CN109096348B - 一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法 - Google Patents

一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法，制备方法包括：(1)在缚酸剂存在下使式(Ⅰ)所示的化合物与取代基磺酸酐和/或取代基磺酰卤发生酯化反应，生成式(II)所示的化合物；(2)使式(II)所示的化合物在酸性条件下进行开环反应，生成式(Ⅲ)所示的化合物；(3)使式(Ⅲ)所示的化合物与一卤化苄在碱性条件下进行苄基化反应，生成式(IV)所示的化合物；(4)使式(IV)所示的化合物与碱金属叠氮化盐进行叠氮化反应，生成式(Ⅴ)所示的化合物，及使式(Ⅴ)所示的化合物在乙酸酐和三氟乙酸的混合溶液中发生内醚开环和乙酰化反应，生成式(Ⅵ)所示的化合物；本发明的方法可取得理想的产物收率，且原料廉价易得，三废较少。

Description

一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法
技术领域
本发明属于糖化学合成领域，尤其涉及一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法。
背景技术
磺达肝癸钠(Fondaparinux sodium)是一种人工合成的肝素五糖类药物，是由法国Sanofi Winthrop Industrie研制生产的第一个抗凝血酶依赖性的Xa因子的间接抑制剂。化学结构式如下式(用D、E、F、G、H分别代表从左至右的5个单糖片段)。
Figure BDA0001796950220000011
磺达肝癸钠全合成路线较长，反应步数由50步到超过70步不等。目前主要的构建策略为(D+EF)+GH和D+(EF+GH)两种，其中，如下结构(式VI)是引入D单糖片段的一个重要中间体，式VI的中文名称为1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖(英文名称为1,6-di-O-acetyl-2-deoxy-2-azido-3,4-di-O-benzyl-α,β-D-glucopyranose)：
Figure BDA0001796950220000012
式VI主要通过以下的两种方式参与各种对接，构建磺达肝癸钠分子结构：
第一种：中间体片段(式VI)在氨水作用下选择性脱去C1位乙酰基，然后与三氯乙腈反应得到如下片段结构(式VII)：
Figure BDA0001796950220000021
式VII与EF二糖片段的中间体对接，形成D+EF三糖片段的中间体，然后与GH二糖片段的中间体对接，形成(D+EF)+GH五糖的中间体，最后经过一系列的脱保护和磺酸化等反应，制备磺达肝癸钠，具体工艺步骤参阅文献《ChemMedChem，2014，vol.9，pp.1071-1080》。
第二种：中间体片段(式VI)在33％溴化氢的乙酸溶液中反应，生成中间体结构片段(式VIII)：
Figure BDA0001796950220000022
式VIII与EF+GH四糖片段的中间体对接，形成D+(EF+GH)五糖中间体，再经过一系列脱保护和磺酸化反应，制备磺达肝癸钠，专利US20140336369公开详细工艺路线。
现有技术对中间体片段(式VI)有多个制备方法：
方法一：专利US20120116066、WO2013115817公开的制备方法，以3,4,6-三-O-乙酰基-D-葡萄糖烯为原料，通过多步反应制备单糖片段(式VI)，如下所示：
Figure BDA0001796950220000023
Figure BDA0001796950220000031
方法二：专利US20170015695、EP2374809公开的制备方法，以方法一相同的原料为起始物，通过相同的前两步反应得到碘代物中间体1,6-脱水-2-脱氧-2-碘-β-D-吡喃葡萄糖后，进行叠氮化、苄基化、内醚开环和乙酰化反应，如下所示：
Figure BDA0001796950220000032
以上的两种方法中，由于几个羟基未受保护而进行碘代反应，使整个制备过程产生副反应较多、生成各种复杂的杂质，带到往下各步的中间体和产品，进而影响了产品的质量和收率，不利于工业化大生产。
方法三：专利WO2012172104报道的方法是以1,6:2,3-双脱水-β-D-吡喃葡萄糖为原料，首先苄基化保护，制备1,6:2,3-双脱水-4-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，往下各步与方法一相同：
Figure BDA0001796950220000033
此方法的弊端在于原料不易获得，且制备难度较大，成本较高，阻碍产业化推广。
方法四：文献《化学试剂，2016，vol.38(11)，pp.1115-1117,1124》报道一种制备方法如下所示，其中需要用到昂贵的1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐(ImSO2N3·HCl)，不利于放大生产：
Figure BDA0001796950220000041
方法五：文献《Heterocycles，2012，vol.84(2)，pp.1335-1343》报道的制备方法如下所示，其中，第2步的氨基转化为叠氮基的反应，杂质较多，需要用层析柱纯化分离，成本较高，不利于工业化生产：
Figure BDA0001796950220000042
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的磺达肝癸钠单糖中间体1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其能够得到较为理想的产物收率，且三废较少，适于工业化大规模生产。
本发明同时还提供了另一种磺达肝癸钠单糖中间体1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：
