CN109082378A - 骨软骨微流控芯片培养设备、包含其的骨软骨微流控芯片分析设备 - Google Patents
骨软骨微流控芯片培养设备、包含其的骨软骨微流控芯片分析设备 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种骨软骨微流控芯片培养设备、包含其的骨软骨微流控芯片分析设备；所述骨软骨微流控芯片培养设备包括骨软骨培养层、与骨软骨培养层相连通的营养液通道和与骨软骨培养层相连通的细胞代谢液通道。本发明提供的骨软骨微流控芯片培养设备实现了软骨、骨和钙化层三层结构的构建和后续的培养过程，充分体现了仿生特点，能够模拟真实的骨软骨生长环境，能够同时实现骨和软骨再生的培养以及后续的分析。
Description
技术领域
本发明属于培养设备技术领域，涉及一种骨软骨微流控芯片培养设备、包含其的骨软骨微流控芯片分析设备。
背景技术
骨软骨缺损是一种临床上常见疾病，多由创伤或者骨病造成，严重影响患者的生活。随着对组织工程骨软骨研究的深入，一体化构建复合型骨软骨支架已经取得了较好的动物实验结果，但对干细胞诱导骨软骨分化和骨软骨损伤机理等领域的研究仍缺乏高效的分析手段和研究方法。
基于此，对人体正常骨软骨形态结构及生理功能进行深入研究发现，发现骨软骨包括软骨、骨和钙化层。软骨区域无血液、淋巴及神经，仅包含单一软骨细胞，细胞外基质细胞比高并且缺少局部祖细胞，关节软骨自身修复能力差，氧和营养含量较低；软骨区域的主要功能为缓冲分解应力，保护软骨下骨不受损伤。骨区域氧和营养含量丰富，主要起对关节软骨的支撑作用。钙化层是一层100-300μm的半透膜结构，主要起连接、支撑、隔离、机械耦合、缓冲分散应力及维持细胞微环境的作用。CN101314765A公开了一种有不同曲面的人工软骨或骨软骨体外培养的方法和生物反应器，包括具备O2、CO2和温度调节、细胞培养的培养箱，及保持培养液新鲜的灌流等条件和培养液中加入活性因子，将有不同曲面的培养物坯件固定于培养室底板，在培养期间，培养物同时受到滚动载荷与滑动载荷同时作用，培养物培养成软骨组织或骨软骨组织；该培养过程较复杂且条件不易控制。随着对人体正常骨软骨的形态结构和生理功能的深入研究，含“界层结构”关节骨软骨复合组织工程仿生一体化支架研制[D].韩昕玘,兰州交通大学.2015提出了“透明软骨-界层结构-软骨下骨”仿生一体化构建新理念。骨软骨支架接种细胞还需要在体外培育一段时间才能植入体内。CN104593259A公开了一种组织工程骨软骨双室培育***，由分别与骨软骨双腔培育室连通的且相互独立的骨培育循环***和软骨培育循环***组成，所述骨软骨双腔培育室由外层腔室、内层腔室、骨软骨仿生一体支架组成，所述外层腔室和内层腔室通过骨软骨仿生一体支架相互隔离形成相互独立的骨培育室和软骨培育室，所述骨培育循环***与骨培育室连通，所述软骨培育循环***与软骨培育室连通，可以用于组织工程骨软骨的体外培育，但培养得到的骨软骨缺少钙化层，同时，实验设备过大，无法同时实现多个样本并行培育与研究，对于研究干细胞诱导骨软骨分化和骨软骨损伤机理而言，很难实现实时观察和分析，并且由于仿生一体支架较大，需要培养的细胞量比较大造成培育周期过长。
因此，有必要提出一种简便易行、并行性高、样本量低的有效的骨软骨培育与研究的分析设备。
发明内容
本发明的目的在于提供一种骨软骨微流控芯片培养设备、包含其的骨软骨微流控芯片分析设备。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供了一种骨软骨微流控芯片培养设备，所述骨软骨微流控芯片培养设备包括骨软骨培养层、与骨软骨培养层相连通的营养液通道和与骨软骨培养层相连通的细胞代谢液通道。
本发明结合了微流控芯片的优势，具有结构设计灵活和规模集成的优势，具有高通量、低消耗的特点。本发明选用的骨软骨微流控芯片培养设备可以多个样本并行培育，有利于实现样品的实时观察分析，且培养设备体积小，细胞培养量小，培养周期短。
