CN109075011B - 处理图像电荷/电流信号的方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于处理表示经历振荡运动的所俘获离子的图像电荷/电流信号的方法，所述方法包括：基于频域中对与所述图像电荷/电流信号相对应的频率谱中的峰的分析，来识别可能存在于所述图像电荷/电流信号中的多个候选基频，其中各候选基频落在关注的频率范围内；使用校准信号来导出针对各候选基频的基础信号；以及通过将所述基础信号映射到所述图像电荷/电流信号来估计与所述候选基频相对应的离子的相对丰度。使用与峰相关联的频率来计算至少一个候选基频，其中该峰落在所述关注的频率范围外，并且已被判断为表示该候选基频的二次或更高次谐波。

Description

处理图像电荷/电流信号的方法
技术领域
本发明涉及处理表示经历振荡运动的所俘获离子的图像电荷/电流信号的方法。
背景技术
通常，离子阱质谱仪通过俘获离子、使得所俘获离子经历振荡运动(例如，沿着线性路径向后或向前或者按环状轨道)来工作。
离子阱质谱仪可以产生磁场、电动力场或静电场、或者这些场的组合，以俘获离子。如果使用静电场俘获离子，则离子阱质谱仪通常被称为“静电”离子阱质谱仪。
为了避免产生任何疑惑，在本发明中，术语“质量”和“质/荷比”可以互换使用。术语“离子”可用于指离子或任何其它带电粒子。
通常，离子阱质谱仪中的所俘获离子的振荡频率依赖于离子的质/荷比，因为质/荷比大的离子与质/荷比小的离子相比通常需要更长的时间来进行振荡。使用图像电荷/电流检测器，可以在时域中无损地获得表示经历振荡运动的所俘获离子的图像电荷/电流信号。可以例如使用傅里叶变换(“FT”)将该图像电荷/电流信号转换到频域。由于所俘获离子的振荡频率依赖于质/荷比，因此频域中的图像电荷/电流信号可被视为提供与已俘获到的离子的质/荷比分布有关的信息的质谱数据。
本发明人已观察到，使用离子阱质谱仪所获得的图像电荷/电流信号通常不是完全谐波。换句话说，使用离子阱质谱仪所获得的图像电荷/电流信号通常在时域中具有非谐波波形(例如，具有尖脉冲的形式)，这可以得到在频域中具有多个谐波的图像电荷/电流信号。
在例如使用傅立叶变换将时域中的表示经历振荡运动的具有不同质/荷比的所俘获离子的图像电荷/电流信号转换成在频域中与该图像电荷/电流信号相对应的频率谱的情况下，图像电荷/电流信号可被表示为频率谱中的一系列峰，其中对于具有单个质/荷比的所俘获离子，存在相应的一组峰。该组中的峰具有与该质/荷比相对应的基频，并且该组中的各个其余峰分别具有作为该基频的(二次或更高次)谐波的频率。如果阱包含具有不同质/荷比的多个离子，则各质/荷比可以由频率谱中的各组峰表示，并且来自不同组的(即，对应于不同质/荷比的)峰可能重叠。频率谱中的重叠的谐波峰可能使得难以在不限制用于获得图像电荷/电流信号的离子的质/荷比的范围的情况下获得与所俘获离子的质/荷比分布有关的有用信息。在参考文献[2]中(特别是参考本文的图1)可以找到对这些问题的进一步理解。
如在以下的参考文献部分中所述，在文献[1]-[3]中陈述了尝试解决这些困难的方法。
所有的参考文献[1]-[3]都涉及对包括如下的图像电流信号的组合的复信号的处理，其中各个图像电流信号是通过质/荷比相同的特定数量的离子在静电离子阱(EIT)质量分析器中移动所产生的。该处理的目的是确定这些离子的质/荷比及其相对丰度。以下是对这些方法背后的主要观点的非常简要的描述。
参考文献[1]：本文描述了正交投影方法(“OPM”)。从概念上，OPM涉及利用预定一组所谓的基础信号的线性组合来求出测试信号的“最佳拟合(best fit)”近似。基础信号不一定彼此正交，这意味着这些基础信号的标积不为0。根据该方法，采用具有特定质量数的离子的图像电流信号作为在一些矢量空间V中可被视为一组基矢量{x1，x2，...，xm}的基础信号。可以将测试离子的图像电流信号v正交投影到这些基矢量上。该正交投影v0是信号v在矢量空间V中的“最佳拟合”近似。v0可以通过基矢量的线性组合而被唯一地表示为
Figure BDA0001808959080000021
在该方法中，与基矢量xj相对应的离子的质量数在关注的质量范围内紧密且均匀地间隔，因此系数αj可以表示测试离子的量(相对丰度)。