一种式(Ⅴ)结构所示的1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在缚酸剂存在下，使式(Ⅰ)所示的化合物与取代基磺酸酐和/或取代基磺酰卤发生酯化反应，生成式(II)所示的化合物；
Figure BDA0001796950220000051
所述取代基磺酸酐为如下式(a)所示的化合物：X-SO2-O-SO2-X，式(a)；所述取代基磺酰卤为如下式(b)所示的化合物：X-SO2-X1，式(b)；式(a)和式(b)中，X为未被取代的或被选自氟、氯和溴中的一个或多个所取代的C1-6的烷基，或，X为未被取代的或被选自C1-3的烷基、氟、氯和溴中的一个或多个所取代的苯基；式(b)中，X1为氟、氯、溴或碘；
(2)使式(II)所示的化合物在酸性条件下进行开环反应，生成式(Ⅲ)所示的化合物；
Figure BDA0001796950220000052
(3)使式(Ⅲ)所示的化合物与一卤化苄在碱性条件下进行苄基化反应，生成式(IV)所示的化合物；
Figure BDA0001796950220000053
(4)使式(IV)所示的化合物与碱金属叠氮化盐进行叠氮化反应，生成式(Ⅴ)所示的化合物；
Figure BDA0001796950220000054
根据本发明的一些优选方面，式(a)和式(b)中，X为甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、五氟乙基、苯基或对甲基苯基。
在本发明的一些具体实施方式中，所述取代基磺酸酐为三氟甲磺酸酐，所述取代基磺酰卤为对甲基苯磺酰氯或甲基磺酰氯。
根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，控制所述酯化反应在温度-20～20℃下进行。
根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，控制所述酯化反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、丙酮和甲苯中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，所述缚酸剂为选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、苄胺、苯乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、四甲基胍、二异丙胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基***啉、N-乙基***啉、8-羟基喹啉、哌嗪和N-甲基哌嗪中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，所述式(Ⅰ)所示的化合物、所述取代基磺酸酐和/或取代基磺酰卤、所述缚酸剂的投料摩尔比为1.0︰1.2-1.5︰1.5-2.5。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，控制所述开环反应在温度20～50℃下进行。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，控制所述开环反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自甲苯、二甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，所述酸性条件通过加入选自硫酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种酸性物质形成，所述式(II)所示的化合物与所述酸性物质的投料摩尔比为1.0︰0.01-0.1。
根据本发明的一些优选方面，步骤(3)中，控制所述苄基化反应在温度20-70℃下进行。
根据本发明的一些具体且优选的方面，步骤(3)中，所述一卤化苄为溴化苄和/或氯化苄。
根据本发明的一些优选方面，步骤(3)中，控制所述苄基化反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环和甲基叔丁基醚中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些优选方面，步骤(3)中，所述碱性条件通过加入选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸铯中的一种或多种碱性物质形成。更优选地，所述式(Ⅲ)所示的化合物、所述一卤化苄和所述碱性物质的投料摩尔比为1.0︰3.0-6.0︰4.0-8.0。
根据本发明的一些优选方面，步骤(4)中，控制所述叠氮化反应在温度60-95℃下进行。
根据本发明的一些具体且优选的方面，步骤(4)中，所述碱金属叠氮化盐为叠氮化钠和/或叠氮化钾。
根据本发明的一些优选方面，步骤(4)中，所述式(IV)所示的化合物与所述碱金属叠氮化盐的投料摩尔比为1.0︰1.3-1.9。
根据本发明的一些优选方面，步骤(4)中，控制所述叠氮化反应在水和有机溶剂的混合体系中进行，所述水与所述有机溶剂的投料体积比为1.0︰10-300，所述有机溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇和正丁醇中的一种或多种的组合。
本发明提供的又一技术方案：一种式(Ⅵ)结构所示的1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(ⅰ)按照如上述所述的方法制备式(Ⅴ)所示的化合物；
(ⅱ)使式(Ⅴ)所示的化合物在乙酸酐和三氟乙酸的混合溶液中发生内醚开环和乙酰化反应，生成式(Ⅵ)所示的化合物；
Figure BDA0001796950220000071
根据本发明的一些优选方面，步骤(ⅱ)中，控制所述内醚开环和乙酰化反应在温度50-80℃下进行。