在本发明中，营养液通道另一端与营养液供给设备，例如微量供给泵等连接；细胞代谢液通道连接的是液体收集设备或者与检测指标相关的分析仪器等。
优选地，所述骨软骨培养层包括至少一个骨软骨培养装置。
优选地，所述骨软骨培养装置包括骨腔室培育单元、软骨腔室培育单元和钙化层隔离单元。
本发明提供的骨软骨微流控芯片培养设备实现了软骨、骨和钙化层三层结构的构建和后续的培养过程，充分体现了仿生特点，能够模拟真实的骨软骨生长环境，能够同时实现骨和软骨再生的培养以及后续的分析。
优选地，所述骨腔室培育单元包括骨支架和骨培育腔室，还包括成骨细胞或具有分化为成骨细胞能力的干细胞。
优选地，所述软骨腔室培育单元包括软骨支架和软骨培育腔室，还包括软骨细胞或具有分化为软骨细胞能力的干细胞。
优选地，所述支架为具有多级孔结构的支架。
优选地，所述支架最长边尺寸不超过10mm，例如9mm、8mm、5mm、2mm、1mm等。
优选地，所述多级孔包括大孔结构和微孔结构。
优选地，所述大孔结构的孔径为200-500μm，例如250μm、300μm、350μm、400μm、450μm等。
优选地，所述微孔结构的孔径不超过100μm，例如90μm、80μm、50μm、40μm、30μm、10μm等。
优选地，所述支架的制备原料包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、胶原、磷酸三钙、壳聚糖或胶原中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述支架的制备方法包括生物三维打印或正常组织结构脱细胞。
优选地，所述支架的制备方法包括：将制备原料在-20℃下挤压成型，打印出支架结构，然后真空干燥，形成具有孔径结构的支架。
优选地，所述钙化层隔离单元为具有褶皱结构、且与骨腔室培育单元和软骨腔室培育单元连接紧密的薄膜。
在本发明中，所述钙化层隔离单元起到阻隔作用，阻隔骨腔室培育单元和软骨腔室培育单元。
优选地，所述薄膜的厚度为100-700μm，例如200μm、300μm、400μm、500μm、600μm等。
优选地，所述钙化层的制备原料包括胶原和/或羟基磷灰石。
优选地，所述钙化层的制备方法为静电纺丝(例如静电直写)。
优选地，所述骨软骨微流控芯片培养设备还包括位于所述骨软骨培养层上方的固定层，所述固定层支撑固定所述营养液通道和细胞代谢液通道。
其中，所述营养液通道和细胞代谢液通道穿过所述固定层分别于营养液供给设备和细胞代谢液收集装置连接。
第二方面，本发明提供了如第一方面所述的骨软骨微流控芯片培养设备在对骨软骨理论研究分析中的应用。
优选地，所述理论分析包括细胞诱导骨软骨分化机理分析和/或骨软骨损伤机理分析。
本发明提供的培养设备构造了组织工程骨软骨支架结构，一体化构建了骨软骨研究模型，将与细胞代谢液想来南通的收集设备替换为分析仪器，就可以将本发明提供的骨软骨微流控芯片培养设备应用于干细胞诱导骨软骨分化研究、骨软骨损伤机理研究等，具有极大的应用价值。
第三方面，本发明提供了一种骨软骨微流控芯片分析设备，所述骨软骨微流控芯片分析设备包括第一方面所述的骨软骨微流控芯片培养设备。
优选地，所述骨软骨微流控芯片分析设备从下到上依次包括支承层、骨软骨微流控芯片培养设备和芯片控制层，其中，所述营养液通道穿过所述芯片控制层与骨软骨培养层相连接，所述芯片控制层控制所述营养液通道的通断，所述细胞代谢液通道穿过所述芯片控制层连通骨软骨培养层和分析仪器。
优选地，所述骨软骨微流控芯片分析设备从下到上依次包括支承层、骨软骨培养层、固定层和芯片控制层，其中，所述营养液通道穿过所述固定层和芯片控制层与骨软骨培养层相连接，所述芯片控制层控制所述营养液通道的通断，所述细胞代谢液通道穿过所述固定层和芯片控制层连通骨软骨培养层和分析仪器。
优选地，所述支承层为玻璃板支承层。
优选地，所述芯片控制层为芯片阀门控制层，进一步优选芯片气动阀门控制层。
所述芯片气动阀门控制层为利用微流控芯片气动微阀门，无气体时，气动阀薄膜处于正常状态，气动阀门流道连通，流体可以正常通过；有气体时，气动阀薄膜处于下压状态，气动阀门流道关闭，流体无法通过。