参考文献[2]：该文献公开了如下方法：使用从N个图像电荷/电流检测器获得的N个图像电流信号(N≥2)的线性组合来消除复杂的多谐波傅立叶谱中的N-1个谐波。使用由质/荷比已知的离子产生的N个校准图像电流/电荷信号来计算该线性组合的系数。单个质/荷比信号的傅立叶谱包含仅一个基频并且该傅立叶谱的谐波的识别是简单直接的。利用(通常从N个图像电荷/电流检测器获得的)N个图像电流信号的N个独立傅立叶谱，容易求出N个谐波中的仅一个谐波为非零并且其它N-1个谐波为零的线性组合。该线性组合的系数由仪器的几何结构确定，因此可用于创建由同一仪器获取到的其它测试图像电流信号的相似线性组合。在将从不同拾取检测器获得的测试图像电流信号(或它们的傅立叶谱)乘以相应系数、然后相加到一起的情况下，如此得到的信号的傅立叶谱将不包含该傅立叶谱的谐波中的N-1个谐波。例如，仅利用两个拾取检测器可以仅消除一个谐波。如果目标是消除二次谐波而留下一次谐波(基频)，则傅立叶谱中的频率在最小质量基频至该频率的三次谐波的范围内的所有峰都将仅是一次谐波。这样使得人们能够快速地检测与该频率范围相对应的所有离子质/荷比。
参考文献[3]：在本文中，提出了用于从EIT分析器获取到的数据的频率分析的方法。通过使用具有不同时间偏移的梳状函数来对从数个不同的拾取检测器获得的原始图像电流信号进行采样，并且通过与标准傅里叶变换进行比较，可以获得仅包含基频的频率谱。
来自EIT分析器的图像电流不是完全谐波，并且这种信号的快速傅里叶变换技术针对各单个质/荷比生成一组谐波。在许多不同质量的离子混合在一起时，多谐波使得很难获得真实的质谱。这里要解决的问题不仅是发现谱中不同离子种类的质量，而且还要求出它们的强度。
以前开发的用于EIT分析器的峰检测方法(例如，参见参考文献[1]-[3])存在诸如质量范围较低且分辨率较低等的许多缺点；没有一种方法允许离子丰度的合理准确计算。通过利用EIT分析器的硬件的更复杂(因此更昂贵)的变形，可以减轻这些缺点中的一些缺点。然而，即使这样，这些方法也产生了会抵消EIT分析器的其中一个或多个性能特征的结果。
本发明是有鉴于上述考虑而设计的。
发明内容
在一般方面中，本发明涉及一种用于对表示经历振荡运动的所俘获的离子的图像电荷/电流信号进行处理的方法，所述方法包括：
基于频域中对与所述图像电荷/电流信号相对应的频率谱中的峰的分析，来识别可能存在于所述图像电荷/电流信号中的多个候选基频，其中，各个候选基频落在关注的频率范围内；
使用校准信号来导出针对各个候选基频的基础信号；以及
通过将所述基础信号映射到所述图像电荷/电流信号来估计与所述候选基频相对应的离子的相对丰度。
如本领域中已知的，表示经历振荡运动的所俘获离子的图像电荷/电流信号是时域中的周期性信号，因此(例如使用傅里叶变换)可被表示为周期性信号的总和(例如，正弦信号的总和)，其中对于具有单个质/荷比的所俘获离子，存在相应的一组周期性信号，其中该组中的周期性信号具有与该质/荷比相对应的基频，并且该组中的各个其余周期性信号具有作为该基频的各个(二次或更高次)谐波的频率。
基频的谐波可被定义为基频的正整数倍。因此，基频的“N次谐波”可以指频率为基频的N倍的谐波，其中N是正整数。注意，基频的“一次谐波”因此仅指基频本身。
因此，图像电荷/电流信号中所存在的基频可被理解为图像电荷/电流信号中所存在的一组频率(称为谐波，参见上文)中的最低频率，其中该组频率与具有单个质/荷比的经历振荡运动的所俘获离子相对应。
为了避免产生任何疑惑，振荡运动可包括沿着线性路径(例如，在线性离子阱中沿着线性路径向后和向前)或者沿着弯曲路径(例如，在回旋加速器中按环状轨道)振荡的离子。
参考文献[1]描述了如下的正交投影方法：使用模拟校准信号来导出基础信号(称为一组“基矢量”)，并且进一步使用这些基础信号来估计所俘获离子的相对丰度。
将基础信号映射到图像电荷/电流信号优选地包括使用基础信号的线性组合来近似图像电荷/电流信号(例如，以提供图像电荷/电流信号的“最佳拟合”)。该映射处理在这里可被称为使用“正交投影方法”(或“OPM”)。
通过将基础信号映射到图像电荷/电流信号来估计与候选基频相对应的离子的相对丰度可以包括：使用基础信号的线性组合来(在时域或频域中)求出图像电荷/电流信号的近似(例如，“最佳拟合”近似)(例如，如上所述，其中已对线性组合进行了近似)。在这种情况下，与线性组合中的各基础信号相对应的系数可以提供与已导出基础信号的候选基频相对应的离子的相对丰度的估计值。因而，通过将基础信号映射到图像电荷/电流信号来估计与候选基频相对应的离子的相对丰度可以包括：例如基于参考文献[1]中所述的原理来使用正交投影方法。
处理表示经历振荡运动的所俘获离子的图像电荷/电流信号的传统方法通常涉及通过对图像电荷/电流信号进行傅里叶变换(“FT”)来产生所俘获离子的质谱。然而，如此得到的(通过图像电荷/电流信号的傅立叶变换所导出的)质谱可能高度复杂，这是因为该质谱可能包括由二次和更高次谐波引起的许多峰，由此使得难以解释质谱。因此，难以使用这些传统方法估计所俘获离子的相对丰度。
