻其严重程度的药物的用途。
本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物来生产用于预防、处理或治疗患者HBV病症，并减轻其严重程度的药物的用途。
本发明另一方面涉及一种抑制HBV感染的方法，该方法包含细胞与有效抑制HBV的本发明的化合物或组合物能接触。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含细胞与其它抗HBV治疗剂的接触。
本发明另一方面涉及患者HBV疾病的治疗方法，该方法包含给予患者有效治疗量的本发明的化合物或其组合物。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含其它HBV治疗给药的剂量。
本发明另一方面涉及一种抑制患者HBV感染的方法，该方法包含给予患者有效治疗量的本发明的化合物或其组合物。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含其它HBV治疗给药的剂量。
本发明另一方面涉及式(I)或式(Ia)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。一般而言，术语―取代的”，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于氘、F、Cl、Br、OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基、HOOC-(CR7R8)q-或C1-8烷氧基-(CR7R8)k-O-的取代基所取代，其中q、k、R7和R8具有本发明所述的含义。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-12个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个或多个氢原子所得到的饱和的二价或多价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。亚烷基的实例包括，但不限于亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“羟基烷基”和“羟基烷氧基”表示烷基或烷氧基，视情况而定，被一个或多个羟基基团所取代，其中，“羟基烷基”与“羟烷基”可以交换使用，这样的实例包含，但并不限于，羟甲基(-CH2OH)、羟乙基(-CH2CH2OH,-CHOHCH3)、羟丙基(-CH2CH2CH2OH,-CH2CHOHCH3、-CHOHCH2CH3)、羟基甲氧基(-OCH2OH)等。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基、烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中，烷基、烯基和烷氧基具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于，二氟乙基(-CH2CHF2,-CF2CH3,-CHFCH2F)、三氟乙基(-CH2CF3,-CF2CH2F,-CFHCHF2)、三氟甲基(-CF3)、三氟甲氧基(-OCF3)、氟乙烯基(-CH＝CHF,-CF＝CH2)等。
术语“烯基”表示2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少有一个C-C为sp2双键，其中烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括有“反”、“顺”或“E”、“Z”定义的基团，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-8个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少有一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中一些实施例是，炔基基团含有2-12个碳原子，另外一些实施例是，炔基基团含有2-8个碳原子，另外一些实施例是，炔基基团含有2-6个碳原子，另外一些实施例是，炔基基团含有2-4个碳原子。具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、丙炔基(-C≡C-CH3)、炔丁基(-CH2CH2C≡CH、-CH2C≡CCH3、-C≡CCH2CH3和-CH(CH3)C≡CH)和炔戊基(-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2C≡CCH3、-CH2C≡CCH2CH3、-C≡CCH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)C≡CH、-CH(CH3)CH2C≡CH、-C(CH3)2C≡CH、-CH(CH3)C≡CCH3和-C≡CCH(CH3)2)等等。
术语“环状脂肪族”、“碳环的”和“碳环基”可以相互交换使用，是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和环，包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环状脂肪族基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环状脂肪族基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、等等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-7个碳原子；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个环原子组成的杂环基。
术语“杂环基”是指包含3-12个环原子的，非芳香族的，饱和或部分不饱和的，单价或多价的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫或氧原子。其中，所述杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-或-C(＝S)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。在一些实施方案中，杂环基为3-12个环原子组成的杂环基。在一些实施方案中，杂环基为5-10个环原子组成的杂环基。在一些实施方案中，杂环基为4-6个环原子组成的杂环基。在一些实施方案中，杂环基为5-6个环原子组成的杂环基。在另一些实施方案中，杂环基为4个环原子组成的杂环基。在另一些实施方案中，杂环基为5个环原子组成的杂环基。还在一些实施方案中，杂环基为6个环原子组成的杂环基。
“杂环基”的实例包括，但并不限于，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、环氧丙基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基和3H-吲哚基喹嗪基。杂环基团的实例还包括1,1-二氧硫代吗啉基。杂环基团的实例还包括：其中环上碳原子被氧代(＝O)取代的实例包括，但并不限于嘧啶二酮基，1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮基，1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基，1H-1,2,4-***-5(4H)-酮基等，其中环上碳原子被基团＝S所取代的实例包括，但并不限于1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮基，1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮基等。
术语“杂环基烷基”和“杂环基亚烷基”可相互交换使用，是指被杂环基取代的烷基，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-甲基，吗啉-4-甲基。
术语“杂环基烷氧基”是指被杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-甲氧基，哌啶-2-乙氧基。
术语“杂环基烷氨基”是指被杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连；其中杂环基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于2-吗啉乙氨基等。
术语“杂原子”表示一个或多个O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”或“卤原子”是指F、Cl、Br或I。
本发明所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或9-10个环原子，或9个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香环的，且至少一个芳香环包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个环原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”、“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的5-12个环原子组成的杂芳基。在另一些实施案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的5-10个环原子组成的杂芳基。在另一些实施案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的9-10个环原子组成的杂芳基。在另一些实施案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的9个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的5-6个环原子组成的杂芳基。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于氘、F、Cl、Br、OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基、HOOC-(CR7R8)q-或C1-8烷氧基-(CR7R8)k-O-的取代基所取代，其中q、k、R7和R8具有本发明所述的含义。
杂芳环的实例包括以下的单环，但并不限于这些单环：1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮基、1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮基、1H-1,2,4-***-5(4H)-酮基、2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、***基(如2-***基和5-***基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡喃基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-***基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、二唑基、噻二唑基、三嗪基等；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)等。
术语“杂芳基烷基”和“杂芳基亚烷基”可相互交换使用，表示烷基基团被一个或多个相同或不同的杂芳基基团所取代，其中烷基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-乙基，噻唑-2-甲基，咪唑-2-乙基，嘧啶-2-丙基等。
术语“芳烷基”和“芳基烷基”可相互交换使用，是指芳基取代的烷基基团，其中芳基和烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，芳烷基基团或芳基烷基基团是指“较低级的芳烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6烷基基团上。另外一些实施例是，芳烷基基团或芳基烷基基团是指苯基连接到C1-3烷基基团上。其中具体实例包括苯基甲基(即，苄基)，二苯基甲基，苯乙基等。并且芳烷基上的芳基可以任选地进一步被氘、F、Cl、Br、OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基、HOOC-(CR7R8)q-或C1-8烷氧基-(CR7R8)k-O-的取代基所取代，其中q、k、R7和R8具有本发明所述的含义。
术语“烷基氨基”和“烷氨基”可以相互交换使用，其包括“N-烷氨基”和“N,N-二烷氨基”，其中，氨基基团中的氢原子分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中，一些实施方案是，烷氨基是一个或两个C1-12烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷基氨基基团。在另一些实施方案中，烷氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷基氨基基团。在另一些实施方案中，烷氨基是一个或两个C1-4烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷基氨基基团。还在另外一些实施方案中，烷氨基是一个或两个C1-3烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷基氨基基团。合适的烷氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，烷氨基的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“环烷基烷基”和“环烷基亚烷基”可相互交换使用，表示烷基基团可以被一个或多个相同或不同的环烷基基团所取代，其中环烷基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于环己基亚甲基，环丙基亚乙基等。
术语“烷氧基烷基”和“烷氧基亚烷基”可相互交换使用，表示烷基基团可以被一个或多个相同或不同的烷氧基基团所取代，其中烷氧基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基甲基等。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式a所示)代表取代基在环上任何可取代的位置都可以取代，并且可以是包含对映异构体的取代，如式b、c、d、e、f、g和h所示。
Figure BDA0001707343080000131
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，式p，多个R9的具体选项互相之间不受影响。
Figure BDA0001707343080000132
像本发明所描述的，体系中有两个连接点与分子其余部分相连，例如，式q所示，表示既可以是E端也可以是E’端与分子其余部分相连，即在分子结构合理的情况下，两端的连接方式可以互换。
Figure BDA0001707343080000141
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化，脱酰氨作用、酯化、脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、和有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，―氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
本发明化合物的描述
本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效抑制HBV感染。
一方面，本发明涉及一种如式(I)或(Ia)所示的化合物或如式(I)或(Ia)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0001707343080000161
其中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、硝基、4-三氟甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基或三氟甲基；
R2为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基-C1-6亚烷基或5-6个环原子组成的杂环基-C1-6亚烷基；
R3为C6-10芳基或者5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述C6-10芳基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基-OC(＝O)-、C1-6烷基-OC(＝O)-C1-6亚烷基、HOOC-C1-6亚烷基、C1-6烷氧基-C1-6亚烷基和C1-6烷基-S(＝O)2-的取代基所取代；
W为CH或N；
X1为-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-(O＝)P(OH)-或-(CR7R8)j-；
R4为-(CR7R8)j-R5-L-R6；
R5为3-12个环原子组成的杂环基、C3-7环烷基、C2-12炔基、5-12个环原子组成的杂芳基或C6-10芳基，其中所述3-12个环原子组成的杂环基、C3-7环烷基、C2-12炔基、5-12个环原子组成的杂芳基和C6-10芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-6烷氧基-C(＝O)-的取代基所取代；
R6为3-12个环原子组成的杂环基、C3-7环烷基、C2-12炔基、5-12个环原子组成的杂芳基或C6-10芳基，其中所述3-12个环原子组成的杂环基、C3-7环烷基、C2-12炔基、5-12个环原子组成的杂芳基和C6-10芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rw所取代；
L为一个单键、-O-、-S(＝O)t-、-C(＝O)-、-NH-、-(CR7R8)j-或-O-(CR7R8)j-；
各Rw独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(＝O)-、RcRdP(＝O)-、R10-S(＝O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、氨基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C2-12炔基、C6-10芳基、3-10个环原子组成的杂环基或5-10个环原子组成的杂芳基，其中所述氨基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-中的C1-8烷氧基、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C2-12炔基、C6-10芳基、3-10个环原子组成的杂环基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rx所取代；
各R10和R11独立地为RaRbN-、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Ry所取代；
各R12独立地OH、HOOC-、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rz所取代；
各R13独立地为C1-8烷基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基、C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂环基，其中所述C1-8烷基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rg所取代；
各Rx、Ry、Rz和Rg独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(＝O)-、RcRdP(＝O)-、R15-S(＝O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、氨基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C2-12炔基、C6-10芳基、3-12个环原子组成的杂环基或5-10个环原子组成的杂芳基，其中所述氨基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-中的C1-8烷氧基、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C2-12炔基、C6-10芳基和3-12个环原子组成的杂环基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-8烷氧基、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各R14和R15独立地为RaRbN-、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-8烷氧基、C1-8烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各R17独立地为OH、HOOC-、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-8烷氧基、C1-8烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各R16独立地为C1-8烷基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基、C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂环基，其中所述C1-8烷基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-8烷氧基、C1-8烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-8烷基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、HOOC-(CR7R8)h-、C6-10芳基-C1-4亚烷基-或3-12个环原子组成的杂环基，其中所述C1-8烷基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基-中的C6-10芳基和3-12个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-8烷基、(C1-6烷基)2NC(＝O)-、C1-8烷氧基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各R7、R8和R9独立地为氢、氘、F、Cl、Br、C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基-OC(＝O)-、羧基、羧基-C1-6亚烷基、羟基C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或R7、R8和与它们相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或羰基；
各f、m和h独立地为0、1、2、3或4；
各n独立地为1、2、3或4；
各t独立地为0、1或2；
各j独立地为0、1、2或3。
在一些实施方案中，本发明化合物具有式(II)或式(IIa)所示结构：
Figure BDA0001707343080000181
其中，各R1和R1a独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、硝基、4-三氟甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基或三氟甲基；各R2、R3、R9、R4、X1和m具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基C1-3亚烷基或5-6个环原子组成的杂环基-C1-3亚烷基；
R3为苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-OC(＝O)-C1-3亚烷基-、HOOC-C1-6亚烷基-、C1-4烷氧基-C1-3亚烷基-或C1-4烷基-S(＝O)2-的取代基所取代；
各R7、R8和R9独立地为氢、氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基-OC(＝O)-、羧基、羧基-C1-3亚烷基、羟基C1-4烷基或C1-4卤代烷基，或R7、R8和与它们相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或羰基。
在一些实施方案中，R5为5-10个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-8炔基、5-10个环原子组成的杂芳基、苯基或萘基，其中所述5-10个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-8炔基、5-10个环原子组成的杂芳基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷基、HOOC-(CR7R8)h-或C1-4烷氧基-C(＝O)-的取代基所取代；
R6为5-10个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-8炔基、5-10个环原子组成的杂芳基、苯基或萘基，其中所述5-10个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-8炔基、5-10个环原子组成的杂芳基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rw所取代。
在一些实施方案中，R5为5-6个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、9-10个环原子组成的杂芳基、苯基或萘基，其中所述5-6个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、9-10个环原子组成的杂芳基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-3烷氧基-C(＝O)-的取代基所取代；
R6为5-6个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基或萘基，其中所述5-6个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rw所取代；
其中，各R7、R8、h和Rw具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R5为5-6个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、9个环原子组成的杂芳基、苯基或萘基，其中所述5-6个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、9个环原子组成的杂芳基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-3烷氧基-C(＝O)-的取代基所取代；
R6为5-6个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基或萘基，其中所述5-6个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rw所取代；
其中，各R7、R8、h和Rw具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R5为吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、炔戊基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、苯基或萘基，其中所述吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、炔戊基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-3烷氧基-C(＝O)-的取代基所取代；
R6为吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、炔戊基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、苯基或萘基，其中所述吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、炔戊基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rw所取代；
其中，各R7、R8、h和Rw具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各Rw独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(＝O)-、RcRdP(＝O)-、R10-S(＝O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6炔基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂环基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-中的C1-6烷氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6炔基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂环基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rx所取代；
其中，各R7、R8、h、t、n、j、R11、Rc、Rd、R10、R13、R12和Rx具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各Rw独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(＝O)-、RcRdP(＝O)-、R10-S(＝O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、氨基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-4炔基、苯基、萘基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述氨基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-中的C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-4炔基、苯基、萘基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rx所取代；
其中，各R7、R8、h、t、n、j、R11、Rc、Rd、R10、R13、R12和Rx具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各R10和R11独立地为RaRbN-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Ry所取代；
各R12独立地为OH、HOOC-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4个环原子组成的杂环基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4个环原子组成的杂环基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rz所取代；
各R13独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基、萘基或5-6个环原子组成的杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rg所取代；
其中，各Ra、Rb、Ry、Rz和Rg具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各R10和R11独立地为RaRbN-、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基或噻吩基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基和噻吩基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Ry所取代；
各R12独立地为OH、HOOC-、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基或噻吩基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基和噻吩基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rz所取代；
各R13独立地为C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基或噻吩基，其中所述C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基和噻吩基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rg所取代；
其中，各Ra、Rb、Ry、Rz和Rg具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各Rx、Ry、Rz和Rg独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(＝O)-、RcRdP(＝O)-、R15-S(＝O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6炔基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂环基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-中的C1-6烷氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6炔基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂环基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
其中，各R7、R8、R14、R15、R16、R17、Rc、Rd、h、t、n和j具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各Rx、Ry、Rz和Rg独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(＝O)-、RcRdP(＝O)-、R15-S(＝O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、氨基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-4炔基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述氨基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-中的C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-4炔基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
其中，各R7、R8、R14、R15、R16、R17、Rc、Rd、h、t、n和j具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各R14和R15独立地为RaRbN-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各R17独立地为OH、HOOC-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各R16独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基、萘基或5-6个环原子组成的杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
其中，各R7、R8、Ra、Rb、h和n具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各R14和R15独立地为RaRbN-、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基或噻吩基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基和噻吩基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各R17独立地为OH、HOOC-、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基或噻吩基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基和噻吩基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各R16独立地为C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基或噻吩基，其中所述C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基和噻吩基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
其中，各R7、R8、Ra、Rb、h和n具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，所述各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、HOOC-(CR7R8)h-、苯基-C1-3亚烷基-或5-6个环原子组成的杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基-C1-3亚烷基-和5-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-6烷基、(C1-4烷基)2NC(＝O)-、C1-6烷氧基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
其中，各R7、R8、h和n具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，所述各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、HOOC-(CR7R8)h-、苯基-亚甲基-、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基-亚甲基-、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-4烷基、(CH3)2NC(＝O)-、(CH2CH3)2NC(＝O)-、CH3CH2N(CH3)C(＝O)-、C1-4烷氧基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
其中，各R7、R8、h和n具有本发明所述的含义。
还在一些实施例方案中，本发明涉及到以下其中之一的化合物或它们的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：
Figure BDA0001707343080000231
Figure BDA0001707343080000241
Figure BDA0001707343080000251
Figure BDA0001707343080000261
Figure BDA0001707343080000271
Figure BDA0001707343080000281
Figure BDA0001707343080000291
Figure BDA0001707343080000301
Figure BDA0001707343080000311
Figure BDA0001707343080000321
Figure BDA0001707343080000331
Figure BDA0001707343080000341
Figure BDA0001707343080000351
Figure BDA0001707343080000361
Figure BDA0001707343080000371
Figure BDA0001707343080000381
Figure BDA0001707343080000391
Figure BDA0001707343080000401
Figure BDA0001707343080000411
Figure BDA0001707343080000421
Figure BDA0001707343080000431
Figure BDA0001707343080000441
Figure BDA0001707343080000451
Figure BDA0001707343080000461
Figure BDA0001707343080000471
Figure BDA0001707343080000481
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Figure BDA0001707343080000501
Figure BDA0001707343080000511
Figure BDA0001707343080000521
Figure BDA0001707343080000531
Figure BDA0001707343080000541
Figure BDA0001707343080000551
Figure BDA0001707343080000561
Figure BDA0001707343080000581
Figure BDA0001707343080000591
Figure BDA0001707343080000601
另一方面，本发明还提供了一种含本发明所述的化合物的药物组合物，及其在药学上可接受的辅料或所述辅料的组合。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含其它抗HBV药物。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中所述其它抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中所述其它抗HBV药物为拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯，恩替卡韦、阿德福韦酯、Alfaferone、Alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法普洛韦、干扰素、宝甘灵CP、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-A、西佐喃、Euforavac、安普利近、Phosphazid、Heplisav、干扰素α-2b、左旋咪唑或丙帕锗。
另一方面，本发明还提供了所述化合物或所述药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。
在一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
在另外一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。
另一方面，本发明所述化合物或所述药物组合物为使用于制备用于预防、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物。
在一些实施例中，本发明所述化合物或所述药物组合物的使用，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
在另外一些实施例中，本发明所述化合物或所述药物组合物的使用，其中所述乙型肝炎感染引起疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。
另一方面，本发明涉及预防、治疗或减轻患者病毒性疾病的方法，其中，所述方法包含使用本发明的化合物或药物组合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
在一些实施例中，本发明所述方法，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
在另外一些实施例中，本发明所述方法，其中所述乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。
另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药品的用途。
本发明另一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者HBV病症的方法，所述方法包含使用本发明的化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者HBV病症的方法，所述方法包含使用含有本发明的化合物的药物组合物的药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物来生产用于预防、处理或治疗患者HBV病症，并减轻其严重程度的药品的用途。
本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物来生产用于预防、处理或治疗患者HBV病症，并减轻其严重程度的药品的用途。
其中一些实施例是，所述有机体是哺乳动物，另外一些实施例是，所述有机体是人类。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含激酶与HBV治疗剂的接触。
本发明另一方面涉及一种抑制HBV感染的方法，该方法包含细胞与本发明的化合物或组合物能有效抑制HBV的剂量接触。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含细胞与其它HBV治疗剂的接触。
本发明另一方面涉及患者HBV疾病的治疗方法，该方法包含给予患者有效治疗量的本发明的化合物或其组合物。
另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含其它HBV治疗剂的给药。
本发明另一方面涉及一种抑制患者HBV感染的方法，该方法包含给予患者有效治疗量的本发明的化合物或其组合物。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含其它HBV治疗剂给药的剂量。
本发明另一方面涉及式(I)或式(Ia)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品有效抑制HBV感染，包括那些本发明所描述的。本发明的化合物在生产有效抑制HBV感染药物中的应用。本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻，阻止，控制或治疗患者乙型肝炎的病症。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)或(Ia)所代表的化合物与至少一个药学上可接受的辅料的结合所需的有效治疗用量。
本发明同样包含有效抑制HBV感染的疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)或(Ia)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)或(Ia)所示化合物的中间体或式(I)或(Ia)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸、如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、苹果酸、2-羟基丙酸、枸橼酸、草酸、羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸等等或它们的组合。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物，铵，N+(R14)4的盐和碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，N+(R14)4的盐，如R14是H、C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基等，和环状氨，如哌啶、吗啉和哌嗪等，和从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到无机盐。也包括适当的，无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的化合物的组合物，制剂，给药和化合物及组合物的用途
根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)或(Ia)的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例化合物，和药学上可接受的辅料。本发明的组合物中化合物能有效的抑制乙型肝炎病毒，适用于病毒引起的疾病尤其是急性和慢性持续的HBV病毒感染的治疗，HBV引发的慢性病毒病可能导致病态变严重，慢性乙型肝炎病毒感染在许多情况下可导致肝硬化和/或肝细胞癌变。
对本发明的化合物来说，可能被提及的指示区域是，例如：可能导致传染性肝炎的急性和慢性病毒感染的治疗，例如，乙肝病毒感染。本发明的化合物尤其适合治疗慢性乙肝感染和急性和慢性乙肝病毒感染。
本发明包括药物制剂，除了无毒，惰性的制药学上合适的辅料外，还含有一种或多种本发明的化合物(I)或(Ia)或组合物或含有一种或多种活性成分(I)或(Ia)或本发明的组合物。
上述药物制剂也可以包含化合物(I)或(Ia)以外的其他活性药物成分。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药物组合物包含任何一种本发明的式(I)或(Ia)所示化合物，进一步包含药学上可接受的辅料，这些辅料，例如像本发明所应用的，包括任何溶剂、固体赋形剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、或其他液体赋形剂、分散剂、矫味剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。
本发明化合物的的药物组合物，可以以下方面的任意方式施与：口服给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，局部给药，***给药，非肠道给药如皮下，静脉，肌内，腹腔内，鞘内，心室内，胸骨内，或颅内注射或输液，或借助一种外值的储器用药。优选的方式为口服给药，肌注，向腹膜内给药或静脉注射。
本发明化合物或含有药学上可接受的组合物可以是以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，***胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸；润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土；崩解剂，如马铃薯淀粉；或可接受的增润剂如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水合油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，***胶；或非水辅料(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其他甘油酯。
对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的辅料制成。辅料首选水。依照所选辅料和药物浓度的不同，化合物既可溶于辅料中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的辅料中，其中软膏制剂可以使用的辅料包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的辅料包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
一般而言，已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药中，本发明活性化合物的给药总量每24小时为约0.5-500mg，优选1-100mg/kg体重，如果合适的话，分多次单剂量给药，以达到所要求的效果。单剂量中含活性化合物的量优选为约1-80mg，更优选为1-50mg/kg体重，但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。
本发明提供的药物组合物中还包含抗HBV药物。其中抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
所述抗HBV药物有拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯，恩替卡韦、阿德福韦酯、Alfaferone、Alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法普洛韦、干扰素、宝甘灵CP、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-A、西佐喃、Euforavac、安普利近、Phosphazid，Heplisav、干扰素α-2b、左旋咪唑或丙帕锗等。
本发明另一方面涉及一种本发明的化合物或药物组合物来制备用于预防、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药品的用途，包括给予患者药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。乙型肝炎疾病是指由乙肝病毒感染或乙型肝炎感染导致引起的肝脏疾病，包括急性肝炎、慢性肝炎，肝硬化和干细胞癌。急性乙型肝炎病毒感染可以是无症状或表现为急性肝炎症状。慢性病毒感染患者患有活动性疾病，可发展为肝硬化和肝癌。
抗HBV药物可以与包含本发明的化合物的组合物分开给药，作为多给药方案的一部分。或者，那些药物可以是单剂型的一部分，与本发明的化合物混合在一起形成单个组合物。如果给药作为多给药方案的一部分，两个活性剂可以同时连续地或在一段时间内互相传递，从而得到目标试剂活性。
可以结合辅料物质产生单剂型的化合物和组合物的用量(那些包含一个组合物像本发明所描述的)的改变取决于主治和特殊给药模式。正常地，本发明的组合物的量将不超过组合物包含作为唯一的活性剂的正常给药的量。另一方面，现公开的组合物的量的范围大约是现有组合物正常量的50％-100％，包含的试剂作为唯一活性治疗剂。在那些包含的组合物中，组合物将与本发明的化合物起协同作用。
本发明的化合物显示出较强的抗病毒作用。这类化合物对HBV具有出乎预料的抗病毒活性，因此适于用来治疗病毒引起的各种疾病，尤其是急性和慢性持久性HBV病毒感染引起的疾病。由HBV引起的慢性病毒性疾病可以导致各种不同严重程度的综合症状，众所周知，慢性乙肝病毒感染可导致肝硬化和/或肝细胞癌。
可用本发明化合物治疗的适应症的实例有：治疗可导致感染性肝炎的急性和慢性病毒感染的，例如异性肝炎病毒感染。特别优选的是慢性乙型肝炎感染的治疗和急性乙型肝炎病毒感染的治疗。
本发明还涉及，本发明的化合物和组合物用于制备治疗和预防病毒性疾病特别是乙型肝炎的药物的用途。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)或(Ia)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度(℃)。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and AlfaChemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
色谱柱使用硅胶柱，硅胶(200-300目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet ofdoublets，双二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)，br.s(broadened singlet，宽单峰)。偶合常数J，单位用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1：梯度洗脱条件
时间(min) A(CH<sub>3</sub>CN，0.1％HCOOH) B(H<sub>2</sub>O，0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
MeCN,CH3CN 乙腈 Et3N,TEA 三乙胺
MTBE 甲基叔丁基醚 NBS N-溴丁二酰亚胺
DCM,CH2Cl2 二氯甲烷 D2O 重水
CHCl3 氯仿，三氯甲烷 H2O 水
CDC13 氘代氯仿 mL,ml 毫升
CbzCl 氯甲酸苄酯 RT,rt 室温
CBZ,Cbz 苄氧羰基 Rt 保留时间
PPh3 三苯基膦 1atm 101.325kPa
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯 h 小时
LiOH.H2O 一水氢氧化锂 H2 氢气
LDA 二异丙基氨基锂 HCl/EA,HCl/EtOAc 氯化氢的乙酸
乙酯溶液
tBuXPhos 2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯 HOAt 1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑
TEA 三乙胺 DIPEA N,N-二异丙基乙胺
TFA 三氟乙酸 DCC N,N’-二环己基碳二亚胺
(dppf)PdCl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
X-PHOS 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 DMF 二甲基甲酰胺
Xantphos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 THF 四氢呋喃
CCl4 四氯化碳 DMSO 二甲基亚砜
Pd/C 钯/碳 CuCN 氰化亚铜
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯 CH3OH 甲醇
Boc 叔丁氧羰基 N2 氮气
PE 石油醚 NH4Cl 氯化铵
EtOAc,EA 乙酸乙酯 Ac2O 乙酸酐
EtOH 乙醇 t1/2 半衰期
HCl 盐酸 AUC 药时曲线下面积
K2CO3 碳酸钾 Vss 稳态表观分布容积
NaHCO3 碳酸氢钠 CL,clearance 清除率
NaOH 氢氧化钠 F,absolute bioavailability
生物利用度
NaCl 氯化钠 Dose 剂量
Na2SO4 硫酸钠Tmax 达峰时间
hr*ng/mL 血药浓度*时间Cmax 最大浓度
合成方法
以下合成方案列出了制备本发明中公开化合物的实验步骤。其中，各R1、R2、R4、R9、X1、m和f具有如本发明所述的含义。
合成方案1
Figure BDA0001707343080000661
化合物(2a)可以通过合成方案1描述的方法制备得到，化合物(1a)参考WO2015074546中的合成方案1和/或其中的具体实施例方法制备得到)与化合物(a)在碱性条件下(如碳酸钾等)和合适的溶剂(如乙醇等)中反应得到化合物(2a)。
实施例
表2为各实施例号对应的结构。
表2本发明各实施例编号及其对应的结构
Figure BDA0001707343080000662
Figure BDA0001707343080000671
Figure BDA0001707343080000681
Figure BDA0001707343080000691
Figure BDA0001707343080000701
Figure BDA0001707343080000711
Figure BDA0001707343080000721
Figure BDA0001707343080000731
Figure BDA0001707343080000741
Figure BDA0001707343080000751
Figure BDA0001707343080000761
Figure BDA0001707343080000771
Figure BDA0001707343080000781
Figure BDA0001707343080000791
Figure BDA0001707343080000801
Figure BDA0001707343080000811
Figure BDA0001707343080000821
Figure BDA0001707343080000831
Figure BDA0001707343080000841
Figure BDA0001707343080000851
Figure BDA0001707343080000861
Figure BDA0001707343080000871
Figure BDA0001707343080000881
Figure BDA0001707343080000891
Figure BDA0001707343080000901
Figure BDA0001707343080000911
Figure BDA0001707343080000921
实施例1 4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1- 基)苯甲酸
步骤1：(R)-3-氧代-2-(丙-2-炔-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁 酯
Figure BDA0001707343080000922
于25mL两口瓶加入(R)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(503mg,2.0846mmol)和无水DMF(8mL)，反应混合物在氮气保护下及降温至0℃下。加入氢化钠(130mg,3.25mmol,质量比：60％)，然后继续搅拌30min，再滴加3-溴丙炔(320mg,2.69mmol)的无水THF(1mL)溶液，保温反应5h。反应完后，反应混合物用乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，静止分层，水相再用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并所有有机相，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(V/V)＝4/1)，得标题化合物为淡黄色固体(500mg,85.88％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:302.1[M+Na]+。
步骤2：(R)-2-(3-(4-(甲氧羰基)苯基)丙-2-炔-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5- a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080000923
于50mL两口瓶中加入4-碘苯甲酸甲酯(900mg,3.44mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(100mg,0.1425mmol)，碘化亚酮(81mg,0.43mmol)，三乙胺(0.8mL,6mmol)和(R)-3-氧代-2-(丙-2-炔-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(800mg,2.864mmol)。反应混合物氮气保护下再加入无水THF(10mL)，用氮气置换装置内空气5次，氮气保护下及30℃反应5h。减压浓缩反应混合物，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(V/V)＝3/1)，得标题化合物为淡黄色色固体(963mg,81.31％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:436.1[M+Na]+。
步骤3：(R)-4-(3-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)- 基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001707343080000924
于50mL单口瓶中加入(R)-2-(3-(4-(甲氧羰基)苯基)丙-2-炔-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(963mg,2.329mmol,100mass％)，甲醇(8mL)，水(2.5mL)和一水氢氧化锂(127mg,3.027mmol)。反应混合物在35℃下反应4h，然后加入水(25mL)和乙酸乙酯(10mL)，所得混合物静止分层，有机层弃去。水相用稀盐酸调节pH至5，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得标题化合物为灰色固体(910mg,97.83％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:422.4[M+Na]+。
步骤4：(S)-4-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1-基)苯 甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080000931
于25mL单口瓶加入(R)-4-(3-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸(910mg,2.278mmol)，DCM(9mL)和TFA(3mL)，反应混合物在室温下搅拌反应2h。反应完后，减压浓缩，得标题化合物为淡黄色油状物(941mg，99.90％)，不经纯化，直接用于下一步反应。MS(ESI,pos.ion)m/z:300.1[M+H]+。
步骤5：4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1- 基)苯甲酸
Figure BDA0001707343080000932
于50mL单口瓶加入(S)-4-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸三氟乙酸盐(941mg,2.276mmol)、无水乙醇(20mL)和(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.9g,2.02mmol)(可参考WO2015074546中的合成方案1和其中的具体实施例1和实施例15的制备方法得到)，然后加入碳酸钾(842mg,6.09mmol)，调节其pH为8-9。反应混合物室温搅拌反应6h。反应完后加入水(60mL)稀释，再用乙酸乙酯(20mL)萃取，弃去有机相。水相加入乙酸乙酯(60mL)，然后用浓HCl调节pH至5，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物为黄色固体(612mg,45.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:663.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(br.s.,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,2H),7.83(d,J＝3.1Hz,1H),7.51-7.42(m,3H),7.30-7.25(m,1H),7.12(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.91(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.20(s,1H),4.35(d,J＝18.0Hz,1H),4.24(d,J＝17.6Hz,1H),4.10(d,J＝17.2Hz,1H),4.02-3.96(m,1H),3.96-3.89(m,1H),3.86(d,J＝17.2Hz,1H),3.62(d,J＝8.2Hz,1H),3.59(s,3H),3.29-3.16(m,1H),3.10(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),2.91-2.72(m,2H),2.46(td,J＝11.5,3.1Hz,1H),2.27(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例2 3-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1- 基)苯甲酸
步骤1：(R)-2-(3-(3-(甲氧羰基)苯基)丙-2-炔-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5- a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080000941
氮气保护下，将(R)-3-氧代-2-(丙-2-炔-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(500mg,1.79mmol)、3-溴苯甲酸甲酯(390mg,1.81mmol)、碘化亚铜(17mg,0.09mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(62mg,0.09mmol)溶于三乙胺(25mL)和DMF(4mL)的混合溶剂中，反应液在50℃下搅拌23h。反应完后，加入水(10mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯(10mL×4)萃取，合并有机层，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(V/V)＝4/1)，得标题化合物为灰白色固体(115mg,15.6％)。MS(ESI.pos)m/z:358.5[M+H-56]+。
步骤2：(R)-3-(3-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)- 基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001707343080000942
将(R)-2-(3-(3-(甲氧羰基)苯基)丙-2-炔-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(115mg,0.28mmol)、甲醇(5mL)和水(3mL)作为原料，按照实施例1步骤3操作方法，得标题化合物为白色固体(50mg,44.7％)。MS(ESI.pos)m/z:344.1[M+H-56]+。