优选地，所述支承层、骨软骨培养层、固定层和芯片控制层通过等离子键合工艺组装成一体。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明选用的骨软骨微流控芯片培养设备可以多个样本并行培育，有利于实现样品的实时观察分析，且培养设备体积小，细胞培养量小，培养周期短。本发明结合了微流控芯片的优势，具有结构设计灵活和规模集成的优势，具有高通量、低消耗的特点；
(2)本发明提供的骨软骨微流控芯片设备实现了软骨、骨和钙化层三层结构的构建和后续的培养过程，充分体现了仿生特点，能够模拟真实的骨软骨生长环境，能够同时实现骨和软骨再生的培养；
(3)本发明提供的培养设备构造了组织工程骨软骨支架结构，一体化构建了骨软骨研究模型，可以应用于干细胞诱导骨软骨分化研究、骨软骨损伤机理研究等，具有极大的应用价值。
附图说明
图1是本发明提供的骨软骨微流控芯片分析设备的结构示意图。
其中，11-骨软骨培养装置；111-骨腔室培育单元；112-软骨腔室培育单元；113-钙化层隔离单元；2-营养液通道；3-细胞代谢液通道。
图2是本发明提供的微流控芯片气动微阀门开闭状态示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
一种骨软骨微流控芯片培养设备，如图1所示，由骨软骨培养层、与骨软骨培养层相连通的营养液通道2、与骨软骨培养层相连通的细胞代谢液通道3和固定层组成。
其中，营养液通道2穿过固定层连通骨软骨培养层和营养液供应装置，细胞代谢液通道3穿过固定层连通骨软骨培养层和代谢液收集装置。
其中，固定层位于骨软骨培养层上方，支撑固定营养液通道2和细胞代谢液通道3，营养液通道2与固定层的交点为201，细胞代谢液通道3与固定层的交点为301。
其中，骨软骨培养层包括若干个骨软骨培养装置11，骨软骨培养装置11由骨腔室培育单元111、软骨腔室培育单元112和钙化层隔离单元113组成。
在骨腔室培育单元111中，由具有分化为成骨细胞能力的干细胞、骨支架和骨培育腔室组成；在软骨腔室培育单元112中，由具有分化为成软骨细胞能力的干细胞、软骨支架和软骨培育腔室组成；钙化层隔离单元113为只允许特定分子和营养液通过，具有褶皱结构、且与骨腔室培育单元111和软骨腔室培育单元112连接的厚度为400μm的薄膜。
应用实施例1
如图1所示，一种骨软骨微流控芯片分析设备，从下到上依次包括支承层、骨软骨培养层、固定层和芯片控制层。
其中，营养液通道2穿过固定层和芯片控制层连通骨软骨培养层和营养液供应装置，芯片控制层通过微流控芯片气动微阀门202控制营养液通道2的通断，细胞代谢液通道3穿过固定层和芯片控制层连通骨软骨培养层和分析仪器。
其中，支承层为玻璃板支承层。
其中，骨软骨培养层包括若干个骨软骨培养装置11，骨软骨培养装置11由骨腔室培育单元111、软骨腔室培育单元112和钙化层隔离单元113组成。
在骨腔室培育单元111中，由具有分化为成骨细胞能力的干细胞、骨支架和骨培育腔室组成；在软骨腔室培育单元112中，由具有分化为成软骨细胞能力的干细胞、软骨支架和软骨培育腔室组成；钙化层隔离单元113为只允许特定分子和营养液通过，具有褶皱结构、且与骨腔室培育单元111和软骨腔室培育单元112连接的厚度为400μm的薄膜。
其中，固定层位于骨软骨培养层上方，支撑固定营养液通道2和细胞代谢液通道3，营养液通道2与固定层的交点为201，细胞代谢液通道3与固定层的交点为301。
其中，芯片控制层为芯片气动阀门控制层，营养液通道2与芯片控制层的交点为微流控芯片气动微阀门202，细胞代谢液通道3与芯片控制层的交点为302。
图2为芯片控制层中的微流控芯片气动微阀门202的开闭状态示意图，无气体时，气动阀薄膜处于正常状态，营养液通道连通，营养液可以正常通过；有气体时，气动阀薄膜处于下压状态，营养液通道关闭，营养液无法通过。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的骨软骨微流控芯片培养设备、包含其的骨软骨微流控芯片分析设备，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种骨软骨微流控芯片培养设备，其特征在于，所述骨软骨微流控芯片培养设备包括骨软骨培养层、与骨软骨培养层相连通的营养液通道和与骨软骨培养层相连通的细胞代谢液通道。