通过将基础信号映射到图像电荷/电流信号来估计与候选基频相对应的离子的相对丰度的优点在于，可以以无需因存在与二次和更高次谐波有关的峰而中断的方式来估计相对丰度。这是因为，可以基于将基础信号映射到图像电荷/电流信号(例如，如上所述)、而不是从傅立叶变换直接读出峰来估计相对丰度(其中，可能难以将与二次或更高次谐波有关的峰同与基频有关的峰区分开)。
在本文中，术语“候选”与候选基频相结合地使用，这是因为即使根据对频率谱中的峰的分析而推断出落在关注的频率范围内的候选基频可能存在于图像电荷/电流信号中，该候选基频仍可能不表示图像电荷/电流信号中的实际基频(例如，因为表示存在候选基频的峰实际上可能是由低于候选基频的不同基频的谐波引起的)。因而，如果(通过将基础信号映射到图像电荷/电流图像所获得的)所估计的与候选基频相对应的离子的相对丰度为零或接近零，则仅以下可能显而易见：候选基频不表示图像电荷/电流信号中的实际基频。
为了避免产生任何疑惑，与图像电荷/电流信号相对应的频率谱可以包括与所识别的候选基频不相关联的关注的频率范围中的峰。例如，这样的峰可能是由噪声引起的，或者具有被认为太小而不明显的强度。
优选地，通过将基础信号映射到时域中的图像电荷/电流信号来估计与候选基频相对应的离子的相对丰度。
优选地，本发明的第一方面提供一种用于对表示经历振荡运动的所俘获的离子的图像电荷/电流信号进行处理的方法，所述方法包括：
基于频域中对与所述图像电荷/电流信号相对应的频率谱中的峰的分析，来识别可能存在于所述图像电荷/电流信号中的多个候选基频，其中，各个候选基频落在关注的频率范围内；
使用校准信号来导出针对各个候选基频的基础信号；以及
通过将所述基础信号映射到所述图像电荷/电流信号来估计与所述候选基频相对应的离子的相对丰度，
其中，使用与如下的峰相关联的频率来计算至少一个(优选各个)候选基频，该峰落在所述关注的频率范围外并且已经被判断为表示该候选基频的二次或更高次谐波。
通过使用与落在关注的频率范围外并且已被判断为表示候选基频的二次或更高次谐波的峰相关联的频率计算候选基频，与候选基频简单地读出信号的频率谱中的与基频相对应的峰的情况相比，可以获得候选基频的更准确的估计值。
这意味着，例如，不必使用根据以疑似基频为中心的紧密且均匀间隔的频率的阵列所导出的基础信号来估计与候选基频相对应的离子的相对丰度(如参考文件[1]那样，参见下文)。
这里，应当注意，在处理表示经历振荡运动的所俘获离子的图像电荷/电流信号的传统方法中，如果信号的频率谱包含由二次和更高次谐波引起的许多峰，则通常认为是不利的，这是因为这可能使信号很难以解释。相反，根据本发明的第一方面的方法能够有利地使用由二次和更高次谐波引起的峰，以提供候选基频的更准确估计值。
换句话说，发明人已观察到，使用根据本发明的第一方面的方法，在信号的频率谱中具有表示候选基频的二次或更高次谐波的峰可以是有利的。
本发明人认为，根据本发明的第一方面的方法提供了如下的数据处理方法，其中该数据处理方法不需要对EIT分析器(例如，如在参考文献[2]中提出的附加检测器和相关电子器件)进行任何硬件修改，并且可以有助于在关注的质量范围内提供更好的分辨率，并且使得能够进行离子丰度的合理准确计算。
本发明人认为，在参考文献[1]-[3]中所述的方法没有提供与根据本发明的方法相同的质量的结果。
为了避免产生任何疑惑，在分析中用于识别多个候选基频的峰可以落在关注的频率范围内和/或外(例如，在该频率范围的上方)。
优选地，针对各候选基频导出四个或更少的基础信号。
优选地，针对各候选基频导出仅一个基础信号。
针对各候选基频所导出的具有四个或更少的基础信号(优选地仅一个基础信号)的优点包括改善了的相对丰度的估计值，并且由于使用少量基础信号，因此还可以帮助缩短将基础信号映射到图像电荷/电流信号所需的计算时间。
相反，如在参考文献[1]的文章中具体描述的正交投影方法假定不能以合理的准确程度知晓疑似基频，因此提出了如下方法：针对各疑似基频使用大量基础信号，其中这些基础信号是基于以疑似基频为中心的紧密且均匀间隔的频率阵列所导出的(例如，参见如下示例：将质量检测范围设置为质量检测间隔为0.002的180.073±0.16，这仅针对被识别为在质量数180.073处发生的峰需要161个基础信号)。这意味着需要相当大的计算能力来将基础信号映射到图像电荷/电流信号。另外，如果均匀间隔的基础信号与疑似基频不一致，则基础信号的阵列可能对结果的准确度产生明显的不利影响。
优选地，对(候选基本频率的识别所基于的)频率谱中的峰的分析包括向落在包括高于关注的频率范围的上界FMAX的频率的验证频率范围内的多个测试峰中的各测试峰应用验证过程，其中应用于多个测试峰中的各测试峰的验证过程包括：