步骤3：(S)-3-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]哌嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1-基)苯 甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080000943
将(R)-3-(3-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸(62mg,0.16mmol)、DCM(2mL)和TFA(0.5mL,7mmol)作为原料，按照实施例1步骤4操作方法，得标题化合物为褐色油状物(66mg,100％)。
步骤4：3-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1-基)苯 甲酸
Figure BDA0001707343080000944
(S)-3-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸三氟乙酸盐(62mg,0.15mmol)、(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(68mg,0.15mmol)、碳酸钾(52mg,0.38mmol)和无水乙醇(3mL)作为原料，按照实施例1步骤5操作方法，得到标题化合物为黄色固体(85mg,83.4％)。MS(ESI.pos)m/z:664.05[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(br.s.,1H),8.16(s,1H),8.05(d,J＝7.3Hz,1H),7.86(d,J＝2.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(overlap,1H),7.15(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.93(td,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.22(s,1H),4.35(d,J＝17.7Hz,1H),4.25(d,J＝17.7Hz,1H),4.17-4.10(m,1H),4.04-3.92(m,2H),3.88(d,J＝17.3Hz,1H),3.63(overlap,1H),3.61(s,3H),3.28-3.20(m,1H),3.12(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),2.84(br,2H),2.53-2.44(m,1H),2.29(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例3 5-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1- 基)吡啶甲酸
步骤1：(R)-2-(3-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-3-氧代六氢咪唑 并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080000951
于25mL两口瓶中加入(R)-3-氧代-2-(丙-2-炔-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(201mg,0.72mmol)、4-溴吡啶甲酸甲酯(173mg,0.80mmol,100mass％)、四丁基醋酸铵(326mg,1.081mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(39mg,0.04mmol)和DMF(5mL)。反应混合物在氮气保护下及50℃下反应7h。反应完后加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)，静止分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH(V/V)＝20/1)，得标题化合物为白色固体(105mg，35.21％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:415.2[M+H]+。
步骤2：(R)-5-(3-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)- 基)丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸
Figure BDA0001707343080000952
将(R)-2-(3-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(123mg,0.3mmol)、甲醇(3mL)、水(1mL)和一水氢氧化锂(16mg,0.38mmol)作为原料，按照实施例1步骤3操作方法，得标题化合物为淡黄色发泡固体(104mg,87.51％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:401.6[M+H]+。
步骤3：(S)-5-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1-基)吡 啶甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080000953
(R)-5-(3-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸(102mg,0.25mmol)、DCM(3mL)和TFA(2mL)为原料，按照实施例1步骤4操作方法，得黄色油状物(100mg,99.35％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:301.1[M+H]+。
步骤4：5-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1- 基)吡啶甲酸
Figure BDA0001707343080000961
将(S)-5-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸三氟乙酸盐(76mg,0.25mmol)、碳酸钾(77mg,0.56mmol)、无水乙醇(3mL)和(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(101mg,0.23mmol)作为原料，按实施例1步骤5操作方法，得标题化合物为黄色固体(86mg,57.02％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:664.7[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.64(br.s.,1H),8.14(br.s.,1H),7.90(d,J＝5.5Hz,1H),7.81(br.s.,1H),7.46(br.s.,1H),7.27(overlap,1H),7.12(d,J＝7.1Hz,1H),6.91(t,J＝7.1Hz,1H),6.15(s,1H),4.43-4.30(m,1H),4.29-4.19(m,1H),4.18-4.07(m,1H),4.01-3.83(m,3H),3.57(overlap,4H),3.31-3.23(m,1H),3.14-3.06(m,1H),2.98-2.83(m,2H),2.55-2.45(m,1H),2.35-2.25(m,1H)。
实施例4 4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1- 基)-3-氟苯甲酸
步骤1：(R)-2-(3-(2-氟-4-(甲氧羰基)苯)丙-2-炔-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1, 5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080000962
于10mL单口瓶中依次加入(R)-3-氧代-2-(丙-2-炔-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(100mg,0.36mmol)、4-溴-3-氟-苯甲酸甲酯(100mg,0.43mmol)、双三苯基膦二氯化钯(15mg,0.02mmol)和碘化亚铜(3.4mg,0.02mmol)，氮气置换三次，再加入TEA(1mL)。反应混合物加热至85度并搅拌2h。反应完后，向反应混合物中依次加入乙酸乙酯(20mL)和1M盐酸(20mL)，静止分层，有机层减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(V/V)＝1/1)，得标题化合物为白色固体(123mg,79.62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.69(m,2H),7.51-7.42(m,1H),4.31(s,2H),4.28-4.14(m,1H),4.11-4.02(m,1H),3.92(s,3H),3.88-3.83(m,1H),3.69-3.52(m,2H),3.24-3.07(m,1H),2.98-2.89(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.73-2.63(m,1H),1.47(s,9H)。
步骤2：(R)-4-(3-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基) 丙基-1-炔-1-基)-3-氟苯甲酸
Figure BDA0001707343080000963
将(R)-2-(3-(2-氟-4-(甲氧羰基)苯)丙-2-炔-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(353mg,0.8181mmol)、一水氢氧化锂(123mg,2.9286mmol)、甲醇(3mL)和水(1mL)作为原料，按照实施例1步骤3操作方法，得标题化合物为灰白色固体(300mg,87.86％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:362.5[M+H-55]+。
步骤3：(S)-3-氟-4-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1- 基)苯甲酸盐酸盐
Figure BDA0001707343080000971
于50mL单口瓶中依次加入(R)-4-(3-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙基-1-炔-1-基)-3-氟苯甲酸(300mg,0.7187mmol)和氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mol/L,10mL)溶液，反应混合物在室温下搅拌4h。反应完后，减压浓缩，得标题化合物为白色固体(250mg,98.31％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:318.4[M+H]+。
步骤4：4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1-基)-3- 氟苯甲酸
Figure BDA0001707343080000972
于干燥反应瓶中依次加入(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(345mg,0.78mmol)、(S)-3-氟-4-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸盐酸盐(250mg,0.71mmol)、碳酸钾(487mg,3.53mmol)和乙醇(10mL)。反应混合物在室温下搅拌24h,然后减压浓缩，向残留物中加入水(30mL)和乙酸乙酯(20mL)。静止分层，弃去有机相。向水相中加入乙酸乙酯(30mL)，并搅拌下用1M盐酸调pH至5～6，有机层无用水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得标题化合物为黄色固体(332mg,68.98％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:681.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),7.86(d,J＝3.1Hz,1H),7.79(dd,J＝21.0,8.4Hz,2H),7.48(d,J＝3.1Hz,2H),7.33-7.29(m,1H),7.15(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.93(td,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.22(s,1H),4.35(q,J＝17.9Hz,3H),4.13(d,J＝17.1Hz,1H),4.05-3.86(m,3H),3.65(d,J＝8.7Hz,1H),3.61(s,3H),3.27-3.21(m,1H),3.14(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),2.89-2.83(m,2H),2.53-2.45(m,1H),2.30(t,J＝10.9Hz,1H)。
实施例5：4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-3-甲基丁-1- 炔-1-基)苯甲酸
步骤1：(R)-2-(((2-甲基丁-3-炔-2-基)氨基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯
Figure BDA0001707343080000973
于干燥反应瓶中依次加入2-甲基-3-炔-2-丁胺(2mL,19mmol)、(2S)-2-甲醛哌嗪-1,4-二甲酸叔丁酯(5g,15.90mmol)、乙酸(0.2mL,3mmol)和甲醇(50mL)。反应混合物室温搅拌3h，然后冷却至0度，并向其中加入氰基硼氢化钠(2g,31.83mmol)，加完后，反应混合物升温至室温并搅拌过夜。反应完后，减压浓缩，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，再用叔丁基甲醚(100mL)萃取，分离有机相，有机相加入1M盐酸(100mL)，萃取分液，保留水相，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8～9，再用叔丁基甲醚萃取(100mL)，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得标题化合物为无色油状物(2.5g,41％)。
步骤2：(R)-2-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲 酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080000981
于干燥反应瓶中依次加入(R)-2-(((2-甲基丁-3-炔-2-基)氨基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯(4.2g,11mmol)、TFA(10mL,134.63mmol)和DCM(10mL)。反应混合物在室温下搅拌10h，然后减压浓缩除去三氟乙酸，得白色固体(5.8g,100％)。向上述所得固体中加入DCM(15mL)，冷却至0度，再加入TEA(7.7mL,56mmol)和(Boc)2O(2.7g,12mmol)，反应混合物保温搅拌12h，0度下滴加三光气(1.6g,5.4mmol)的DCM(30mL)溶液，继续搅拌1h。反应完后，用1M盐酸(10mL)淬灭反应，然后用DCM(30mL)萃取，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(V/V)＝3/1)，得标题化合物为灰白色固体(1g,30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.14(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),4.02(s,1H),3.80(d,J＝9.6Hz,1H),3.58(t,J＝8.3Hz,1H),3.54-3.44(m,1H),3.11(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),2.82(d,J＝9.9Hz,2H),2.66(s,1H),2.37(s,1H),1.71(d,J＝6.4Hz,6H),1.49(s,9H)。
步骤3：(R)-2-(4-(4-(甲氧羰基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)-3-氧代六氢咪唑 并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080000982
于干燥反应瓶中依次加入(R)-2-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(500mg,1.63mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(511mg,1.95mmol)、碘化亚铜(81mg,0.27mmol)、双三苯基膦二氯化钯(97mg,0.14mmol)、三乙胺(0.45mL,3.3mmol)和THF(5mL)。反应混合物在氮气保护下，加热至65度并搅拌12h。反应完后，将反应混合物减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(V/V)＝2/1)，得标题化合物为白色固体(480mg,66.84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),4.16-4.03(m,2H),3.94(s,3H),3.80(t,J＝7.3Hz,1H),3.66(t,J＝8.4Hz,1H),3.52(td,J＝11.6,5.3Hz,1H),3.18(dd,J＝8.8,5.4Hz,1H),2.85-2.79(m,2H),1.80(s,6H),1.49(s,9H)。
步骤4：(R)-4-(3-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)- 3-甲基丁-1-炔-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001707343080000983
于干燥反应瓶中依次加入(R)-2-(4-(4-(甲氧羰基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(480mg,1.09mmol)、一水氢氧化锂(228mg,5.43mmol)、甲醇(30mL)和水(10mL)，反应混合物加热回流并搅拌2h。反应完后，减压浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯(100mL)，然后1M盐酸调节pH至5～6，萃取分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得标题化合物为灰白色固体(460mg,98.97％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:428.2[M+H]+。
步骤5：(S)-4-(3-甲基-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丁-1-炔- 1-基)苯甲酸盐酸盐
Figure BDA0001707343080000991
于干燥反应瓶中依次加入(R)-4-(3-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯甲酸(460mg,1.08mmol)和氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mol/L,20mL)，反应混合物在室温下搅拌6h。反应完后，过滤，得标题化合物为灰白色固体(280mg,71.53％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:328.3[M+H]+。
步骤6：4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-3-甲基丁-1-炔- 1-基)苯甲酸
Figure BDA0001707343080000992
于干燥反应瓶中依次加入(S)-4-(3-甲基-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丁-1-炔-1-基)苯甲酸盐酸盐(280mg,0.77mmol)、碳酸钾(531mg,3.85mmol)、乙醇(8.4mL)和(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-(2-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(519mg,0.92mmol)，反应混合物在室温下搅拌20h，然后减压浓缩，所得残留物用乙酸乙酯(100mL)稀释，搅拌下用1M盐酸调节pH至6～7，静置分层，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH(V/V)＝10/1)，得标题化合物为黄色固体(300mg,18.80％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:691.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,2H),7.86(d,J＝3.0Hz,1H),7.53-7.42(m,3H),7.31(overlap,1H),7.15(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.94(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),6.22(s,1H),4.14(d,J＝17.1Hz,1H),3.98(d,J＝12.2Hz,1H),3.86(d,J＝17.2Hz,1H),3.83-3.76(m,1H),3.65(d,J＝8.5Hz,1H),3.62(s,3H),3.20-3.14(m,2H),2.91-2.76(m,2H),2.54-2.44(m,1H),2.29(t,J＝10.6Hz,1H),1.80(d,J＝1.7Hz,6H)。
实施例6 4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲 酸
步骤1：(R)-2-(4-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡 嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080000993
于干燥反应瓶中依次加入4-(4-溴苯氧基)苯甲酸甲酯(400mg,1.30mmol)、(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(345mg,1.43mmol)、醋酸钯(60mg,0.26mmol)、tBuXPhos(226mg,0.52mmol)、碳酸铯(849mg,2.60mmol)和1,4-二氧六环(10mL)。反应混合物用氮气置换三次，然后加热升温至90度并搅拌反应12h。反应完后，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(V/V)＝2/1)，得标题化合物为微褐色固体(455mg,74％)。MS(ESI,pos.ion)m/z：468.2[M+H]+。
步骤2：(R)-4-(4-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)- 基)苯氧基)苯甲酸
Figure BDA0001707343080001001
将(R)-2-(4-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7 (1H)-甲酸叔丁酯(500mg,1.07mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，并向其中加入一水合氢氧化锂(225mg,5.36mmol)的水(5mL)溶液，反应混合物在室温下搅拌6h。反应完后，用1M盐酸将反应混合物pH调至2～3，然后用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机层，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得标题化合物为白色固体(453mg,93％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:476[M+Na]+。
步骤3：(S)-4-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酸三 氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001002
将(R)-4-(4-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酸(500mg,1.10mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并向其中加入三氟乙酸(10mL)，反应混合物在室温下搅拌6h。反应完后，减压浓缩，得标题化合物为微褐色油状物，未经其他后处理直接用于下一步反应。MS(ESI,pos.ion)m/z:354[M+H]+。
步骤4：4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酸
Figure BDA0001707343080001003
向(S)-4-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酸三氟乙酸盐(500mg,1.07mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入碳酸钾(443mg,3.20mmol)，搅拌5min后，加入(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(475mg,1.07mmol)。反应混合物在室温下搅拌12h，然后减压浓缩。所得残留物用50mL水稀释，再用1M盐酸将其pH调至5～6，然后用乙酸乙酯萃取(4×50mL)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(V/V)＝20/1)，得标题化合物为黄色固体(460mg,60％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:717[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.05(d,J＝6.7Hz,2H),7.87(s,1H),7.58(d,J＝7.1Hz,2H),7.48(s,1H),7.34-7.26(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.13-7.04(m,2H),7.03-6.85(m,3H),6.23(s,1H),4.20-4.00(m,3H),3.85-3.40(m,2H),3.62(s,3H),3.50-3.40(m,1H),3.35-3.20(m,1H),3.00-2.80(m,2H),2.60-2.45(m,1H),2.35-2.25(m,1H)。
实施例7 4-((5-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-2-基)氧 基)苯甲酸
步骤1：4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001011
于干燥反应瓶中加入4-羟基苯甲酸甲酯(1.93g,12.6mmol)、K2CO3(2.36g,16.9mmol)、2,5-二溴吡啶(2.00g,8.44mmol)和DMF(20mL)。反应混合物升温至120℃反应24h。降至室温，过滤，滤饼用EtOAc(10mL)洗涤，滤液加入EtOAc(40mL)和水(20mL)，静置分层。水相再用EtOAc(20mL)萃取，合并有机相。合并的有机相依次用饱和NaHCO3(20mL×3)、0.5M盐酸(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(V/V)＝20/1)得标题化合物为白色固体(1.23g,47％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:308.0[M+H]。
步骤2：(R)-2-(6-(4-(甲氧羰基)苯氧基)吡啶-3-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a] 吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001012
于50mL两口瓶中加入4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(128mg,0.42mmol)、(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(100mg,0.41mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg,0.03mmol)、Xantphos(24mg,0.04mmol)、碳酸铯(270mg,0.83mmol)和二氧六环(10mL)。反应混合物在氮气保护下升温至100℃反应23h，关闭加热，冷却至室温，然后抽滤，滤饼用EtOAc(5mL)洗涤，滤液加入EtOAc(15mL)和水(10mL)，振摇分层。水相用EtOAc(10mL)萃取，合并所有有机相，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(V/V)＝2/1)，得标题化合物为米黄色固体(184mg,94.76％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:469.1[M+H]+。
步骤3：(R)-4-((5-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基) 吡啶-2-基)氧基)苯甲酸
Figure BDA0001707343080001013
于50mL单口瓶中加入(R)-2-(6-(4-(甲氧羰基)苯氧基)吡啶-3-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(184mg,0.39mmol)、THF(2mL)和MeOH(2mL)，然后加入LiOH.H2O(85mg,2.03mmol)的水(2mL)溶液。反应混合物室温搅拌反应约5h，反应液用6M盐酸调pH至7左右，然后减压浓缩除去THF和MeOH。所得残留物用水(5mL)和EtOAc(2mL)稀释，然后用饱和K2CO3溶液调pH至9-10，弃去有机相，水相用6M盐酸调pH至6左右，析出大量白色固体，抽滤，所得滤饼用mL水洗涤，然后再室温真空干燥过夜，得标题化合物为白色固体产物(142mg,79.55％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:455.3[M+H]+。
步骤4：(S)-4-((5-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]哌嗪-2(3H)-基)吡嗪-2-基)氧基) 苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001014
于50mL单口瓶中加入(R)-4-((5-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-2-基)氧基)苯甲酸(142mg,0.31mmol)和二氯甲烷(2mL)，然后再加入TFA(2mL,26.66mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应12h。减压浓缩，得黄色油状物。向黄色油状物中加入MTBE(10mL)，立即有白色固体析出，抽滤，所得滤饼用MTBE(5mL)洗涤，然后在室温下真空干燥1h，得标题化合物为棕黄色固体(146mg,99.77％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:355.1[M+H]+。
步骤5)：4-((5-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-2-基)氧 基)苯甲酸
Figure BDA0001707343080001021
于50mL单口瓶中加入(S)-4-((5-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)哌嗪-2-基)氧基)苯甲酸三氟乙酸盐(146mg,0.31mmol)、(R)-甲基-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸(200mg,0.43mmol)、K2CO3(87mg,0.62mmol)和EtOH(10mL)。反应混合物在室温下搅拌反应约16h。抽滤，滤饼用EtOH(5mL)洗涤，浓缩滤液，浓缩得残留物用水(10mL)和EtOAc(10mL)稀释，然后用6M盐酸酸化至pH＝2-3，静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)后，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH(V/V)＝15/1)，得标题化合物为黄色固体(73mg,32.61％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:719.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(d,J＝2.7Hz,1H),8.17-8.14(m,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,2H),7.98-7.94(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.08-7.04(m,3H),7.02-6.98(m,1H),6.18(s,1H),4.15(d,J＝16.9Hz,1H),4.11-4.02(m,1H),4.02-3.91(m,3H),3.61(s,3H),3.56-3.53(m,1H),330-3.23(m,1H),3.00(d,J＝11.3Hz,2H),2.46(t,J＝11.5Hz,1H),2.27(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例8：2-氯-4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻 唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基) 苯甲酸
步骤1：4-(4-溴苯氧基)-2-氯苯甲酸
Figure BDA0001707343080001022
于干燥反应瓶中依次加入2-氯-4-氟-苯甲酸甲酯(500mg,2.65mmol)、4-溴苯酚(504mg,2.9131mmol)、碳酸钾(731mg,5.2971mmol)、DMAc(5mL)，氮气球保护下，反应液加热至120度反应12h，冷却至室温，然后加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，静止分层。水相加入1M盐酸，调节其pH＝3-4，然后加入乙酸乙酯(15mL)，析出白色固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL)洗涤，得标题化合物为白色固体(230mg,27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.68-7.58(m,2H),7.19-7.09(m,3H),7.01(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H)。
步骤2：(R)-4-(4-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基) 苯氧基)-2-氯苯甲酸
Figure BDA0001707343080001023
用氮气将(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(100mg,0.41mmol)、4-(4-溴苯氧基)-2-氯苯甲酸(157mg,0.48mmol)、tBuXPhos(35mg,0.08mmol)、Pd(OAc)2(9.2mg,0.041mmol)、Cs2CO3(405mg,1.24mmol)和1,4-二氧六环(5mL)的混合物置换三次。反应混合物加热至90度反应12h，然后减压浓缩，加入1M盐酸调节残留物的pH＝4-5，然后用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH(V/V)＝10/1)，得标题化合物为白色固体(150mg,74.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:432.0[M+H-55]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝9.1Hz,2H),7.09(d,J＝9.0Hz,2H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.31(s,1H),4.12(s,1H),3.97-3.93(m,2H),3.84-3.77(m,1H),3.49(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),3.00(td,J＝12.7,3.1Hz,1H),2.87(s,1H),2.72(s,1H),1.52(s,9H)。
步骤3：(S)-2-氯-4-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲 酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001031
(R)-4-(4-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)-2-氯苯甲酸(150mg,0.31mmol)、DCM(5mL)和TFA(5mL)的混合物在室温下搅拌3h，然后减压浓缩，得标题化合物为无色油状物(143mg,92.26％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:388.0[M+H]+。
步骤4：2-氯-4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑- 2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯 甲酸
Figure BDA0001707343080001032
向(S)-2-氯-4-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酸三氟乙酸盐(143mg,0.28mmol)、乙醇(5mL)和碳酸钾(195mg,1.41mmol)的混合物中加入(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(151mg,0.34mmol)。所得反应混合物在室温搅拌24h，然后减压浓缩，所得残留物用1M盐酸调节pH＝5，再用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH(V/V)＝10/1)，得标题化合物为黄色固体(50mg,23.45％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:751.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝3.0Hz,1H),7.63-7.53(m,3H),7.35(dd,J＝8.6,5.9Hz,1H),7.17(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,2H),7.04-6.97(m,2H),6.88(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.19(s,1H),6.19(s,1H),4.87(d,J＝14.6Hz,1H),4.63-4.51(m,2H),4.22(dd,J＝14.5,2.7Hz,1H),4.07(t,J＝9.0Hz,1H),3.91(d,J＝12.0Hz,1H),3.84(d,J＝11.8Hz,1H),3.75-3.66(m,1H),3.64(s,3H),3.55(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H),3.18-3.00(m,2H)。
实施例9：4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)-3,5- 二氟苯甲酸
步骤1：4-(4-溴苯氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001033
用氮气将3,4,5-三氟苯甲酸甲酯(500mg,2.63mmol)、4-溴苯酚(500mg,2.89mmol)、碳酸钾(1g,7.25mmol)的DMF(5mL)溶液置换三次，氮气保护下，反应液加热至120℃反应12h。冷却至室温，然后加入叔丁基甲醚(20mL)和水(20mL)稀释。静止分层，有机相减压浓缩，得标题化合物为白色固体(650mg,59.79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.80(m,2H),7.60-7.53(m,2H),7.08-7.00(m,2H),3.90(s,3H)。
步骤2：(R)-2-(4-(2,6-二氟-4-(甲氧羰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1, 5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001041
用氮气将(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(100mg,0.41mmol)、4-(4-溴苯氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(223mg,0.45mmol)、tBuXPhos(35mg,0.08mmol)、Pd(OAc)2(9.2mg,0.04mmol)、Cs2CO3(405mg,1.24mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液置换三次。反应液加热至90℃并搅拌24h，然后减压浓缩，加入1M盐酸调节残留物的pH＝5，然后用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(V/V)＝10/1)，得标题化合物为白色固体(164mg,78.59％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:526.1[M+Na]+。
步骤3：(R)-4-(4-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基) 苯氧基)-3,5-二氟苯甲酸
Figure BDA0001707343080001042
(R)-2-(4-(2,6-二氟-4-(甲氧羰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(164mg,0.33mmol)、一水氢氧化锂(68mg,1.62mmol)、甲醇(6mL)和水(2mL)的混合物在室温下搅拌4h。然后减压浓缩，加入1M盐酸调节残留物的pH＝5，再用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得标题化合物为白色固体(150mg,94.08％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:512.1[M+Na]+。
步骤4：(S)-3,5-二氟-4-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基) 苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001043
于干燥反应瓶中依次加入(R)-4-(4-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)-3,5-二氟苯甲酸(150mg,0.3mmol)、DCM(5mL)和TFA(5mL)，室温搅拌12h，减压蒸除溶剂，得灰色固体(151mg,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:390.1[M+H]+。
步骤5：4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)-3,5-二氟 苯甲酸
Figure BDA0001707343080001044
(S)-3,5-二氟-4-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酸三氟乙酸盐(151mg,0.3mmol)、(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(165mg,0.37mmol)、碳酸钾(212mg,1.54mmol)的乙醇(5mL)溶液在室温下搅拌24h，然后减压浓缩，加入1M盐酸调节残留物的pH＝5-6，再用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH(V/V)＝10/1)，得标题化合物为黄色固体(50mg,21.54％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:753.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝2.9Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,2H),7.54(d,J＝3.0Hz,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,2H),7.34(dd,J＝8.5,6.1Hz,1H),7.17(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.03-6.93(m,3H),6.19(s,1H),4.69(d,J＝15.2Hz,1H),4.46-4.39(m,2H),4.34(d,J＝15.1Hz,1H),4.15(d,J＝14.8Hz,1H),4.00(t,J＝8.9Hz,1H),3.65-3.55(m,5H),3.48(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),3.00-2.85(m,2H)。
实施例10 4'-(((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)甲基)-[1,1'- 联苯基]-4-甲酸
步骤1：(R)-2-(4-溴苄基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001051
将(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(100mg,0.41mmol)加入干燥的两口瓶中，氮气置换三次，加入DMF(2mL)、THF(2mL)，0℃下，再加入NaH(40mg,1.0mmol)。反应混合物在室温搅拌1h，然后加入1-溴-4-(溴甲基)苯(207mg,0.83mmol)，所得混合物加热至60℃并搅拌12h，降温至室温，加入1M盐酸(2mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯(6mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(V/V)＝1/1)，得标题化合物为白色固体(153mg,90％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:434.5[M+Na]+。
步骤2：(R)-2-((4'-(甲氧基羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑 并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001052
将(R)-2-(4-溴苄基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(150mg,0.37mmol)、(4-甲氧羰基苯)硼酸(98mg,0.54mmol)、Pd(PPh3)4(21mg,0.02mmol)溶于甲苯(3mL)和乙醇(1mL)的混合物溶剂中，反应液用氮气置换三次，然后加热至80℃并搅拌24h。冷却至室温，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(V/V)＝2/1)，得标题化合物为白色固体(136mg,80％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:410.6[M+H-56]+。
步骤3：(R)-4'-((7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)甲 基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酸
Figure BDA0001707343080001053
(R)-2-((4'-(甲氧基羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(136mg,0.29mmol)、一水氢氧化锂(60mg,1.43mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)的混合物溶剂中，反应液加热至50℃并搅拌4h，然后减压浓缩，加入1M盐酸调节残留物的pH＝5-6，再用乙酸乙酯萃取(3×6mL)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得标题化合物为白色固体(100mg,76％)。
步骤4：(S)-4'-((3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)甲基)-[1,1'-联苯 基]-4-甲酸盐酸盐
Figure BDA0001707343080001061
于干燥反应瓶中依次加入(R)-4'-((7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酸(100mg,0.22mmol)、HCl的EtOAc溶液(4mol/L,10mL)，室温下搅拌8h，然后减压浓缩，得标题化合物为白色固体(86mg,100％)。MS(ESI,pos.ion):m/z 352.1[M+H]+。
步骤5：4'-(((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)甲基)-[1,1'-联苯 基]-4-甲酸
Figure BDA0001707343080001062
(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(117mg,0.26mmol)、(S)-4'-((3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酸盐酸盐(93mg,0.24mmol)和碳酸钾(165mg,1.20mmol)的乙醇(10mL)溶液在室温下搅拌24h，然后减压浓缩，加入1M盐酸调节残留物的pH＝5-6，再用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH(V/V)＝10/1)，得标题化合物为黄色固体(77mg,45％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:715.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,2H),7.84(d,J＝3.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝3.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.33-7.25(m,1H),7.15(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.94(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.21(s,1H),4.48(s,2H),4.15-4.02(m,2H),3.96-3.85(m,2H),3.61(s,3H),3.37(t,J＝8.8Hz,1H),3.27(td,J＝12.9,2.7Hz,1H),2.88(dd,J＝9.0,4.0Hz,2H),2.76(d,J＝9.0Hz,1H),2.51(td,J＝11.2,2.7Hz,1H),2.24(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例11：4'-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙烷-2-基)- [1,1'-联苯基]-4-甲酸
步骤1：2-(4-溴苯基)丙烷-2-胺
Figure BDA0001707343080001063
4-溴苯甲腈(10g,54.93mmol)溶解于THF(100mL)中，氮气保护下及室温下，加入甲基溴化镁(54mL,162mmol)，搅拌30min后，再加入四异丙基氧钛(16mL,54mmol)。所得混合物加热至50℃并搅拌12h，然后加入10％氢氧化钠水溶液150mL，并搅拌15min，过滤除去固体，所得滤液用叔丁基甲醚300mL萃取，有机相依次用10％氢氧化钠溶液(100mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，然后向有机相加入1M盐酸(200mL)，萃取分层。水相再用叔丁基甲醚(100mL×2)萃取，水相用10％氢氧化钠溶液调节pH＝8-9，再用叔丁基甲醚萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得标题化合物为黄色油状物(8.5g,72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.44(m,2H),7.43-7.39(m,2H),1.49(s,6H)。
步骤2：(R)-2-(((2-(4-溴苯基)丙烷-2-基)氨基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁 酯
Figure BDA0001707343080001071
2-(4-溴苯基)丙烷-2-胺(2.25g,10.5mmol)、(2S)-2-甲醛哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯(3g,9.54mmol)和醋酸(0.1mL,2mmol)的甲醇(30mL)溶液在室温下搅拌2h，冷却至0℃，加入氰基硼氢化钠(1.2g,19mmol)，加完后，反应混合物升温至室温并继续搅拌3h。反应液减压浓缩，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(V/V)＝8/1)，得标题化合物为无色油状物(1.56g,32％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:514.3[M+H]+。
步骤3：(R)-2-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)- 甲酸苄酯
Figure BDA0001707343080001072
将(R)-2-(((2-(4-溴苯基)丙烷-2-基)氨基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯(1.56g,3.04mmol)溶解于DCM(5mL)中，并向其中加入TFA(5mL)。反应混合物在室温搅拌3h，然后减压旋干溶剂，加入TEA(3.3mL,24mmol)和DCM(15mL)溶液，冷却至0℃，再滴加CbzCl(0.9g,5mmol)的DCM(15mL)溶液。反应混合物在0℃搅拌12h，然后滴加三光气(453mg,1.53mmol)的DCM(15mL)溶液，并搅拌3h。反应完毕后，加入1M盐酸(5mL)淬灭反应，然后用DCM(30mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(V/V)＝3/1)，得标题化合物为白色固体(160mg,12％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:474.2[M+H]+。
步骤4：(R)-2-(2-(4'-(甲氧羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)-3-氧代六 氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸苄酯
Figure BDA0001707343080001073
将(4-甲氧羰基苯)硼酸(123mg,0.68mmol)、四(三苯基膦)钯(66mg,0.06mmol)、碳酸钾(236mg,1.71mmol)加入单口瓶中，氮气置换三次后，加入(R)-2-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸苄酯(160mg,0.37mmol)的甲苯(6mL)/乙醇(2mL)溶液，氮气置换三次，反应混合物加热至80℃并搅拌24h。反应完后，将反应混合物减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(V/V)＝3/1)，得标题化合物为白色固体(147mg,49％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:528.1[M+H]+。
步骤5：(R)-4'-(2-(7-((苄氧基)羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)- 基)丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酸
Figure BDA0001707343080001074
将(R)-2-(2-(4'-(甲氧羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸苄酯(147mg,0.28mmol)和一水氢氧化锂(58mg,1.38mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)的混合物溶剂中，反应液加热至50℃并搅拌4h，然后减压浓缩，加入1M盐酸调节残留物的pH＝5-6，再用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得标题化合物为白色固体(130mg,91％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:514.1[M+H]+。
步骤6：(S)-4'-(2-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙烷-2-基)-[1, 1'-联苯基]-4-甲酸
Figure BDA0001707343080001081
于干燥反应瓶中依次加入(R)-4'-(2-(7-((苄氧基)羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酸(110mg,0.21mmol)、甲醇(5mL)和钯/碳(41mg,0.04mmol)，氢气氛围下室温搅拌12h，过滤，减压浓缩滤液，得标题化合物为无色油状物(70mg,86％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:380.3[M+H]+。
步骤7：4'-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙烷-2-基)- [1,1'-联苯基]-4-甲酸
Figure BDA0001707343080001082
(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(130mg,0.23mmol)、(S)-4'-(2-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酸(73mg,0.19mmol)、乙醇(5mL)和碳酸钾(130mg,0.94mmol)的混合物在室温下搅拌24h。减压浓缩，然后加入1M盐酸调节残留物的pH＝5-6，再用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH(V/V)＝10/1)，得标题化合物为黄色固体(45mg,31％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:743.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,2H),7.87(d,J＝3.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,4H),7.52-7.44(m,3H),7.32-7.29(m,1H),7.15(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.93(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.22(s,1H),4.24-4.10(m,1H),4.00-3.85(m,3H),3.71-3.65(m,1H),3.63(s,3H),3.54(t,J＝8.7Hz,1H),3.23-3.15(m,1H),3.06(dd,J＝8.9,4.0Hz,1H),2.90-2.78(m,1H),2.60-2.45(m,1H),2.40-2.27(m,1H),1.75(d,J＝7.1Hz,6H)。
实施例12：4'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联苯]- 4-甲酸
步骤1：4'-溴-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001083
于干燥反应中依次加入4-溴苯硼酸(460mg,2.3mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(500mg,1.91mmol)、碳酸钾(528mg,3.82mmol)、(dppf)PdCl2(140mg,0.19mmol)和甲苯(10mL)，氮气保护下，90℃反应12h。反应完后，将反应液过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝50/1)纯化，得标题化合物为白色固体(520mg,93.62％)。
步骤2：4'-溴-[1,1'-联苯]-4-甲酸
Figure BDA0001707343080001091
于干燥反应瓶中依次加入4'-溴-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯(500mg,1.718mmol)、甲醇(5mL)、一水合氢氧化锂(216mg,5.15mmol)的水(1mL)溶液，室温下搅拌12h。反应完后，减压浓缩，向残余物中加入水(20mL)，搅拌下用1M盐酸调pH至2-3，然后过滤，得标题化合物为白色固体(450mg,94.55％)。
步骤3：(R)-4'-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)- [1,1'-联苯]-4-甲酸
Figure BDA0001707343080001092
于干燥反应瓶中依次加入4'-溴-[1,1'-联苯]-4-甲酸(700mg,2.53mmol)、(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(730mg,3.03mmol)、醋酸钯(118mg,0.510mmol)、X-PHOS(500mg,1.02mmol)、碳酸铯(1.65g,5.06mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，反应混合物在氮气保护及90℃下反应12h。反应完后，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝15/1)纯化，得标题化合物为白色固体(620mg,56.10％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:460.3[M+H-55]+。
步骤4：(S)-4'-(3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸 三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001093
于干燥反应瓶中依次加入(R)-4'-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸(600mg,1.37mmol)、二氯甲烷(20mL)、三氟乙酸(20mL)，室温下搅拌12h。反应完后旋去大部分溶剂，向残余物中加入甲苯(30mL)，再旋干，得标题化合物为无色油状物(588mg,94.98％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:338.1[M+H]+。
步骤5：4'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3, 6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸
Figure BDA0001707343080001094
于干燥反应瓶中依次加入(S)-4'-(3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸三氟乙酸盐(600mg,1.329mmol)、1,2-二氯乙烷(50mL)、N,N-二异丙基乙胺(517mg,3.99mmol)和(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(592mg,1.331mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h，然后减压浓缩，所得残留物用水(10mL)稀释，水层用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤，有机层弃去。水相用1M盐酸调pH至5-6，然后用乙酸乙酯萃取(10mL×4)，有机相用饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，柱层析分离纯化(DCM/CH3OH(V/V)＝25/1)，得黄色固体(300mg,32.19％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:701.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.04(d,J＝3.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,2H),7.95(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.75-7.65(m,4H),7.47-7.36(m,2H),7.24-7.10(m,1H),6.06(s,1H),4.07-3.93(m,3H),3.91-3.82(m,2H),3.52(s,3H),3.14-3.01(m,2H),3.00-2.88(m,2H),2.39-2.27(m,1H),2.17(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例13：4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟苯氧 基)-3-氟苯甲酸
步骤1：4-(3-溴-5-氟苯氧基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001101
于25mL单口瓶加入3,4-二氟苯甲酸甲酯(211mg,1.23mmol)、3-溴-5-氟苯酚(256mg,1.34mmol)、碳酸钾(539mg,3.9mmol)和无水DMF(4mL)，反应在氮气保护下加热至120℃反应8h。反应完后，降温至室温，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)稀释，分离有机相，有机相饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(310mg,73.71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(dd,J＝11.3,1.8Hz,1H),7.83-7.77(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.33-7.22(m,2H),6.92(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),3.85(s,3H)。
步骤2：(R)-2-(3-氟-5-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001102
于25mL两口瓶加入4-(3-溴-5-氟苯氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(245mg,0.71mmol)、(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(150mg,0.62mmol)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(52mg,0.12mmol)、醋酸钯(13mg,0.06mmol)和碳酸铯(405mg,1.24mmol)，并在应在氮气保护下加入1,4-二氧六环(6mL)，然后置换氮气4次，反应在氮气保护基90℃反应16h。反应完后，反应液降温至室温，加入水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，水相加乙酸乙酯(10mL×1)反萃，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝3/1)纯化，得到标题化合物为白色发泡固体(171mg,54.63％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:526.1[M+Na]+。
步骤3：(R)-4-(3-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)- 基)-5-氟苯氧基)-3-氟苯甲酸
Figure BDA0001707343080001111
于25mL单口瓶中加入(R)-2-(3-氟-5-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(170mg,0.34mmol)、甲醇(22mL)、水(1mL)和一水氢氧化锂(143mg,3.41mmol)，反应在室温小搅拌24h，然后减压浓缩除去溶剂，再往浓缩残留物中加入二氯甲烷(30mL)和水(20mL)稀释，并用2M稀盐酸调节pH＝3。分离有机相，分离的有机相用饱和食盐水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物为白色发泡固体(165mg,99.83％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:512.2[M+Na]+。