根据本发明，步骤(ⅱ)也可按照现有技术中常规方法和条件进行。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明创新地以1,6:3,4-双脱水-β-D-吡喃葡萄糖(式(I)所示的化合物)作为起始原料，并且优先使其C3、C4位得到有效保护，进而能够不影响各步反应得到中间体，使得往下的各步反应减少了副反应的发生，提升了目的产物收率，且反应过程中杂质少，无污染物产生，绿色环保，同时反应过程可控，原料廉价易得，适于工业化大生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
下述中，如无特殊说明，所有的原料均来自于商购或者通过本领域的常规方法制备而得。其中原料化合物1,6:3,4-双脱水-β-D-吡喃葡萄糖(式I)(CAS号：3868-04-0)可通过由D-葡萄烯糖(CAS号：13265-84-4)进行碘代和成环反应制备得到，参见文献《EuropeanJournal of Organic Chemistry，2005，21，pp.4557-4562》对相同化合物的制备方法。下述中，浓硫酸是指质量百分数为98％的硫酸水溶液。
下述实施例中合成路线如下所示：
Figure BDA0001796950220000081
实施例1
例1-1：制备1,6:3,4-双脱水-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(式(II)所示的化合物，X为三氟甲基)：
将1,6:3,4-双脱水-β-D-吡喃葡萄糖(25.0g，式(Ⅰ)所示的化合物)、N,N-二异丙基乙胺(33.6g)溶于丙酮(400mL)，降温至-20℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(58.7g)的丙酮(100mL)溶液，-20℃搅拌反应1h，反应完毕，滴加水淬灭反应液，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经异丙醇重结晶，得到1,6:3,4-双脱水-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(40.7g)，收率85％，纯度为98.5％。
例1-2：制备1,6-脱水-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(式(Ⅲ)所示的化合物)：
将1,6:3,4-双脱水-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(40.0g)溶于二甲苯(350mL)，缓慢滴加浓硫酸(0.14g)，40℃搅拌反应4h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到1,6-脱水-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(38.3g)，收率90％，纯度为98.7％。
例1-3：制备1,6-脱水-2-O-三氟甲磺酰基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(式(IV)所示的化合物)：
将1,6-脱水-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(35.0g)、氢氧化钠(19.0g)溶于N,N-二甲基乙酰胺(450mL)，滴加溴化苄(61.0g)的N,N-二甲基乙酰胺溶液(50mL)，保温50℃反应8h至反应完全，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得1,6-脱水-2-O-三氟甲磺酰基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(46.8g)，收率83％，纯度为97.5％。
例1-4：制备1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(式(Ⅴ)所示的化合物)：
将1,6-脱水-2-O-三氟甲磺酰基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(45.0g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)，滴加叠氮化钠(8.0g)的水溶液(15mL)，保温95℃反应20h至反应完全，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(31.4g)，收率90％，纯度为98.1％。
例1-5：制备1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖(式(Ⅵ)所示的化合物)：
反应瓶中加入1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(30.0g)，滴加乙酸酐(25.0g)和三氟乙酸(14.0g)，保温80℃反应6h至反应完全，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(28.8g)，收率75％，纯度为99.3％。
实施例2
例2-1：制备1,6:3,4-双脱水-2-O-对甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(式(II)所示的化合物，X为对甲基苯基)：
将1,6:3,4-双脱水-β-D-吡喃葡萄糖(55.0g)、三乙胺(77.2g)溶于1,2-二氯乙烷(600mL)，冰浴冷却0℃左右，缓慢滴加对甲苯磺酰氯(94.6g)的1,2-二氯乙烷(200mL)溶液，0℃搅拌反应4h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到1,6:3,4-双脱水-2-O-对甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(100.2g)，收率88％，纯度为98.3％。
例2-2：制备1,6-脱水-2-O-对甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(式(Ⅲ)所示的化合物)：