(i)判断该测试峰是否可能表示落在所述关注的频率范围内的基频ft/N的N次谐波，其中，ft是与该测试峰相关联的频率并且N是大于1的整数，该判断是基于检查所述频率谱针对P(优选各个P的可能值)从P＝1至P＝N-1的至少一个值是否包含与基频ft/N的P次谐波相对应的峰来进行的，其中P是整数；以及
(ii)如果判断为该测试峰可能表示落在所述关注的频率范围内的基频ft/N的N次谐波，则识别所述图像电荷/电流信号中的候选基频ft/N。
优选地，针对ft/N落在所述关注的频率范围内并且N小于或等于M的各个N的可能值进行步骤(i)和(ii)，其中，M表示预定最大谐波数。
注意，对于N的一些值，如与图3所示的示例有关地所论述的，ft/N可能落在关注的频率范围外。
预定最大谐波数M例如可以表示图像电荷/电流信号中的谐波的阶次，其中这些谐波的峰被认为在图像电荷/电流信号中的噪声电平以上是可区分的。
检查频率谱是否包含与基频ft/N的P次谐波相对应的峰可以包括检查频率谱是否包括频率Pxft/N处的峰。
判断谱是否包含特定频率处的峰例如可以包括：判断谱的强度是否超过图像电荷/电流信号中的噪声电平、或者超过基于先前检测到的谐波/峰的高度所建立的某个其它电平。
优选地，验证频率范围包括在FMAX和FMAX×M之间的频率，其中M表示预定最大谐波数。验证频率范围可以可选地包括关注的频率范围内的频率。
优选地，向落在所述验证频率范围内的所述多个测试峰应用所述验证过程，其中，所述验证过程从具有最接近并且小于或等于FMAX×M的相应频率的峰开始、并且按所述多个测试峰中的其它峰的关联频率的降序来针对这些其它峰而继续。
优选地，多个测试峰包括落在验证频率范围内的所有峰。这是因为，即使已经针对关注的频率范围中的所观察到的各峰识别出M次谐波，也可能并非已经识别出图像电荷/电流信号中的所有候选基频。例如，关注的频率范围中的所观察到的峰实际上可能是由于与多个紧密间隔的频率相对应的多个峰造成的，其中这多个紧密间隔的频率由于关注的频率范围中的低频率分辨率而合并到一起成为单个峰。在这种情况下，可能需要将验证过程应用于落在验证频率范围内的所有峰，以确保识别出所有的候选基频。
然而，应当注意，在所有的实施例中，多个测试峰无需包括落在验证频率范围内的所有峰。例如，如果已经基于被判断为表示M次谐波的测试峰而识别出与关注的频率范围内的各峰相对应的候选基频，则可能存在不必将验证过程应用于验证频率范围中的附加峰的一些情况。
在实践中，可以基于正在经历振荡运动的离子的离子质/荷比的范围来选择关注的频率范围。
优选地，使用与验证频率范围中的已被判断为表示候选基频的最高可能阶次谐波的峰相关联的频率来计算至少一个(优选为各个)候选基频。这可以是被判断为表示M次谐波的峰，其中M表示预定最大谐波数，但注意，如果这样的峰(例如，因噪声)被遮蔽，则候选基频的最高可能阶次谐波可能是M-1次(或甚至更低次)谐波。
使用与验证频率范围中的已被判断为表示候选基频的最高可能阶次谐波的峰相关联的频率来计算候选基频，这与使用同较低次谐波相关联的频率可以实现的候选基频相比，可以帮助获得候选基频的更好估计值。
这是因为与频域中的图像电荷/电流信号相对应的频率谱中的各峰通常将具有有限宽度Δf，这导致与测试峰相关联的频率ft的不确定性。在典型的频率谱中，Δf对于谱中的所有峰通常是相似的。由于Δf，如根据N次谐波的频率所获得的基频ft/N将具有±Δf/N的关联不确定性。因而，N的值越大，与基频相关联的不确定性越小。因此，对于N＝M获得与基频相关联的最小不确定性，其中M表示预定最大谐波数。
优选地，所述图像电荷/电流信号具有在时域中至少为200ms的持续时间。
可以在时域中(即，作为时间的函数)获取图像电荷/电流信号，并且将该图像电荷/电流信号转换成与频域中的图像电荷/电流信号相对应的频率谱。例如，可以使用诸如快速傅里叶变换(“FFT”)等的傅立叶变换(“FT”)来将时域中的图像电荷/电流信号转换成与频域中的电荷/电流信号相对应的频率谱。还设想使用其它类型的变换。
与频域中的图像电荷/电流信号相对应的频率谱(分析该频率谱的峰以识别多个候选基频)可以是吸收模式频率谱。如以下更详细地所述，吸收模式谱通常提供更好的分辨率。
吸收模式频率谱可被定义为频域中的图像电荷/电流信号的对复值进行了相位校正的实数部分。可以通过对时域中的图像电荷/电流信号进行傅立叶变换来获得频域中的图像电荷/电流信号，这通常得到具有复值(相位和幅度信息)的频域中的图像电荷/电流信号。如果例如使用相位和质量/频率之间的预定关系对这些复值进行相位校正，则相位校正后的频率谱的实数部分(即，吸收模式谱)通常将提供更好的分辨率。在多数情况下，可以使用校准样本来获得针对各谐波的相位和质量/频率之间的预定关系。