2.根据权利要求1所述的骨软骨微流控芯片培养设备，其特征在于，所述骨软骨培养层包括至少一个骨软骨培养装置；
优选地，所述骨软骨培养装置包括骨腔室培育单元、软骨腔室培育单元和钙化层隔离单元。
3.根据权利要求2所述的骨软骨微流控芯片培养设备，其特征在于，所述骨腔室培育单元包括骨支架和骨培育腔室，还包括成骨细胞或具有分化为成骨细胞能力的干细胞；
优选地，所述软骨腔室培育单元包括软骨支架和软骨培育腔室，还包括软骨细胞或具有分化为软骨细胞能力的干细胞。
4.根据权利要求3所述的骨软骨微流控芯片培养设备，其特征在于，所述支架为具有多级孔结构的支架；
优选地，所述支架最长边尺寸不超过10mm；
优选地，所述多级孔包括大孔结构和微孔结构；
优选地，所述大孔结构的孔径为200-500μm；
优选地，所述微孔结构的孔径不超过100μm；
优选地，所述支架的制备原料包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、胶原、磷酸三钙、壳聚糖或胶原中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述支架的制备方法包括生物三维打印或正常组织结构脱细胞；
优选地，所述支架的制备方法包括：将制备原料在-20℃下挤压成型，打印出支架结构，然后真空干燥，形成具有孔径结构的支架。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的骨软骨微流控芯片培养设备，其特征在于，所述钙化层隔离单元为具有褶皱结构、且与骨腔室培育单元和软骨腔室培育单元连接的薄膜；
优选地，所述薄膜的厚度为100-700μm；
优选地，所述钙化层的制备原料包括胶原和/或羟基磷灰石；
优选地，所述钙化层的制备方法为静电纺丝。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的骨软骨微流控芯片培养设备，其特征在于，所述骨软骨微流控芯片培养设备还包括位于所述骨软骨培养层上方的固定层，所述固定层支撑固定所述营养液通道和细胞代谢液通道。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的骨软骨微流控芯片培养设备在对骨软骨理论研究分析中的应用；
优选地，所述理论分析包括细胞诱导骨软骨分化机理分析和/或骨软骨损伤机理分析。
8.一种骨软骨微流控芯片分析设备，其特征在于，所述骨软骨微流控芯片分析设备包括权利要求1-6中的任一项所述的骨软骨微流控芯片培养设备；
优选地，所述骨软骨微流控芯片分析设备从下到上依次包括支承层、骨软骨微流控芯片培养设备和芯片控制层，其中，所述营养液通道穿过所述芯片控制层与骨软骨培养层相连接，所述芯片控制层控制所述营养液通道的通断，所述细胞代谢液通道穿过所述芯片控制层连通骨软骨培养层和分析仪器；
优选地，所述骨软骨微流控芯片分析设备从下到上依次包括支承层、骨软骨培养层、固定层和芯片控制层，其中，所述营养液通道穿过所述固定层和芯片控制层与骨软骨培养层相连接，所述芯片控制层控制所述营养液通道的通断，所述细胞代谢液通道穿过所述固定层和芯片控制层连通骨软骨培养层和分析仪器。
9.根据权利要求8所述的骨软骨微流控芯片分析设备，其特征在于，所述支承层为玻璃板支承层；
优选地，所述芯片控制层为芯片阀门控制层，进一步优选芯片气动阀门控制层。
10.根据权利要求8或9所述的骨软骨微流控芯片分析设备，其特征在于，所述支承层、骨软骨培养层、固定层和芯片控制层通过等离子键合工艺组装成一体。
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