步骤4：(S)-3-氟-4-(3-氟-5-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧 基)苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001112
于50mL单口瓶中加入(R)-4-(3-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟苯氧基)-3-氟苯甲酸(165mg,0.34mmol)、DCM(3mL)和TFA(4mL)，反应在室温下反应4h。反应完后，减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色油状物(131mg,76.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:390.0[M+H]+。
步骤5：4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟苯氧基)-3- 氟苯甲酸
Figure BDA0001707343080001113
于50mL单口瓶加入(S)-3-氟-4-(3-氟-5-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酸三氟乙酸盐(130mg,0.33mmol)、(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(140mg,0.32mmol)、无水乙醇(8mL)和碳酸钾(130mg,0.94mmol)，反应在室温下搅拌20h。反应完后，减压浓缩，然后加入水(40mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，有机相用水(10mL×3)反萃，合并水相。水相加入乙酸乙酯(40mL)，并用2M稀盐酸调节pH＝5，弃去水相。有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝12/1)纯化，得到产物黄色发泡固体(85mg,35.85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:753.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),7.93-7.78(m,3H),7.50-7.42(m,1H),7.32-7.23(m,1H),7.18-7.03(m,4H),6.91(t,J＝7.2Hz,1H),6.44(d,J＝8.7Hz,1H),6.20(s,1H),4.14(d,J＝16.9Hz,1H),4.07-3.95(m,2H),3.92-3.80(m,2H),3.59(s,3H),3.42-3.31(m,1H),3.24(t,J＝11.5Hz,1H),2.97-2.81(m,2H),2.48(t,J＝10.1Hz,1H),2.24(t,J＝10.5Hz,1H)。
实施例14：4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-3-氟苯氧 基)-3-氟苯甲酸
步骤1：4-(4-溴-3-氟苯氧基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001121
于50mL单口瓶加入3,4-二氟苯甲酸甲酯(1.00g,5.81mmol)、4-溴-3-氟苯酚(1.22g,6.39mmol)、碳酸钾(2.41g,17.4mmol)和无水DMF(15mL)。反应在氮气保护下加热至120℃并搅拌7h。反应完后，反应液降温至室温，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释。分离有机相，分离得有机相用饱和食盐水洗涤4次，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(1.70g,85.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(dd,J＝11.2,1.8Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.33(t,J＝8.3Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),7.10(dt,J＝10.0,2.1Hz,1H),3.87(s,3H)。
步骤2：(R)-2-(2-氟-4-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001122
于25mL两口瓶加入4-(4-溴-3-氟苯氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(550mg,1.60mmol)、(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(320mg,1.33mmol)、双苯腈氯化钯(50mg,0.13mmol)、X-Phos(94mg,0.2mmol)和碳酸铯(864mg,2.65mmol)，氮气保护下再加入1,4-二氧六环(5mL)，重新置换装置内空气4次，所得混合物在95℃小搅拌20h。反应完后，反应体系降温至室温，加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分离有机相，有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝2/1)纯化，得标题化合物为白色固体(81mg,12.13％)。MS:(ESI,pos.ion)m/z:447.8[M+H-56]+。
步骤3：(S)-3-氟-4-(3-氟-4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧 基)苯甲酸甲酯三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001123
于25mL单口瓶加入(R)-2-(2-氟-4-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(81mg,0.16mmol)、DCM(3mL)和TFA(1mL),反应在室温下搅拌1h。反应完后，减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色油状物(81.6mg,98.62％)。
步骤4：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(2-氟-4-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯 氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢 嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001131
于25mL单口瓶加入(S)-3-氟-4-(3-氟-4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(64mg,0.16mmol)、(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(65mg,0.15mmol)、碳酸钾(60mg,0.43mmol)和无水乙醇(4mL)，反应在室温下搅拌4h。反应完后，加入乙酸乙酯(25mL)和水(15mL)稀释，分离的有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝2/3)纯化，得到标题化合物为黄色发泡固体(80mg,71.34％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:767.2[M+H]+。
步骤5：4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-3-氟苯氧基)-3- 氟苯甲酸
Figure BDA0001707343080001132
于25mL单口瓶加入(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(2-氟-4-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(80mg,0.10mmol)、甲醇(3mL)、水(0.5mL)和一水氢氧化锂(13mg,0.31mmol)，反应混合物在室温下反应3h。反应完后，减压浓缩，然后加入乙酸乙酯(25mL)和水(20mL)稀释，所得混合物用2M稀盐酸调节pH＝5，水相加入乙酸乙酯(10mL)反萃一次，合并有机相，有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，柱层析分离(DCM/MeOH(V/V)＝15/1)，得到产物黄色发泡固体(42mg,53.48％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:753.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),8.00-7.74(m,3H),7.55-7.40(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.13(d,J＝7.3Hz,1H),7.10-6.99(m,1H),6.97-6.87(m,1H),6.82(d,J＝9.4Hz,2H),6.21(s,1H),4.20-4.09(m,1H),4.08-3.97(m,2H),3.94-3.82(m,2H),3.60(s,3H),3.53-3.41(m,1H),3.28(t,J＝11.1Hz,1H),2.97-2.78(m,2H),2.53(t,J＝9.2Hz,1H),2.37(t,J＝8.0Hz,1H)。
实施例15：4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基)苯 甲酸
步骤1:(S)-2-(4-溴噻唑-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔 丁酯
Figure BDA0001707343080001133
氮气保护下，将(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(500mg,2.07mmol)、2,4-二溴噻唑(503mg,2.07mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(193mg,0.21mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(247mg,0.41mmol)和碳酸铯(1.35g,4.14mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，反应液加热至90℃下反应12h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝3/1)纯化，得标题化合物为白色固体(618mg,74％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:403.0[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(4-(4-(甲氧基羰基)苯基)噻唑-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a] 吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001141
氮气保护下，将(S)-2-(4-溴噻唑-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(300mg,0.74mmol)、(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(160mg,0.89mmol)、四(三苯基膦)钯(431mg,0.37mmol)和碳酸铯(728mg,2.23mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，反应液加热至100℃反应4h。反应完后，将反应液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝2/1)纯化，得标题化合物为白色固体(230mg,67％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:459.2[M+H]+。
步骤3：(S)-4-(2-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)- 基)噻唑-4-基)苯甲酸
Figure BDA0001707343080001142
将(S)-2-(4-(4-(甲氧基羰基)苯基)噻唑-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(150mg,0.33mmol)溶于甲醇(3mL)中，并向其中加入一水合氢氧化锂(41mg,0.98mmol)的水(3mL)溶液，反应加热至40℃反应4h。反应完后，减压除去溶剂，然向浓缩残留物用加入水(10mL)稀释，再用1N盐酸将稀释液的pH调至3～4左右，接着用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得标题化合物为白色固体(120mg,83％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:445.0[M+H]+。
步骤:4：(S)-4-(2-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基)苯甲 酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001143
将(S)-4-(2-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基)苯甲酸(120mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，并向其中加入三氟乙酸(3mL)，室温下搅拌反应2h。反应完后，反应液旋去大部分溶剂，然后向浓缩残留物用加入甲苯(10mL)，再减压浓缩，得标题化合物为无色油状物(120mg,97％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:345.1[M+H]+。
步骤5：4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基)苯甲酸
Figure BDA0001707343080001144
将(S)-4-(2-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基)苯甲酸三氟乙酸盐(150mg,0.33mmol)和碳酸钾(136mg,0.98mmol)溶于乙醇(10mL)中，并向其中加入(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(145mg,0.33mmol)，室温下搅拌反应5h。然后减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝15/1)纯化，得标题粗产物，所得粗产物经薄层制备色谱分离(DCM/CH3OH(V/V)＝10/1)，得标题化合物为黄色固体(150mg,65％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:708.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,2H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H),7.49(d,J＝3.0Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),7.16(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.95(td,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.24(s,1H),4.30(t,J＝9.7Hz,1H),4.18-4.08(m,3H),3.95(d,J＝17.1Hz,1H),3.85(dd,J＝10.6,4.8Hz,1H),3.62(s,3H),3.35(td,J＝12.9,2.8Hz,1H),3.05-2.90(m,2H),2.60-2.48(m,1H),2.33(t,J＝10.7Hz,1H)。
实施例16：3-((6-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-3-基)氧 基)苯甲酸
步骤1：3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001151
于单口瓶中加入2-溴-5-氟吡啶(2.0g,11.4mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(1.9g,12.5mmol)、DMF(15mL)和碳酸钾(3.14g,22.7mmol)。反应在130℃下搅拌反应24h，然后降至25℃，并加入水(30mL)，再用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝20/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(0.71g,20％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:307.9[M+H]+。
步骤2：(R)-2-(5-(3-(甲氧羰基)苯氧基)吡啶-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a] 吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001152
于反应瓶中加入(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(510mg,1.96mmol)、3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(550mg,1.79mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(169mg,0.18mmol)、2-二-叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(207mg,0.36mmol)、碳酸铯(1.17g,3.57mmol)和1,4-二氧六环(30mL)。反应在100℃下搅拌5h，然后浓缩溶剂。所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝2/1)纯化，得标题化合物为白色固体(0.7g,80％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:469.3[M+H]+。
步骤3：(R)-3-((6-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基) 吡啶-3-基)氧基)苯甲酸
Figure BDA0001707343080001153
于反应瓶中加入(R)-2-(5-(3-(甲氧羰基)苯氧基)吡啶-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(0.70g,1.5mmol)、甲醇(5mL)、水(5mL)和一水氢氧化锂(0.31g,7.4mmol)。反应在25℃下搅拌反应5h，然后减压浓缩，然后加入水(20mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，萃取，弃去有机相。所得水相加入乙酸乙酯(30mL)，再用稀盐酸(2M)调pH至4左右，水相再用乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机相。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为白色固体(0.52g,77％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:455.3[M+H]+。
步骤4：(S)-3-((6-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-3-基)氧基) 苯甲酸盐酸盐
Figure BDA0001707343080001161
于单口瓶中加入(R)-3-((6-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-3-基)氧基)苯甲酸(0.52g,1.1mmol)和氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,20mL)，反应于25℃搅拌反应16h，然后过滤，得标题化合物为白色固体(0.40g,90％)。
步骤5：3-((6-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-3-基)氧 基)苯甲酸
Figure BDA0001707343080001162
于反应瓶中加入(S)-3-((6-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-3-基)氧基)苯甲酸盐酸盐(0.35g，0.89mmol)、(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.4g,0.89mmol)、碳酸钾(250mg,1.79mmol)和EtOH(10mL)。反应于35℃搅拌反应4h，然后过滤，滤饼用EA(5mL)润洗，浓缩滤液，浓缩残留物加入EA(20mL)和水(10mL)稀释，然后加浓盐酸调pH至5左右，弃去水相，有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，再浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝25/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(0.30g,46.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:718.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(d,J＝9.2Hz,1H),8.09(d,J＝2.7Hz,1H),7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.81-7.75(m,2H),7.57(s,1H),752-7.42(m,3H),7.28-7.21(m,2H),7.07(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.19(s,1H),4.19-4.12(m,2H),4.09-3.95(m,3H),3.75(dd,J＝10.8,4.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.35-3.25(m,1H),3.05(t,J＝9.3Hz,2H),2.51(td,J＝11.5,2.7Hz,1H),2.29(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例17：2-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑- 2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基) 苯基)-2-甲基丙酸
步骤1：2-(4-溴苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0001707343080001163
将2-(4-溴苯基)乙酸(5g,23.3mmol)溶于甲醇(50mL)中，冰浴下向其中缓慢滴加二氯亚砜(3.4mL,46mmol)，滴加完毕后，反应于室温搅拌12h，然后直接减压浓缩，得标题化合物为无色油状物(5.01g,94.1％)。
步骤2：2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure BDA0001707343080001164
氮气保护下将NaH(140mg,3.50mmol,60mass％)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冰浴下向其中加入2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(200mg,0.87mmol)，搅拌30min后向其中加入碘甲烷(0.33mL,5.2mmol)。反应升至室温搅拌12h，冰浴下向其中加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用水(50mL×2)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为无色油状物(150mg,67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),3.66(s,3H),1.57(s,6H)。
步骤3：2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸 甲酯
Figure BDA0001707343080001171
氮气保护下，将2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(1g,3.89mmol)、(dppf)PdCl2(158mg,0.19mmol)、醋酸钾(1.15g,11.7mmol)和联硼酸频哪醇酯(1.5g,5.8mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中。反应加热至90℃反应5h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(V/V))＝50/1)纯化，得标题化合物为白色固体(0.75g,,63％)。MS(ESI,pos.ion):m/z 305.1[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(4-(4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯基)噻唑-2-基)-3-氧 代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001172
氮气保护下将(S)-2-(4-溴噻唑-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(300mg,0.74mmol)、2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(271mg,0.89mmol)、四(三苯基膦)钯(172mg,0.15mmol)和碳酸铯(727mg,2.23mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)。反应加热至90℃反应5h，然后减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(PE/ETOAC(V/V)＝2/1)纯化，得标题化合物为白色固体(230mg,62％)。MS(ESI,pos.ion):m/z 501.4[M+H]+。
步骤5：(S)-2-(4-(2-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)- 基)噻唑-4-基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0001707343080001173
将(S)-2-(4-(4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯基)噻唑-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-(1H)-甲酸叔丁酯(120mg,0.24mmol)溶于甲醇(5mL)中，向其中加入氢氧化钠(96mg,2.40mmol)的水(1mL)溶液。反应加热至50℃反应12h，然后减压浓缩溶剂，并用1M盐酸将溶液pH调至4左右，再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为灰白色固体(85mg,73％)。MS(ESI,pos.ion):m/z 487.4[M+H]+。
步骤6：(S)-2-甲基-2-(4-(2-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑- 4-基)苯基)丙酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001181
将(S)-2-(4-(2-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基)苯基)-2-甲基丙酸(80mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，向其中加入三氟乙酸(5mL)。反应于室温下搅拌1h，然后减压浓缩大部分溶剂，向其中加入甲苯(10mL)，再减压浓缩，得标题化合物棕色油状物(60mg,94％)。MS(ESI,pos.ion):m/z 387.3[M+H]+。
步骤7：2-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基)苯 基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0001707343080001182
将(S)-2-甲基-2-(4-(2-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基)苯基)丙酸三氟乙酸盐(76mg,0.17mmol)和碳酸钾(64mg,0.46mmol)溶于乙醇(10mL)，并向其中加入(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(76mg,0.17mmol)。反应在室温下搅拌12h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(60mg,52％)。MS(ESI,pos.ion):m/z 750.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(s,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝3.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.34-7.29(m,1H),7.16(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.06(s,1H),6.94(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.23(s,1H),4.27(t,J＝9.7Hz,1H),4.16-4.04(m,3H),3.92(d,J＝17.1Hz,1H),3.81(dd,J＝10.5,4.5Hz,1H),3.62(s,3H),3.31(t,J＝11.2Hz,1H),2.99-2.85(m,2H),2.59-2.44(m,1H),2.29(t,J＝10.9Hz,1H),1.63(s,6H)。
实施例18：2-(4'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联 苯]-4-基)-2-甲基丙酸
步骤1：2-(4'-溴-[1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure BDA0001707343080001183
氮气保护下，将对溴碘苯(500mg,1.77mmol)、2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(591mg,1.94mmol)、四(三苯基膦)钯(205mg,0.18mmol)和碳酸铯(1.72g,5.28mmol)溶于甲苯(10mL)中。反应加热至90℃反应5h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAC(V/V)＝50/1)纯化，得标题化合物为白色固体(430mg,73％)。
步骤2：(R)-2-(4'-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3- 氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001184
氮气保护下，将(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(300mg,1.24mmol)、2-(4'-溴-[1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(456mg,1.37mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(116mg,0.12mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(148mg,0.25mmol)和碳酸铯(810mg,2.49mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中。反应加热至90℃反应6h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝3/1)纯化，得标题化合物为白色固体(350mg,57％)。
步骤3：(R)-2-(4'-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)- 基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0001707343080001191
将(R)-2-(4'-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(150mg,0.30mmol)溶于甲醇(10mL)中，向其中加入氢氧化钠(24mg,0.60mmol)的水(1mL)溶液。反应于室温下反应5h，然后用1M的盐酸将溶液pH调至3-4，再乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得标题化合物为白色固体(140mg,96％)。MS(ESI,pos.ion):m/z 480.3[M+H]+。
步骤4：(S)-2-甲基-2-(4'-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'- 联苯]-4-基)丙酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001192
将(R)-2-(4'-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基丙酸(150mg,0.31mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，向其中加入三氟乙酸(5mL)。反应于室温下搅拌1h，然后减压浓缩除去大部分溶剂，再向其中加入甲苯(10mL)，再一次减压浓缩，得标题化合物为棕色油状物(150mg,97％)。
步骤5：2-(4'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联 苯]-4-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0001707343080001193
将(S)-2-甲基-2-(4'-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸三氟乙酸盐(100mg,0.26mmol)和碳酸钾(72mg,0.52mmol)溶于乙醇(10mL)中，并向其中加入(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(128mg,0.29mmol)。反应室温下搅拌12h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(120mg,61％)。MS(ESI,pos.ion):m/z 743.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.62-7.53(m,6H),7.50-7.44(m,3H),7.31(dd,J＝8.6,6.2Hz,1H),7.16(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.94(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.23(s,1H),4.17-4.09(m,2H),4.08-3.97(m,1H),3.96-3.88(m,2H),3.62(s,3H),3.47(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),3.32-3.23(m,1H),2.90(d,J＝9.7Hz,2H),2.52(td,J＝11.5,3.0Hz,1H),2.29(t,J＝10.6Hz,1H),1.65(s,6H)。
实施例19：2-(4-(6-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑- 2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-3-基) 苯基)-2-甲基丙酸
步骤1：(R)-2-(5-溴吡啶-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔 丁酯
Figure BDA0001707343080001201
氮气保护下，将(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(500mg,2.07mmol)、2,5-二溴吡啶(539mg,2.27mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(193mg,0.21mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(247mg,0.41mmol)和碳酸铯(1.35mg,4.14mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中。反应加热至90℃反应6h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝3/1)纯化，得标题化合物为白色固体(520mg,63％)。MS(ESI,pos.ion):m/z 397.0[M+H]+,399.0[M+2]+。
步骤2：(R)-2-(5-(4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-3-氧 代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001202
氮气保护下，将(R)-2-(5-溴吡啶-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(500mg,1.26mmol)、2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(421mg,1.38mmol)、四(三苯基膦)钯(145mg,0.13mmol)和碳酸铯(1.23g,3.78mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，反应加热至90℃反应3h，然后减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝2/1)纯化，得标题化合物为白色固体(320mg,52％)。MS(ESI,pos.ion):m/z 495.1[M+H]+。
步骤3：(R)-2-(4-(6-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)- 基)吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0001707343080001203
将(R)-2-(5-(4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-(1H)-甲酸叔丁酯(150mg,0.30mmol)溶于甲醇(10mL)中，并向其中加入氢氧化钠(24mg,0.60mmol)的水(1mL)溶液。反应在室温下反应5h，然后用1M盐酸将反应液pH调至3-4，再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，得标题化合物为白色固体(130mg,89％)。MS(ESI,pos.ion):m/z 481.1[M+H]+。
步骤4：(S)-2-甲基-2-(4-(6-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶- 3-基)苯基)丙酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001204
将(R)-2-(4-(6-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酸(180mg,0.37mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，并向其中加入三氟乙酸(5mL)。反应室温下搅拌1h，然后浓缩除去大部分溶剂，再向其中加入甲苯(10mL)，并减压浓缩，得标题化合物为棕色油状物(180mg,97％)。
步骤5：2-(4-(6-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-3-基)苯 基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0001707343080001211
将(S)-2-甲基-2-(4-(6-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-3-基)苯基)丙酸三氟乙酸盐(150mg,0.39mmol)和碳酸钾(263mg,1.90mmol)溶于乙醇(10mL)中，并向其中加入(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(192mg,0.43mmol)。反应于室温下搅拌12h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(180mg,61％)。MS(ESI,pos.ion):m/z 744.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.91-7.84(m,2H),7.57-7.48(m,4H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),7.31(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.94(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.23(s,1H),4.20-4.07(m,3H),4.05-3.98(m,1H),3.93(d,J＝17.2Hz,1H),3.75(dd,J＝10.8,4.9Hz,1H),3.61(s,3H),3.29(td,J＝12.9,2.7Hz,1H),2.93(t,J＝8.3Hz,2H),2.52(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),2.29(t,J＝10.8Hz,1H),1.63(d,J＝15.6Hz,6H)。
实施例20：3-((R)-4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2- (噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯 基)吗啉-2-基)丙酸
步骤1：(R)-2-(4-溴苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001212
于干燥的反应瓶中加入对溴碘苯(1.33g,4.56mmol)、(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(1g,4.14mmol)、xantphos(370mg,0.62mmol)、Pd2(dba)3(293mg,0.31mmol)、碳酸铯(2.97g,9.12mmol)和1,4-二氧六环(50mL)。氮气保护下，反应升温到80℃搅拌12h，然后降温到室温后抽滤，减压浓缩滤液。所得残留物经柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝3/1)纯化，得标题化合物为白色固体(1.42g,86.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:418.0[M+Na]+。
步骤2：(R)-2-(4-((R)-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)吗啉)苯基)-3-氧代六氢咪唑 并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001213
于干燥反应瓶中依次加入(R)-2-(4-溴苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(416mg,1.05mmol)、(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸甲酯盐酸盐(200mg,0.754mmol)、醋酸钯(43mg,0.188mmol)、tBuXphos(167mg,0.381mmol)、碳酸铯(1.25g,3.84mmol)和1,4-二氧六环(25mL)。氮气保护下，反应加热至90度搅拌12h，然后冷却到室温，抽滤，减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝2/3)纯化，得标题化合物为黄色固体(228mg,49.02％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:489.4[M+H]+。
步骤3：3-((R)-4-(4-((R)-7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2 (3H)-基)苯基)吗啉-2-基)丙酸
Figure BDA0001707343080001221
干燥的反应瓶中，将(R)-2-(4-((R)-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)吗啉)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(309mg,0.63mmol)溶解在甲醇(12mL)中，并向其中加入一水合氢氧化锂(133mg,3.170mmol)的水(4mL)溶液。反应于45℃搅拌12h，然后减压浓缩，浓缩残留物加入水(60mL)稀释，再用1M盐酸将溶液的pH调节到5左右，并搅拌30min，抽滤，滤饼减压旋干，得到标题化合物为白色固体产物(230mg,76.63％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:475.1[M+H]+。
步骤4：3-((R)-4-(4-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)吗 啉-2-基)丙酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001222
干燥的反应瓶中加入3-((R)-4-(4-((R)-7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)吗啉-2-基)丙酸(209mg,0.44mmol)、二氯甲烷(9mL)和三氟乙酸(3mL)。反应搅拌反应6h，然后减压浓缩除去溶剂。所得残留物加入(5mL)甲苯稀释，再减压浓缩，重复三次后，得标题化合物为***油状(215mg,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:375.1[M+H]+。
步骤5：3-((R)-4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻 唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)吗 啉-2-基)丙酸
Figure BDA0001707343080001223
于干燥反应瓶中加入3-((R)-4-(4-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)吗啉-2-基)丙酸三氟乙酸盐(215mg,0.44mmol)、乙醇(15mL)、碳酸钾(274mg,1.98mmol)和R-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(205mg,0.46mmol)。反应于室温搅拌12h，减压旋去大部分乙醇，残留物加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，再用1M盐酸将溶液的pH调节到4-5，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝18/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(174mg,53.56％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:738.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),9.72(s,1H),8.04(d,J＝3.1Hz,1H),7.95(d,J＝2.8Hz,1H),7.46-7.37(m,4H),7.18(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.06(s,1H),4.01(d,J＝16.8Hz,1H),3.95-3.89(m,2H),3.87-3.79(m,3H),3.60(td,J＝11.5,2.1Hz,1H),3.55-3.46(m,5H),3.43-3.38(m,2H),3.05(td,J＝12.4,2.6Hz,1H),2.91(d,J＝11.1Hz,2H),2.59(td,J＝11.5,2.8Hz,1H),2.44-2.25(m,4H),2.14(t,J＝10.5Hz,1H),1.81-1.61(m,2H)。
实施例21：1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)哌啶-4- 甲酸
步骤1：(R)-2-(4-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a] 吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001231
于干燥反应瓶中依次加入(R)-2-(4-溴苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)–甲酸叔丁酯(913mg,2.304mmol)、4-哌啶甲酸甲酯(300mg,2.095mmol)、醋酸钯(96mg,0.419mmol)、tBuXphos(367mg,0.838mmol)、碳酸铯(2.39g,7.34mmol)和1,4-二氧六环(40mL)。氮气保护下，反应加热至90度，搅拌反应16h，然后冷却到室温，抽滤，减压浓缩滤液。所得残留物经柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝1/1)纯化，得标题化合物为淡黄色固体(497mg,51.72％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:459.4[M+H]+。
步骤2：(R)-1-(4-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基) 苯基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001707343080001232
于干燥反应瓶中依次加入(R)-2-(4-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(495mg,1.079mmol)、甲醇(12mL)、四氢呋喃(12mL)和一水合氢氧化锂(230mg,5.48mmol)的水(4mL)溶液。反应室温搅拌反应12h，然后减压浓缩除去溶剂。残留物加入水(60mL)稀释，再用1M盐酸将溶液的pH调节到4-5左右，并搅拌30min，然后抽滤，滤饼减压旋干，得标题化合物为灰白色固体产物(440mg,91.71％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:445.3[M+H]+。
步骤3：(S)-1-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)哌啶-4-甲酸 三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001233
于干燥反应瓶中依次加入(R)-1-(4-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)哌啶-4-甲酸(205mg,0.461mmol)、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(4mL)，搅拌反应12h。减压浓缩除去溶剂，加入甲苯(5mL)，减压浓缩，重复三次后，得标题化合物为棕红色油状产物(211mg,99.81％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:345.3[M+H]+。
步骤4：1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001707343080001234
干燥反应瓶中依次加入(S)-1-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)哌啶-4-甲酸三氟乙酸盐(211mg,0.46mmol)、乙醇(15mL)、碳酸钾(222mg,1.61mmol)、(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(215mg,0.48mmol)。反应室温搅拌12h，减压浓缩除去大部分乙醇，加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL)稀释，再用1M盐酸将溶液的pH调节到4-5，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝15/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(132mg,40.49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),7.87(d,J＝3.0Hz,1H),7.48(d,J＝3.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.9Hz,2H),7.35-7.29(m,1H),7.16(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.00-6.90(m,3H),6.22(s,1H),4.12(d,J＝17.2Hz,1H),4.07(d,J＝13.9Hz,1H),4.03-3.95(m,1H),3.91(s,1H),3.88(d,J＝7.7Hz,1H),3.62(s,3H),3.60-3.54(m,2H),3.41(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),3.26(td,J＝12.9,3.0Hz,1H),2.87(t,J＝8.9Hz,2H),2.82-2.74(m,2H),2.56-2.44(m,2H),2.29(t,J＝10.7Hz,1H),2.12-2.05(m,2H),1.99-1.85(m,2H)。
实施例22：4-((6-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-3-基)氧 基)-3-氟苯甲酸
步骤1：4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001241
于25mL单口瓶中加入2-溴-5-羟基吡啶(0.30g,1.7mmol)、3,4-二氟苯甲酸甲酯(0.33g,1.9mmol)、DMF(10mL)和碳酸钾(0.48g,3.5mmol)。反应于120℃搅拌反应10h，然后降至25℃，并加入水(20mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，所得残留物经柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(0.53g,94％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:325.9[M+H]+。
步骤2：(R)-2-(5-(2-氟-4-(甲氧羰基)苯氧基)吡啶-2-基)-3-氧代六氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001242
于100mL两口瓶中加入(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(320mg,1.33mmol)、4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(432mg,1.33mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(121mg,0.13mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基杂蒽(153mg,0.26mmol)、碳酸铯(0.86g,2.65mmol)和1,4-二氧六环(20mL)。反应于100℃搅拌3h，然后减压浓缩，所得残留物经柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝2/1)纯化，得标题化合物为白色固体(0.40g,62％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:487.1[M+H]+。
步骤3：(R)-4-((6-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基) 吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯甲酸
Figure BDA0001707343080001243
于50mL单口瓶中加入(R)-2-(5-(2-氟-4-(甲氧羰基)苯氧基)吡啶-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(0.40g,0.82mmol)、甲醇(10mL)、水(10mL)和一水氢氧化锂(0.17g,4.1mmol)。反应于50℃搅拌反应1h，浓缩溶剂，所得残留物加入水(10mL)和乙酸乙酯(4mL)稀释，再用稀盐酸(2M)调pH至6左右，析出固体，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼干燥，得标题化合物为浅黄色固体(0.30g,77％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:473.1.3[M+H]+。
步骤4：(S)-3-氟-4-((6-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-3-基) 氧基)苯甲酸盐酸盐
Figure BDA0001707343080001251
于25mL单口瓶中加入(R)-4-((6-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯甲酸(0.28g,0.59mmol)和氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,10mL)。反应于25℃搅拌反应16h，然后减压浓缩，得标题化合物为白色固体(0.24g,99％)。
步骤5：4-((6-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-3-基)氧 基)-3-氟苯甲酸
Figure BDA0001707343080001252
于50mL单口瓶中加入(S)-3-氟-4-((6-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-3-基)氧基)苯甲酸盐酸盐(0.24g,0.59mmol)、(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.26g,0.59mmol)、碳酸钾(160mg,1.20mmol)和EtOH(30mL)。反应于35℃搅拌反应4h，然后过滤，滤饼用EA(5mL)润洗。浓缩滤液，残留物加入EA(20mL)和水(10mL)稀释，然后加浓盐酸调pH至5左右，弃去水相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，然后减压浓缩，所得残留物经柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝15/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(0.20g,46.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:736.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.29(d,J＝9.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.6Hz,1H),7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(dd,15.8,10.2Hz,2H),7.77(d,J＝2.8Hz,1H),7.53(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,6.2Hz,1H),7.25(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.10-7.04(m,2H),6.19(s,1H),4.22-4.13(m,2H),4.08-3.95(m,3H),3.75(dd,J＝10.8,4.5Hz,1H),3.61(s,3H),3.31-3.28(m,1H),3.08-3.02(m,2H),2.54-2.47(m,1H),2.32-2.25(m,1H)。
实施例23：4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟苯氧基) 环己甲酸
步骤1：4-(3-溴-5-氟苯氧基)环己甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001253
于25mL三口瓶加入3-溴-5-氟-苯酚(110mg,0.58mmol)、4-羟基环己酸甲酯(100mg,0.631mmol)、三苯基膦(208mg,0.79mmol)和无水THF(3mL)，氮气保护下及冰浴冷却下，向其中滴加DIAD(178mg,0.86mmol)的THF溶液(2.0mL)，滴毕，反应自然升温至室温反应10h。反应完后，减压浓缩溶剂，所得残留物经柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝20/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(62mg,32.50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90-6.76(m,2H),6.62-6.50(m,1H),4.52-4.35(m,1H),3.71(s,3H),2.50-2.32(m,1H),2.21-2.05(m,1H),2.04-1.85(m,3H),1.84-1.71(m,2H),1.71-1.58(m,2H)。
步骤2：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(3-氟-5-((4-(甲氧羰基)环己基)氧 基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧 啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001261
于单口瓶加入4-(3-溴-5-氟苯氧基)环己甲酸甲酯(793mg,2.40mmol)、(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(1.00g,1.98mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(181mg,0.20mmol)、XantPhos(229mg,0.40mmol)、碳酸铯(1.29g,3.96mmol)和二氧六环(15mL)。反应在氮气保护及90℃反应8h，然后加入乙酸乙酯(60mL)和水(30mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝2/1)纯化，得标题化合物为黄色发泡固体(435mg,29.1％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:755.0[M+H]+。
步骤3：4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟苯氧基)环己 甲酸
Figure BDA0001707343080001262
于反应瓶中依次加入(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(3-氟-5-((4-(甲氧羰基)环己基)氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(420mg,0.56mmol)、THF(4mL)、水(1mL)和一水合氢氧化锂(48mg,1.14mmol)，反应于45℃反应7h，然后加入水(15mL)，用石油醚(7mL)萃取，有机层弃去，水相加乙酸乙酯(30mL)，稀盐酸调节pH到5左右，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝20/1)，得标题化合物为黄色发泡固体(270mg,65.50％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:741.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),7.85(d,J＝3.1Hz,1H),7.46(d,J＝3.1Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.95-6.83(m,2H),6.31(d,J＝10.5Hz,1H),6.20(s,1H),4.47(s,1H),4.11(d,1H),4.07-3.94(m,2H),3.92-3.81(m,2H),3.59(s,3H),3.37(dd,J＝9.1,4.7Hz,1H),3.29-3.21(m,1H),2.88(d,J＝10.0Hz,2H),2.53-2.39(m,2H),2.24(t,J＝10.8Hz,1H),2.06-1.87(m,4H),1.83-1.73(m,2H),1.70-1.58(m,2H)。
实施例24：(1R,4s)-4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2- (噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5- 氟苯氧基)环己烷甲酸
步骤1：(1r,4r)-4-羟基环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001263
将(1r,4r)-4-羟基环己烷甲酸甲酯(1.57g,10.9mmol)溶于MeOH(9.0mL)中，氮气保护下于室温下缓慢加入H2SO4(0.08mL)，加毕，反应缓慢升温至60℃下反应12h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，再用EA(20mL×3)萃取，合并有机相，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到标题化合物为黄色油状物质(1.38g,80.10％)。
步骤2：(1s,4s)-4-(3-溴-5-氟苯氧基)环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001271
将3-溴-5-氟-苯酚(1.39g,7.28mmol)溶于无水THF(25mL)中后，于氮气保护下一次加入(1r,4r)-4-羟基环己烷甲酸甲酯(1.38g,8.72mmol)、PPh3(2.34g,8.74mmol)和DIAD(1.80g,8.72mmol)。反应于氮气保护下，室温搅拌12h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝20/1)纯化，得标题化合物为无色油状物质(1.61g,66.80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88-6.78(m,2H),6.58-6.53(m,1H),4.43(s,1H),3.69(s,3H),2.46-2.37(m,1H),2.03-1.86(m,4H),1.82-1.71(m,2H),1.64(t,J＝12.5Hz,2H)。
步骤3：(R)-2-(3-氟-5-(((1s,4S)-4-(甲氧基羰基)环己基)氧基)苯基)-3-氧代 六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001272
于氮气保护下，依次将(1s,4s)-4-(3-溴-5-氟苯氧基)环己烷甲酸甲酯(1.61g,4.86mmol)、(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(1.29g,5.35mmol)、Pd2(dba)3(229mg,0.24mmol)、Xantphos(290mg,0.49mmol)和Cs2CO3(3.14g,9.63mmol)加入到1,4-二氧六环(60mL)中。反应于90℃下反应4h，然后加入EA(50mL)，有机层用水(50mL)洗涤，水相再用EA(30mL)反萃，合并有机相。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝2/1)纯化，得标题化合物为淡黄色发泡固体(1.57g,65.70％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:436.1[M-56+H]+。