用于获得吸收模式谱的方法是已知的，参见例如参考文献[5]和[6]。
获取图像电荷/电流信号可以包括：
产生离子；
俘获离子，使得所俘获离子经历振荡运动；以及
例如使用图像电荷/电流检测器来获取表示经历振荡运动的所俘获离子的图像电荷/电流信号。
在将时域中的图像电荷/电流信号转换成频率谱之前，可以用零填充该图像电荷/电流信号和/或向该图像电荷/电流信号应用窗函数。
优选地，校准信号是针对已知的离子质/荷比而从图像电荷/电流信号检测器获取到的实际图像电荷/电流信号。这不同于在参考文献[1]中公开的通过模拟来导出基础信号的技术。
使用从图像电荷/电流信号检测器获取到的实际图像电荷/电流信号是有利的，这是因为该实际图像电荷/电流信号会包含诸如相位延迟对频率(离子质/荷比)的非线性依赖性以及时域中的衰减等的信号特征。
优选地，使用校准信号来导出基频的基础信号涉及：例如，如以下参考等式(1)所述，基于基频来在时域中使校准信号相移和/或拉伸。
可以使用多个校准信号来导出基础信号。用于导出基础信号的多个校准信号可以是针对已知的离子质/荷比所获得的图像电荷/电流信号。使用多个校准信号来导出基础信号可以提高基础信号的准确度。
为了避免产生任何疑惑，“使用校准信号来导出各候选基频的基础信号”包括使用多于一个的校准信号来导出各候选基频的基础信号这一可能性。
在其它实施例中，可以使用单个校准信号来导出所有的基础信号。
针对各候选基频导出基础信号，可以解释具有不同质量的离子在注入到离子阱质谱仪中之后在不同时间到达图像电荷/电流检测器。在以下论述的示例中，这使用依赖于质/荷比的时间偏移项τ来实现。
例如，可以使用时域校准信号来导出各候选基频的基础信号，其中使用时间偏移项将时域校准信号变换成时域基础信号，该时间偏移项依赖于与候选基频相关联的质/荷比。依赖于质/荷比的时间偏移项可以通过实验来导出，例如使用多个时域校准信号来导出，例如使用根据(例如，使用傅里叶变换)已变换到频域的多个时域校准信号所获得的相位信息来导出。还可以从理论上(例如，使用模拟数据)获得依赖于质/荷比的时间偏移项。
针对各候选基频导出基础信号，可以解释在开始记录图像电荷/电流信号和将离子注入到离子阱质谱仪中的时刻之间的任何时间延迟。在以下论述的示例中，这使用时间延迟项Δt(其在不存在时间延迟的情况下可以为零)来实现。
例如，可以使用时域校准信号来导出针对各个候选基频的基础信号，其中使用时间延迟项来将所述时域校准信号变换成时域基础信号，所述时间延迟项反映了记录所述图像电荷/电流信号的开始和离子注入到离子阱质谱仪中的时刻之间的延迟。
针对各候选基频导出基础信号，可以解释离子阱质谱仪所记录的图像电荷/电流信号的随时间经过的衰减。在以下论述的示例中，这使用衰减项αi(t)来实现。
针对各候选基频导出基础信号，可以解释对离子阱质谱仪所记录的图像电荷/电流信号的空间电荷效应。在以下论述的示例中，这使用作为表示与候选基频(fi)相对应的离子数量的变量(Ai)的函数的衰减项αi(t)来实现。
例如，可以使用时域校准信号来导出各候选基频的基础信号，其中使用衰减项将时域校准信号变换成时域基础信号，该衰减项是时间和质/荷比的函数，并且可选地还是表示与候选基频相对应的离子数量的变量的函数。
时域中的图像电荷/电流信号内的一个或多个时间间隔可用于形成基础信号以及/或者用来将基础信号映射到图像电荷/电流信号。
因而，在一些实施例中，可以通过将基础信号映射到时域中的图像电荷/电流信号的一个或多个部分来估计与候选基频相对应的离子的相对丰度。该部分/各部分在时域中的持续时间例如可以为时域中的图像电荷/电流信号的X ms。在一些情况下，X可以为50ms或更少。在本发明人所进行的实验中，已经发现这可以产生更好的结果。可以根据实验条件来选择图像电荷/电流信号的该部分的起点。
该方法可以包括从时域中的图像电荷/电流信号中选择多于一个的采样点，其中仅所选择的采样点用于形成基础信号和/或用来将基础信号映射到图像电荷/电流信号。
可以通过单个图像电荷/电流检测器(在时域中)获取图像电荷/电流信号。
在一些实施例中，该图像电荷/电流信号可以根据从多个检测器获取到的图像电荷/电流信号导出的。例如，如在参考文献[2]中所述，该图像电荷/电流信号可以通过进行从多个检测器获取到的图像电荷/电流信号的线性组合来产生。
如技术人员应当理解，该图像电荷/电流信号优选使用频率谱具有突出的更高次谐波的图像电荷/电流检测器来获得。例如，在参考文献[4]中(特别是参见与图4有关的论述)说明了包含这种检测器的离子阱。
优选地，该方法在获取到了完整的图像电荷/电流信号之后执行。可以在正在获取第二图像电荷/电流信号的同时处理第一图像电荷/电流信号。
该方法可以包括：