1,6:3,4-双脱水-2-O-对甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(100.0g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1L)，缓慢滴加冰醋酸(1.0g)，50℃搅拌反应1h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到1,6-脱水-2-O-对甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(94.4g)，收率89％，纯度为98.3％。
例2-3：制备1,6-脱水-2-O-对甲苯磺酰基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(式(IV)所示的化合物)：
将1,6-脱水-2-O-对甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(90.0g)、氢氧化钾(111.7g)溶于乙腈(1L)，滴加溴化苄(243.3g)的乙腈溶液(200mL)，保温70℃反应4h至反应完全，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得1,6-脱水-2-O-对甲苯磺酰基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(113.0g)，收率80％，纯度为97.7％。
例2-4：制备1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(式(Ⅴ)所示的化合物)：
将1,6-脱水-2-O-对甲苯磺酰基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(113.0g)溶于异丙醇(1L)，滴加叠氮化钠(25.1g)的水溶液(40mL)，保温60℃反应48h至反应完全，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(71.1g)，收率85％，纯度为98.4％。
例2-5：制备1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖(式(Ⅵ)所示的化合物)：
反应瓶中加入1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(70g)，滴加乙酸酐(68.1g)和三氟乙酸(54.3g)，保温60℃反应8h至反应完全，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(70.7g)，收率79％，纯度为99.2％。
实施例3
例3-1：制备1,6:3,4-双脱水-2-O-甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(式(II)所示的化合物，X为甲基)：
将1,6:3,4-双脱水-β-D-吡喃葡萄糖(110.0g)、吡啶(150.9g)溶于二氯甲烷(1.2L)，缓慢滴加甲基磺酰氯(131.1g)的二氯甲烷(200mL)溶液，20℃搅拌反应6h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到1,6:3,4-双脱水-2-O-甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(145.9g)，收率86％，纯度为98.3％。
例3-2：制备1,6-脱水-2-O-甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(式(Ⅲ)所示的化合物)：
将1,6:3,4-双脱水-2-O-甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(145.0g)溶于甲苯(1L)，缓慢滴加三氟乙酸(7.4g)，20℃搅拌反应6h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到1,6-脱水-2-O-甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(142.6g)，收率91％，纯度为98.1％。
例3-3：制备1,6-脱水-2-O-甲磺酰基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(式(IV)所示的化合物)：
将1,6-脱水-2-O-甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(140.0g)、叔丁醇钾(523.1g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5L)，滴加溴化苄(598.0g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1L)，保温20℃反应12h至反应完全，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得1,6-脱水-2-O-甲磺酰基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(200.9g)，收率82％，纯度为97.6％。
例3-4：制备1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(式(Ⅴ)所示的化合物)：
将1,6-脱水-2-O-甲磺酰基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(200.0g)溶于乙醇(1.7L)，滴加叠氮化钠(58.8g)的水溶液(80mL)，保温70℃反应24h至反应完全，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(153.8g)，收率88％，纯度为98.2％。