步骤4：(1S,4s)-4-(3-((R)-7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪- 2(3H)-基)-5-氟苯氧基)环己烷甲酸
Figure BDA0001707343080001273
将(R)-2-(3-氟-5-(((1s,4S)-4-(甲氧基羰基)环己基)氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(1.57g,3.19mmol)溶于THF(25mL)中，并依次向其中加入MeOH(15mL)和NaOH(640mg,16mmol)的H2O(15mL)溶液，反应于60℃下反应2.5h，再用1M稀盐酸调节PH至5-6,然后EA(30mL×2)萃取。合并有机相，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得标题化合物为白黄色发泡固体(1.47g,96.40％)。
步骤5：(1R,4s)-4-(3-氟-5-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯 氧基)环己烷甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001274
将(1S,4s)-4-(3-((R)-7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟苯氧基)环己烷甲酸(1.47g,3.08mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入TFA(5mL)。反应于室温下搅拌1h，然后减压浓缩，得标题化合物为黄色油状物质(1.51g,99.74％)。
步骤6：(1R,4s)-4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻 唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟苯 氧基)环己烷甲酸
Figure BDA0001707343080001281
于干燥反应瓶中依次加入(1R,4s)-4-(3-氟-5-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)环己烷甲酸三氟乙酸盐(1.2g,2.45mmol)、(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(1.09g,2.45mmol)、K2CO3(1.70g,12.3mmol)和EtOH(40mL)。反应于室温下搅拌12h，然后加入EA(50mL)和水(50mL)稀释，再用1M稀盐酸酸化至PH为5-6，分层，水层再用EA(30mL)反萃，合并有机相，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝40/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(1.16g,50.90％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:741.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝3.0Hz,1H),7.52(d,J＝3.0Hz,1H),7.32(dd,J＝8.6,6.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.01-6.93(m,2H),6.92-6.87(m,1H),6.37-6.32(m,1H),6.17(s,1H),4.61(d,J＝15.4Hz,1H),4.47(s,1H),4.39-4.24(m,2H),4.15-4.08(m,1H),3.94(t,J＝9.0Hz,1H),3.61(s,3H),3.55-3.47(m,2H),3.42(dd,J＝9.7,3.4Hz,2H),2.92-2.76(m,2H),2.50-2.42(m,1H),2.06-1.99(m,2H),1.98-1.87(m,2H),1.83-1.74(m,2H),1.69-1.62(m,2H)。
实施例25：(1S,4r)-4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2- (噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5- 氟苯氧基)环己烷甲酸
步骤1：(1s,4s)-4-羟基环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001282
将(1s,4s)-4-羟基环己烷甲酸(1.57g,10.9mmol)溶于MeOH(9.0mL)中，氮气保护及室温下缓慢加入H2SO4(0.08mL)，加毕，缓慢升温至60℃下反应12h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，所得混合物用EA(20mL×3)萃取，合并有机相，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，然后减压浓缩，得标题化合物为黄色油状物质(1.36g,78.90％)。
步骤2：(1r,4r)-4-(3-溴-5-氟苯氧基)环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001283
将3-溴-5-氟-苯酚(1.37g,7.17mmol)溶于无水THF(25mL)中后，于氮气保护下加入(1s,4s)-4-羟基环己烷甲酸甲酯(1.36g,8.60mmol)、PPh3(2.30g,8.59mmol)和DIAD(1.78g,8.63mmol)。氮气保护下，反应室温搅拌12h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝20/1)纯化，得标题化合物为无色油状物质(1.05g,44.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86-6.79(m,2H),6.56-6.50(m,1H),4.43(s,1H),3.69(s,3H),2.43-2.37(m,1H),2.03-1.87(m,4H),1.81-1.72(m,2H),1.69-1.60(m,2H)。
步骤3：(R)-2-(3-氟-5-(((1r,4R)-4-(甲氧基羰基)环己基)氧基)苯基)-3-氧代 六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001291
依次将(1r,4r)-4-(3-溴-5-氟苯氧基)环己烷甲酸甲酯(1.05g,3.17mmol)、(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(841mg,3.49mmol)、Pd2(dba)3(150mg,0.16mmol)、Xantphos(189mg,0.32mmol)和Cs2CO3(2.05g,6.29mmol)加入100mL烧瓶中，然后氮气保护下加入1,4-二氧六环(40mL)。反应于90℃下反应4h，然后加入EA(50mL)，有机层用水(50mL)洗涤，水相再用EA(30mL)反萃，合并有机相，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝2/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色发泡固体(1.03g,66.1％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:436.1[M-56+H]+。
步骤4：(1R,4r)-4-(3-((R)-7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪- 2(3H)-基)-5-氟苯氧基)环己烷甲酸
Figure BDA0001707343080001292
将(R)-2-(3-氟-5-(((1r,4R)-4-(甲氧基羰基)环己基)氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(1.03g,2.10mmol)溶于THF(15mL)中，并向其中依次加入MeOH(15mL)和NaOH(420mg,10.5mmol)的H2O(15mL)溶液。反应于室温下反应1h，然后用1M稀盐酸调节pH至5-6，再用EA(30mL×2)萃取，合并有机相。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得标题化合物为白黄色发泡固体(830mg,83.0％)。
步骤5：(1S,4r)-4-(3-氟-5-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯 氧基)环己烷甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001293
将(1R,4r)-4-(3-((R)-7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟苯氧基)环己烷甲酸(830mg,1.74mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入TFA(5mL)，反应于室温下搅拌2.5h，然后减压浓缩，得标题化合物为黄色油状物质(845mg,98.9％)。
步骤6：(1S,4r)-4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻 唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟苯 氧基)环己烷甲酸
Figure BDA0001707343080001294
依次将(1S,4r)-4-(3-氟-5-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)环己烷甲酸三氟乙酸盐(845mg,1.72mmol)溶于EtOH(20mL)中后，加入(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(842mg,1.89mmol)和K2CO3(950mg,6.88mmol)。反应于室温下搅拌12h，然后加入EA(50mL)和水(50mL)稀释，再用1M稀盐酸酸化至pH为5-6后，水层再用EA(30mL)反萃，合并有机相。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝40/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(945mg,74.03％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:741.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.53(d,J＝3.1Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.15(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.02-6.93(m,2H),6.85(d,J＝11.0Hz,1H),6.34(d,J＝10.5Hz,1H),6.17(s,1H),4.62(d,J＝15.4Hz,1H),4.41-4.25(m,2H),4.24-4.16(m,1H),4.15-4.09(m,1H),3.94(t,J＝9.1Hz,1H),3.61(s,3H),3.57-3.48(m,3H),3.41(dd,J＝9.6,3.2Hz,2H),2.93-2.79(m,1H),2.43-2.35(m,1H),2.15(dd,J＝26.3,12.0Hz,4H),1.69-1.58(m,2H),1.54-1.43(m,2H)。
实施例26：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-3-氧 代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
步骤1：(R)-2-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)- 甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001301
氮气氛围下将1-(4-溴苯基)环丙烷甲腈(200mg,0.9mmol)、(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(239mg,0.99mmol)、醋酸钯(42mg,0.178mmol)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(157mg,0.36mmol)和碳酸铯(881mg,2.70mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中。反应于90度下反应12h，然后过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝4/1)纯化，得标题化合物为白色固体(300mg,87.09％)。MS(ESI.pos)m/z:405.30[M+Na]+。
步骤2：(S)-1-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环丙烷甲腈 三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001302
室温下将(R)-2-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(300mg,0.78mmol)溶于DCM(6mL)中，之后加入TFA(3mL)。反应于室温下反应2h，然后减压浓缩，得标题化合物为褐色油状物(310mg,100％)。MS(ESI.pos)m/z:283.20[M+H]+。
步骤3：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-3-氧代六 氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001303
于干燥反应瓶中依次加入(S)-1-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环丙烷甲腈三氟乙酸盐(310mg,0.78mmol)、无水乙醇(10mL)、DMF(4mL)、碳酸钾(324mg,2.34mmol)和(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(382mg,0.86mmol)。反应于室温下搅拌反应13h，然后加入水(2mL)，并室温下搅拌30min，然后过滤，得粗产物，向粗产物中加入乙醇(8mL)，室温搅拌4h，再过滤，得标题化合物为黄色固体(450mg,89.06％)。MS(ESI.pos)m/z:647.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),7.87(d,J＝2.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(d,J＝2.7Hz,1H),7.33-7.24(m,3H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),6.97-6.91(m,1H),6.22(s,1H),4.19-3.97(m,3H),3.95-3.82(m,2H),3.61(s,3H),3.43(dd,J＝8.7,4.6Hz,1H),3.27(t,J＝11.1Hz,1H),2.90(d,J＝10.3Hz,2H),2.52(t,J＝10.2Hz,1H),2.27(t,J＝10.7Hz,1H),1.74-1.65(m,2H),1.40-1.33(m,2H)。
实施例27：1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环丙烷 甲酸
步骤1：(R)-2-(4-(1-(甲氧基羰基)环丙基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡 嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001311
氮气氛围下将1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸甲酯(200mg,0.78mmol)、(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(208mg,0.86mmol)、醋酸钯(37mg,0.16mmol)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(137mg,0.31mmol)和碳酸铯(767mg,2.35mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中。反应于90℃反应17h，过滤除去固体，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝4/1)纯化，得标题化合物为白色固体(225mg,70％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:438.10[M+Na]+。
步骤2：(R)-1-(4-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)- 基)苯基)环丙烷甲酸
Figure BDA0001707343080001312
将(R)-2-(4-(1-(甲氧基羰基)环丙基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(365mg,0.8785mmol)溶于甲醇(8mL)和THF(12mL)的混合溶剂中，之后加入氢氧化钠(185mg,4.44mmol)的水(5mL)溶液。反应于50℃下搅拌反应0.5h，然后减压浓缩，再加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，分层萃取，弃去有机相。水相加入DCM(10mL)，再用1M稀盐酸调节pH值至5左右，萃取分层，水层再用DCM(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为白色固体(307mg,87.04％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:424.10[M+Na]+。
步骤3：(S)-1-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环丙烷甲酸 三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001313
于干燥反应瓶中依次加入(R)-1-(4-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环丙烷甲酸(310mg,0.77mmol)和DCM(6mL)，搅拌均匀后，加入TFA(3mL)。反应于室温下搅拌反应1h，然后减压浓缩，得标题化合物为褐色液体(320mg,99.77％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:302.10[M+H]+。
步骤4：1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环丙烷甲酸
Figure BDA0001707343080001321
于干燥反应瓶中依次加入(S)-1-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环丙烷甲酸三氟乙酸盐(320mg,0.77mmol)、无水乙醇(10mL)、DMF(4mL)、碳酸钾(320mg,2.32mmol)和(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(376mg,0.85mmol)。反应于室温反应16h。减压浓缩，再加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，然后用1M稀盐酸调节溶液的pH值至5左右，水相再用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝30/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(209mg,40.79％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:666.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.55-7.46(m,3H),7.35-7.29(m,3H),7.16(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.94(td,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.22(s,1H),4.09(d,J＝15.7Hz,1H),4.09-4.05(m,1H),4.02-3.95(m,1H),3.94-3.86(m,2H),3.62(s,3H),3.42(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),3.31-3.21(m,1H),2.88(d,J＝10.5Hz,2H),2.55-2.44(m,1H),2.25(t,J＝10.8Hz,1H),1.68-1.62(m,2H),1.26-1.19(m,2H)。
实施例28：1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环丁烷 甲酸
步骤1：1-(4-溴苯基)环丁烷甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001322
于250mL两口瓶中加入4-溴苯乙酸甲酯(3.0g,13mmol)和四氢呋喃(50mL)，降温至0℃，并滴加双三甲基硅基氨基锂(32mL,32mmol,1mol/L)的四氢呋喃溶液，搅拌10min，再加入1,4-二溴丙烷(1.70mL,17mmol)。反应升至室温搅拌反应24h，然后加入饱和氯化铵溶液，再用EA(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝50/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(2.0g，57％)。
步骤2：(R)-2-(4-(1-(甲氧基羰基)环丁基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡 嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001323
氮气氛围下，将1-(4-溴苯基)环丁烷甲酸甲酯(1.3g,4.8mmol)、(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(1.2g,4.8mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(440mg,0.48mmol)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(410mg,0.97mmol)和碳酸铯(3.1g,9.5mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中。反应于90℃下反应12h，停止加热，过滤出固体，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝4/1)纯化，得标题化合物为白色固体(770mg,37％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:430.2[M+H]+。
步骤3：(R)-1-(4-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)- 基)苯基)环丁烷甲酸
Figure BDA0001707343080001331
将(R)-2-(4-(1-(甲氧基羰基)环丁基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(770mg,1.8mmol)溶于甲醇(10mL)、水(10mL)和THF(10mL)的混合溶剂中，之后加入氢氧化钠(360mg,9.0mmol)。反应于50℃下搅拌反应4h，然后减压浓缩除去溶剂，再加入水(20mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分层萃取，弃去有机相。往水相中加入乙酸乙酯(40mL)，加浓盐酸调pH至5左右，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为白色固体(350mg,47％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:438.4[M+Na]+。
步骤4：(S)-1-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环丁烷甲酸 盐酸盐
Figure BDA0001707343080001332
将(R)-1-(4-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环丁烷甲酸(350mg,0.84mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,10mL)中。反应于室温下搅拌反应12h，然后减压浓缩，得标题化合物为白色固体(290mg,98.0％)。
步骤5：1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环丁烷甲酸
Figure BDA0001707343080001333
于单口瓶中加入(S)-1-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环丁烷甲酸盐酸盐(0.29g，0.82mmol)、(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.37g,0.83mmol)、碳酸钾(340mg,2.50mmol)和EtOH(20mL)，反应于35℃搅拌反应3h，然后过滤，滤饼用EA(5mL)润洗，滤液减压浓缩，浓缩残留物加入EA(20mL)和水(5mL)稀释，再加稀盐酸(1M)调pH至6左右，并用EA(10mL)萃取，弃去水相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝40/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(290mg,52％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:679.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.76(d,J＝3.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.44(dd,J＝8.7,6.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),7.24(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.06(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.19(s,1H),4.16(d,J＝17.0Hz,1H),4.07-4.01(m,1H),4.00-3.92(m,3H),3.54(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),3.28-3.23(m,1H),3.00(d,J＝9.5Hz,2H),2.86-2.76(m,2H),2.55-2.45(m,3H),2.27(t,J＝10.5Hz,1H),2.06-1.98(m,1H),1.91-1.82(m,1H)。
实施例29：1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环戊烷 甲酸
步骤1：1-(4-溴苯基)环戊烷甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001341
于两口瓶中加入4-溴苯乙酸甲酯(1.0g,4.4mmol)和四氢呋喃(20mL)，降温至0℃，然后滴加双三甲基硅基氨基锂(10.4mL,10.4mmol,1mol/L)的四氢呋喃溶液，搅拌10min，再加入1,4-二溴丁烷(0.70mL,5.7mmol)。反应升至室温搅拌反应24h，然后加入饱和氯化铵溶液(20mL)，再用EA(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝50/1)纯化，得标题化合物为白色固体(400mg,32％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:283.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.6Hz,2H),7.28(d,J＝7.3Hz,2H),3.63(s,3H),2.64(dd,J＝7.2,4.5Hz,2H),1.94-1.84(m,2H),1.78-1.71(m,4H)。
步骤2：(R)-2-(4-(1-(甲氧基羰基)环戊基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡 嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001342
氮气氛围下将1-(4-溴苯基)环戊烷甲酸甲酯(340mg,1.2mmol)、(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(290mg,1.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(110mg,0.12mmol)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(100mg,0.24mmol)和碳酸铯(780mg,2.40mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中。反应加热至90℃反应4h，然后过滤除去固体，液体减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝4/1)纯化，得标题化合物为白色固体(460mg,86％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:466.1[M+Na]+。
步骤3：(R)-1-(4-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)- 基)苯基)环戊烷甲酸
Figure BDA0001707343080001343
将(R)-2-(4-(1-(甲氧基羰基)环戊基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(450mg,1.0mmol)溶于甲醇(10mL)、水(10mL)和THF(10mL)的混合溶剂中，之后加入氢氧化钠(200mg,5.0mmol)。反应于50℃下搅拌反应24h，然后减压浓缩，再加入水(20mL)和乙酸乙酯(10mL)，分层萃取，弃去有机相。往水相中加入乙酸乙酯(40mL)，加浓盐酸调pH至5左右，再用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为白色固体(400mg,92％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:452.1[M+Na]+。
步骤4：(S)-1-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环戊烷甲酸 盐酸盐
Figure BDA0001707343080001344
将(R)-1-(4-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环戊烷甲酸(400mg,0.77mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,10mL)中。反应于室温下搅拌反应12h，然后减压浓缩，得标题化合物为白色固体(340mg,99.80％)。
步骤5：1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环戊烷甲酸
Figure BDA0001707343080001351
于100mL单口瓶中加入(S)-1-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环戊烷甲酸盐酸盐(0.40g,1.1mmol)、(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.49g,1.1mmol)、碳酸钾(450mg,3.30mmol)和EtOH(20mL)。反应于35℃搅拌反应5h，然后过滤，然后用EA(5mL)润洗，滤液减压浓缩。浓缩残留物加入EA(20mL)和水(5mL)稀释，再加稀盐酸(1M)调pH至6左右，然后用EA(10mL)萃取，弃去水相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝40/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(200mg,26％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:693.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.53-7.47(m,3H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),7.33-7.29(m,1H),7.16(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.94(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.23(s,1H),4.12(d,J＝17.2Hz,1H),4.09-4.44(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.94-3.86(m,2H),3.62(s,3H),3.42(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),3.26(td,J＝13.2,3.0Hz,1H),2.88(d,J＝10.9Hz,2H),2.70-2.60(m,2H),2.50(td,J＝11.6,3.2Hz,1H),2.25(t,J＝10.7Hz,1H),1.97-1.87(m,2H),1.79-1.72(m,4H)。
实施例30：1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环己烷 甲酸
步骤1：1-(4-溴苯基)环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001352
于250mL两口瓶中加入4-溴苯乙酸甲酯(3.0g,13mmol)和四氢呋喃(50mL)，降温至0℃，滴加双三甲基硅基氨基锂(32mL,32mmol,1mol/L)的四氢呋喃溶液，搅拌10min，再加入1,4-二溴戊烷(2.2mL,17mmol)。反应升至室温搅拌反应24h，然后加入饱和氯化铵溶液(40mL)，再用EA(100mL)萃取。有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝50/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(2.0g,51％)。
步骤2：(R)-2-(4-(1-(甲氧基羰基)环己基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡 嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001353
氮气氛围下将1-(4-溴苯基)环己烷甲酸甲酯(1.0g,3.4mmol)、(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(0.81g,3.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(310mg,0.34mmol)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(290mg,0.68mmol)和碳酸铯(2.2g,6.8mmol)溶于二氧六环(40mL)中。反应加热至90℃反应12h，过滤除去固体，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝4/1)纯化，得标题化合物为白色固体(700mg,45％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:480.2[M+Na]+。
步骤3：(R)-1-(4-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)- 基)苯基)环己烷甲酸
Figure BDA0001707343080001361
将(R)-2-(4-(1-(甲氧基羰基)环己基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(770mg,1.7mmol)溶于甲醇(10mL)、水(10mL)和THF(10mL)的混合溶剂中，之后加入氢氧化钠(340mg,8.5mmol)。反应于60℃下搅拌反应32h，然后减压浓缩，残留物加入水(20mL)和乙酸乙酯(10mL)，分层萃取，弃去有机相。往水相中加入乙酸乙酯(40mL)，加浓盐酸调pH至5左右，然后用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为白色固体(400mg,54％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:466.4[M+Na]+。
步骤4：(S)-1-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环己烷甲酸 盐酸盐
Figure BDA0001707343080001362
将(R)-1-(4-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环己烷甲酸(400mg,0.90mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环(4mol/L,10mL)溶液中，反应于室温下搅拌反应12h，然后减压浓缩，得标题化合物为白色固体(340mg,99.0％)。
步骤5：1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环己烷甲酸
Figure BDA0001707343080001363
于单口瓶中加入(S)-1-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环己烷甲酸盐酸盐(0.34g,0.89mmol)、(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.40g,0.90mmol)、碳酸钾(370mg,2.70mmol)和EtOH(20mL)。反应于35℃搅拌反应16h，然后过滤，滤饼用EA(5mL)润洗，浓缩滤液。浓缩残留物加入EA(20mL)和水(5mL)稀释，然后加稀盐酸(1M)调pH至6左右，用EA(10mL)萃取，弃去水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，再减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝40/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(320mg,51％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:707.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.77(d,J＝3.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.40(m,3H),7.24(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.06(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.19(s,1H),4.21-4.13(m,1H),4.06-3.93(m,4H),3.61(s,3H),3.53(dd,J＝9.3,4.3Hz,1H),3.27-3.23(m,1H),3.01(s,2H),2.50-2.40(m,3H),2.29(s,1H),1.75-1.68(m,4H),1.61-1.51(m,2H),1.35-1.27(m,2H)。
实施例31：1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-3-氟苯基)哌 啶-4-甲酸
步骤1：1-(4-溴-3-氟苯基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001364
氮气保护下，将1-溴-2-氟-4-碘苯(500mg,1.66mmol)、哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(299mg,1.66mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(155mg,0.16mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(198mg,0.33mmol)和碳酸铯(1.09g,3.35mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，反应于110℃反应12h，然后减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为黄色油状物(390mg,74％)。MS(ESI,pos.ion):m/z 316.2[M+H]+。
步骤2：(R)-2-(2-氟-4-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001371
氮气保护下，将(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(300mg,1.24mmol)、1-(4-溴-3-氟苯基)哌啶-4-甲酸甲酯(393mg,1.24mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(116mg,0.12mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(148mg,0.25mmol)和碳酸铯(810mg,2.49mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中。反应于110℃反应12h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得标题化合物为灰白色固体(320mg,54％)。MS(ESI,pos.ion):m/z 477.1[M+H]+。
步骤3：(R)-1-(4-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)- 基)-3-氟苯基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001707343080001372
将(R)-2-(2-氟-4-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(200mg,0.42mmol)溶于甲醇(10mL)中，向其中加入一水合氢氧化锂(88mg,2.1mmol)的水(2mL)溶液。反应于50℃反应2h，然后用1M盐酸将溶液pH调至3-4，再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为白色固体(180mg,93％)。MS(ESI,pos.ion):m/z 463.1[M+H]+。
步骤4：(S)-1-(3-氟-4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)哌啶- 4-甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001373
将(R)-1-(4-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-3-氟苯基)哌啶-4-甲酸(150mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，向其中加入三氟乙酸(5mL)。反应于室温下搅拌1h，然后减压浓缩，得标题化合物棕色油状物(110mg,94％)。
步骤5：1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-3-氟苯基)哌啶- 4-甲酸
Figure BDA0001707343080001374
将(S)-1-(3-氟-4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)哌啶-4-甲酸三氟乙酸盐(100mg,0.28mmol)和碳酸钾(114mg,0.82mmol)溶于乙醇(10mL)中，再向其中加入(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(135mg,0.30mmol)。反应于室温下搅拌12h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(120mg,60％)。MS(ESI,pos.ion):m/z726.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.26(d,J＝9.1Hz,1H),7.15(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.94(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.71-6.61(m,2H),6.22(s,1H),4.16-4.10(m,1H),4.07-3.97(m,2H),3.92-3.81(m,2H),3.65-3.59(m,5H),3.40(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),3.31-3.22(m,1H),2.92-2.77(m,4H),2.58-2.44(m,2H),2.39(t,J＝10.8Hz,1H),2.06-2.00(m,2H),1.91-1.78(m,2H)。
实施例32：1-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟苯基)哌 啶-4-甲酸
步骤1：(R)-2-(3-溴-5-氟苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔 丁酯
Figure BDA0001707343080001381
于干燥反应瓶中依次加入(R)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(1.6g,6.6mmol)、1-溴-3-氟-5-碘苯(2g,6.65mmol)、Pd2(dba)3(630mg,0.67mmol)、Xantphos(590mg,0.99mmol)、Cs2CO3(4.3g,13mmol)和1,4-二氧六环(40mL)。反应在氮气保护及90℃下反应12h，过滤，滤液减压蒸除溶剂，向残余物中加入EA(100mL)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝10/1-5/1)纯化，得标题化合物为微褐色固体(1.8g,65％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:358.0[M+H-56]+。
步骤2：(R)-2-(3-氟-5-(4-(甲氧羰基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1, 5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001382
于干燥反应瓶中依次加入(R)-2-(3-溴-5-氟苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(0.6g,1mmol)、哌啶-4-甲酸甲酯(250mg,1.75mmol)、醋酸钯(33mg,0.14mmol)、2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(95mg,0.22mmol)、Cs2CO3(0.94g,2.9mmol)和1,4-二氧六环(30mL)。反应于氮气保护及90℃下反应12h，过滤，滤液减压蒸除溶剂，向残余物中加入EA(100mL)。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝3/1-1/1)纯化，得标题化合物为白色固体(0.51g,70％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:477.2[M+H]+。
步骤3：(R)-1-(3-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)- 5-氟苯基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001707343080001383
于干燥反应瓶中依次加入(R)-2-(3-氟-5-(4-(甲氧羰基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(390mg,0.82mmol)、THF(3mL)和CH3OH(3mL)，搅拌溶解完全后，加入NaOH(330mg,8.25mmol)的H2O(1mL)溶液。反应于室温下搅拌12h，然后减压蒸除溶剂，向残余物中加入水(20mL)，水层用EA(20mL×2)萃取，有机层弃去。向水层中加入EA(30mL)，搅拌下浓盐酸调pH至5-6，静置分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题化合物为白色固体(0.3g,80％)。
步骤4：(S)-1-(3-氟-5-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)哌啶- 4-甲酸盐酸盐
Figure BDA0001707343080001391
于50mL单口瓶中加入(R)-1-(3-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟苯基)哌啶-4-甲酸(286mg,0.62mmol)和HCl/1,4-二氧六环(3mL,12mmol,4mol/L)。反应于室温搅拌反应8h，抽滤，得标题化合物为白色固体(226mg,91.62％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:363.1[M+H]+。
步骤5：1-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟苯基)哌啶- 4-甲酸
Figure BDA0001707343080001392
于50mL单口加入(S)-1-(3-氟-5-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)哌啶-4-甲酸盐酸盐(219mg,0.55mmol)、(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(244mg,0.55mmol)、碳酸钾(153mg,1.1mmol)和EtOH(20mL)。反应于室温搅拌反应12h，抽滤，滤饼用EtOAc(10mL)洗涤。滤液减压浓缩后加入EtOAc(30mL)和水(15mL)，再用6M盐酸调pH至6左右。水相用EtAOc(15mL)返萃一次，合并有机相，有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝50/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(154mg,38.63％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:727.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),7.87(d,J＝3.0Hz,1H),7.49(d,J＝2.9Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.21(s,1H),7.16(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.98-6.89(m,1H),6.58(d,J＝10.8Hz,1H),6.34(d,J＝11.8Hz,1H),6.23(s,1H),4.18-3.97(m,3H),3.94-3.85(m,2H),3.71-3.65(m,2H),3.62(s,3H),3.46-3.37(m,1H),3.27(t,J＝11.2Hz,1H),2.96-2.81(m,4H),2.52(t,J＝9.6Hz,2H),2.26(t,J＝10.5Hz,1H),2.05(d,J＝11.0Hz,2H),1.96-1.80(m,2H)。
实施例33：4'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-2,2'-二氟- [1,1'-联苯]-4-甲酸
步骤1：4'-溴-2,2'-二氟-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001401
于100mL单口瓶中加入4-溴-2-氟苯硼酸(0.50g,2.28mmol)、3-氟-4-碘苯甲酸甲酯(0.57g，2.06mmol)、碳酸钾(0.95g,6.87mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(84mg,0.11mmol)和1,4-二氧六环(20mL)。反应于100℃搅拌12h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝100/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(0.40g,54％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.84(dd,J＝10.4,1.3Hz,1H),7.76(dd,J＝9.8,1.7Hz,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.50(t,J＝8.1Hz,1H),3.91(s,3H)。
步骤2：(R)-2-(2,2'-二氟-4'-(甲氧羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代六氢咪唑 并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001402
于100mL两口瓶中加入(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(221mg,0.92mmol)、4'-溴-2,2'-二氟-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯(300mg,0.92mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(85mg,0.093mmol)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(80mg,0.19mmol)、碳酸铯(0.60g,1.84mmol)和1,4-二氧六环(20mL)。反应于90℃搅拌12h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得标题化合物为白色固体(310mg,69％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:510.1[M+Na]+。
步骤3：(R)-4'-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-2, 2'-二氟-[1,1'-联苯]-4-甲酸
Figure BDA0001707343080001403
于单口瓶中加入(R)-2-(2,2'-二氟-4'-(甲氧羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(310mg,0.64mmol)、甲醇(10mL)、水(2mL)和一水氢氧化锂(140mg,3.3mmol)。反应于25℃搅拌反应2h，然后减压浓缩。浓缩残留物加入水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)，再用稀盐酸(1M)调pH至5左右，水层用乙酸乙酯(10mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得标题化合物为白色固体(0.18g,60％)。
步骤4：(S)-2,2'-二氟-4'-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'- 联苯]-4-甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001404
于单口瓶中加入(R)-4'-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-2,2'-二氟-[1,1'-联苯]-4-甲酸(0.18g,0.38mmol)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)。反应于25℃搅拌反应2h，然后减压浓缩，得标题化合物为棕色油状物(0.18g,100％)。
步骤5：4'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3, 6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-2,2'-二氟-[1,1'- 联苯]-4-甲酸
Figure BDA0001707343080001411
于两口瓶中加入(S)-2,2'-二氟-4'-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸三氟乙酸盐(0.18g,0.37mmol)、(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.16g,0.37mmol)、碳酸钾(200mg,1.45mmol)和EtOH(10mL)。反应于35℃搅拌反应12h，过滤，滤饼用EA(5mL)润洗，浓缩滤液。浓缩残留物加入EA(20mL)和水(5mL)，然后加稀盐酸(1M)调pH至6左右，水层再用EA(10mL)萃取，弃去水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝25/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(60mg,22.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:737.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.92(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.82-7.76(m,2H),7.72-7.66(m,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.40(m,3H),7.25(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.07(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.19(s,1H),4.18(d,J＝16.8Hz,1H),4.12-4.06(m,1H),4.05-3.95(m,3H),3.68-3.65(m,1H),3.61(s,3H),3.59-3.56(m,1H),3.04(d,J＝11.2Hz,2H),2.51(td,J＝11.7,3.2Hz,1H),2.33-2.26(m,1H)。
实施例34：4'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-2',3-二氟- [1,1'-联苯]-4-甲酸
步骤1：4'-溴-2',3-二氟-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001412
于单口瓶中加入4-溴-2-氟苯硼酸(0.50g,2.28mmol)、2-氟-4-碘苯甲酸甲酯(0.57g,2.06mmol)、碳酸钾(0.95g,6.87mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(84mg,0.11mmol)。反应于100℃搅拌1h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝100/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(0.39g,52％)。
步骤2：(R)-2-(2,3'-二氟-4'-(甲氧羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代六氢咪唑 并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001413
于两口瓶中加入(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(251mg,1.04mmol)、4'-溴-2,3'-二氟-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯(340mg,1.04mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(96mg,0.10mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(120mg,0.21mmol)、碳酸铯(0.68g,2.1mmol)和1,4-二氧六环(30mL)。反应于90℃搅拌12h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝4/1)纯化，得标题化合物为白色固体(310mg,61％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:510.0[M+Na]+。
步骤3：(R)-4'-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)- 2',3-二氟-[1,1'-联苯]-4-甲酸
Figure BDA0001707343080001414
于单口瓶中加入(R)-2-(2,3'-二氟-4'-(甲氧羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(310mg,0.64mmol)、甲醇(10mL)、水(2mL)和一水氢氧化锂(140mg,3.3mmol)。反应于25℃搅拌反应2h，然后减压浓缩。浓缩残留物加入水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)，然后用稀盐酸(1M)调pH至5左右，水层再用乙酸乙酯(10mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为白色固体(0.23g,49％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:496.1[M+Na]+。
步骤4：(S)-2',3-二氟-4'-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'- 联苯]-4-甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001421
于单口瓶中加入(R)-4'-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-2',3-二氟-[1,1'-联苯]-4-甲酸(0.19g,0.40mmol)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)。反应于25℃搅拌反应2h，然后减压浓缩，得标题化合物为棕色油状物(0.19g,100％)。
步骤5：4'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3, 6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-2',3-二氟-[1,1'- 联苯]-4-甲酸
Figure BDA0001707343080001422
于单口瓶中加入(S)-2',3-二氟-4'-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸三氟乙酸盐(0.195g,0.40mmol)、(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.18g,0.40mmol)、碳酸钾(200mg,1.45mmol)和EtOH(10mL)。反应于35℃搅拌反应5h，然后过滤，滤饼用EA(5mL)润洗。滤液减压浓缩，然后加入EA(20mL)和水(5mL)，再加稀盐酸(1M)调pH至6左右，水层再用EA(10mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝15/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(60mg,22.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:737.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03-7.95(m,2H),7.77(d,J＝3.1Hz,1H),7.70(dd,J＝14.0,1.6Hz,1H),7.55(t,J＝8.8Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.42-7.37(m,2H),7.25(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.07(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.19(s,1H),4.17(d,J＝17.2Hz,1H),4.13-4.07(m,1H),4.05-3.94(m,2H),3.68-3.65(m,1H),3.61(s,3H),3.60-3.56(m,1H),3.03(d,J＝11.1Hz,2H),2.50(td,J＝11.4,2.8Hz,1H),2.33-2.25(m,1H),2.08-2.02(m,1H)。
实施例35：4'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-2'-氟-[1, 1'-联苯]-4-甲酸
步骤1：4'-溴-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001423
氮气保护下，将4-溴-2-氟苯硼酸(500mg,2.29mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(500mg,1.94mmol)、碳酸钾(520mg,3.76mmol)和(dppf)PdCl2(130mg,0.18mmol)溶于甲苯(20mL)中。反应于90℃反应5h，然后过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝50/1)纯化，得标题化合物为白色固体(430mg,73％)。
步骤2：(R)-2-(2-氟-4'-(甲氧羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代六氢咪唑并[1, 5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001431
氮气保护下，将4'-溴-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯(200mg,0.65mmol)、(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(171mg,0.71mmol)、醋酸钯(15mg,0.06mmol)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(56mg,0.13mmol)和碳酸铯(421mg,1.29mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中。反应于90℃反应12h。减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝2/1)纯化，得标题化合物为白色固体(220mg,72％)。MS(ESI,pos.ion):m/z 414.2[M-56+H]+。
步骤3：(R)-4'-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)- 2'-氟-[1,1'-联苯]-4-甲酸
Figure BDA0001707343080001432
将(R)-2-(2-氟-4'-(甲氧羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(200mg,0.43mmol)溶于甲醇(10mL)中，并向其中加入一水合氢氧化锂(225mg,5.36mmol)的水(2mL)溶液。反应于50℃反应3h，然后用1M盐酸将溶液pH调至3-4，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为白色固体(180mg,93％)。MS(ESI,pos.ion):m/z400.1[M-56+H]+。
步骤4：(S)-2'-氟-4'-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联 苯]-4-甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001433
将(R)-4'-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-甲酸(180mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，并向其中加入三氟乙酸(5mL)。反应于室温下搅拌1h，然后减压浓缩，得标题化合物棕色油状物(130mg,93％)。