如果所估计的相对丰度中的一个或多个相对丰度满足表示与所估计的相对丰度相对应的候选基频不在图像电荷/电流信号中的标准，则形成基础信号的排除针对被表示为不在图像电荷/电流信号中的候选基频所导出的一个或多个基础信号以外的子集；以及
通过将所形成的基础信号的子集映射到图像电荷/电流信号来估计与候选基频相对应的离子的相对丰度。
这样，在相对丰度表示特定候选基频不在图像电荷/电流信号中的情况下，可以消除与这些候选基频相对应的基础信号，并且在不存在所消除的基础信号的情况下再次进行相对丰度的估计，由此使得能够获得更准确的结果。
如上所述，所估计的各相对丰度可以采用各系数(诸如以下更详细地论述的Ai等)的形式。
表示与所估计的相对丰度相对应的候选基频不在图像电荷/电流信号中的示例标准可以包括：所估计的相对丰度的值小于预定阈值、以及/或者所估计的相对丰度的值为负。
表示与所估计的相对丰度相对应的候选基频不在图像电荷/电流信号中的另一示例标准可以包括：所估计的相对丰度的强度被认为是零或接近零(例如，在预定误差阈值为零)。
因而，在一些实施例中，该方法可以包括如下的另一步骤：通过将基础信号的子集映射到图像电荷/电流信号来估计与候选基频相对应的离子的相对丰度，其中基础信号的子集排除被映射到强度被认为是零或接近零(例如，在预定误差阈值内为零)的图像电荷/电流信号的任何基础信号。
在一些实施例中，该方法可以涉及：应用实现附加滤波或处理步骤的算法(例如，滤波)，以去除噪声和/或解释频率谱中的峰的旁瓣。
可以使用多项式校准函数来计算时域中基础信号的依赖质/荷比的偏移。
本发明的第二方面可以包括被配置为进行根据本发明的任何上述方面的方法的设备。
例如，该设备可以包括计算机。
该设备可被配置为实现与本发明的任何上述方面有关地所述的任何方法步骤，或者具有用于实现该任何方法步骤的部件。
该设备可以包括/可以是质谱仪。该设备可以包括/可以是离子阱质谱仪，例如静电离子阱质谱仪。
质谱仪可以包括图像电荷/电流检测器。质谱仪可包括多个图像电荷/电流检测器。
质谱仪可以具有：
离子源，其被配置为产生离子；
质量分析器，其被配置为俘获所述离子，使得所俘获的离子在所述质量分析器中经历振荡运动；
至少一个图像电荷/电流检测器，用于获得表示在所述质量分析器中经历振荡运动的所俘获的离子的图像电荷/电流信号；以及
处理设备，其被配置为进行根据本发明的任何上述方面的用于处理图像电荷/电流信号的方法。
优选地，质量分析器被配置为(例如，使用质量分析器中的电极)产生电场和/或磁场以俘获离子源所产生的离子，使得所俘获离子在质量分析器中经历振荡运动。优选地，质量分析器被配置为产生基本上静态的电场(其可被称为“静电”场)和/或基本上静态的磁场、例如基本上静态的电场和磁场的组合(其可被称为“电磁静电”场)。附加地或可选地，质量分析器可以被配置为产生动态电场(其可被称为“电动力”场)和/或动态磁场、例如动态电场和磁场的组合(其可被称为“电磁”场)。
如果质量分析器被配置为产生静电场，则质量分析器可被视为静电离子阱(并且质谱仪是静电离子阱质谱仪)。例如，静电离子阱可以是线性或平面的静电离子阱。静电离子阱(或任何其它类型的质量分析器)可以具有一个或多个图像电荷/电流检测器。静电离子阱(或任何其它类型的质量分析器)可以具有多个场形成电极，其中至少一个场形成电极也用作图像电荷/电流检测器。在一些实施例中，例如，如在参考文献[2]中所述，两个或更多个的场形成电极可以用作图像电荷/电流检测器。
例如，静电离子阱可以具有被配置为使用超对数电场来进行离子俘获的Orbitrap(轨道离子阱)的形式。传统的Obitrap被配置为使用两半“外”电极作为图像电荷“拾取”电极，并且差分地拾取图像电荷以产生仅一个图像电荷信号。然而，可以将外电极分成更多部分，其中各部分生成多个图像电荷/电流信号中的各个图像电荷/电流信号，以及/或者使内电极的一部分电气分离并且适当地耦合以拾取图像电荷信号。
该图像电荷/电流检测器或各图像电荷/电流检测器优选被配置为产生表示在质量分析器中经历振荡运动的所俘获离子的图像电荷/电流信号。图像电荷/电流检测器在本领域中是众所周知的，并且通常包括至少一个“拾取”电极，并且优选地还包括至少一个“拾取”电极和放大器(例如，“第一级”电荷灵敏放大器)。优选将放大器包括在图像电荷/电流检测器中，因为由所俘获离子引起的图像电荷的量通常小于在10-19～10-14库伦内改变的离子的电荷。低噪声电荷放大器通常用于放大信号。由于低噪声电荷放大器的特征为在输入处具有电容阻抗，因此这种放大器通常将采用图像电荷而不是图像电流的波形的形式输出信号。然而，该第一级放大器和后续级放大器的传输参数可以根据情况而改变，所获得的信号波形可以根据图像电荷类型或者来自其衍生物的任何类型而改变。