例3-5：制备1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖(式(Ⅵ)所示的化合物)：
反应瓶中加入1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(150.0g)，滴加乙酸酐(116.7g)和三氟乙酸(60.5g)，保温50℃反应12h至反应完全，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(155.3g)，收率81％，纯度为99.3％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种式(Ⅴ)结构所示的1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在缚酸剂存在下，使式(Ⅰ)所示的化合物与取代基磺酸酐和/或取代基磺酰卤发生酯化反应，生成式(Ⅱ)所示的化合物；
Figure FDA0002424712560000011
所述取代基磺酸酐为如下式(a)所示的化合物：X-SO2-O-SO2-X，式(a)；所述取代基磺酰卤为如下式(b)所示的化合物：X-SO2-X1，式(b)；式(a)和式(b)中，X为未被取代的或被选自氟、氯和溴中的一个或多个所取代的C1-6的烷基，或，X为未被取代的或被选自C1-3的烷基、氟、氯和溴中的一个或多个所取代的苯基；式(b)中，X1为氟、氯、溴或碘；
(2)使式(Ⅱ)所示的化合物在酸性条件下进行开环反应，生成式(Ⅲ)所示的化合物；
Figure FDA0002424712560000012
(3)使式(Ⅲ)所示的化合物与一卤化苄在碱性条件下进行苄基化反应，生成式(Ⅳ)所示的化合物；
Figure FDA0002424712560000013
(4)使式(Ⅳ)所示的化合物与碱金属叠氮化盐进行叠氮化反应，生成式(Ⅴ)所示的化合物；
Figure FDA0002424712560000014
步骤(4)中，控制所述叠氮化反应在温度60-95℃下进行，所述碱金属叠氮化盐为叠氮化钠和/或叠氮化钾，所述式(Ⅳ)所示的化合物与所述碱金属叠氮化盐的投料摩尔比为1.0︰1.3-1.9；控制所述叠氮化反应在水和有机溶剂的混合体系中进行，所述水与所述有机溶剂的投料体积比为1.0︰10-300，所述有机溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇和正丁醇中的一种或多种的组合；
其中所述叠氮化反应的操作方式为：将所述式(Ⅳ)所示的化合物溶于所述有机溶剂中，然后滴加所述碱金属叠氮化盐的水溶液，反应。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅴ)结构所示的1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，式(a)和式(b)中，X为甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、五氟乙基、苯基或对甲基苯基。
3.根据权利要求1所述的式(Ⅴ)结构所示的1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，控制所述酯化反应在温度-20～20℃下进行。
4.根据权利要求1所述的式(Ⅴ)结构所示的1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，控制所述酯化反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、丙酮和甲苯中的一种或多种的组合。
5.根据权利要求1所述的式(Ⅴ)结构所示的1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缚酸剂为选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、苄胺、苯乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、四甲基胍、二异丙胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基***啉、N-乙基***啉、8-羟基喹啉、哌嗪和N-甲基哌嗪中的一种或多种的组合；和/或，步骤(1)中，所述式(Ⅰ)所示的化合物、所述取代基磺酸酐和/或取代基磺酰卤、所述缚酸剂的投料摩尔比为1.0︰1.2-1.5︰1.5-2.5。
6.根据权利要求1所述的式(Ⅴ)结构所示的1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，控制所述开环反应在温度20～50℃下进行；和/或，步骤(2)中，控制所述开环反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自甲苯、二甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合；和/或，步骤(2)中，所述酸性条件通过加入选自硫酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种酸性物质形成，所述式(Ⅱ)所示的化合物与所述酸性物质的投料摩尔比为1.0︰0.01-0.1。
7.根据权利要求1所述的式(Ⅴ)结构所示的1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，控制所述苄基化反应在温度20-70℃下进行；和/或，步骤(3)中，所述一卤化苄为溴化苄和/或氯化苄；和/或，步骤(3)中，控制所述苄基化反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环和甲基叔丁基醚中的一种或多种的组合；和/或，步骤(3)中，所述碱性条件通过加入选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸铯中的一种或多种碱性物质形成，所述式(Ⅲ)所示的化合物、所述一卤化苄和所述碱性物质的投料摩尔比为1.0︰3.0-6.0︰4.0-8.0。