步骤5：4'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3, 6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-2'-氟-[1,1'-联 苯]-4-甲酸
Figure BDA0001707343080001434
将(S)-2'-氟-4'-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸三氟乙酸盐(120mg,0.34mmol)和碳酸钾(213mg,1.54mmol)溶于乙醇(10mL)中，并向其中加入(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(252mg,0.57mmol)。反应于室温下搅拌12h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(120mg,49％)。MS(ESI,pos.ion):m/z719.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09-7.99(m,4H),772-7.65(m,3H),7.59(t,J＝8.9Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),7.46-7.36(m,2H),7.21(td,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.03(s,1H),4.45-4.30(m,1H),4.23-4.16(m,1H),4.05(t,J＝9.2Hz,2H),3.97(d,J＝13.2Hz,2H),3.65(d,J＝5.7Hz,1H),3.55(s,3H),3.47-3.35(m,2H),3.06-2.72(m,2H)。
实施例36：3-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑- 2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基) 苯基)-2,2-二甲基丙酸
步骤1：2,2-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基) 丙酸甲酯
Figure BDA0001707343080001441
将3-(4-溴苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(740mg,2.73mmol)和联硼酸频那醇酯(1.04g,4.10mmol)溶解在1,4-二氧六环(40mL)中，并于氮气保护下加入(dppf)PdCl2(63mg,0.08mmol)和KOAc(800mg,8.16mmol)，反应混合物抽换氮气三次，于氮气保护及90℃下反应12h。反应完后，加入EA(50mL)，有机层依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为淡黄色固体(233mg,26.83％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:319.1[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(4-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)苯基)噻唑-2-基)-3- 氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001442
将(S)-2-(4-溴噻唑-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(324mg,0.80mmol)、2,2-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(223mg,0.73mmol)、Pd(PPh3)4(85mg,0.07mmol)和Cs2CO3(430mg,1.32mmol)加入到50mL两口瓶中后，于氮气保护下加入1,4-二氧六环(15mL)。反应于90℃下反应12h，然后加入EA(30mL)。有机层依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝20/1-4/1)纯化，得标题化合物为白色固体(250mg,66.35％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:515.1[M+H]+。
步骤3：(S)-3-(4-(2-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)- 基)噻唑-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure BDA0001707343080001443
将(S)-2-(4-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)苯基)噻唑-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(250mg,0.49mmol)溶于THF(10mL)中后，加入MeOH(10mL)和NaOH(76mg,1.90mmol)的水(1mL)溶液。反应于50℃反应3h，然后用1M稀盐酸调节PH至5-6，再用EA(30mL)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，然后减压浓缩，得标题化合物为白色固体(243mg,99.92％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:501.2[M+H]+。
步骤4：(S)-2,2-二甲基-3-(4-(2-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻 唑-4-基)苯基)丙酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001451
将(S)-3-(4-(2-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸(243mg,0.49mmol)溶于DCM(10mL)中后，缓慢加入TFA(5mL)。反应混合物于室温下搅拌1h，然后减压浓缩，得标题化合物为红棕色油状物质(252mg,99.79％)。
步骤5：3-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基)苯 基)-2,2-二甲基丙酸
Figure BDA0001707343080001452
将(S)-2,2-二甲基-3-(4-(2-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基)苯基)丙酸三氟乙酸盐(252mg,0.49mmol)溶于EtOH(10mL)中后，加入(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(194mg,0.53mmol)和碳酸钾(267mg,1.93mmol)。反应于室温下搅拌12h，然后加入水(20mL)及EA(30mL)，再用1M稀盐酸调节PH至5-6，有机相用水(30mL)洗涤，水相再用EA(20mL)反萃，合并有机相，合并的有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(172mg,46％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:764.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝3.1Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),7.16(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.05(s,1H),6.98-6.91(m,1H),6.24(s,1H),4.32-4.24(m,1H),4.17-4.07(m,3H),3.93(d,J＝17.3Hz,1H),3.83(dd,J＝10.5,4.9Hz,1H),3.62(s,3H),3.38-3.29(m,1H),2.97-2.91(m,4H),2.57-2.49(m,1H),2.29(t,J＝10.9Hz,1H),1.24(d,J＝1.7Hz,6H)。
实施例37：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(3-(4-(羟甲基)苯基)丙-2-炔- 1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶- 5-甲酸甲酯
步骤1：(R)-2-(3-((4-(羟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a] 吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001453
于反应瓶中依次加入(R)-3-氧-2-(2-丙炔-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(230mg,0.82mmol)、(4-碘苯基)甲醇(230mg,0.99mmol)、双苯基膦二氯化钯(29mg,0.041mmol)、碘化亚铜(23mg,0.12mmol)、四氢呋喃(5mL)和三乙胺(0.3mL)，反应于室温搅拌1h，浓缩，所得残留物经柱层析分离(EA/PE(V/V)＝1/1)纯化，得标题化合物为浅棕色油状物(0.27g,85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:386.1.[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(3-(4-(羟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3 (2H)-酮盐酸盐
Figure BDA0001707343080001461
于反应瓶中加入(R)-2-(3-((4-(羟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(0.27g,2.17mmol)和氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,4mL)，反应于室温搅拌反应5h，浓缩溶剂，直接投入下一步反应。MS(ESI,pos.ion)m/z:286.1[M+H]+。
步骤3：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(3-(4-(羟甲基)苯基)-2-丙炔-1- 基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5- 甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001462
于反应瓶中加入(S)-2-(3-(4-(羟甲基)苯基)-2-丙炔-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮盐酸盐(180mg,0.59mmol)、(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.26g,0.59mmol)、碳酸钾(160mg,1.12mmol)和EtOH(10mL)，35℃搅拌反应16h。过滤，浓缩滤液，残留物经柱层析分离纯化(PE/EA(V/V)＝3/1)，得标题化合物为黄色固体((51mg,14％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:649.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.76(d,J＝3.1Hz,1H),7.47-7.38(m,3H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.06(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.18(s,1H),4.61(s,2H),4.25(d,J＝8.4Hz,2H),4.14(d,J＝16.5Hz,1H),4.00-3.87(m,3H),3.66(t,J＝8.9Hz,1H),3.61(s,3H),3.25-3.18(m,2H),2.96(s,2H),2.42(s,1H),2.27(s,1H)。
实施例38：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)- 2-丙炔-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二 氢嘧啶-5-甲酸甲酯
用2-(4-碘苯)-2-丙醇(0.134g,0.51mmol)替换实施例37步骤1中的(4-碘苯基)甲醇，其余合成方法按照实施例37合成方法，得标题化合物黄色固体(118mg,41％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:677.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.75(d,J＝3.1Hz,1H),7.51-7.36(m,5H),7.24(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.06(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.17(s,1H),4.25(m,2H),4.11(m,1H),3.98-3.86(m,3H),3.65(t,J＝8.8Hz,1H),3.60(s,3H),3.24-3.16(m,2H),2.94(d,J＝10.7Hz,2H),2.43-2.36(m,1H),2.23(t,J＝10.2Hz,1H),1.53(s,6H)。
实施例39：(R)-6-(((S)-2-(3-(4-氨基甲酰基苯基)丙-2-炔-1-基)-3-氧代六氢 咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧 啶-5-甲酸甲酯
用4-碘苯甲酰胺(89mg,0.36mmol)替换实施例37步骤1中的(4-碘苯基)甲醇，其余合成方法按照实施例37合成方法，得标题化合物为黄色固体(76mg,50.57％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:662.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),7.92-7.72(m,3H),7.49(d,J＝8.1Hz,3H),7.28(s,1H),7.14(d,J＝6.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.30(s,1H),6.20(s,1H),5.95(s,1H),4.36-4.21(m,2H),4.15-4.05(m,2H),3.99-3.83(m,2H),3.60(s,4H),3.23(s,1H),3.11(s,1H),2.83(s,2H),2.45(s,1H),2.27(s,1H)。
实施例40：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(3-(4-(甲氧基氨基甲酰基)苯 基)丙-2-炔-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1, 4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
用4-碘-N-甲氧基苯甲酰胺(340mg,1.22mmol)替换实施例37步骤1中的(4-碘苯基)甲醇，其余合成方法按照实施例37合成方法，得标题化合物黄色固体(257mg,45.45％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:692.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),9.62(s,1H),7.92-7.69(m,3H),7.44(d,J＝8.0Hz,3H),7.28(s,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),6.91(s,1H),6.19(s,1H),4.32-4.17(m,2H),4.14-4.03(m,2H),3.94(d,J＝12.4Hz,1H),3.86(s,4H),3.58(s,4H),3.20(t,J＝11.1Hz,1H),3.09(s,1H),2.80(s,2H),2.48-2.33(m,1H),2.30-2.17(m,1H)。
实施例41：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-丙 炔-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧 啶-5-甲酸甲酯
用1-碘代-4-(甲磺酰基)苯(262mg,0.93mmol)替换实施例37步骤1中的(4-碘苯基)甲醇，其余合成方法按照实施例37合成方法，得标题化合物为黄色固体(150mg,66.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:697.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(br,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.86(d,J＝3.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.28(d,J＝6.2Hz,1H),7.15(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.97-6.89(m,1H),6.21(s,1H),4.37(d,J＝18Hz,1H),4.26(d,J＝18Hz,1H),4.14-4.07(m,1H),4.03-3.90(m,2H),3.90-3.83(m,1H),3.64-3.56(m,4H),3.28-3.17(m,1H),3.12-3.08(m,1H),3.07(s,3H),2.87-2.74(m,2H),2.51-2.38(m,1H),2.26(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例42：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯 基)丙-2-炔-1-基]基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)- 1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
用4-碘-N,N-二甲基苯甲酰胺(201mg,0.73067mmol)替换实施例37步骤1中的(4-碘苯基)甲醇，其余合成方法按照实施例37合成方法，得标题化合物为黄色固体(121mg,72.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:690.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),7.83(d,J＝3.1Hz,1H),7.46-7.41(m,3H),7.37-7.33(m,2H),7.29-7.21(m,1H),7.12(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.90(td,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.18(s,1H),4.31(d,J＝17.6Hz,1H),4.21(d,J＝17.6Hz,1H),4.11-4.04(m,1H),3.96(dd,J＝13.2,2.2Hz,1H),3.93-3.87(m,1H),3.84(d,J＝17.3Hz,1H),3.62-3.55(m,4H),3.20(td,J＝12.9,3.3Hz,1H),3.12-3.04(m,4H),2.96(s,3H),2.84-2.74(m,2H),2.43(td,J＝11.5,3.2Hz,1H),2.24(t,J＝10.9Hz,1H)。
实施例43：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(3-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基) 苯基)丙-2-炔-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)- 1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
用4-碘-N,N-二甲基苯磺酰胺(200mg,0.64)替换实施例37步骤1中的(4-碘苯基)甲醇，其余合成方法按照实施例37合成方法，得标题化合物为黄色固体(210mg,76.5)。MS(ESI,pos.ion)m/z:726.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),7.83(d,J＝3.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝3.1Hz,1H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),7.12(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.90(td,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.18(s,1H),4.33(d,J＝17.6Hz,1H),4.23(d,J＝18.0Hz,1H),4.13-4.04(m,1H),4.00-3.93(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.84(d,J＝17.3Hz,1H),3.58(t,J＝8.6Hz,4H),3.20(td,J＝12.9,3.2Hz,1H),3.09-3.06(m,1H),2.80(t,J＝11.0Hz,2H),2.70(s,6H),2.43(td,J＝11.5,3.2Hz,1H),2.24(t,J＝10.9Hz,1H)。
实施例44：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(3-(4-氰基苯基)丙-2-炔-1- 基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲 酸甲酯
用4-碘苯甲腈(165mg,0.72mmol)替换实施例37步骤1中的(4-碘苯基)甲醇，其余合成方法按照实施例37合成方法，得标题化合物为黄色固体(210mg,64.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:644.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),7.84(s,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,2H),7.53-7.42(m,3H),7.30-7.25(m,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(t,J＝6.8Hz,1H),6.19(s,1H),4.33(d,J＝18.0Hz,1H),4.24(d,J＝18.0Hz,1H),4.13-4.06(m,1H),4.00-3.93(m,1H),3.93-3.82(m,2H),3.63-3.54(m,4H),3.21(t,J＝11.3Hz,1H),3.11-3.04(m,1H),2.81(t,J＝9.9Hz,2H),2.43(t,J＝10.1Hz,1H),2.24(t,J＝10.5Hz,1H)。
实施例45：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙-2-炔-1- 基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5- 甲酸甲酯
用4-碘苯甲醚(235mg,1.0mmol)替换实施例37步骤1中的(4-碘苯基)甲醇，其余合成方法按照实施例37合成方法，得标题化合物为黄色固体(210mg,39％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:649.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.51(s,1H),7.31-7.35(m,3H),7.13-7.15(m,1H),6.96-7.00(m,1H),6.82-6.84(m,2H),6.16(s,1H),4.63(d,J＝15.2Hz,1H),4.40-4.23(m,4H),4.05(d,J＝13.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.64-3.68(m,1H),3.61(s,3H),3.51-3.54(m,3H),3.17(d,J＝7.6Hz,1H),2.83-2.87(m,2H)。
实施例46：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(3-(4-(1-羟基环丁基)苯基)丙- 2-炔-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢 嘧啶-5-甲酸甲酯
用2-(4-溴苯)-环丁醇(0.15g,0.66mmol)替换实施例37步骤1中的(4-碘苯基)甲醇，其余合成方法按照实施例37合成方法，得标题化合物为黄色固体(12mg,3.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:689.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.75(d,J＝3.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(dd,J＝7.0,5.0Hz,3H),7.24(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.06(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.17(s,1H),4.29(q,J＝18.0Hz,1H),4.22(q,J＝17.6Hz,1H),4.12(m,1H),3.92(m,3H),3.65(t,J＝8.8Hz,1H),3.60(s,3H),3.24-3.17(m,2H),2.95-2.89(m,2H),2.51(m,2H),2.41-2.32(m,3H),2.22(m,1H),2.10-1.99(m,2H)。
实施例47：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(3-(4-(1-羟基环丙基)苯基)丙- 2-炔-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢 嘧啶-5-甲酸甲酯
用2-(4-碘苯)-环丙醇(0.18g,0.66mmol)替换实施例37步骤1中的(4-碘苯基)甲醇，其余合成方法按照实施例37合成方法，得标题化合物为黄色固体(28mg,7.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:674.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.46-7.34(m,3H),7.30-7.21(m,3H),7.10-7.02(m,1H),6.17(s,1H),4.24(m,2H),4.11(m,1H),3.99-3.85(m,3H),3.66(d,J＝8.9Hz,1H),3.60(s,3H),3.27-3.17(m,2H),2.92(t,J＝10.2Hz,2H),2.40(m,1H),2.31-2.21(m,1H),1.21(s,2H),1.04(s,2H)。
实施例48：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(3-(4-氰基-2,6-二甲基苯基) 丙-2-炔-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H))甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢 嘧啶-5-甲酸甲酯
用3,5-二甲基-4-溴苯腈(460mg,2.14mmol)替换实施例37步骤1中的(4-碘苯基)甲醇，其余合成方法按照实施例37合成方法，得标题化合物为黄色固体(139mg,38.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:672.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.57(s,1H),7.35(s,2H),7.18(d,J＝7.0Hz,1H),7.01(t,J＝8.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.47(d,J＝17.6Hz,1H),4.41(d,J＝14.8Hz,2H),4.34(d,J＝17.9Hz,1H),3.74-3.67(m,2H),3.63(s,3H),3.18(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),2.97-2.84(m,6H),2.44(s,6H)。
实施例49：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)丙- 2-炔-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢 嘧啶-5-甲酸甲酯
用4-溴-3-甲氧基-苯腈(270mg,1.27mmol)替换实施例37步骤1中的(4-碘苯基)甲醇，其余合成方法按照实施例37合成方法，得标题化合物为黄色固体(75mg,32.9％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:674.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),7.85(d,J＝3.1Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.09(s,1H),6.92(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.20(s,1H),4.37(d,J＝17.6Hz,1H),4.30(d,J＝18.0Hz,1H),4.10(d,J＝17.2Hz,1H),4.01-3.95(m,1H),3.95-3.89(m,4H),3.89-3.82(m,1H),3.66-3.57(m,4H),3.27-3.16(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.82(t,J＝10.9Hz,2H),2.51-2.38(m,1H),2.25(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例50：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(3-(4-氰基-2-氟苯基)丙-2-炔- 1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶- 5-甲酸甲酯
用4-溴-3-氟-苯腈(340mg,1.70mmol)替换实施例37步骤1中的(4-碘苯基)甲醇，其余合成方法按照实施例37合成方法，得标题化合物为黄色固体(183mg,49.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:662.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),7.86(d,J＝3.1Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.93(td,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.21(s,1H),4.37(d,J＝18.0Hz,1H),4.30(d,J＝18.0Hz,1H),4.11(d,J＝17.3Hz,1H),3.98(dd,J＝13.5,2.3Hz,1H),3.95-3.91(m,1H),3.87(d,J＝17.3Hz,1H),3.64-3.57(m,4H),3.23(td,J＝12.9,3.2Hz,1H),3.12-3.09(m,1H),2.89-2.77(m,2H),2.45(td,J＝11.5,3.2Hz,1H),2.25(t,J＝10.9Hz,1H)。
实施例51：4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1- 基)-2-氟苯甲酸
4-溴-3-氟-苯甲酸甲酯(200mg,0.85826mmol)替换实施例1步骤2的4-碘苯甲酸甲酯，其余合成方法按照实施例1合成方法，得标题化合物为黄色固体(209mg,51.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:681.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(t,J＝7.8Hz,1H),7.85(d,J＝3.1Hz,1H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.10(m,2H),6.93(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.22(s,1H),4.37(d,J＝18.0Hz,1H),4.26(d,J＝18.0Hz,1H),4.16(d,J＝17.0Hz,1H),4.07-3.85(m,3H),3.72-3.55(m,4H),3.26(t,J＝11.1Hz,1H),3.13-3.10(m,1H),2.87(s,2H),2.50(t,J＝10.2Hz,1H),2.31(t,J＝10.3Hz,1H)。
实施例52：4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1- 基)-2-甲氧基苯甲酸
4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(263mg,1.07mmol)替换实施例1步骤2的4-碘苯甲酸甲酯，其余合成方法按照实施例1合成方法，得标题化合物为黄色固体(120mg,45.16％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:693.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝3.0Hz,1H),7.47(d,J＝3.0Hz,1H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),7.08(s,1H),6.92(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.20(s,1H),4.36(d,J＝18.0Hz,1H),4.24(d,J＝17.6Hz,1H),4.11(d,J＝17.2Hz,1H),4.05(s,3H),4.02-3.96(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.86(d,J＝17.2Hz,1H),3.63(s,1H),3.60(s,3H),3.28-3.17(m,1H),3.11-3.08(m,1H),2.83(t,J＝10.4Hz,2H),2.45(td,J＝11.4,2.8Hz,1H),2.26(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例53：4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丙-1-炔-1- 基)-3-甲氧基苯甲酸
4-碘-3-甲氧基苯甲酸甲酯(314mg,1.08mmol)替换实施例1步骤2的4-碘苯甲酸甲酯，其余合成方法按照实施例1合成方法，得标题化合物为黄色固体(100mg,35.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:693.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),7.84(d,J＝3.1Hz,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.93(td,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.22(s,1H),4.40(d,J＝17.8Hz,1H),4.32(d,J＝17.8Hz,1H),4.17-4.08(m,1H),4.04-3.97(m,1H),3.97-3.93(m,1H),3.91(s,3H),3.90-3.88(s,1H),3.65(t,J＝8.7Hz,1H),3.61(s,3H),3.24(td,J＝13.1,3.0Hz,1H),3.1753.14(m,1H),2.85(s,2H),2.48(td,J＝11.4,3.0Hz,1H),2.30(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例54：4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丁-1-炔-1- 基)苯甲酸
4-溴-1-丁炔(928mg,6.98mmol)替换实施例1中的3-溴丙炔，其余操作按实施例1方法，得标题化合物为黄色固体(120mg,47.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:677.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,2H),7.83(d,J＝3.0Hz,1H),7.48-7.45(m,2H),7.44(s,1H),7.32-7.26(m,1H),7.14(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.92(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.21(s,1H),4.09(d,J＝17.0Hz,1H),4.03-3.96(m,1H),3.95-3.88(m,1H),3.85(d,J＝17.2Hz,1H),3.64(d,J＝8.7Hz,1H),3.60(s,3H),3.56-3.50(m,2H),3.26-3.17(m,1H),3.15-3.12(m,1H),2.87-2.74(m,2H),2.69(t,J＝6.5Hz,2H),2.44(td,J＝11.3,2.8Hz,1H),2.27(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例55：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-氰基苯基)-2-甲基丁-3- 炔-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧 啶-5-甲酸甲酯
步骤1：(R)-2-(4-(4-氰基苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5- a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001501
于反应瓶中依次加入(R)-2-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(100mg,0.33mmol)、4-碘苯甲腈(107mg,0.39mmol)、双三苯基膦二氯化钯(11.4mg,0.02mmol)、碘化亚铜(6mg,0.03mmol)、三乙胺(0.1mL,0.7mmol)和THF(5mL)，氮气保护下，加热至65度搅拌8h，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝2/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(120mg,90.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:409.2[M+H]+。
步骤2：(S)-4-(3-甲基-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丁-1-炔- 1-基)苯甲腈三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001502
(R)-2-(4-(4-氰基苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(120mg,0.29mmol)和TFA(3mL)的DCM(4mL)的溶液于室温搅拌4h，减压浓缩，得标题化合物为淡黄油状物(90mg,99.34％)，直接用于下一步。MS(ESI,pos.ion)m/z:309.2[M+H]+。
步骤3：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-氰基苯基)-2-甲基丁-3-炔- 2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶- 5-甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001503
将(S)-4-(3-甲基-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)丁-1-炔-1-基)苯甲腈三氟乙酸盐(90mg,0.29mmol)、碳酸钾(200mg,1.45mmol)、乙醇(3mL)和(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(155mg,0.35mmol)的混合物于室温搅拌12h，旋干反应溶液，加入1M盐酸调节pH至5-6,乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(54mg,27.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:672.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),7.84(s,1H),7.65-7.40(m,5H),7.35-7.23(m,1H),7.13(d,J＝6.6Hz,1H),6.95-6.85(m,1H),6.19(s,1H),4.16-4.06(m,1H),3.98-3.76(m,3H),3.67-3.53(m,4H),3.24-3.05(m,2H),2.86-2.68(m,2H),2.50-2.40(m,1H),2.30-2.18(m,1H),1.77(s,6H)。
实施例56：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯氧基)苯 基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5- 甲酸甲酯
步骤1：(R)-2-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡 嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001511
将(R)-4-(4-(7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酸(150mg,0.33mmol)和HATU(159mg,0.40mmol)溶于DMF(6mL)中，向其中分别加入DIPEA(86mg,0.66mmol)和吗啉(35mg,0.40mmol)，室温下搅拌6h。减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(PE/EA(V/V)＝1/2)，得标题化合物为白色固体(120mg,70％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:466.9[M+H-56]+。
步骤2:(S)-2-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯氧基)苯基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3 (2H)-酮三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001512
将(R)-2-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)–甲酸叔丁酯(120mg,0.23mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，向其中加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌1h，直接减压浓缩，得标题化合物为棕色油状物(94mg,97％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:423.1[M+H]+。
步骤3：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯氧基)苯 基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5- 甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001513
将(S)-2-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯氧基)苯基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮三氟乙酸盐(100mg,0.19mmol)和DIPEA(72mg,0.56mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)，向其中加入(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(100mg,0.23mmol)，室温下搅拌8h，减压浓缩，所得残留物经柱层析分离(PE/EA(V/V)＝1/1)，得标题化合物为黄色固体(110mg,75％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:785.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.33-7.28(m,1H),7.15(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.96-6.89(m,1H),6.22(s,1H),4.14(d,J＝17.2Hz,1H),4.10-4.04(m,1H),4.04-3.98(m,1H),3.96-3.86(m,2H),3.79-3.53(m,11H),3.46-3.42(m,1H),3.28(td,J＝13.1,3.0Hz,1H),2.90(d,J＝10.4Hz,2H),2.52(td,J＝11.4,2.9Hz,1H),2.29(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例57：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-(2,2-二氟吡咯烷-1-羰 基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二 氢嘧啶-5-甲酸甲酯
将2,2-二氟吡咯烷盐酸盐(57mg,0.40mmol)，替换实施例56步骤1中的吗啉，其余合成方法按照实施例56合成方法，得标题化合物为黄色固体(98mg,68％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:806.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),7.86(d,J＝3.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,2H),7.52-7.44(m,3H),7.32-7.27(m,1H),7.14(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.9Hz,2H),7.00-6.89(m,3H),6.21(s,1H),4.14(d,J＝17.2Hz,1H),4.10-4.04(m,1H),4.03-3.98(m,1H),3.97-3.69(m,6H),3.60(s,3H),3.45-3.42(m,1H),3.36-3.22(m,1H),2.90(d,J＝9.8Hz,2H),2.56-2.46(m,1H),2.44-2.33(m,2H),2.28(t,J＝10.7Hz,1H)。
实施例58：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-(二丙基氨基甲酰基)苯氧 基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧 啶-5-甲酸甲酯
将二正丙胺(270mg,2.67mmol)，替换实施例56步骤1的吗啉，其余合成方法按照实施例56合成方法，得标题化合物为黄色固体(358mg,59.9％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:800.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝2.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(d,J＝2.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,3H),7.10(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,3H),6.17(s,1H),4.28(d,J＝16.7Hz,1H),4.13–4.04(m,3H),3.91(t,J＝8.8Hz,1H),3.58(s,3H),3.45–3.30(m,4H),3.20(s,2H),3.10(s,2H),2.62(t,J＝10.2Hz,1H),2.46(t,J＝10.1Hz,1H),1.60(m,4H),0.88(m,6H)。
实施例59：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-3-氧代-2-(4-(4-(哌啶-1-羰基)苯 氧基)苯基)-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5- 甲酸甲酯
将哌啶(290mg,3.3mmol)替换实施例56步骤1的吗啉，其余合成方法按照实施例56合成方法，得标题化合物为黄色固体(450mg,68.9％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:784.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),7.84(d,J＝2.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,2H),7.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),7.12(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.20(s,1H),4.11(d,J＝17.2Hz,1H),4.06-3.98(m,2H),3.92-3.86(m,2H),3.59(s,6H),3.48-3.36(m,3H),3.25(t,J＝11.1Hz,1H),2.88(d,J＝10.0Hz,2H),2.52-2.46(m,2H),2.26(t,J＝10.7Hz,1H),1.66(s,4H)。
实施例60：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-羰 基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4- 二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
将4-哌啶甲醇(392mg,3.3mmol)替换实施例56步骤1的吗啉，其余合成方法按照实施例56合成方法，得标题化合物为黄色固体(538mg,70.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:814.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),7.84(d,J＝2.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(d,J＝2.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.20(s,1H),4.11(d,J＝17.2Hz,1H),4.04(d,J＝13.6Hz,2H),3.91(d,J＝7.4Hz,2H),3.87(d,J＝6.2Hz,1H),3.59(s,3H),3.48(d,J＝4.8Hz,2H),3.44-3.40(m,1H),3.25(t,J＝11.2Hz,1H),2.88(d,J＝9.7Hz,3H),2.73(s,3H),2.49(t,J＝10.2Hz,1H),2.27(t,J＝10.6Hz,1H),1.75(s,3H),1.41(s,1H)。
实施例61：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰 基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4- 二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
将3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(55mg,0.50mmol)替换实施例56步骤1的吗啉，其余合成方法按照实施例56合成方法，得标题化合物为黄色固体(120mg,54.1％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:771.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.76(d,J＝3.1Hz,1H),7.69-7.55(m,4H),7.48-7.38(m,1H),7.29-7.18(m,1H),7.11-7.03(m,3H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.19(s,1H),4.68-4.49(m,2H),4.48-4.30(m,1H),4.23-4.10(m,2H),4.10-3.88(m,5H),3.61(s,3H),3.57-3.49(m,1H),3.31-3.22(m,1H),2.99(d,J＝10.7Hz,2H),2.52-2.37(m,1H),2.33-2.14(m,1H)。
实施例62：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-((2-氯苄基)氨基甲酰基) 苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二 氢嘧啶-5-甲酸甲酯
将(2-氯苯基)甲胺(94mg,0.66mmol)替换实施例56步骤1的吗啉，其余合成方法按照实施例56合成方法，得标题化合物为黄色固体(70mg,38.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:840.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.95(d,J＝3.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(d,J＝3.1Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,2H),7.46-7.36(m,4H),7.31-7.22(m,2H),7.11(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.08-7.04(m,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.17(s,1H),4.66(s,2H),4.15(d,J＝17.0Hz,1H),4.07-3.91(m,6H),3.54(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),3.26(d,J＝12.0Hz,1H),2.99(d,J＝9.9Hz,2H),2.46(t,J＝10.6Hz,1H),2.25(s,1H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例63：(R)-6-(((S)-2-(4-(4-(苄基(2-羟乙基)氨基甲酰基)苯氧基)苯基)- 3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1, 4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
2-(苄氨基)乙醇(75mg,0.50mmol)替换实施例56步骤1的吗啉，其余合成方法按照实施例56合成方法，得标题化合物为黄色固体(130mg,61.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:849.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.79(s,1H),8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.82(d,J＝3.1Hz,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,2H),7.56-7.48(m,3H),7.42-7.34(m,3H),7.34-7.23(m,3H),7.10-7.03(m,3H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.21(s,1H),4.20-3.95(m,7H),3.72(s,2H),3.58(s,3H),3.48(s,1H),3.24-3.17(m,1H),3.08-3.00(m,2H),2.83(s,4H),2.50-2.42(m,1H),2.30(t,J＝10.6Hz,1H)。
实施例64：(R)-6-(((S)-2-(4-(4-(双(2-羟乙基)氨基甲酰基)苯氧基)苯基)-3- 氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4- 二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
二乙醇胺(450mg,4.3mmol)替换实施例56步骤1的吗啉，其余合成方法按照实施例56合成方法，得标题化合物为黄色固体(83mg,52.9％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:804.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),7.85(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H),7.48-7.43(m,3H),7.32-7.26(m,1H),7.13(d,J＝6.9Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),6.96-6.87(m,3H),6.19(s,1H),4.17-4.07(m,1H),4.06-3.98(m,2H),3.95-3.82(m,4H),3.77-3.64(m,4H),3.59(s,3H),3.53-3.46(m,2H),3.45-3.37(m,1H),3.25(t,J＝11.4Hz,1H),2.87(d,J＝9.2Hz,2H),2.49(t,J＝10.3Hz,1H),2.26(t,J＝10.4Hz,1H)。
实施例65：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-((2-羟乙基)(甲基)氨基 甲酰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)- 1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
2-(甲基氨基)乙醇(310mg,4.1mmol)替换实施例56步骤1的吗啉，其余合成方法按照实施例56合成方法，得标题化合物为黄色固体(123mg,75.9％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:774.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),7.85(d,J＝3.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,2H),7.46(d,J＝2.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,2H),7.31-7.26(m,1H),7.13(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.06-7.00(m,2H),6.98-6.88(m,3H),6.20(s,1H),4.16-4.09(m,1H),4.08-3.96(m,2H),3.96-3.81(m,4H),3.77-3.65(m,2H),3.59(s,3H),3.44-3.41(m,1H),3.32-3.21(m,1H),3.09(s,3H),2.92-2.83(m,2H),2.54-2.44(m,1H),2.27(t,J＝10.7Hz,1H)。
实施例66：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-(乙基(2-羟乙基)氨基甲 酰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1, 4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
2-(乙基氨基)乙醇(410mg,4.6mmol)替换实施例56步骤1的吗啉，其余合成方法按照实施例56合成方法，得标题化合物为黄色固体(116mg,70.4％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:788.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),7.88-7.81(m,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(s,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.31-7.26(m,1H),7.13(d,J＝7.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.98-6.86(m,3H),6.20(s,1H),4.16-4.08(m,1H),4.07-3.96(m,2H),3.94-3.78(m,4H),3.72-3.62(m,2H),3.59(s,3H),3.47-3.33(m,3H),3.30-3.20(m,1H),2.87(d,J＝9.8Hz,2H),2.49(t,J＝10.2Hz,1H),2.26(t,J＝10.6Hz,1H),1.21-1.12(m,3H)。
实施例67：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-((2-甲基丁-3-炔-2-基) 氨基甲酰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2- 基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
2-甲基丁-3-炔-2-胺(33mg,0.40mmol)替换实施例56步骤1的吗啉，其余合成方法按照实施例56合成方法，得标题化合物为黄色固体(101mg,69％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:782.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.86(d,J＝3.1Hz,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.22(s,1H),4.73(d,J＝2.8Hz,1H),4.24(d,J＝2.8Hz,1H),4.14(d,J＝17.2Hz,1H),4.07(d,J＝12.6Hz,1H),4.04-3.97(m,1H),3.96-3.86(m,2H),3.61(s,3H),3.46-3.42(m,1H),3.34-3.22(m,1H),2.90(d,J＝10.3Hz,2H),2.51(td,J＝11.4,2.8Hz,1H),2.28(t,J＝10.8Hz,1H),1.45(s,6H)。
实施例68：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-((1-羟基-2-甲基丙-2- 基)氨基甲酰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻 唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(35mg,0.39mmol)替换实施例56步骤1的吗啉，其余合成方法按照实施例56合成方法，得标题化合物为黄色固体(98mg,67％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:788.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),7.86(s,1H),7.78-7.64(m,2H),7.61-7.43(m,3H),7.29(s,1H),7.20-7.10(m,1H),7.07-6.86(m,5H),6.36-6.13(m,2H),4.24-3.98(m,3H),3.96-3.81(m,2H),3.71-3.55(m,5H),3.48-3.39(m,1H),3.27(s,1H),2.99-2.83(m,2H),2.57-2.42(m,1H),2.34-2.21(m,1H),1.41(s,6H)。
实施例69：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-((4-羟基-2-甲基丁-2- 基)氨基甲酰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻 唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
3-氨基-3-甲基-丁-1-醇(41mg,0.39mmol)替换实施例56步骤1的吗啉，其余合成方法按照实施例56合成方法，得标题化合物为黄色固体(110mg,67％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:802.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.56-7.49(m,3H),7.47(d,J＝3.0Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.15(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),6.97-6.87(m,3H),6.22(s,1H),4.13(d,J＝17.2Hz,1H),4.09-3.98(m,2H),3.96-3.87(m,4H),3.61(s,3H),3.45-3.42(m,1H),3.33-3.22(m,1H),2.94-2.85(m,2H),2.51(td,J＝11.2,2.7Hz,1H),2.28(t,J＝10.8Hz,1H),1.92-1.87(m,2H),1.54(s,6H)。
实施例70：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-((1-甲氧基-2-甲基丙-2- 基)氨基甲酰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻 唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
1-甲氧基-2-甲基-丙-2-胺(41mg,0.39mmol)替换实施例56步骤1的吗啉，其余合成方法按照实施例56合成方法，得标题化合物为黄色固体(120mg,75％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:802.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),7.86(d,J＝2.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(d,J＝8.9Hz,2H),7.47(d,J＝2.9Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),7.14(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,2H),6.98-6.89(m,3H),6.30(s,1H),6.21(s,1H),4.13(d,J＝17.2Hz,1H),4.09-3.97(m,2H),3.96-3.85(m,2H),3.60(s,3H),3.45(s,2H),3.41(s,3H),3.36(d,J＝10.6Hz,1H),3.32-3.22(m,1H),2.89(d,J＝10.0Hz,2H),2.56-2.47(m,1H),2.28(t,J＝10.7Hz,1H),1.47(s,6H)。
实施例71：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-((4-(二甲氨基)-4-氧代 丁基)氨基甲酰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻 唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
4-氨基-N,N-二甲基丁酰胺盐酸盐(600mg,3.60mmol)替换实施例56步骤1的吗啉，其余合成方法按照实施例56合成方法，得标题化合物为黄色固体(136mg，26.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:829.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),7.87(d,J＝2.9Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.55(d,J＝8.9Hz,2H),7.52-7.45(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.22(s,1H),4.17-3.99(m,3H),3.95-3.88(m,2H),3.61(s,3H),3.53-3.47(m,2H),3.45-3.43(m,1H),3.28(t,J＝11.0Hz,1H),3.02(s,3H),2.95(s,3H),2.89(d,J＝10.4Hz,2H),2.55-2.48(m,3H),2.29(t,J＝10.8Hz,1H),2.06-1.97(m,2H)。