本发明的第三方面可以包括具有计算机可执行指令的计算机可读介质，所述计算机可执行指令被配置为使计算机进行根据本发明的任何上述方面的方法。
本发明还包括所述的方面和可选/优选特征的任何组合，除非这种组合是明显不允许的或明确应避免的。
例如，本发明的一般方面可以与结合本发明的第一方面所述的任何可选/优选特征组合(即，不一定要求使用与落在关注的频率范围外的并且已被判断为表示至少一个候选基频的二次或更高次谐波的峰相关联的频率来计算该候选基频)，除非这种组合是明显不允许的或明确应避免的。
附图说明
以下参考附图来论述这些提议的示例，其中：
图1示出数据处理算法的阶段。
图2示出质/荷比相同的一组离子的典型傅立叶谱。
图3示出所检测到的峰频率以及验证之前和之后的可能的谐波数。
图4示出峰选择和验证算法的可能实现。
图5示出测试离子云的组成。
图6示出测试离子云的原始信号的一部分。
图7示出测试离子云的信号的傅立叶谱的一部分。
图8示出在算法的阶段1中所检测到的质量的列表。
图9示出测试离子云中的成对的真实质量强度和检测质量强度的比较。
图10例示表现为波包仅按特定时间间隔存在的差频信号的、时域中的图像电荷信号。
具体实施方式
通常，以下论述说明我们提议的示例，其涉及通过以下操作来处理表示经历振荡运动的所俘获离子的图像电荷/电流信号：
基于频域中对与所述图像电荷/电流信号相对应的频率谱中的峰的分析，来识别可能存在于所述图像电荷/电流信号中的多个候选基频，其中，各个候选基频落在关注的频率范围内；
使用校准信号来导出针对各个候选基频的基础信号；以及
通过将所述基础信号映射到所述图像电荷/电流信号来估计与所述候选基频相对应的离子的相对丰度，
其中，使用与如下的峰相关联的频率来计算至少一个(优选各个)候选基频，该峰落在所述关注的频率范围外并且已经被判断为表示该候选基频的二次或更高次谐波。
特别地，在以下示例中，对表示一束未知离子种类的图像电荷/电流信号进行快速傅立叶变换(“FFT”)。分析如此得到的频率谱以提取与未知离子种类相对应的一组基频。以将基频的最高可能谐波用于基频的计算的方式执行该提取。这提高了该方法的准确度和分辨率。
使用特殊的验证过程来排除不是由基频落在关注的指定频率范围内的图像电荷/电流信号的主谐波产生的峰。
使用在先前阶段获得的一组基频来计算一组基础信号。为了计算基础信号的强度，将这些强度用在应用于原始图像电荷/电流信号的正交投影方法(“OPM”，参见参考文献[1])中。所获得的基础信号的强度等于产生了原始图像电流信号的各种离子种类的相对丰度。
与在背景部分中所述的参考文献相比，下文所述的方法提供了以下优点：
-由于可以使用来自单个拾取检测器的仅一个信号，因此不需要额外的硬件修改。在背景技术部分中论述的一些方法需要使用多个检测器(例如，参见参考文献[2])，这使得仪器更加昂贵。
-不存在对质量范围的内在限制(而在参考文献[2]中，质量范围依赖于拾取检测器的数量并受该数量限制)。
-使用最高谐波来计算基频，这使得获得该仪器的最高可能准确度和分辨率。相反，在背景技术部分中论述的参考文献[1]教导了使用仅一次谐波来获得频率。
-与参考文献[1]相比，将正交投影法应用于所选择的基础信号使得根据FFT功率谱来计算相对离子丰度有所改善，其中用于导出基础信号的质量沿着关注的质量范围均匀间隔。
在本方法中，使用从EIT分析器的至少一个拾取检测器获得的图像电荷/电流信号作为向新的数据处理方法的唯一输入，其中如图1所示，该新的数据处理方法分成两个阶段。
在阶段1中，使用窗函数执行所输入的图像电荷/电流信号的快速傅立叶变换，并且处理该FFT的结果，以获得与产生所输入的图像电荷/电流信号的离子的质/荷比相对应的候选基频的列表。
在阶段2中，应用正交投影方法(“OPM”)，其中将所输入的图像电荷/电流信号投影到使用在阶段1中获得的候选基频的列表所计算出的基础信号上。对投影的结果进行滤波，以去除任何寄生频率，并且获得与离子质/荷比及其在所输入的图像电荷/电流信号中的丰度相对应的基频和强度的最终列表。
为了简化所有进一步的说明，我们将参考频率和强度而不是质/荷比和丰度，但是这些术语在本文中可以互换使用。这是因为：(1)在傅里叶谱中的频率与质/荷比之间存在一对一的关系；(2)在该方法的阶段2中所计算出的强度图实际上是相应离子种类的丰度。
阶段1
如上所述，对图像电荷/电流信号进行FFT。根据在动态范围和质/荷比准确度之间的优选折衷，窗函数可以与所需的动态范围一起使用，并且可以用零填充该信号。