8.一种式(Ⅵ)结构所示的1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(ⅰ)按照如权利要求1-7中任一项权利要求所述的方法制备式(Ⅴ)所示的化合物；
(ⅱ)使式(Ⅴ)所示的化合物在乙酸酐和三氟乙酸的混合溶液中发生内醚开环和乙酰化反应，生成式(Ⅵ)所示的化合物；
Figure FDA0002424712560000031
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021083735A1 (en) * 2019-10-29 2021-05-06 Hepoligo Solutions Aps Process for the production of 1,6-anhydro sugars

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0881486A (ja) * 1994-09-14 1996-03-26 Kuraray Co Ltd Ｄ−マンノサミン誘導体の製造方法
EP2374810A1 (en) * 2010-03-16 2011-10-12 Adamed sp. z o.o. A process for the preparation of 1,6-anhydro-2-azido-3,4-di-O-benzyl-2-deoxy-D-glucopyranose
WO2013003001A1 (en) * 2011-06-28 2013-01-03 Apicore, Llc Process for preparing heparinoids and intermediates useful in the synthesis thereof
TW201400494A (zh) * 2012-03-22 2014-01-01 Otsuka Pharma Co Ltd 寡糖化合物之製造方法
CN104144938A (zh) * 2012-02-02 2014-11-12 可靠生物医药公司 用于制造磺达肝素钠的有效和可扩缩方法
CN104619712A (zh) * 2012-06-05 2015-05-13 中央研究院 制备磺达肝素的方法和中间体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8420790B2 (en) * 2009-10-30 2013-04-16 Reliable Biopharmaceutical Corporation Efficient and scalable process for the manufacture of Fondaparinux sodium
US9346844B2 (en) * 2013-07-25 2016-05-24 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for the production of fondaparinux sodium

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0881486A (ja) * 1994-09-14 1996-03-26 Kuraray Co Ltd Ｄ−マンノサミン誘導体の製造方法
EP2374810A1 (en) * 2010-03-16 2011-10-12 Adamed sp. z o.o. A process for the preparation of 1,6-anhydro-2-azido-3,4-di-O-benzyl-2-deoxy-D-glucopyranose
WO2013003001A1 (en) * 2011-06-28 2013-01-03 Apicore, Llc Process for preparing heparinoids and intermediates useful in the synthesis thereof
CN104144938A (zh) * 2012-02-02 2014-11-12 可靠生物医药公司 用于制造磺达肝素钠的有效和可扩缩方法
TW201400494A (zh) * 2012-03-22 2014-01-01 Otsuka Pharma Co Ltd 寡糖化合物之製造方法
CN104619712A (zh) * 2012-06-05 2015-05-13 中央研究院 制备磺达肝素的方法和中间体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Highly Efficient and Versatile Synthesis of Some Important Precursors from 1,6-Anhydrous-β-D-glucopyranose as a Green Starting Material;WEI Guohua et al.;《Chinese Journal of Chemistry》;20090827;第27卷(第8期);第1589-1592页 *
Regioselective De-O-benzylation with Lewis Acids;Hiroshi Hori et al.;《J. Org. Chem.》;19890301;第54卷(第6期);第1346-1353页 *
Synthesis and in vitro cytotoxicity of acetylated 3-fluoro,4-fluoro and 3,4-difluoro analogs of D-glucosamine and D-galactosamine;Štěpán Horník et al.;《Beilstein J. Org. Chem.》;20160420;第12卷;第750-759页 *

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