实施例72：(4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((8aS)-2-(4-(4-((1-羟基丙烷-2-基) 氨基甲酰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2- 基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
2-氨基丙基-1-醇(60mg,0.80mmol)替换实施例56步骤1的吗啉，其余合成方法按照实施例56合成方法，得标题化合物为黄色固体黄色固体(275mg,79.4％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:774.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.16(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.32(d,J＝7.2Hz,1H),6.23(s,1H),4.32-4.26(m,1H),4.15(d,J＝17.2Hz,1H),4.11-4.05(m,1H),4.05-3.99(m,1H),3.97-3.87(m,2H),3.79(dd,J＝10.9,3.5Hz,1H),3.68-3.64(m,1H),3.62(s,3H),3.47-3.44(m,1H),3.34-3.24(m,1H),2.91(d,J＝10.8Hz,2H),2.57-2.48(m,1H),2.29(t,J＝10.8Hz,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例73：3-((S)-4-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)- 2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯 氧基)苯甲酰基)吗啉-3-基)丙酸
步骤1：(R)-2-(4-(4-((S)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)吗啉-4-羰基)苯氧基)苯 基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001551
于干燥反应瓶中依次加入(R)-4-(4-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H))苯氧基)苯甲酸(202mg,0.46mmol)、DMF(20mL)、DIPEA(0.3mL,0.2mmol)和HATU(220mg,0.58mmol)，搅拌10min后，加入(S)-3-吗啉丙酸甲酯盐酸盐(112mg,0.53mmol)，室温搅拌12h。加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.19g,71.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:609.0[M+H]+。
步骤2：3-((S)-4-(4-(4-((R)-7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪- 2(3H)-基)苯氧基)苯甲酰基)吗啉-3-基)丙酸
Figure BDA0001707343080001552
干燥的反应瓶中依次加入(R)-2-(4-(4-((S)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)吗啉-4-羰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(193mg,0.32mmol)和甲醇(12mL)，搅拌溶解，加入水(4mL)和一水合氢氧化锂(67mg,1.59mmol)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩反应液，残留物加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，收集水相,有机层再用氢氧化钠溶液(2mol/L,30mL)洗涤，合并水相。用1M盐酸将合并水相的pH调节到3左右，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得标题化合物为白色固体产物(0.12g,64.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:595.4[M+H]+。
步骤3：3-((S)-4-(4-(4-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧 基)苯甲酰基)吗啉-3-基)丙酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001553
于干燥反应瓶中依次加入3-((S)-4-(4-(4-((R)-7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酰基)吗啉-3-基)丙酸(121mg,0.2mmol)、二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(2mL)搅拌反应6h。反应液加入甲苯(5mL)，旋干，残留物再加入甲苯(5mL)，旋干，重复三次后，得到黄色油状产物，直接投下一步反应。MS(ESI,pos.ion)m/z:495.0[M+H]+。
步骤4：3-((S)-4-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2- (噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧 基)苯甲酰基)吗啉-3-基)丙酸
Figure BDA0001707343080001561
于干燥反应瓶中依次加入3-((S)-4-(4-(4-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酰基)吗啉-3-基)丙酸三氟乙酸盐(124mg,0.2mmol)、乙醇(10mL)、碳酸钾(155mg,1.12mmol)和(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-噻唑-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(100mg,0.23mmol)，室温搅拌12h。减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(V/V)＝25/1)，得标题化合物为黄色固体产物(116mg,66.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:858.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(s,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝7.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,2H),6.96(d,J＝7.5Hz,3H),6.22(s,1H),4.21-3.98(m,4H),3.92(t,J＝7.8Hz,2H),3.88(s,1H),3.82(d,J＝10.6Hz,2H),3.67(d,J＝9.4Hz,1H),3.61(s,3H),3.45(s,3H),3.28(t,J＝11.6Hz,1H),2.90(d,J＝8.8Hz,2H),2.51(t,J＝10.8Hz,1H),2.39(s,2H),2.89(t,J＝10.4Hz,2H),2.01(s,1H)。
实施例74：3-((R)-4-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)- 2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯 氧基)苯甲酰基)吗啉-2-基)丙酸
(R)-2-吗啉丙酸甲酯盐酸盐(112mg,0.53mmol)替换实施例73中的(S)-3-吗啉丙酸甲酯盐酸盐，其余合成方法按照实施例73合成方法，得标题化合物为黄色固体(206mg,64.9％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:858.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.56(d,J＝9.1Hz,2H),7.49(d,J＝3.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),7.33-7.29(m,1H),7.16(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),6.97(d,J＝9.4Hz,2H),6.93(td,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.22(s,1H),4.15(d,J＝17.2Hz,1H),4.09-4.01(m,2H),3.96-3.88(m,3H),3.62(s,3H),3.55(s,1H),3.47-3.43(m,2H),3.36-3.07(m,3H),2.90(d,J＝10.3Hz,4H),2.52(td,J＝11.9,3.5Hz,3H),2.29(t,J＝10.8Hz,1H),1.79(s,2H)。
实施例75：3-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑- 2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯 甲酰胺基)-2,2-二甲基丙酸
3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯(77mg,0.53mmol)替换实施例73中的(S)-3-吗啉丙酸甲酯盐酸盐，其余合成方法按照实施例73合成方法，得标题化合物为黄色固体(31mg,29.02％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:815.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.98(s,1H),7.87-7.70(m,3H),7.60(d,J＝7.3Hz,2H),7.44(s,1H),7.24(d,J＝6.1Hz,1H),7.07-6.99(m,5H),6.18(s,1H),4.15(d,J＝15.8Hz,1H),4.05-3.93(m,4H),3.61(s,3H),3.56(s,1H),3.47(s,2H),3.26(d,J＝13.7Hz,1H),2.99(d,J＝8.0Hz,2H),2.47(s,1H),2.27(s,1H),1.19(s,6H)。
实施例76：2-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑- 2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)吗啉- 2-基)乙酸
2-(吗啉-2-基)乙酸甲酯盐酸盐(119mg,0.61mmol)代替实施例20中的(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸甲酯盐酸盐，其余合成方法按照实施例20合成方法，得标题化合物为黄色固体(310mg,45.9％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:724.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,2H),7.33-7.29(m,1H),7.16(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.99-6.89(m,3H),6.23(s,1H),4.13(d,J＝17.0Hz,2H),4.10-3.96(m,3H),3.92(s,1H),3.90-3.80(m,2H),3.62(s,3H),3.52(d,J＝11.5Hz,1H),3.43-3.40(m,1H),3.36(d,J＝11.7Hz,1H),3.27(td,J＝13.0,3.0Hz,1H),2.93-2.80(m,3H),2.71-2.65(m,1H),2.63-2.47(m,3H),2.29(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例77：4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)吗啉-2- 甲酸
吗啉-2-甲酸甲酯盐酸盐(180mg,0.99mmol)代替实施例20中的(R)-3-(吗啉-2-基)丙酸甲酯盐酸盐，其余合成方法按照实施例20合成方法，得标题化合物为黄色固体(210mg,41.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:710.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.04(d,J＝2.6Hz,1H),7.95(d,J＝2.9Hz,1H),7.41(t,J＝6.9Hz,4H),7.19(t,J＝8.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.05(s,1H),4.02-3.90(m,3H),3.88-3.77(m,3H),3.68(d,J＝8.8Hz,2H),3.58-3.49(m,5H),3.04(t,J＝12.7Hz,1H),2.91(d,J＝10.2Hz,2H),2.59(t,J＝11.4Hz,1H),2.49-2.44(m,2H),2.29(t,J＝13.1Hz,1H),2.14(t,J＝10.3Hz,1H)。
实施例78：6-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)烟酸
将6-溴烟酸甲酯(0.50g,2.3mmol)和对溴苯酚(0.41g,2.41mmol)分别替换实施例7中的4-羟基苯甲酸甲酯和2,5-二溴吡啶，其余按实施例7合成方法，得到黄色固体黄色固体(0.18g,28.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:718.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.78(d,J＝3.1Hz,1H),7.65(d,J＝9.1Hz,2H),7.47-7.43(m,1H),7.25(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.16(d,J＝9.0Hz,2H),7.07(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.19(s,1H),4.19(d,J＝16.8Hz,1H),4.12-3.94(m,5H),3.62(s,3H),3.62293.57(m,1H),3.04(d,J＝10.8Hz,2H),2.58-2.47(m,1H),2.39-2.28(m,1H)。
实施例79：3-((6-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-3-基)氧 基)-5-氟苯甲酸
3-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(0.79g,4.6mmol)代替实施例16中的3-羟基苯甲酸甲酯，其余操作按实施例16合成方法，得黄色固体(0.43g,63％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:736.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),8.39(d,J＝9.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.7Hz,1H),7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.33-7.31(m,1H),7.16(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.98-6.87(m,2H),6.24(s,1H),4.21-4.11(m,3H),4.10-4.03(m,2H),3.94(d,J＝17.1Hz,1H),3.73(dd,J＝10.8,4.7Hz,1H),3.62(s,3H),3.36-3.27(m,1H),2.96(s,1H),2.58-2.49(m,1H),2.31(t,J＝10.7Hz,1H)。
实施例80：4-(5-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-2-氧代吡啶- 1(2H)-基)-3-氟苯甲酸
2-羟基-5-溴吡啶(2.4g,14mmol)代替实施例22中的2-溴-5-羟基吡啶，其余操作按实施例22合成方法，得黄色固体(60mg,31％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:736.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.80(m,4H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.33-7.29(m,1H),7.16(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.94(td,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.77(d,J＝10.0Hz,1H),6.22(s,1H),4.16(d,J＝17.0Hz,1H),4.02(d,J＝10.8Hz,2H),3.91(d,J＝17.1Hz,1H),3.85(t,J＝8.8Hz,1H),3.62(s,3H),3.37-3.34(m,1H),3.28(td,J＝13.0,3.1Hz,1H),2.91(d,J＝10.1Hz,2H),2.51(td,J＝11.4,2.8Hz,1H),2.30(t,J＝10.7Hz,1H)。
实施例81：4-((5-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-3-基)氧 基)-3-氟苯甲酸
5-溴-3-羟基吡啶(0.35g,1.95mmol)代替实施例22中的2-溴-5-羟基吡啶，其余操作按实施例22合成方法，得黄色固体(0.36g,53％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:736.4[M+H]+。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),8.36(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.92(d,J＝10.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝3.0Hz,1H),7.48(d,J＝3.0Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.14(dt,J＝11.4,5.7Hz,2H),6.93(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.23(s,1H),4.17(d,J＝17.0Hz,1H),4.12-4.02(m,2H),3.99(t,J＝8.9Hz,1H),3.91(d,J＝17.1Hz,1H),3.61(s,3H),3.50(t,J＝6.9Hz,1H),3.28(t,J＝12.5Hz,1H),3.02-2.87(m,2H),2.53-2.49(m,1H),2.29(t,J＝10.6Hz,1H)。
实施例82：4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲 酸
(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(235mg,0.47mmol)代替实施例6中的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例6合成方法，得黄色固体(0.25g,99％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:775.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(br,1H),9.68(s,1H),8.04(d,J＝3.1Hz,1H),7.95(d,J＝3.1Hz,1H),7.94-7.90(m,2H),7.64(d,J＝9.1Hz,2H),7.57(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.43-7.40(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.12(d,J＝9.1Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.04(s,1H),4.02-3.79(m,7H),3.50(dd,J＝9.2,3.9Hz,1H),3.10-3.04(m,1H),2.95(d,J＝11.1Hz,2H),2.39-2.22(m,1H),2.16(t,J＝10.9Hz,1H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例83：4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酸
(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.2g,0.4mmol)代替实施例6中的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例6合成方法，得黄色固体(0.13g,40％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:761.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝3.1Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,2H),7.46(d,J＝3.1Hz,1H),7.33(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,4H),6.19(s,1H),3.97-3.85(m,2H),3.60(s,3H),3.46-3.42(m,1H),3.27(t,J＝11.0Hz,1H),2.89(d,J＝11.0Hz,2H),2.59-2.47(m,2H),2.28(t,J＝10.7Hz,2H)。
实施例84：4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲 酸
(R)-4-(2,4-二氯苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.28g,0.6mmol)代替实施例6中的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例6合成方法，得黄色固体(0.1g,23％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:733.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.86(d,J＝3.1Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.18(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.21(s,1H),4.07-3.82(m,4H),3.60(s,3H),3.46-3.42(m,1H),3.32-3.22(m,1H),2.89(d,J＝10.8Hz,2H),2.55-2.45(m,1H),2.28(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例85：4-(4-((8aS)-7-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(1-甲基-1H- 咪唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧 基)苯甲酸
步骤1：4-(4-((8aS)-7-((3-(叔丁氧羰基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)- 2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2 (3H)-基)苯氧基)苯甲酸
Figure BDA0001707343080001591
于反应瓶中依次加入1-叔丁基5-甲基6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)嘧啶-1,5(4H)-二甲酸酯(0.5g,0.92mmol)、(S)-4-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酸三氟乙酸盐(0.43g,0.92mmol)、碳酸钾(0.25g,1.8mmol)和乙醇(20mL)，室温搅拌24h，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗产物经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH(V/V)＝50/1)，得标题化合物为黄色固体(0.26g,35％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:814.4[M+H]+。
步骤2：4-(4-((8aS)-7-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(1-甲基-1H-咪 唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基) 苯甲酸
Figure BDA0001707343080001592
于干燥反应瓶中依次加入4-(4-((8aS)-7-((3-(叔丁氧羰基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酸(0.26g,0.32mmol)、DCM(10mL)、TFA(5mL)，室温搅拌3h，减压蒸除溶剂，向残余物中加入EA(50mL)和水(50mL)，2M氢氧化钠水溶液调pH至6～7，静置分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸除溶剂，浓缩残留物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/CH3OH(V/V)＝50/1)，得标题化合物为黄色固体(82mg,36％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:714.35[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.68(d,J＝18.3Hz,1H),8.07-8.01(m,2H),7.60-7.54(m,2H),7.23-7.13(m,2H),7.09-7.05(m,2H),7.03(dd,J＝2.6,1.0Hz,1H),7.00-6.95(m,2H),6.95-6.88(m,2H),6.19(d,J＝14.7Hz,1H),4.10-3.81(m,7H),3.60(d,J＝1.9Hz,3H),3.42-3.33(m,1H),3.31-3.21(m,1H),2.97-2.75(m,2H),2.51-2.44(m,1H),2.40-2.20(m,2H)。
实施例86：4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟苯氧 基)-3-氟苯甲酸
(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯代替实施例13中的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例13合成方法，得黄色固体(0.3g,47％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:767.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),7.93-7.82(m,3H),7.46(d,J＝3.1Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.18-7.07(m,4H),6.95-6.87(m,1H),6.45(d,J＝9.2Hz,1H),6.22(s,1H),4.07-3.95(m,4H),3.92-3.80(m,2H),3.41-3.31(m,1H),3.30-3.18(m,1H),2.89(d,J＝10.8Hz,2H),2.53-2.44(m,1H),2.23(t,J＝10.4Hz,1H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例87：4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟苯氧 基)-3-氟苯甲酸
(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯代替实施例13中的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例13合成方法，得黄色固体(90mg,40％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:811.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),7.93-7.80(m,3H),7.46(d,J＝3.1Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.18-7.07(m,3H),6.97(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.44(d,J＝9.2Hz,1H),6.19(s,1H),4.15(d,J＝17.1Hz,1H),4.07-3.94(m,4H),3.92-3.81(m,2H),3.41-3.19(m,2H),2.89(d,J＝9.8Hz,2H),2.77(s,1H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例88：4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟苯氧 基)-3-氟苯甲酸
(R)-4-(2,4-二氯苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.1g,0.22mmol)代替实施例13中的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例13合成方法，得标题化合物为黄色固体(77mg,46％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:769.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),7.96-7.79(m,3H),7.46(d,J＝3.1Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝1.9Hz,1H),7.16(s,1H),7.13(s,2H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),6.45(d,J＝9.2Hz,1H),6.20(s,1H),4.08-3.94(m,2H),3.92-3.81(m,2H),3.59(s,3H),3.38-3.35(m,1H),3.30-3.18(m,1H),2.89(d,J＝10.7Hz,2H),2.53-2.43(m,1H),2.24(t,J＝10.9Hz,1H)。
实施例89：4-(3-((8aS)-7-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(1-甲基-1H- 咪唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟 苯氧基)-3-氟苯甲酸
(S)-3-氟-4-(3-氟-5-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酸三氟乙酸盐(0.47g,0.94mmol)代替实施例85中的(S)-4-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酸三氟乙酸盐，其余操作按实施例85合成方法，得黄色固体(64mg,21％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:750.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),7.90-7.75(m,2H),7.23-7.05(m,5H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.93-6.85(m,2H),6.42(d,J＝9.2Hz,1H),6.19(s,1H),4.09-3.74(m,8H),3.59(d,J＝1.6Hz,3H),3.39-3.13(m,2H),3.02-2.70(m,2H),2.47-2.10(m,2H)。
实施例90：4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟苯氧 基)-3-氟苯甲酸
(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯代替实施例13中的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例13合成方法，得黄色固体(55mg,72％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:753.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.87(m,2H),7.86(d,J＝3.1Hz,1H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),7.13(d,J＝7.3Hz,3H),7.10-7.04(m,1H),6.46(d,J＝9.2Hz,1H),6.29(s,1H),4.04(t,J＝12.8Hz,2H),3.94(s,1H),3.91-3.85(m,2H),3.68(s,1H),3.61(s,3H),3.41-3.37(m,1H),3.27(t,J＝12.5Hz,2H),2.92(d,J＝9.2Hz,2H),2.70(t,J＝6.6Hz,1H),2.57(t,J＝6.7Hz,1H)。
实施例91：4-((4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)硫基)苯 甲酸
4-((4-溴苯基)硫基)苯甲酸甲酯(294mg,0.91mmol)代替实施例6中的4-(4-溴苯氧基)苯甲酸甲酯，其余操作按实施例6合成方法，得黄色固体(120mg,53％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:733.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96-7.84(m,3H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.57-7.49(m,3H),7.35(dd,J＝8.6,6.0Hz,1H),7.20-7.13(m,3H),7.00(td,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.19(s,1H),4.73(d,J＝14.6Hz,1H),4.54-4.46(m,1H),4.40(d,J＝14.9Hz,1H),4.19(d,J＝13.7Hz,1H),4.05(t,J＝9.0Hz,1H),3.73-3.66(m,2H),3.64(s,3H),3.55-3.53(m,2H),3.03-2.88(m,2H)。
实施例92：4-((5-((S)-7-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-2-基)氧 基)苯甲酸
(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(250mg,0.50mmol)代替实施例7中的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例7合成方法，得标题化合物为黄色固体(160mg,37％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:776.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.65(s,1H),8.33-8.14(m,2H),8.02(d,J＝3.1Hz,1H),7.94(dd,J＝8.6,5.9Hz,2H),7.56(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.44-7.35(m,1H),7.27-7.18(m,1H),7.16-7.09(m,2H),6.03(s,1H),4.05-3.80(m,7H),3.13-3.02(m,2H),2.94(d,J＝11.4Hz,2H),2.35-2.25(m,1H),2.17(t,J＝10.8Hz,1H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例93：4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3, 6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟苯氧基)-3-氟 苯甲酸
(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(153mg,0.36mmol)代替实施例13中的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例13合成方法，得黄色固体(115mg,45％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:735.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),7.98-7.73(m,3H),7.50-7.28(m,3H),7.23-7.03(m,5H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.26(s,1H),4.18-3.98(m,3H),3.93-3.81(m,2H),3.58(s,3H),3.36(s,1H),3.29-3.20(m,1H),2.90(s,2H),2.57-2.46(m,1H),2.24(s,1H)。
实施例94：3-((6-((S)-7-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-3-基)氧 基)苯甲酸
(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(300mg,0.6mmol)代替实施例16中的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例16合成方法，得黄色固体(160mg,37％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:775.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),9.68(s,1H),8.29(d,J＝9.2Hz,1H),8.18(d,J＝2.6Hz,1H),8.04(d,J＝2.9Hz,1H),7.95(d,J＝2.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.38(s,1H),7.32-7.20(m,2H),6.05(s,1H),4.11-4.03(m,1H),4.02-3.91(m,4H),3.88(d,J＝12.0Hz,2H),3.65(dd,J＝10.8,4.1Hz,1H),3.10(t,J＝11.2Hz,1H),2.98(t,J＝12.6Hz,2H),2.33(t,J＝10.2Hz,1H),2.18(t,J＝10.8Hz,1H),1.06(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例95：3-((6-((S)-7-(((R)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-3-基)氧 基)苯甲酸
(R)-6-(溴甲基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(180mg,0.38mmol)代替实施例16中的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例16合成方法，得黄色固体(138mg,48％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:748.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),8.36(d,J＝9.1Hz,1H),8.11(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(d,J＝3.0Hz,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.48(d,J＝3.0Hz,1H),7.46-7.39(m,3H),7.30(s,1H),7.26-7.18(m,2H),6.25(s,1H),4.18-4.12(m,2H),4.11-4.01(m,4H),3.95(d,J＝17.1Hz,1H),3.73(dd,J＝10.8,4.8Hz,1H),3.30(td,J＝13.1,3.1Hz,1H),2.92(s,2H),2.53(td,J＝11.2,2.7Hz,1H),2.30(t,J＝10.5Hz,1H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例96：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(3-氟-5-(2-氟-4-((1-甲氧基- 2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲 基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
于反应瓶中依次加入1-甲氧基-2甲基丙烷-2-胺盐酸盐(0.1g,0.69mmol)、4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5-氟苯氧基)-3-氟苯甲酸(450mg,0.60mmol)和DCM(8mL)，搅拌溶解，加入DIPEA(0.6mL,3mmol)和HATU(358mg,0.89mmol)，反应于室温反应4h。旋干溶剂，加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)萃取，有机相水洗两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(PE/EA(V/V)＝1/1)，得标题化合物为黄色固体(451mg,90.1％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:838.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.02(d,J＝3.0Hz,1H),7.97-7.91(m,1H),7.85(d,J＝11.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(m,2H),7.27(t,J＝8.3Hz,1H),7.23-7.13(m,3H),6.55(d,J＝9.7Hz,1H),6.05(s,1H),4.07-3.92(m,2H),3.91-3.77(m,3H),3.55-3.49(m,5H),3.45(d,J＝5.4Hz,1H),3.27(s,3H),3.04(t,J＝11.2Hz,1H),2.92(d,J＝10.3Hz,2H),2.29(t,J＝10.1Hz,1H),2.13(t,J＝10.5Hz,1H),1.33(s,6H)。
实施例97：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-氧 代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
步骤1：4-(4-溴苯氧基)苯甲腈
Figure BDA0001707343080001621
将4-氟苯甲腈(1g,8.26mmol)、4-溴苯酚(1.71g,9.88mmol)和碳酸钾(3.42g,24.7mmol)和溶于DMF(10mL)中，120℃反应12h。向其中加入水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相分别用水洗涤(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EA(V/V)＝50/1)，得标题化合物为白色固体(1.8g,80％)。
步骤2：(R)-2-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)- 甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001622
氮气保护下，将4-(4-溴苯氧基)苯甲腈(200mg,0.73mmol)、(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(193mg,0.80mmol)、醋酸钯(34mg,0.15mmol)、2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(126mg,0.29mmol)和碳酸铯(475mg,1.46mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，升至90℃反应12h。减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EA(V/V)＝1/1)，得标题化合物为白色固体(260mg,82％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:457.1[M+Na]+。
步骤3：(S)-4-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲腈三 氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001623
将(R)-2-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(100mg,0.23mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，向其中加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌1h。直接旋干，得标题化合物为棕色油状物(98mg,95％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:335.1[M+H]+。
步骤4：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-氧代六 氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001624
将(S)-4-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲腈三氟乙酸盐(100mg,0.22mmol)、DIPEA(86mg,0.66mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)，向其中加入(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(119mg,0.27mmol)，室温下搅拌6h。减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EA(V/V)＝1/1)，得标题化合物为黄色固体(118mg,76％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:698.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.59(dd,J＝8.7,6.1Hz,4H),7.48(d,J＝3.0Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.22(s,1H),4.19-4.11(m,1H),4.11-3.99(m,2H),3.97-3.86(m,2H),3.61(s,3H),3.47-3.43(m,1H),3.35-3.23(m,1H),2.91(d,J＝10.0Hz,2H),2.52(td,J＝11.4,2.8Hz,1H),2.29(t,J＝10.7Hz,1H)。
实施例98：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-((4-氰基苯基)硫基)苯基)- 3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲 酯
4-溴苯硫酚(375mg,1.98mmol)代替实施例97中的4-溴苯酚，其余操作按实施例97合成方法，得标题化合物为黄色固体(120mg,52％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:714.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.54-7.43(m,5H),7.33-7.28(m,1H),7.16(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.22(s,1H),4.17(d,J＝17.1Hz,1H),4.12-4.01(m,2H),3.99-3.87(m,2H),3.62(s,3H),3.49-3.45(m,1H),3.30(td,J＝13.1,3.0Hz,1H),2.93(d,J＝10.4Hz,2H),2.53(td,J＝11.5,3.0Hz,1H),2.28(t,J＝10.7Hz,1H)。
实施例99：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6–(((S)-2-(4-(4-(羟甲基)苯氧基)苯基)- 3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸 甲酯
步骤1：(R)-2-(4-(4-(羟甲基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7 (1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001631
(R)-4-(4-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酸(500mg,1.1mmol)溶于THF(5mL)中，降温至0℃，缓慢滴加BH3.THF(4mL,1mol/L)溶液，滴毕，升温至室温反应4h后，随后降温至0℃，缓慢加入甲醇(15mL)淬灭反应，旋干溶剂，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相用1M的NaOH(20mL)洗涤，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为褐色固体(459mg,94.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:440.1[M+H]+。
步骤2：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-(羟甲基)苯氧基)苯基)-3-氧 代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001632
(R)-2-(4-(4-(羟甲基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(230mg,0.51mmol)代替实施例97步骤3中的(R)-2-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯，其余操作按实施例97合成方法，得标题化合物为黄色固体(200mg,56.1％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:703.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),7.87(d,J＝3.0Hz,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,2H),7.48(d,J＝3.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝2.7Hz,1H),7.15(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.92(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.22(s,1H),4.66(s,2H),4.13(d,J＝17.3Hz,1H),4.08-3.99(m,2H),3.93-3.88(m,2H),3.75(t,J＝6.3Hz,1H),3.61(s,3H),3.44-3.41(m,1H),3.27(td,J＝12.0,2.8Hz,1H),2.89(d,J＝10.8Hz,2H),2.51(td,J＝11.4,2.8Hz,1H),2.28(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例100：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-(2-羟基丙-2-基)苯氧 基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧 啶-5-甲酸甲酯
步骤1：(S)-4-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酸甲 酯三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001641
于反应瓶中加入(R)-2-(4-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(1.00g,2.14mmol)、DCM(6mL)和TFA(5mL)，室温反应1h。旋干，得标题化合物为棕色油状物(1.03g,100％)。
步骤2：(S)-4-(4-(7-苄基-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯 甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001642
于反应瓶加入(S)-4-(4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(1.03g,2.14mmol)、DCM(10mL)、三乙胺(1.5mL,10mmol)和苄溴(0.6mL,6mmol)，室温反应36h。加入二氯甲烷(30mL)和水(20mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EA(V/V)＝1/1)，得标题化合物为白色固体(685mg,69.9％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:458.1[M+H]+。
步骤3：(S)-7-苄基-2-(4-(4-(2-羟基丙-2-基)苯氧基)苯基)六氢咪唑并[1,5-a] 吡嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0001707343080001643
于反应瓶加入(S)-4-(4-(7-苄基-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯氧基)苯甲酸甲酯(300mg,0.66mmol)和无水THF(6mL)，氮气保护降温至-10℃。加入甲基溴化镁***溶液(2.2mL,6.6mmol,3mol/L)，升温至0℃反应2h。滴加水(3mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得标题化合物为白色固体(287mg,95.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:458.0[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(4-(4-(2-羟基丙-2-基)苯氧基)苯基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3 (2H)-酮
Figure BDA0001707343080001644
于反应瓶加入(S)-7-苄基-2-(4-(4-(2-羟基丙-2-基)苯氧基)苯基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(285mg,0.62mmol)、甲醇(4mL)和10％Pd/C(40mg)，氢气氛围下，室温反应20h。抽滤，滤液旋干，得到白色固体(185mg,80.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:368.3[M+H]+。
步骤5：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-(2-羟基丙-2-基)苯氧基)苯 基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5- 甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001651
于反应瓶加入(S)-2-(4-(4-(2-羟基丙-2-基)苯氧基)苯基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(185mg,0.50mmol)和(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(200mg,0.45mmol)、无水乙醇(6mL)和碳酸钾(124mg,0.90mmol)，室温反应3h。加入水(15mL)和乙酸乙酯(30mL)，萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EA(V/V)＝1/1)，得标题化合物为黄色固体(256mg,77.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:731.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),7.85(d,J＝3.1Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,2H),7.45(d,J＝3.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.3007.26(m,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.04-6.97(m,2H),6.96-6.88(m,3H),6.20(s,1H),4.15-4.08(m,1H),4.08-4.01(m,1H),4.01-3.95(m,1H),3.93-3.84(m,2H),3.59(s,3H),3.43-3.39(m,1H),3.25(td,J＝13.0,3.1Hz,1H),2.87(d,J＝10.9Hz,2H),2.49(td,J＝11.6,3.2Hz,1H),2.25(t,J＝10.79Hz,1H),1.57(s,6H)。
实施例101：3-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻 唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-3-氟苯 氧基)-3-氟苯基)丙酸
步骤1：4-(4-溴-3-氟苯氧基)-3-氟苯甲醛
Figure BDA0001707343080001652
将4-溴-3-氟-苯酚(670mg,3.51mmol)、3,4-二氟苯甲醛(500mg,3.52mmol)、碳酸钾(1.46g,10.6mmol)和溶于DMF(10mL)中，反应于120℃反应12h。减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EA(V/V)＝20/1)，得标题化合物为白色固体(721mg,65％)。
步骤2：3-(4-(4-溴-3-氟苯氧基)-3-氟苯基)丙烯酸甲酯
Figure BDA0001707343080001653
氮气保护下，将4-(4-溴-3-氟苯氧基)-3-氟苯甲醛(500mg,1.59mmol)和甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(593mg,1.76mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，室温下搅拌12h。减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EA(V/V)＝10/1)，得标题化合物为白色固体(450mg,76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,8.0Hz,1H),7.39(dd,J＝11.2,1.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(t,J＝8.2Hz,1H),6.81(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),6.72(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),6.41(d,J＝16.0Hz,1H),3.84(s,3H)。
步骤3：3-(4-(4-溴-3-氟苯氧基)-3-氟苯基)丙酸甲酯
Figure BDA0001707343080001654
反应瓶中依次加入3-(4-(4-溴-3-氟苯氧基)-3-氟苯基)丙烯酸甲酯(300mg,0.81mmol)、Pd/C(86mg,质量比为10％)和乙酸乙酯(10mL)，氢气氛围下，室温下搅拌5h。抽滤，滤液旋干，得标题化合物为无色油状物(270mg,90％)。
步骤4：3-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑- 2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-3-氟苯氧 基)-3-氟苯基)丙酸
Figure BDA0001707343080001661
将3-(4-(4-溴-3-氟苯氧基)-3-氟苯基)丙酸甲酯(307mg,0.83mmol)代替实施例6步骤1中的4-(4-溴苯氧基)苯甲酸甲酯，其余操作按实施例6的合成方法，得黄色固体(80mg,71％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:781.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),7.39(t,J＝9.0Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.15(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.09-7.05(m,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.01-6.97(m,1H),6.94(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.77-6.69(m,2H),6.22(s,1H),4.14(d,J＝17.2Hz,1H),4.08-3.98(m,2H),3.93-3.83(m,2H),3.62(s,3H),3.46-3.43(m,1H),3.28(td,J＝13.2,3.2Hz,1H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.91-2.83(m,2H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.53(td,J＝11.5,3.1Hz,1H),2.38(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例102：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-氰基苯氧基)苄基)-3-氧 代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
步骤1：4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲腈
Figure BDA0001707343080001662
将4-羟基苯甲醛(1.21g,9.91mmol)、4-氟苯甲腈(1g,8.26mmol)和碳酸钾(3.42g,24.7mmol)溶于DMF(10mL)中，120℃反应12h。向其中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相分别用水洗涤(100mL)和饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化纯化(PE/EA(V/V)＝5/1)，得标题化合物为白色固体(1.6g,87％)。
步骤2：4-(4-(羟甲基)苯氧基)苯甲腈
Figure BDA0001707343080001663
将4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲腈(1.5g,6.7mmol)溶于甲醇(30mL)中，冰浴下向其中加入硼氢化钠(0.39g,10.0mmol)，保温搅拌2h。减压蒸去大部分溶剂，向其中加入水(30mL)稀释，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，减压浓缩，得标题化合物为白色固体(1.4g,93％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:226.2[M+H]+。
步骤3：4-(4-(溴甲基)苯氧基)苯甲腈
Figure BDA0001707343080001664
氮气保护下，将4-(4-(羟甲基)苯氧基)苯甲腈(1g,4.44mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下向其中缓慢加入三溴化磷(480mg,1.77mmol)，继续搅拌5h。加入水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化分离(PE/EA(V/V)＝20/1)，得标题化合物为白色固体(1.1g,86％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:289.1[M+H]+。
步骤4：(R)-2-(4-(4-氰基苯氧基)苄基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)- 甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001671
氮气保护下，将(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(200mg,0.83mmol)溶于DMF(5mL)中，冰浴下向其中加入氢化钠(99mg,2.48mmol,质量比为60％)，保温搅拌30min左右，冰浴下向其中缓慢加入4-(4-(溴甲基)苯氧基)苯甲腈(358mg,1.2mmol)，室温搅拌12h。减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EA(V/V)＝2/1)，得标题化合物为白色固体(210mg,57％)。MS(ESI,pos.ion):m/z 471.3[M+Na]+。
步骤5：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-氰基苯氧基)苄基)-3-氧代六 氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001672
(R)-2-(4-(4-氰基苯氧基)苄基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(100mg,0.22mmol)代替实施例97步骤3中的(R)-2-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯，其余操作按实施例97合成方法，得黄色固体(128mg,83％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:712.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),7.84(d,J＝3.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(d,J＝3.1Hz,1H),7.35-7.27(m,3H),7.14(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.06-7.01(m,4H),6.93(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.20(s,1H),4.47-4.34(m,2H),4.09(d,J＝17.2Hz,1H),4.02(d,J＝11.8Hz,1H),3.92-3.81(m,2H),3.60(s,3H),3.35(t,J＝8.7Hz,1H),3.24(td,J＝13.1,3.2Hz,1H),2.88-2.79(m,2H),2.72(d,J＝9.5Hz,1H),2.46(td,J＝11.5,3.1Hz,1H),2.20(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例103：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3- 氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲 酯
步骤1：1-溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯
Figure BDA0001707343080001673
将4-(4-溴苯氧基)苯酚(300mg,1.13mmol)、碘甲烷(320mg,2.25mmol)、碳酸钾(940mg,6.8mmol)溶于丙酮(20mL)中，50℃反应12h。减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE)，得标题化合物为白色固体(280mg,89％)。
步骤2：(R)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7 (1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001674
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1-溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯(232mg,0.83mmol)、(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(200mg,0.83mmol)，醋酸钯(19mg,0.08mmol)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(71mg,0.16mmol)、碳酸铯(540mg,1.66mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，90℃反应12h。减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EA(V/V)＝2/1)，得标题化合物为白色固体(260mg,71.7％)。MS(ESI,pos.ion):m/z 384.1[M+H-56]+。
步骤3：(S)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮三 氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001681
将(R)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(110mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，向其中加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌1h。减压浓缩，得标题化合物为棕色油状物(110mg,97％)。
步骤4：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代 六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001682
反应瓶中依次加入(S)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮三氟乙酸盐(70mg,0.15mmol)、碳酸钾(54mg,0.39mmol)、乙醇(10mL)、(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(63mg,0.14mmol)，室温下搅拌8h。减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EA(V/V)＝2/1)，得标题化合物为黄色固体(80mg,74％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:703.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),7.87(d,J＝3.0Hz,1H),7.50-7.44(m,3H),7.33-7.29(m,1H),7.15(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.00-6.91(m,5H),6.91-6.83(m,2H),6.22(s,1H),4.13(d,J＝17.2Hz,1H),4.10-4.04(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.94-3.86(m,2H),3.81(s,3H),3.61(s,3H),3.44-3.41(m,1H),3.33-3.21(m,1H),2.94-2.82(m,2H),2.52(td,J＝11.4,2.8Hz,1H),2.29(t,J＝10.7Hz,1H)。
实施例104：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-3-氧代-2-(4-(4-(2,2,2-三氟乙 氧基)苯氧基)苯基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢 嘧啶-5-甲酸甲酯
2-碘-1,1,1-三氟乙烷(480mg,2.26mmol)代替实施例103中的碘甲烷，其余操作按实施例103合成方法，得标题化合物为黄色固体(120mg,81％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:771.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.57(s,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,2H),7.39-7.31(m,1H),7.18(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.04-6.91(m,7H),6.18(s,1H),4.75(d,J＝14.4Hz,1H),4.53-4.45(m,1H),4.42(d,J＝14.9Hz,1H),4.35(q,J＝8.2Hz,2H),4.19-4.09(m,1H),4.02(t,J＝8.9Hz,1H),3.77-3.57(m,6H),3.51-3.43(m,1H),3.09-2.86(m,2H)。
实施例105：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-((4-异丙氧基苯基)硫基)苯 基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5- 甲酸甲酯
步骤1：1-碘-4-异丙氧基苯
Figure BDA0001707343080001691
将4-碘苯酚(1g,4.55mmol)、2-碘代丙烷(1.55g,9.12mmol)和碳酸钾(940mg,6.8mmol)溶于丙酮(20mL)中，60℃反应12h。过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE)纯化，得标题化合物为无色油状物(0.85g,71％)。
步骤2：(4-溴苯基)(4-异丙氧基苯基)硫醚
Figure BDA0001707343080001692
氮气保护下，将4-溴苯硫酚(300mg,1.59mmol)、1-碘-4-异丙氧基苯(415mg,1.58mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(148mg,0.16mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(185mg,0.32mmol)和叔丁醇钠(314mg,3.17mmol)溶于甲苯(5mL)，100℃下反应12h。减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE)，得标题化合物为淡黄色固体(430mg,84％)。
步骤3：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-((4-异丙氧基苯基)硫基)苯基)- 3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸 甲酯
Figure BDA0001707343080001693
(4-溴苯基)(4-异丙氧基苯基)硫醚(235mg,0.73mmol)替换实施例103步骤2中的1-溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯，其余操作按实施例103方法，得标题化合物为黄色固体(130mg,58％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:747.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.50-7.46(m,3H),7.33-7.25(m,5H),7.16(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.94(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.22(s,1H),4.59-4.48(m,1H),4.17-4.10(m,1H),4.07(dd,J＝13.3,2.3Hz,1H),4.03-3.96(m,1H),3.93-3.85(m,2H),3.61(s,3H),3.42-3.39(m,1H),3.27(td,J＝13.1,3.3Hz,1H),2.96-2.82(m,2H),2.51(td,J＝11.6,3.2Hz,1H),2.26(t,J＝10.8Hz,1H),1.35(d,J＝6.1Hz,6H)。
实施例106：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)苯 基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5- 甲酸甲酯
步骤1：1-碘-4-(甲基磺酰基)苯
Figure BDA0001707343080001694
将4-甲基磺酰基苯胺(1g,5.84mmol)溶于浓盐酸(50mL)中，降温至0℃，向其中缓慢加入亚硝酸钠(403mg,5.84mmol)，保温搅拌30min后向其中加入碘化钾(1.45g,8.73mmol)，继续搅拌1h。用二氯甲烷萃取(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EA(V/V)＝2/1)得标题化合物为白色固体(1.2g,73％)。
步骤2：1-溴-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)苯
Figure BDA0001707343080001701
氮气保护下，将4-溴苯酚(920mg,5.32mmol)、1-碘-4-(甲基磺酰基)苯(1g,3.54mmol)、碘化亚铜(135mg,0.71mmol)、吡啶甲酸(176mg,1.42mmol)和磷酸钾(1.51g,7.11mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)中，反应于100℃反应24h。向其中加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取三次，有机相用分别用水(100mL×2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EA(V/V)＝5/1)，得标题化合物为白色固体(500mg,43％)。
步骤3：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)苯基)- 3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸 甲酯
Figure BDA0001707343080001702
1-溴-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)苯(300mg,0.92mmol)替换实施例103步骤2中的1-溴-4-(4-甲氧基苯氧基)苯，其余操作按实施例103方法，得标题化合物为黄色固体(120mg,61％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:751.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),7.91-7.83(m,3H),7.61(d,J＝9.0Hz,2H),7.49(d,J＝3.1Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.16(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.10-7.02(m,4H),6.94(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.22(s,1H),4.15(d,J＝17.2Hz,1H),4.11-4.00(m,2H),3.98-3.87(m,2H),3.62(s,3H),3.50-3.42(m,1H),3.30(td,J＝13.1,2.9Hz,1H),3.06(s,3H),2.92(d,J＝10.2Hz,2H),2.53(td,J＝11.6,3.1Hz,1H),2.29(t,J＝10.7Hz,1H)。
实施例107：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯 基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5- 甲酸甲酯
步骤1：2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮
Figure BDA0001707343080001703
于250mL两口瓶中加入对溴苯乙酮(10.00g,50.24mmol)、CH3CN(100mL)、对甲苯磺酸(173mg,1.00mmol)和NBS(13.4g,75.3mmol)，搅拌溶解。氮气保护下升温至80℃左右反应约13h。冷却至室温，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝20/1)纯化，得标题化合物为白色固体(11.53g,82.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),4.42(s,2H)。
步骤2：5-(4-溴苯基)-2-甲基-1H-咪唑
Figure BDA0001707343080001704
于250mL三口瓶中加入乙脒盐酸盐(3.40g,36.0mmol)、K2CO3(7.53g,53.9mmol)和MeCN(60mL)搅拌溶解，将2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(5.00g,18.0mmol)用MeCN(40mL)溶解后缓慢注入上述反应液。30℃搅拌反应约10h。抽滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(EA)纯化，得标题化合物为棕黄色固体(1.08g,25.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:237.1[M+H]+。
步骤3：5-(4-溴苯基)-2-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
Figure BDA0001707343080001711
于100mL单口瓶中加入5-(4-溴苯基)-2-甲基-1H-咪唑(1.08g,4.56mmol)和THF(40mL)，搅拌溶解后，冰浴降温，再加入NaH(454mg,11.35mmol)，冰浴下继续搅拌15min，然后加入2-(氯甲氧基)乙基-三甲基硅烷(2.01mL,11.4mmol)，升温至室温搅拌反应约3h。加入饱和NaCl(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，萃取分层，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝4/1)纯化，得标题化合物为棕黄色固体(792mg,47.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:367.2[M+H]+。
步骤4：(R)-2-(4-(2-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯 基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸苄酯
Figure BDA0001707343080001712
于50mL单口瓶中加入(R)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸苄酯(487mg,1.77mmol)、5-(4-溴苯基)-2-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(566mg,1.54mmol)、醋酸钯(35mg,0.16mmol)、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(130mg,0.31mmol)、碳酸铯(1.00g,3.07mmol)和二氧六环(25mL)，氮气保护110℃反应12h。降温至室温，抽滤，滤液加入EtOAc(20mL)，用饱和NaCl溶液洗涤(20mL×3)，有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(CH2Cl2/EtOAc(V/V)＝1/1)纯化，得标题化合物为棕黄色固体(474mg,54.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:562.2[M+H]+。
步骤5：(S)-2-(4-(2-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯 基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0001707343080001713
于100mL单口瓶中加入(R)-2-(4-(2-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸苄酯(474mg,0.84mmol)、MeOH(30mL)、EtOAc(2mL)和10％Pd/C(300mg)，氢气氛围下室温搅拌反应4.5h。抽滤，滤饼用甲醇(10mL)洗涤，滤液浓缩，得标题化合物为白色固体(295mg,81.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:428.1[M+H]+。
步骤6：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(2-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙 氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2- (噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001714
于50mL单口瓶中加入(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(291mg,0.65mmol)、(S)-2-(4-(2-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(280mg,0.65mmol)、K2CO3(183mg,1.31mmol)和EtOH(15mL)，室温搅拌反应15h。抽滤，滤饼用CH2Cl2(2mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(EtOAc)纯化，得标题化合物为黄色固体(408mg,78.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:791.1[M+H]+。
步骤7)：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)- 3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸 甲酯
Figure BDA0001707343080001721
于50mL单口瓶中加入(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(2-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(200mg,0.25mmol)、DCM(2mL)和TFA(2mL)，室温搅拌反应6h。浓缩溶剂至干。残余物加入CH2Cl2(10mL)和水(5mL)稀释，再用饱和K2CO3水溶液将体系调pH至7-8，有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝15/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(149mg,89.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:661.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.74(d,J＝3.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.45-7.41(m,1H),7.28(s,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.05(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.11(d,J＝17.0Hz,1H),4.05-3.90(m,4H),3.60(s,3H),3.52(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),3.25(t,J＝11.0Hz,1H),2.96(d,J＝10.7Hz,2H),2.46(s,3H),2.42(dd,J＝11.8,3.0Hz,1H),2.23(t,J＝10.7Hz,1H)。
实施例108：(4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((8aS)-2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2- 基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
步骤1：(8aS)-2-(2-(1-甲基吡咯-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0001707343080001722
于50mL单口瓶中加入(8aR)-2-(2-(1-甲基吡咯-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸苄酯(272mg,0.45mmol)、MeOH(15mL)、Pd/C(100mg,质量比为10％)，氢气氛围下室温搅拌反应6h。抽滤，滤饼用甲醇(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，得标题化合物为棕黄色油状物(188mg,89％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:471.5[M+H]+。
步骤2：(4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((8aS)-2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1- ((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-氧代六氢咪唑并[1，5-a]吡 嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001723
于50mL单口瓶中加入(8aS)-2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(188mg,0.40mmol)、(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(178mg,0.40mmol)、K2CO3(112mg,0.80mmol)和EtOH(10mL)，室温搅拌反应12h。抽滤，滤饼用EtOAc(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(V/V)＝20/1)纯化，得标题化合物为棕黄色固体(164mg,49％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:834.5[M+H]+。
步骤3：(4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((8aS)-2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯 并[d]咪唑-5-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4- 二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001731
于25mL单口瓶中加入(4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((8aS)-2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(149mg,0.18mmol)、DCM(3mL)和TFA(3mL)，室温搅拌21h。浓缩溶剂，向残余物加入CH2Cl2(20mL)和水(10mL)，用饱和K2CO3水溶液将体系pH调至7-8,有机相浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(52mg,41％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:704.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.75(d,J＝3.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.23(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.06(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.19(s,1H),4.14(d,J＝17.0Hz,1H),4.07-3.91(m,4H),3.70-3.64(m,1H),3.61(s,3H),3.59-3.55(m,1H),3.31-3.24(m,2H),2.99(d,J＝10.3Hz,2H),2.53-2.43(m,2H),2.37(s,4H),2.29(t,J＝10.0Hz,1H),2.10-2.01(m,2H),1.99-1.93(m,1H)。
实施例109：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-乙基-1H-咪唑-2-基)苯 基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5- 甲酸甲酯
步骤1：2-(4-溴苯基)-5-乙基-1H-咪唑
Figure BDA0001707343080001732
于250mL的两口瓶加入4-溴苯甲脒(2.00g,10.0mmol)、1-溴丁烷-2-酮(2.09g,11.1mmol)、K2CO3(2.81g,20.1mmol)和EtOH(100mL)，室温反应23h。抽滤，滤饼用EtOH(20mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝3/1)纯化，得标题化合物为白色固体(707mg,28.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:251.1[M+H]+。
步骤2：2-(4-溴苯基)-5-乙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
Figure BDA0001707343080001733
于50mL两口瓶中加入NaH(225mg,5.63mmol,质量比60％)和THF(10mL)，冰浴降温5min，氮气保护下，将2-(4-溴苯基)-5-乙基-1H-咪唑(707mg,2.82mmol)的THF(10mL)溶液缓慢加入上述反应体系。室温搅拌1h。冰浴降温5min，再缓慢加入2-(氯甲氧基)乙基-三甲基硅烷(0.75mL,4.2mmol)。室温搅拌反应16h。加入饱和食盐水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，有机相无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝15/1)纯化，得标题化合物为黄色油状物(472mg,44.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:381.2[M+H]+。
步骤3：(R)-2-(4-(5-乙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯 基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸苄酯
Figure BDA0001707343080001741
于50mL单口瓶中加入(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸苄酯(341mg,1.24mmol)、2-(4-溴苯基)-5-乙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(472mg,1.24mmol)、醋酸钯(28mg,0.12mmol)、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(105mg,0.25mmol)、碳酸铯(806mg,2.47mmol)和二氧六环(20mL)，氮气保护下90℃反应8h。冷却至室温，抽滤，滤饼用EtOAc(20mL)冲洗，滤液用饱和NaCl水溶液洗涤，有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得标题化合物为白色固体(264mg,37％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:576.3[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(4-(5-乙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯 基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0001707343080001742
于50mL单口瓶中加入(R)-2-(4-(5-乙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸苄酯(264mg,0.46mmol)、MeOH(10mL)和Pd/C(50mg,10％)，氢气氛围下室温搅拌反应14h。抽滤，滤饼用甲醇(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，得标题化合物为无色油状物(202mg,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:442.2[M+H]+。
步骤5：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(5-乙基-1-((2-(三甲基硅基)乙 氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2- (噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001743
于单口瓶中加入(S)-2-(4-(5-乙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(202mg,0.46mmol)、(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(203mg,0.46mmol)、K2CO3(128mg,0.92mmol)和EtOH(10mL)，室温搅拌反应21h。抽滤，滤饼用EtOAc(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(V/V)＝40/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(295mg,80％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:403.2[M/2+H]+。
步骤6：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-乙基-1H-咪唑-2-基)苯基)- 3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸 甲酯
Figure BDA0001707343080001744
于50mL单口瓶中加入(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(5-乙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(295mg,0.37mmol)、DCM(3mL)和TFA(3mL)，室温搅拌反应23h。减压浓缩，残余物加入CH2Cl2(20mL)和水(10mL)稀释，再用饱和K2CO3水溶液将体系pH调至7-8，有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(V/V)＝20/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(76mg,31％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:675.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.02(d,J＝2.9Hz,1H),7.92(s,5H),7.61-7.53(m,1H),7.34(s,1H),7.29(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.19-7.05(m,1H),6.21(s,1H),4.76(d,J＝16.1Hz,1H),4.57(d,J＝16.0Hz,1H),4.47-4.35(m,1H),4.29-4.18(m,2H),3.90-3.75(m,3H),3.65(s,3H),3.58(d,J＝11.6Hz,1H),3.30-3.18(m,2H),2.81(q,J＝7.5Hz,2H),1.38(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例110：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(5-环己基-1H-咪唑-2-基) 苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶- 5-甲酸甲酯
2-溴-1-环己基-乙酮(1.8mL,12mmol)代替实施例109步骤1中的1-溴丁烷-2-酮，其余操作按实施例109方法，得标题化合物为黄色固体(503mg,96.4％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:729.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.00(d,J＝3.0Hz,1H),7.95-7.85(m,5H),7.57-7.48(m,1H),7.31(s,1H),7.27(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.11(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.20(s,1H),4.59(d,J＝16.3Hz,1H),4.40(d,J＝16.3Hz,1H),4.35-4.26(m,1H),4.22-4.10(m,2H),3.74(dd,J＝9.8,4.3Hz,1H),3.63(s,3H),3.60-3.46(m,2H),3.13-3.03(m,1H),2.96(t,J＝11.4Hz,1H),2.85-2.73(m,1H),2.11(d,J＝9.0Hz,2H),1.90(d,J＝7.5Hz,2H),1.80(d,J＝13.0Hz,1H),1.59-1.48(m,4H),1.47(s,2H)。
实施例111：(R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(4-环丙基-1H-咪唑-2-基) 苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶- 5-甲酸甲酯
2-溴-1-环丙基-乙酮(3.6mL,37mmol)代替实施例109步骤1中的1-溴丁烷-2-酮，其余操作按实施例109方法，得标题化合物为黄色固体(230mg,91.2％)。MS(ESI,neg.ion)m/z:685.0[M-H]-。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.99(s,1H),7.88(s,4H),7.84(s,1H),7.50(t,J＝7.0Hz,1H),7.25(s,2H),7.09(t,J＝6.9Hz,1H),6.19(s,1H),4.47(d,J＝16.2Hz,1H),4.28(d,J＝16.5Hz,2H),4.14(d,J＝10.4Hz,2H),3.70(d,J＝5.3Hz,1H),3.62(s,3H),3.45(t,J＝12.2Hz,3H),2.92(t,J＝11.6Hz,1H),2.78(t,J＝10.8Hz,1H),2.01(d,J＝7.7Hz,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,2H),0.88(s,2H)。
实施例112：4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-3-氟苯氧基) 环己烷甲酸
4-溴-3-氟-苯酚(500mg,2.62mmol)代替实施例23步骤1中的3-溴-5-氟苯酚，其余操作按实施例23方法，得标题化合物为黄色固体(252mg,27.4％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:741.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.51(d,J＝3.0Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.15(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.00-6.92(m,1H),6.72-6.62(m,2H),6.18(s,1H),4.53-4.39(m,2H),4.21-4.02(m,3H),3.84(d,J＝8.7Hz,1H),3.62(s,3H),3.52-3.40(m,3H),3.33(s,2H),2.82-2.70(m,2H),2.48-2.39(m,1H),2.04-1.90(m,3H),1.83-1.73(m,2H),1.70-1.59(m,2H)。
实施例113：4'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-3'-氟-[1, 1'-联苯]-4-甲酸
4-溴-3-氟苯硼酸(275mg,1.26mmol)代替实施例35步骤1的4-溴-2-氟苯硼酸，其余操作按实施例35方法，得标题化合物为黄色固体(120mg,49％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:719.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12-7.95(m,4H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.74-7.58(m,3H),7.54-7.46(m,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.21(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.03(s,1H),4.52-4.38(m,1H),4.38-4.28(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.03-3.88(m,3H),3.63(s,2H),3.56(s,3H),3.47-3.43(m,2H),3.06-2.83(m,2H)。
实施例114：5'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-2'-氟-[1, 1'-联苯]-4-甲酸
5-溴-2-氟苯硼酸(500mg,2.28mmol)代替实施例35步骤1的4-溴-2-氟苯硼酸，其余操作按实施例35方法操作，得标题化合物为黄色固体(180mg,56％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:719.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08-7.96(m,4H),7.75-7.62(m,4H),7.55-7.47(m,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.35(t,J＝9.7Hz,1H),7.21(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.03(s,1H),4.53-4.41(m,1H),4.40-4.30(m,1H),4.29-4.18(m,1H),4.06(t,J＝9.0Hz,1H),3.95(d,J＝12.3Hz,2H),3.69(d,J＝7.1Hz,1H),3.55(s,3H),3.51-3.39(m,2H),3.01(s,2H)。
实施例115：4'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-2-氟-[1,1'- 联苯]-4-甲酸
3-氟-4-碘苯甲酸甲酯(500mg,1.79mmol)代替实施例12步骤1的4-碘苯甲酸甲酯，其余操作按实施例12方法操作，得标题化合物为黄色固体(263mg,26.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:719.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.94(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.87-7.75(m,4H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.64(m,3H),7.28(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.11(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.23(s,1H),4.67-4.40(m,3H),4.40-4.23(m,2H),4.14(t,1H),4.08(dd,J＝13.6,3.2Hz,1H),3.73(dd,J＝9.5,3.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.43(s,1H),3.32(s,1H),2.17(t,1H)。
实施例116：4'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-6-氟-[1,1'- 联苯]-3-甲酸
4-氟-3-碘苯甲酸甲酯(300mg,1.1mmol)代替实施例12步骤1的4-碘苯甲酸甲酯，其余操作按实施例12方法操作，得标题化合物为黄色固体(263mg,26.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:719.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,2H),8.05(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),8.00-7.92(m,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.56-7.50(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.24(td,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.04(s,1H),4.59(d,J＝16.0Hz,1H),4.51(d,J＝15.5Hz,1H),4.27(s,1H),4.13-3.99(m,2H),3.78-3.62(m,2H),3.58(s,4H),3.53-3.39(m,1H),3.18(s,2H)。
实施例117：3'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-5'-氟-[1, 1'-联苯]-4-甲酸
3-溴-5-氟苯硼酸(500mg,2.29mmol)代替实施例35步骤1的4-溴-2-氟苯硼酸，其余操作按实施例35方法操作，得标题化合物为黄色固体(120mg,53％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:719.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.09-7.98(m,3H),7.96-7.92(m,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.68-7.57(m,2H),7.46-7.36(m,2H),7.24-7.12(m,2H),6.06(s,1H),4.07-3.95(m,3H),3.93-3.84(m,2H),3.64-3.60(m,1H),3.52(s,3H),3.13-3.06(m,1H),2.95(d,J＝10.5Hz,2H),2.33(t,J＝10.1Hz,1H),2.19(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例118：3'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-2,5'-二氟- [1,1'-联苯]-4-甲酸
3-溴-5-氟苯硼酸(375mg,1.71mmol)代替实施例33步骤1中的4-溴-2-氟苯硼酸，其余操作按实施例33方法操作，得标题化合物为黄色固体(200mg,68％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:737.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.06(t,J＝3.2Hz,2H),7.87(dd,J＝7.78(d,J＝11.8Hz,1H),7.74-7.63(m,2H),7.53(dd,J＝15.0,7.0Hz,2H),7.44(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.21(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),6.03(s,1H),4.57-4.18(m,4H),4.07(t,J＝9.2Hz,1H),4.01-3.93(m,1H),3.70(d,J＝7.0Hz,1H),3.56(s,3H),3.53-3.38(m,2H),3.16-2.76(m,2H)。
实施例119：3'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-3,5'-二氟- [1,1'-联苯]-4-甲酸
3-溴-5-氟苯硼酸(343mg,1.57mmol)代替实施例34步骤1中的4-溴-2-氟苯硼酸，其余操作按实施例34方法操作，得标题化合物为黄色固体(130mg,55％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:737.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-8.01(m,2H),7.95(t,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.61(m,3H),7.57(s,1H),7.51–7.47(m,1H),7.44(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.31(d,J＝9.4Hz,1H),7.22(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.04(s,1H),4.49-4.29(m,2H),4.24-4.02(m,3H),4.01-3.94(m,1H),3.75(d,J＝6.7Hz,2H),3.56(s,3H),3.45-3.35(m,2H),2.94(s,2H)。
实施例120：4'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-2,3'-二氟- [1,1'-联苯]-4-甲酸
4-溴-3-氟苯硼酸(0.50g,2.28mmol)代替实施例33步骤1中的4-溴-2-氟苯硼酸，其余操作按照实施例33方法，得标题化合物为到黄色固体(70mg,16.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:737.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(d,J＝11.3Hz,1H),7.77(d,J＝3.1Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.53-7.42(m,3H),7.25(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.07(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.19(s,1H),4.19(d,J＝16.9Hz,1H),4.14-4.08(m,1H),4.03-3.97(m,3H),3.66(d,J＝2.3Hz,1H),3.65-3.60(m,4H),3.03(d,J＝10.7Hz,2H),2.52(td,J＝12.1,3.3Hz,1H),2.41(t,J＝10.9Hz,1H)。
实施例121：4'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-3,3'-二氟- [1,1'-联苯]-4-甲酸
4-溴-3-氟苯硼酸(0.50g,2.28mmol)代替实施例34步骤1中的4-溴-2-氟苯硼酸，其余操作按实施例34方法，得标题化合物为到黄色固体(340m g,29％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:737.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),9.72(s,1H),8.05(d,J＝3.1Hz,1H),7.94(m,2H),7.79-7.65(m,5H),7.45-7.40(m,2H),7.19(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.06(s,1H),4.08-4.03(m,1H),3.97-3.82(m,4H),3.57-3.52(m,1H),3.53(s,3H),3.16-3.04(m,1H),3.00-2.91(m,2H),2.33(td,J＝11.5,2.7Hz,1H),2.24(t,J＝10.7Hz,1H)。
实施例122：4-(5-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-2-基)苯 甲酸
步骤1：4-(5-溴吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001707343080001771
于50mL两口瓶中加入2,5-二溴吡啶(500mg,2.11mmol)、(4-甲氧羰基苯基)硼酸(380mg,2.11mmol)、Pd[P(Ph3)]4(123mg,0.11mmol)、碳酸铯(1.03g,3.16mmol)和二氧六环(15mL)，氮气保护下90℃反应6h。冷却至室温，抽滤，滤饼用EtOAc(20mL)洗涤，有机相用饱和NaCl溶液洗涤(15mL×2)，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝20/1)纯化，得标题化合物为白色固体(241mg,39.1％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:292.0[M+H]+。
步骤2：(R)-2-(6-(4-(甲氧羰基)苯基)吡啶-3-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡 嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001772
于50mL两口瓶中加入4-(5-溴吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(207mg,0.71mmol)、(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(171mg,0.71mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(39mg,0.04mmol)、Xantphos(41mg,0.07mmol)、碳酸铯(462mg,1.42mmol)和二氧六环(15mL)，氮气保护下90℃反应2h。冷却至室温，抽滤。滤饼用EtOAc(15mL)洗涤，滤液用饱和氯化钠洗涤(15mL×3)，有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)，得标题化合物为黄色固体(209mg,65.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:453.3[M+H]+。
步骤3：(R)-4-(5-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基) 吡啶-2-基)苯甲酸
Figure BDA0001707343080001781
于50mL单口瓶中加入(R)-2-(6-(4-(甲氧羰基)苯基)吡啶-3-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(206mg,0.46mmol)、THF(5mL)、MeOH(5mL),水(3mL)和LiOH.H2O(96mg,2.29mmol)，室温搅拌11h。用6M盐酸调pH至6～7，浓缩除去大部分MeOH和THF，残余物加入水(10mL)及EA(20mL)稀释，用6M盐酸调pH至3-4，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得标题化合物为黄色固体(192mg,96.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:438.1[M+H]+。
步骤4：(S)-4-(5-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-2-基)苯甲酸 三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001782
于50mL单口瓶中加入(R)-4-(5-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-2-基)苯甲酸(192mg,0.44mmol)、二氯甲烷(3mL)和TFA(3mL)，室温搅拌反应1h。减压浓缩，得标题化合物为黄色油状物(198mg,99.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:339.0[M+H]+。
步骤5：4-(5-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-2-基)苯甲酸
Figure BDA0001707343080001783
于50mL单口瓶中加入(S)-4-(5-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-2-基)苯甲酸三氟乙酸盐(198mg,0.59mmol)、(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(247mg,0.56mmol)、K2CO3(155mg,1.11mmol)和EtOH(15mL)，室温搅拌16h。抽滤，滤饼用EtOH(5mL)洗涤，滤液减压浓缩，浓缩残留物加入水(10mL)和EtOAc(15mL)稀释，然后用6M盐酸酸化pH至2～3，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH(V/V)＝15/1))纯化，得标题化合物为黄色固体(198mg,48.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:702.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.89(s,1H),8.25-7.92(m,9H),7.43(d,J＝7.2Hz,2H),7.19(s,1H),6.06(s,1H),4.05-3.87(m,5H),3.60(s,1H),3.52(s,3H),3.12(t,J＝12.0Hz,1H),2.97(s,2H),2.35(s,1H),2.21(t,J＝10.5Hz,1H)。
实施例123：4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-2-基)苯 甲酸
2,4-二溴吡啶(735mg,3.10mmol)代替实施例122步骤1中的2,5-二溴吡啶，其余操作按实施例122方法，得标题化合物为黄色固体(178mg,64.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:702.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,2H),8.11-8.02(m,5H),7.96(s,1H),7.64(d,J＝4.3Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,2H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),6.06(s,1H),4.08-3.97(m,3H),3.95-3.87(m,2H),3.66-3.61(m,1H),3.52(s,3H),3.12(t,J＝12.0Hz,1H),2.98(s,2H),2.36(t,J＝10.0Hz,1H),2.21(t,J＝10.5Hz,1H)。
实施例124：4-(5-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-2-基)- 3-氟苯甲酸
(2-氟-4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(185mg,0.93mmol)代替实施例122步骤1中的(4-甲氧羰基苯基)硼酸，其余操作按照实施例122方法，得标题化合物为黄色固体(101mg,44.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:720.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.96(s,1H),8.15-8.06(m,2H),8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.91-7.81(m,2H),7.76(d,J＝11.6Hz,1H),7.50-7.33(m,2H),7.26-7.11(m,1H),6.06(s,1H),4.05-3.87(m,6H),3.52(s,3H),3.16–3.04(m,2H),3.03-2.92(m,2H),2.40-2.28(m,1H),2.21(t,J＝10.2Hz,1H)。
实施例125：2-(4-(5-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻 唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)吡啶-2- 基)苯基)-2-甲基丙酸
2,5-二溴吡啶(500mg,2.11mmol)替换实施例18步骤1中的对溴碘苯，其余操作按实施例18方法，得标题化合物为黄色固体(95mg,60％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:744.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),8.53(d,J＝5.9Hz,1H),7.97-7.90(m,1H),7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.54-7.46(m,3H),7.42(d,J＝4.7Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.16(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.94(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.22(s,1H),4.19-4.01(m,3H),3.99-3.87(m,2H),3.61(s,3H),3.48-3.43(m,1H),3.29(td,J＝13.3,2.6Hz,1H),2.94(d,J＝9.9Hz,2H),2.52(td,J＝11.2,2.7Hz,1H),2.26(t,J＝10.7Hz,1H),1.64(s,6H)。
实施例126：3-(4'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑- 2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联 苯]-4-基)丙酸
步骤1：(R)-2-(4'–(3-乙氧基-3-氧代丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代六氢咪 唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001707343080001791
干燥的反应瓶中加入(R)-2-(4-溴苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(724mg,1.83mmol)、(4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基)硼酸(486mg,2.19mmol)、碳酸钾(505mg,3.65mmol)、(dppf)2PdCl2(135mg,0.18mmol)和甲苯(25mL)，氮气保护下，于100℃反应16h。停止搅拌，冷却到室温，抽滤，旋干滤液，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝3/1)纯化，得标题化合物为褐色固体(329mg,36.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:438.4[M+H-56]+。
步骤2：(R)-3-(4'-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)- 基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸
Figure BDA0001707343080001792
干燥的反应瓶中依次加入(R)-2-(4'-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲酸叔丁酯(444mg,0.90mmol)、甲醇(12mL)、四氢呋喃(24mL)、一水合氢氧化锂(190mg,4.50mmol)和水(4mL)，搅拌反应完全12h后，减压浓缩，残留物加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，然后用1M盐酸将溶液的pH调节到4左右，分液，水相用乙酸乙酯(20mL)反萃一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得标题化合物为类白色固体(395mg,94.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:410.3[M+H-56]+。
步骤3：(S)-3-(4'-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联苯]-4- 基)丙酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001707343080001793
干燥的反应瓶中依次加入(R)-3-(4'-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸(395mg,0.85mmol)、二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(5mL)，室温搅拌6h，然后减压浓缩，得标题化合物为深棕色油状产物(406mg,99.8％)。
步骤4：3-(4'-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联 苯]-4-基)丙酸
Figure BDA0001707343080001801
干燥的反应瓶中加入(S)-3-(4'-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸三氟乙酸盐(406mg,0.85mmo)，加入1,2-二氯乙烷(15mL)，N,N-二异丙基乙胺(330mg,2.55mmol)和(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(414mg,0.93mmol)，室温搅拌反应12h。停止搅拌，旋干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝18/1)纯化，得标题化合物为黄色固体产物(103mg,16.9％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:729.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),7.37-7.25(m,3H),7.16(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.95(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.24(s,1H),4.12(t,J＝17.3Hz,2H),4.06-3.98(m,1H),3.98-3.87(m,2H),3.62(s,3H),3.48-3.45(m,1H),3.28(t,J＝11.1Hz,1H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H),2.91(d,J＝9.6Hz,2H),2.73(t,J＝7.7Hz,2H),2.53(td,J＝11.9,3.1Hz,1H),2.29(t,J＝10.6Hz,1H)。
实施例127：2-(4'-((S)-7-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻 唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'- 联苯]-4-基)-2-甲基丙酸
(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(224mg,0.45mmol)代替实施例18中的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例18方法，得标题化合物为黄色固体(210mg,64％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:801.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.63-7.54(m,6H),7.50-7.44(m,3H),7.37-7.29(m,2H),7.00(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.23(s,1H),4.16(d,J＝17.2Hz,1H),4.12-3.98(m,4H),3.98-3.88(m,2H),3.49-3.45(m,1H),3.33-3.22(m,1H),2.91(d,J＝9.6Hz,2H),2.58-2.46(m,1H),2.29(t,J＝10.5Hz,1H),1.65(s,6H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例128：2-(4'-((S)-7-(((R)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑- 2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-[1,1'-联 苯]-4-基)-2-甲基丙酸
(R)-6-(溴甲基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(204mg,0.45mmol)代替实施例18中的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例18方法，得标题化合物为黄色固体(105mg,34％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:759.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H),7.63-7.53(m,6H),7.51-7.45(m,3H),7.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.27(d,J＝9.6Hz,2H),7.20(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.23(s,1H),4.12(t,J＝15.6Hz,2H),4.05-3.98(m,1H),3.97-3.87(m,2H),3.62(s,3H),3.48-3.45(m,1H),3.33-3.23(m,1H),2.90(d,J＝10.0Hz,2H),2.57-2.46(m,1H),2.29(t,J＝10.7Hz,1H),1.65(s,6H)。
实施例129：4'-((S)-7-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-2,2'-二氟- [1,1'-联苯]-4-甲酸
(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(156mg,0.29mmol)代替实施例33的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例33方法，得标题化合物为黄色固体(48mg,21.4％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:781.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),7.95(s,1H),7.87(s,2H),7.59(d,J＝12.2Hz,1H),7.49(s,2H),7.42-7.30(m,4H),6.99(s,1H),6.22(s,1H),4.26-4.02(m,3H),3.94(d,J＝15.9Hz,2H),3.63(s,3H),3.47(s,1H),3.31(t,J＝12.1Hz,1H),3.00-2.88(m,2H),2.55(t,J＝9.8Hz,1H),2.37-2.21(m,1H)。
实施例130：4'-((S)-7-(((R)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)-2,2'-二氟- [1,1'-联苯]-4-甲酸
(R)-6-(溴甲基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(204mg,0.43mmol)代替实施例33的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例33方法，得标题化合物为黄色固体(54mg,16.4％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:767.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),7.96(d,J＝7.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝12.4Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.43(s,1H),7.38(s,2H),7.31(s,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),6.26(s,1H),4.18(d,J＝16.8Hz,1H),4.14-4.03(m,4H),4.00-3.91(m,2H),3.48(s,1H),3.31(t,J＝11.3Hz,1H),3.01-2.91(m,2H),2.56(t,J＝9.5Hz,1H),2.30(t,J＝10.0Hz,1H),1.16(t,J＝6.6Hz,3H)。
实施例131：3-((R)-4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2- (噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)5-氟 苯基)吗啉-2-基)丙酸
1-溴-3-氟-5-碘苯(2g,6.65mmol)替换实施例20步骤1中的对溴碘苯，其余操作按实施例20方法，得标题化合物为黄色固体(93mg,35.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:378.6[M/2+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝3.0Hz,1H),7.48(d,J＝3.0Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.24(s,1H),7.16(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.94(td,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.57(d,J＝10.8Hz,1H),6.31(d,J＝11.7Hz,1H),6.23(s,1H),4.14(d,J＝17.2Hz,1H),4.06(d,J＝14.7Hz,1H),4.01(d,J＝9.4Hz,2H),3.94-3.81(m,2H),3.74(td,J＝11.3,1.8Hz,1H),3.62(s,4H),3.49(d,J＝11.4Hz,1H),3.45-3.37(m,2H),3.27(td,J＝12.8,3.2Hz,1H),2.94-2.80(m,3H),2.65-2.42(m,4H),2.26(t,J＝10.6Hz,1H),1.99-1.72(m,2H)。
实施例132：1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑- 2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)哌啶- 4-甲酸
(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(181mg,0.36mmol)代替实施例21中的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例21方法，得标题化合物为黄色固体(168mg,67％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:766.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,2H),7.36-7.29(m,2H),7.02-6.93(m,3H),6.22(s,1H),4.18-4.10(m,1H),4.09-4.01(m,3H),4.00-3.94(m,1H),3.92(d,J＝8.0Hz,1H),3.88(d,J＝8.6Hz,1H),3.58(d,J＝12.2Hz,2H),3.43-3.39(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.87(t,J＝7.3Hz,2H),2.82-2.72(m,4H),2.57-2.42(m,2H),2.28(t,J＝10.8Hz,1H),2.11-2.02(m,2H),1.99-1.85(m,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例133：1-(3-氯-5-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻 唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)哌 啶-4-甲酸
1-溴-3-氯-5-碘苯(2.9g,9.1mmol)替换实施例32步骤1中的1-溴-3-氟-5-碘苯，其他操作按实施例32方法，得标题化合物为黄色固体(150mg,40％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:742.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),7.87(d,J＝2.7Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.96-6.92(m,1H),6.73(s,1H),6.61(s,1H),6.22(s,1H),4.17-3.98(m,3H),3.95-3.86(m,2H),3.67(d,J＝11.8Hz,2H),3.61(s,3H),3.42-3.39(m,1H),3.27(t,J＝11.2Hz,1H),2.93-2.82(m,4H),2.51(t,J＝10.4Hz,2H),2.26(t,J＝10.3Hz,1H),2.04(m,2H),1.86(m,2H)。
实施例134：2-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻 唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4- 基)苯基)乙酸
4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯硼酸替换实施例15步骤1的(4-甲氧羰基苯基)硼酸，其余操作按照实施例15方法操作，得标题化合物为黄色固体(0.2g,60％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:722.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝2.5Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,2H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.3Hz,3H),7.16(d,J＝6.8Hz,1H),7.08(s,1H),6.94(t,J＝7.1Hz,1H),6.23(s,1H),4.29(t,J＝9.8Hz,1H),4.12(t,J＝17.9Hz,3H),3.92(d,J＝17.2Hz,1H),3.85-3.81(m,1H),3.68(s,2H),3.62(s,3H),3.33(t,J＝11.1Hz,1H),2.95(s,2H),2.52(t,J＝10.2Hz,1H),2.30(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例135：3-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻 唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4- 基)苯基)丙酸
(4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基)硼酸(0.22g,0.99mmol)替换实施例15步骤1的(4-甲氧羰基苯基)硼酸，其余操作按照实施例15方法操作，得标题化合物为黄色固体(280mg,37％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:736.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝3.1Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),7.28(s,1H),7.24(s,1H),7.16(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.05(s,1H),6.99(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.18(s,1H),4.67(m,1H),4.36(d,J＝12.0Hz,1H),4.24(m,1H),4.20-4.08(m,2H),3.85(dd,J＝10.7,2.9Hz,1H),3.62(m,4H),3.59-3.49(m,2H),2.98(t,J＝7.3Hz,2H),2.94-2.88(m,1H),2.83(m,1H),2.68(t,J＝7.3Hz,2H)。
实施例136：4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基)- 3-氟苯甲酸
(2-氟-4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(0.38g,1.92mmol)替换实施例15步骤1的(4-甲氧羰基苯基)硼酸，其余操作按照实施例15方法操作，得标题化合物为黄色固体(200mg,42％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:726.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.99-7.92(m,2H),7.80-7.71(m,3H),7.59(s,1H),7.46-7.43(m,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.07(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.19(s,1H),4.35-4.28(m,1H),4.22-4.13(m,2H),4.00(m,2H),3.90-3.86(m,1H),3.61(s,3H),3.34(s,1H),3.08(m,2H),2.52(td,J＝11.8,3.4Hz,1H),2.32(t,J＝10.9Hz,1H)。
实施例137：4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基)- 2-氟苯甲酸
(3-氟-4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(0.30g,1.52mmol)替换实施例15步骤1的(4-甲氧羰基苯基)硼酸，其余操作按照实施例15方法操作，得标题化合物为黄色固体(130mg,27％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:726.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.99-7.92(m,2H),7.80-7.71(m,3H),7.59(s,1H),7.46-7.43(m,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.07(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.19(s,1H),4.35-4.28(m,1H),4.22-4.13(m,2H),4.00(m,2H),3.90-3.86(m,1H),3.61(s,3H),3.34(s,1H),3.08(m,2H),2.52(td,J＝11.8,3.4Hz,1H),2.32(t,J＝10.9Hz,1H)。
实施例138：3-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基)- 5-氟苯甲酸
(3-氟-5-(甲氧羰基)苯基)硼酸(0.30g,1.52mmol)替换实施例15步骤1的(4-甲氧羰基苯基)硼酸，其余操作按照实施例15方法操作，得标题化合物为黄色固体(0.52g,71％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:726.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.34(s,1H),8.01(d,J＝3.1Hz,1H),7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.87-7.80(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.55-7.46(m,2H),7.28(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.10(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.17(s,1H),4.57(d,J＝16.4Hz,1H),4.45-4.28(m,3H),4.22-4.15(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.70-3.64(m,1H),3.63(s,3H),3.59-3.46(m,2H),3.16-2.96(m,2H)。
实施例139：3-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基)苯 甲酸
3-(甲氧羰基)苯基)硼酸(0.30g,1.52mmol)替换实施例15步骤1的(4-甲氧羰基苯基)硼酸，其余操作按照实施例15方法操作，得标题化合物为黄色固体(0.28g,67％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:708.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),8.59(s,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),7.35-7.29(m,1H),7.21(s,1H),7.16(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.95(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.24(s,1H),4.34(t,J＝9.7Hz,1H),4.20-4.07(m,3H),3.95(d,J＝17.2Hz,1H),3.88(dd,J＝10.7,4.8Hz,1H),3.62(s,3H),3.40-3.32(m,1H),3.04-2.89(m,2H),2.57-2.50(m,2H),2.33(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例140：3-(3-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻 唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4- 基)苯基)丙酸
(3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯基)硼酸(0.42g,2mmol)替换实施例15步骤1的(4-甲氧羰基苯基)硼酸，其余操作按照实施例15方法操作，得标题化合物为黄色固体(465mg,58.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:736.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),9.75(s,1H),8.05(d,J＝2.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.77(s,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.44(dd,J＝8.7,2.6Hz,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.12(m,2H),6.05(s,1H),4.25(t,J＝9.6Hz,1H),4.14-3.96(m,2H),3.94-3.85(m,1H),3.84-3.76(m,1H),3.53(s,3H),3.45-3.30(m,2H),3.26-3.03(m,2H),2.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),2.52-2.50(m,2H)。
实施例141：4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基)苯 甲酸
(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(230mg,0.46mmol)代替实施例15的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例15方法，得标题化合物为黄色固体(97mg,27.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:766.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,2H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.85(d,J＝3.0Hz,1H),7.46(d,J＝3.0Hz,1H),7.36-7.25(m,2H),7.23(s,1H),6.97(td,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.21(s,1H),4.27(t,J＝9.7Hz,1H),4.19-3.99(m,5H),3.95(d,J＝17.1Hz,1H),3.82(dd,J＝10.5,4.7Hz,1H),3.33(t,J＝11.0Hz,1H),3.02-2.88(m,2H),2.51(t,J＝10.1Hz,1H),2.30(t,J＝10.3Hz,1H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例142：4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基)苯 甲酸
(R)-6-(溴甲基-4-(2,4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(360mg,0.78mmol)代替实施例15的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例15方法，得标题化合物为黄色固体(212mg,37.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:724.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,2H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.86(d,J＝3.1Hz,1H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),7.18(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.21(s,1H),4.28(t,J＝9.8Hz,1H),4.17-4.02(m,3H),3.93(d,J＝17.2Hz,1H),3.82(dd,J＝10.6,4.9Hz,1H),3.59(s,3H),3.38-3.26(m,1H),3.01-2.87(m,2H),2.57-2.46(m,1H),2.30(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例143：2-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻 唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4- 基)苯基)-2-甲基丙酸
(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(180mg,0.39mmol)代替实施例17的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例17方法，得标题化合物为黄色固体(65mg,21.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:764.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.26(m,1H),7.13(d,J＝6.6Hz,1H),7.04(s,1H),6.92(t,J＝7.4Hz,1H),6.23(s,1H),4.25(t,J＝9.5Hz,1H),4.17-3.98(m,5H),3.91(d,J＝17.1Hz,1H),3.80(d,J＝6.3Hz,1H),3.30(t,J＝11.3Hz,1H),2.97-2.85(m,2H),2.49(t,J＝9.8Hz,1H),2.26(t,J＝10.7Hz,1H),1.61(s,6H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例144：2-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑- 2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基) 苯基)-2-甲基丙酸
(R)-6-(溴甲基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶5-甲酸乙酯(239mg,0.50mmol)代替实施例17的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例17方法，得标题化合物为黄色固体(125mg,31.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:780.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),7.85(s,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,2H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,3H),7.29-7.24(m,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(s,1H),6.23(s,1H),4.25(t,J＝9.4Hz,1H),4.18-3.95(m,5H),3.90(d,J＝17.1Hz,1H),3.83-3.74(m,1H),3.29(t,J＝11.4Hz,1H),2.97-2.81(m,2H),2.48(t,J＝9.9Hz,1H),2.25(t,J＝10.5Hz,1H),1.60(s,6H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例145：3-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻 唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4- 基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(230mg,0.46mmol)代替实施例36的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例36方法，得标题化合物为黄色固体(189mg,50％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:822.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),7.84(d,J＝3.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝3.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(s,1H),7.00-6.92(m,1H),6.21(s,1H),4.24(t,J＝9.7Hz,1H),4.11(d,J＝17.1Hz,1H),4.07-3.98(m,4H),3.92(d,J＝17.2Hz,1H),3.78(dd,J＝10.6,4.9Hz,1H),3.30(t,J＝11.0Hz,1H),2.90(s,4H),2.54-2.45(m,1H),2.24(t,J＝10.9Hz,1H),1.21(d,J＝3.6Hz,6H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例146：3-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑- 2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)噻唑-4-基) 苯基)-2,2-二甲基丙酸
(R)-6-(溴甲基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶5-甲酸甲酯(239mg,0.52mmol)代替实施例36的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例36方法，得标题化合物为黄色固体(170mg,42％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:780.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝3.1Hz,1H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.24-7.20(m,2H),7.03(s,1H),6.24(s,1H),4.26(t,J＝9.8Hz,1H),4.17-4.01(m,3H),3.92(d,J＝17.2Hz,1H),3.80(dd,J＝10.6,4.8Hz,1H),3.62(s,3H),3.31(t,J＝11.0Hz,1H),2.98-2.85(m,4H),2.56-2.46(m,1H),2.26(t,J＝10.8Hz,1H),1.23(d,J＝2.8Hz,6H)。
实施例147：1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环戊烷 甲酸
(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.51g,1.0mmol)代替实施例29的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例29方法，得标题化合物为黄色固体(250mg,33％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:737.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),7.86(d,J＝3.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,3H),7.39-7.32(m,3H),7.28(s,1H),6.98(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.20(s,1H),4.10(d,J＝4.0Hz,1H),4.05(d,J＝12.9Hz,1H),3.98(s,1H),3.93-3.85(m,2H),3.61(s,3H),3.42-3.39(m,1H),3.24(t,J＝11.3Hz,1H),2.89-2.82(m,2H),2.68-2.60(m,2H),2.49(m,1H),2.24(t,J＝10.6Hz,1H),1.95-1.86(m,2H),1.74(m,4H)。
实施例148：1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2,4-二氯苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)环戊烷 甲酸
(R)-4-(2,4-二氯苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.48g,1.0mmol)代替实施例29的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例29方法，得标题化合物为黄色固体(250mg,34％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:723.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.52-7.48(m,3H),7.43-7.37(m,3H),7.29(s,1H),7.27(s,1H),7.20(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.24(s,1H),4.12-4.04(m,3H),4.04-3.96(m,2H),3.95-3.87(m,2H),3.44-3.41(m,1H),3.25(d,J＝9.9Hz,1H),2.88(d,J＝10.6Hz,2H),2.65(d,J＝11.9Hz,2H),2.54-2.53-2.47(m,1H),2.24(t,J＝10.8Hz,1H),1.95-1.93(m,2H),1.80-1.70(m,4H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例149：(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((S)-2-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-3-氧 代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(205mg,0.41mmol)代替实施例26的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例26方法，得标题化合物为黄色固体(165mg,60.10％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:704.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),7.84(d,J＝3.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝3.1Hz,1H),7.32(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),7.00-6.93(m,1H),4.13(d,J＝17.3Hz,1H),4.04-3.97(m,3H),3.93-3.85(m,2H),3.42-3.40(m,1H),3.29-3.19(m,1H),2.91-2.84(m,2H),2.54-2.45(m,1H),2.24(t,J＝10.9Hz,1H),1.69-1.67(m,3H),1.36-1.34(m,2H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例150：(R)-6-(((S)-2-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5- a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
(R)-6-(溴甲基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶5-甲酸甲酯(461mg,1mmol)代替实施例26的(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，其余操作按实施例26方法，得标题化合物为黄色固体(463mg,70％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:662.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),7.84(d,J＝3.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.45(d,J＝2.9Hz,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.25-7.21(m,2H),7.20-7.13(m,1H),6.20(s,1H),4.11(d,J＝17.3Hz,1H),4.08-3.95(m,2H),3.92-3.84(m,2H),3.59(s,3H),3.42-3.39(m,1H),3.25(t,J＝11.0Hz,1H),2.87(d,J＝9.2Hz,2H),2.56-2.43(m,1H),2.24(t,J＝10.8Hz,1H),1.69-1.66(m,2H),1.36-1.33(m,2H)。
生物学测试
测试1：抗HBV EC50测试方法
HBV细胞系和培养条件
HepG2.2.15细胞(SELLS,PNAS,1987和SELLS,JV,1988)的染色体整合有完整的HBV基因组，并稳定表达病毒RNA和病毒蛋白质。HepG2.2.15细胞能够向培养基中分泌成熟的乙肝病毒颗粒，HBsAg和HBeAg。HepG2.2.15培养于含有10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素、1％非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠300μg/mL G418的DMEM培养基。
HepG2.2.15细胞分泌的病毒粒子DNA可以通过qPCR的方法来定量，并由此检测化合物对病毒复制的影响。
体外抗HBV活性测定
HepG 2.2.15细胞8,000个每孔接种到96孔细胞培养板，37℃，5％CO2培养3天至细胞长至满孔。在测试第0天，弃掉旧的培养基并加入200μL新鲜的检测培养基(5％FBS)。
抗病毒实验中化合物配制和细胞处理：用DMSO溶解化合物至30mM，进一步用DMSO稀释化合物到800μM，然后进行8个稀释度的4倍稀释，最高浓度为800μM。加系列稀释的化合物1μL每孔到上述细胞板中，实验最高终浓度为4μM(200倍稀释)。TDF(富马酸替诺福韦二吡呋酯,Selleck,Cat S1400)作为阳性对照化合物，最高浓度为4μM。阴性对照孔加入1μLDMSO，终浓度为0.5％,阳性对照孔加入TDF，终浓度为1μM。
qPCR方法检测病毒基因组DNA
引物：HBV-For-202，CAGGCGGGGTTTTTCTTGTTGA；HBV-Rev-315，GTGATTGGAGGTTGGGGACTGC。使用SYBR Premix Ex Taq II–Takara DRR081S试剂盒，以1μL细胞培养上清作为模板，用包含HBV基因组的质粒做标准曲线，并以标准曲线来计算病毒拷贝数。用Graphpad Prism 5软件处理浓度-病毒拷贝数，通过四参数非线性回归模型计算化合物对病毒复制的EC50。实验结果见表3。
表3：本发明化合物抑制HBV复制的EC50值
Figure BDA0001707343080001861
Figure BDA0001707343080001871
Figure BDA0001707343080001881
结论：实验数据表明，本发明化合物对HBV具有较好的抑制活性，在抗HBV病毒方面有很好的应用前景。
测试2：细胞毒和选择性指数
测试化合物细胞毒和选择指数实验方法：
加系列稀释的化合物到384孔细胞毒细胞板中，每孔加入50μL HepG2.2.15细(3000个细胞/孔)，实验最高终浓度为150μM(200倍稀释)。37℃，CO2培养箱中孵育4天后用CellTiter Glo试剂检测化合物的细胞毒作用。
化合物细胞毒性用以下公式计算：细胞毒性(％)＝100-(检测值/DMSO对照孔平均值×100)。用Graphpad Prism 5软件处理浓度-细胞毒性(％)数据，通过四参数非线性回归模型计算CC50。实验结果如表4所示。
表4：本发明化合物细胞毒的CC50值
Figure BDA0001707343080001882
Figure BDA0001707343080001891
Figure BDA0001707343080001901
结论：细胞毒和选择性指数实验数据表明，本发明化合物对细胞的毒性小。
测试3：本发明化合物在比格犬、小鼠、大鼠中的药代动力学实验
(1)比格犬PK测试实验
实施例12、16、17、23和30在比格犬体(体重10-12kg，雄性，年龄10-12个月，口服每组3只，静脉注射每组3只)内的PK测定实验方法：
比格犬经口灌胃给予2.5mg/kg或5mg/kg或经静脉注射1mg/kg或2mg/kg的测试化合物。
给药后按时间点(0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时)静脉采血，收集于加EDTA-K2的抗凝管内。血浆样品经液液萃取后，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(MRM)方式进行定量分析。采用WinNonlin 6.3软件用非房室模型法计算药动学参数。
结论：药代实验数据表明，本发明化合物在比格犬体内具有较好的药代动力学性质，在抗HBV病毒方面有很好的应用前景。
(2)小鼠PK测试实验：
实施例12、16、17、23和30在小鼠(体重20-25g，雄性，年龄45-60天，口服每组3只，静脉注射每组3只)体内的PK测定实验方法：
ICR小鼠经口灌胃给予10mg/kg或经尾静脉注射2mg/kg或10mg/kg的测试化合物。给药后按时间点(0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8和24小时)眼眶静脉采血，收集于加EDTA-K2的抗凝管内。血浆样品经液液萃取后，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(MRM)方式进行定量分析。采用WinNonlin 6.1软件用非房室模型法计算药动学参数。
结论：药代实验数据表明，本发明化合物在小鼠体内具有较好的药代动力学性质，在抗HBV病毒方面有很好的应用前景。
(3)SD大鼠PK测试实验：
实施例12、16、17、23和30在SD大鼠(体重200-250g，雄性，年龄2-3个月，口服每组3只，静脉注射每组3只)体内的PK测定实验方法：
大鼠经口灌胃给予2.5mg/kg或5mg/kg或经静脉注射1mg/kg的测试化合物。
给药后按时间点(0.083、0.25、0.5、1、2、5、7和24小时)静脉采血，收集于加EDTA-K2的抗凝管内。血浆样品经液液萃取后，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(MRM)方式进行定量分析。采用WinNonlin 6.3软件用非房室模型法计算药动学参数。
结论：药代实验数据表明，本发明化合物在SD大鼠体内具有较好的药代动力学性质，在抗HBV病毒方面有很好的应用前景。
测试4：本发明化合物在不同种属的肝微粒体中的稳定性测试
化合物在不同种属中的肝微粒体稳定性方法：
向96孔板中加入空白溶液与肝微粒体的混合溶液30μL，在各孔中加入15μL含待测化合物的缓冲液，平行做两份样品。37℃预孵育10min后按时间点加入15μL NADPH溶液(8mM)，待测化合物的终浓度为1μM，肝微粒体的浓度为0.5mg/mL，NADPH终浓度为2mM。分别孵育0、15、30、60min，孵育结束后将150μL乙腈(含内标)加入混合体系中。乙腈稀释后的样品在4000rpm下离心5min，取150μL上清液至LC-MS/MS进行分析。
结论：本发明化合物在不同种属的肝微粒体中的稳定性较好。
测试5：溶解度测试方法
化合物溶解度的实验测试方法
除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品至25℃±2℃、一定容量的溶剂中，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
极易溶解系指溶质1g(mL)能在溶剂不到1mL中溶解；
易溶系指溶质1g(mL)能在溶剂1～不到10mL中溶解；
溶解系指溶质1g(mL)能在溶剂10～不到30mL中溶解；
略溶系指溶质1g(mL)能在溶剂30～不到100mL中溶解；
微溶系指溶质lg(mL)能在溶剂100～不到1000mL中溶解；
极微溶解系指溶质1g(mL)能在溶剂1000～不到10000mL中溶解；
几乎不溶或不溶系指溶质1g(mL)在溶剂10000mL中不能完全溶解。
结论：溶解度实验数据表明，本发明化合物溶解性较好。
测试6：hERG测试方法
化合物对心脏的实验测试方法
在384孔板中依次加入化合物/阳性对照品/阴性对照品、含有hERG通道的膜片段、与hERG通道具有高度亲和力的示踪物，25℃，250rpm孵育4小时。用多功能酶标仪测量各孔的荧光偏振值，计算化合物对hERG通道的相对抑制率和50％抑制浓度(IC50)。
结论：hERG测试实验数据表明，本发明化合物对心脏的毒性小。
测试7：肝药酶诱导测试
细胞培养
所有孵育均在37℃、5％CO2和95％湿度条件的培养箱中进行。
冻存人肝细胞(Baltimore,MD,USA)复苏后，采用台盼蓝染色法和细胞计数器确定细胞数量和细胞活率。计数完毕后用预热的种板培养液将肝细胞稀释到每毫升中含70万个活细胞。将稀释好的肝细胞悬液按0.2mL/孔接种到预铺胶原的48孔板上，于培养箱中孵育培养至少4小时，待细胞呈贴壁状态，用含有2％基底基质胶的孵育培养液替换种板培养液。
每天用孵育培养液新鲜配制给药工作液，包括供试品(浓度不低于0.1μM)，CYP1A2，CYP2B6，CYP3A4的阳性诱导剂omeprazole，phenobarbital，rifampicin，稀释1000倍DMSO储备液得到。给药工作液的信息见下表。
Figure BDA0001707343080001921
待培养体系建立好后，弃去三明治培养基的上层培养液，于每个细胞培养孔中加入200μL已预热至37℃并新鲜配制的给药工作液(包含供试品、阳性对照，阴性对照和基质对照)，将细胞培养板放置于培养箱中继续培养24小时。培养24小时后，更换新鲜配制的给药工作液并继续培养24小时。整个孵育时间为48小时。每个药物浓度及对照浓度分别做三个平行。
待细胞与给药工作液孵育48小时后，弃去板中剩余的药物溶液，用0.5mL预热至37℃的HBSS溶液清洗细胞孔2次，于每孔加入100μL已预热至37℃的酶活标记底物工作液孵育30分钟。孵育30分钟后，每孔取出75μL上清样品加入到含有150μL终止液的96孔深孔板中。摇板10分钟，于4℃、3220g离心20分钟，然后取上清溶液按1:4的比例用含有0.1％甲酸的水溶液稀释。稀释后的样品摇板10分钟后，用液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)方法对代谢产物的生成量进行检测。
酶活性检测反应结束之后，弃去上清剩余溶液，并用0.5mL预热的HBSS清洗细胞。于每孔加入280μL含有1％β-巯基乙醇的裂解液RLT，封板，摇板10分钟后，转移至-80℃冰箱内保存。
细胞毒性实验
供试品的潜在毒性由肝细胞中乳酸脱氢酶(LDH)的释放量来评估。将与肝细胞孵育24小时和48小时后的给药工作液各自取出100μL，用商品化LDH试剂盒对其乳酸脱氢酶的浓度进行检测。细胞裂解溶液作为实验阳性对照，孵育培养液作为空白对照。
RNA分析检测
室温化冻样品板，将所有样品转移至新的48孔细胞培养板中。应用全自动核酸抽提工作站抽提RNA。在样品板的不同位置随机抽取超过样品总量10％的样品，运用ND2000微量分光光度计测定260nM与280nM的OD值，通过计算两者的比值来判断总RNA的纯度。反转录以得到cDNA。用CFX connectTM实时荧光定量PCR仪实时定量分析选择的基因。按如下程序设置反应条件：50℃两分钟；95℃十分钟；以下两步做40个循环：95℃十五秒，60℃一分钟。内源性对照18S rRNA作为内标。
样品分析检测
利用液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)方法测定经蛋白沉淀后肝细胞中三个CYP酶底物的代谢产物(Acetaminophen、Hydroxybupropion以及1’-Hydroxymidazolam)的浓度。分析方法将在附录中进行详细描述。
基因表达数据计算
该项目采用ΔCt相对定量的方法来比较不同处理组间基因表达的差异，以18SrRNA为内参基因来校正每个样品的基因表达量。目的基因的Ct值减去内参基因的Ct值则为ΔCt，即Ct目的基因–Ct18S＝ΔCt。用处理组的ΔCt值减去空白对照组的ΔCt值则为ΔΔCt，即ΔCt处理组–ΔCt空白对照组＝ΔΔCt。最后以2-ΔΔCt的方法进行统计分析，比较处理组与空白对照组间的倍数的变化。
酶活性数据计算
实验数据显示了CYP1A2，CYP2B6和CYP3A4的酶代谢产物的生成量。酶活性的改变是通过比较在化合物存在或不存在的条件下相应细胞色素酶的诱导倍数来表现的。诱导倍数的计算方法及与对照化合物的诱导比率的计算方法如下：
诱导倍数＝供试品处理过的样品中的酶活性/基质对照处理过的样品中的酶活性
与对照化合物的诱导比率＝(供试品处理过的样品的诱导倍数-1)/(对照化合物处理过的样品的诱导倍数-1)×100％
结论：肝药酶诱导测试实验数据表明，本发明化合物对肝药酶基本无诱导作用。
测试8：人血清对化合物抗HBV药效影响实验
实验原理
HepG2.2.15细胞的染色体整合有完整的HBV基因组，并稳定表达病毒RNA和病毒蛋白质。HepG2.2.15细胞能够向培养基中分泌成熟的乙肝病毒颗粒、HBsAg和HBeAg。HepG2.2.15细胞分泌的病毒DNA可以通过qPCR的方法来定量，在测试化合物处理的同时加入不同浓度的人血清，并由此检测人血清对化合物抗病毒药效的影响。
实验方法：
HepG2.2.15细胞的化合物处理
步骤1：96孔细胞培养板中铺HepG2.2.15细胞15000个每孔，每孔200μL细胞培养基。
步骤2：在37℃，5％CO2细胞培养箱中培养3天至细胞长至满孔。
步骤:3：在测试第0天，弃掉旧的培养基并加入200μL新鲜的含有2％FBS和不同人血清(HS)浓度的检测培养基，包括0％HS、5％HS、10％HS、20％HS、40％HS和50％HS。
步骤4：抗病毒实验中化合物配制和细胞处理：用DMSO溶解化合物至30mM，进一步用DMSO稀释化合物到800μM，然后进行8个稀释度的4倍稀释，最高浓度为800μM。加系列稀释的化合物1μL每孔到步骤3准备的细胞板中，实验最高终浓度为4μM(200倍稀释)。
步骤5：实验设定在2％FBS条件下TDF(富马酸替诺福韦二吡呋酯,Selleck,CatS1400)作为阳性对照化合物，最高浓度为4μM。阴性对照孔加入1μLDMSO，其实验终浓度为0.5％。
步骤6：96孔细胞测试板在37℃CO2培养箱中孵育11天，每隔一天(第2，4，6，8，10天)换一次液，并加入1μL新鲜配置的化测试合物，方法见步骤3到5。
步骤7：在第11天每孔取150μL上清作病毒DNA的qPCR检测检测。
步骤8：细胞毒实验中化合物配制和细胞处理：用Bravo liquid handling system配制系列稀释的化合物，11个稀释度，3倍稀释，最高浓度为30mM。用Echo550加系列稀释的化合物0.25μL每孔到384孔细胞毒细胞板中(Greiner 781098)。准备HepG2.2.15细胞，并重悬于不同浓度人血清浓度(50％，40％，20％，10％，5％和0％)的培养基中。加入50μL(4000个细胞)每孔以上制备的HepG2.2.15细胞到384孔细胞毒细胞板中，实验最高终浓度为150μM(200倍稀释)。37℃CO2培养箱中孵育4天后进行细胞毒测试。
qPCR方法检测病毒基因组DNA
步骤1：将20％HS实验条件下的上清液用DPBS作2倍稀释，40％HS实验条件下的上清液用DPBS作4倍稀释，50％HS实验条件下的上清液用DPBS作5倍稀释。混匀后取1μL进行qPCR检测。
步骤2：0％HS，5％HS和10％HS实验条件下的上清液直接取1μL进行qPCR检测。
步骤3：按以下成分配制qPCR反应体系：
SYBR Premix Ex TaqTM II(2×) 10μL
HBV-For-202(10μM) 0.8μL
HBV-Rev-315(10μM) 0.8μL
ROX Reference Dye(50×) 0.4μL
病毒上清 1μL
加水至 20L
步骤4：按以下条件设置ABI ViiA7qPCR仪
阶段1：
Reps：95℃，30s，1个循环
阶段2：
Reps：95℃，5s和60℃，34s，40个循环
添加溶解曲线
化合物的细胞毒作用检测
步骤1：平衡PromegaCelltiter-Glo试剂至室温。
步骤2：弃去细胞毒实验板培养基，每孔加入50μL DPBS。
步骤3：每孔加入10μL CellTiter-Glo试剂。
步骤4：振板仪上振2分钟。
步骤5：室温避光平衡10分钟。
步骤6：在Envision读板仪上读数(0.1秒/孔)
结果分析
用包含HBV基因组的质粒(病毒拷贝数:2×10E6,2×10E5,2×10E4,2×10E3)做标准曲线，并以标准曲线来计算病毒拷贝数。用Graphpad Prism 5软件处理数据并绘制浓度-病毒拷贝数曲线，通过四参数非线性回归模型计算EC50。细胞毒性％＝100-(检测值/DMSO对照孔平均值×100)。细胞毒性％数据用Graphpad Prism5软件处理并绘制曲线，通过四参数非线性回归模型计算CC50。
结论：实验数据表明，人血清对本发明化合物抗病毒药效的影响较小，说明本发明化合物在人体可起到良好的抗病毒效果。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (20)

1.一种化合物，其为如式(I)或(Ia)所示的化合物或如式(I)或(Ia)所示的化合物的立体异构体或药学上可接受的盐，
Figure FDA0002479056990000011
其中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、C1-4卤代烷基；
R3为咪唑基或噻唑基，其中所述咪唑基和噻唑基各自独立地未被取代或被1个或2个C1-4烷基所取代；
W为N；
X1为-C(＝O)-；
R4为-(CR7R8)j-R5-L-R6；
R5为C2-8炔基、5-10个环原子组成的杂芳基、苯基或萘基，其中所述C2-8炔基、5-10个环原子组成的杂芳基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1-4烷氧基、C1-4烷基、HOOC-(CR7R8)h-或C1-4烷氧基-C(＝O)-的取代基所取代；
R6为5-10个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-8炔基、5-10个环原子组成的杂芳基、苯基或萘基，其中所述5-10个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-8炔基、5-10个环原子组成的杂芳基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rw所取代；
L为一个单键、-O-、-S(＝O)t-、-C(＝O)-、-NH-、-(CR7R8)j-或-O-(CR7R8)j-；
各Rw独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(＝O)-、RcRdP(＝O)-、R10-S(＝O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、氨基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C2-12炔基、C6-10芳基、3-10个环原子组成的杂环基或5-10个环原子组成的杂芳基，其中所述氨基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-中的C1-8烷氧基、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C2-12炔基、C6-10芳基、3-10个环原子组成的杂环基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rx所取代；
各R10和R11独立地为RaRbN-、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基或4-6个环原子组成的杂环基，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基或3-12个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Ry所取代；
各R12独立地为OH、HOOC-、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基或4-6个环原子组成的杂环基，其中所述C1-8烷基、C1-8烷氧基和C3-7环烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rz所取代；
各R13独立地为C1-8烷基或C3-7环烷基，其中所述C1-8烷基和C3-7环烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rg所取代；
各Rx、Ry、Rz和Rg独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、氨基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C2-12炔基、C6-10芳基、3-12个环原子组成的杂环基或5-10个环原子组成的杂芳基，其中所述氨基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-中的C1-8烷氧基、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C2-12炔基、C6-10芳基和3-12个环原子组成的杂环基和5-10 个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-8烷氧基、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-8烷基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、HOOC-(CR7R8)h-、C6-10芳基-C1-4亚烷基或3-12个环原子组成的杂环基，其中所述C1-8烷基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C3-7环烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基中的C6-10芳基和3-12个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-8烷基、(C1-6烷基)2NC(＝O)-、C1-8烷氧基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
各R7、R8和R9独立地为氢、氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基-OC(＝O)-、羧基、羧基-C1-3亚烷基、羟基C1-4烷基或C1-4卤代烷基，或R7、R8和与它们相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或羰基；
各f、m和h独立地为0、1、2、3或4；
各n独立地为1、2、3或4；
各t独立地为0、1或2；
各j独立地为0、1、2或3；
所述的各5-10个环原子组成的杂环基、3-10个环原子组成的杂环基、4-6个环原子组成的杂环基和3-12个环原子组成的杂环基独立地为非芳香族的杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)或式(IIa)所示结构：
Figure FDA0002479056990000021
其中，各R1和R1a独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，其中，R5为C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、9-10个环原子组成的杂芳基、苯基或萘基，其中所述C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、9-10个环原子组成的杂芳基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-3烷氧基-C(＝O)-的取代基所取代；
R6为5-6个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基或萘基，其中所述5-6个环原子组成的杂环基、C3-6环烷基、C2-6炔基、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rw所取代；所述的5-6个环原子组成的杂环基为非芳香族的杂环基。
4.根据权利要求1所述 的化合物，其中，R5为乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、炔戊基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、苯基或萘基，其中所述乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、炔戊基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、CN、OH、C1-3烷氧基、C1-3烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-3烷氧基-C(＝O)-的取代基所取代；
R6为吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、炔戊基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、苯基或萘基，其中所述吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、炔戊基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rw所取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Rw独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(＝O)-、RcRdP(＝O)-、R10-S(＝O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6炔基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂环基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-中的C1-6烷氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6炔基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂环基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rx所取代；所述的5-6个环原子组成的杂环基为非芳香族的杂环基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Rw独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(＝O)-、RcRdP(＝O)-、R10-S(＝O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、氨基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-4炔基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述氨基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-中的C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-4炔基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rx所取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R10和R11独立地为RaRbN-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或5-6个环原子组成的杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和5-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Ry所取代；
各R12独立地为OH、HOOC-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4个环原子组成的杂环基或5-6个环原子组成的杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4个环原子组成的杂环基和5-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rz所取代；
各R13独立地为C1-6烷基或C3-6环烷基其中所述C1-6烷基或C3-6环烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rg所取代；
所述的各4个环原子组成的杂环基和5-6个环原子组成的杂环基独立地为非芳香族的杂环基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R10和R11独立地为RaRbN-、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Ry所取代；
各R12独立地为OH、HOOC-、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rz所取代；
各R13独立地为C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rg所取代。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Rx、Ry、Rz和Rg独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6炔基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂环基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-中的C1-6烷氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6炔基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂环基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；
所述的5-6个环原子组成的杂环基为非芳香族的杂环基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Rx、Ry、Rz和Rg独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、氨基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-4炔基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述氨基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-中的C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-4炔基、苯基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异恶唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、HOOC-(CR7R8)h-、苯基-C1-3亚烷基或5-6个环原子组成的杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基-C1-3亚烷基和5-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-6烷基、(C1-4烷基)2NC(＝O)-、C1-6烷氧基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-6烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；所述的5-6个环原子组成的杂环基为非芳香族的杂环基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、HOOC-(CR7R8)h-、苯基-亚甲基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基-亚甲基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-4烷基、(CH3)2NC(＝O)-、(CH2CH3)2NC(＝O)-、CH3CH2N(CH3)C(＝O)-、C1-4烷氧基、HOOC-(CR7R8)h-和C1-4烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代。
13.一种化合物，其包含以下其中之一的结构：
Figure FDA0002479056990000051
Figure FDA0002479056990000061
Figure FDA0002479056990000071
Figure FDA0002479056990000081
Figure FDA0002479056990000091
Figure FDA0002479056990000101
Figure FDA0002479056990000111
Figure FDA0002479056990000121
Figure FDA0002479056990000131
Figure FDA0002479056990000141
Figure FDA0002479056990000151
Figure FDA0002479056990000161
Figure FDA0002479056990000171
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Figure FDA0002479056990000191
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Figure FDA0002479056990000211
Figure FDA0002479056990000221
Figure FDA0002479056990000231
Figure FDA0002479056990000241
Figure FDA0002479056990000251
Figure FDA0002479056990000261
Figure FDA0002479056990000271
Figure FDA0002479056990000281
Figure FDA0002479056990000291
Figure FDA0002479056990000301
Figure FDA0002479056990000311
Figure FDA0002479056990000321
Figure FDA0002479056990000331
Figure FDA0002479056990000341
Figure FDA0002479056990000351
Figure FDA0002479056990000361
Figure FDA0002479056990000371
Figure FDA0002479056990000381
Figure FDA0002479056990000391
Figure FDA0002479056990000401
Figure FDA0002479056990000411
Figure FDA0002479056990000421
Figure FDA0002479056990000431
Figure FDA0002479056990000432
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，包含权利要求1-13任意一项所述的化合物，及其药学上可接受的辅料。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其更进一步地包含其它抗HBV药物。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述其它抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述其它抗HBV药物为拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯，恩替卡韦、阿德福韦酯、Alfaferone、Alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法普洛韦、干扰素、宝甘灵CP、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-A、西佐喃、Euforavac、安普利近、Phosphazid、Heplisav、干扰素α-2b、左旋咪唑或丙帕锗。
18.权利要求1-13任意一项所述的化合物或权利要求14-17任意一项所述的药物组合物在制备预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。
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