为了简单，考虑通过delta函数来表示各个频率的理想化的傅立叶谱。可以假设该谱中的所有基频都在预先已知的关注的特定频率范围内。这是因为：在EIT分析器之前将始终存在某种质荷比滤波，并且将预先知晓质/荷比的低限值和高限值。这继而意味着预先已知与EIT分析器中的质/荷比相对应的图像电荷/电流信号中的基频(即，一次谐波)在FMIN和FMAX之间的关注的频率范围内。
该方法还基于以下观察：EIT分析器的图像电荷/电流信号的更高次谐波通常非常快地逐渐消失。在图2中示出从EIT分析器获取到的具有相同质/荷比的一组离子的典型FFT谱。因此，还可以假设：即使丰度最大的离子，也存在特定谐波数M，使得谐波数大于M的所有谐波与前几个谐波相比变小，由此在进一步的计算中无需考虑这些谐波。M可被称为预定最大谐波数。例如，在图2中，M的值可被选择为30。M的值依赖于特定EIT的特征，并且可以在算法调整期间确定。
基于上述假设，可以定义FMIN～M×FMAX的验证频率范围，其中M是整数。在该频率范围中，不会寻找高于M的谐波，因为这些被认为太小。
该方法从找到频率最接近但低于M×FMAX的峰值开始。设Fx为该频率。Fx可能表示基频F0N＝Fx/N的N次谐波，其中N＝1,2,3,...,M。然而，必须选择N的值，使得相应值F0N在关注的预定频率范围FRI(FMIN～FMAX)(参见上文)内。考虑参考图3的示例。
图3中的FRI被选择为200kHz～1,000kHz。图像电荷/电流信号的FFT频率谱中的检测峰的完整列表出现在“检测峰”列中。假设为了简单关注的最高谐波为10(即，M＝10)。对于各检测峰，从2,000kHz处的最高频率检测峰开始，可以组成与该峰可以表示的尚未验证谐波相对应的谐波数的列表(列“验证之前”)。例如，2,000kHz处的峰可以是基频200kHz的十次谐波、基频222.222kHz的九次谐波、基频250kHz的八次谐波等。该峰可以表示的最低谐波是与基频1,000kHz相对应的二次谐波。注意，尽管1,900kHz处的峰可能是于基频190kHz相对应的十次谐波，但由于该信号的基频在FRI外，因此必须丢弃该信号，因而该峰的最高可能谐波数为9。类似地，可以针对所有的其它峰计算可能谐波数的集合。对于FRI中的峰，这些峰的谐波数的最低可能值为1。
因而，对于FFT频率谱中的各峰，具有一组可能的谐波数，其中各谐波数或谐波数的组合可能对应于该峰。然后，需要验证各个组中的各个谐波数。这里是如何执行验证过程。
再次地，从2,000kHz处的最高频率峰开始。假设该最高频率峰表示基频200kHz的十次谐波。如果是这种情况，则应当能够找到该基频的九次谐波、八次谐波、七次谐波等。可以看到，不存在与七次谐波和一次谐波相对应的1,400kHz和200kHz处的峰。这意味着在给定谱中不存在200kHz的基频，并且应当将该基频从所有进一步的验证检查中排除。在对与该峰相对应的谐波数的其余可能值进行类似检查之后，可以看到2,000kHz处的峰可仅表示基频分别为400kHz、500kHz和1,000kHz的五次谐波、四次谐波和二次谐波、或者这些谐波的组合。
值得注意的是，根据该验证过程，1,900kHz和1,500kHz处的峰不能表示落在FRI中的频率的谐波。因此，这些峰应被视为无效，并且应从验证峰的列表中排除。
在对各峰值应用了该验证过程之后，得到验证峰的(缩减)列表，其中各个验证峰具有可以与该峰相对应的可能谐波数的关联(缩减)列表(列“验证之后”)。从该验证峰的该列表中，将具有1作为最低可能谐波数的峰识别为对应于候选基频，其中各基频落在FRI中。
在该阶段必须注意到几个重要点：
1.并非所识别的所有候选基频必然表示图像电荷/电流信号中的实际基频(因而使用术语“候选”)。例如，尽管在图3中800kHz和1,000kHz处的峰是候选基频，但这些峰原则上可以是基频400kHz和500kHz的二次谐波。这些峰是否是图像电荷/电流信号中的实际基频仅能在该方法的第二阶段中确定(参见下文)。
2.使用各个基频的最高可能(优选为M次)谐波的频率的值来计算该基频。这得到更高的频率(质/荷比)准确度，并且是该方法的优点之一。
3.在实践中，在从谱中提取出新的峰时立即进行验证(从具有最接近FMAX×M的相应频率的峰开始，并且对多个测试峰中的其它峰按这些其它峰的关联频率的降序继续)、而不是(为了说明简单)如这里所述的首先提取出所有的峰然后验证这些峰，这样更加高效。
4.算法的该阶段的实际实现与这里所述的情况相比可能更复杂且更高效。例如，真实谱中的峰将具有有限宽度，并且图像电荷/电流信号可能包含噪声。因此，可以使用包括在信号处理领域中已知的附加滤波和/或处理步骤的算法。为了清楚的原因，这里省略了这些特征。
5.可以将吸收谱而不是功率谱用于峰选择。
上述的选择并验证基频的验证过程与图1中的“峰选择和验证”框相对应。有许多方法可以实现该过程。在图4中示出可能的算法其中之一。
注意，为了例示性目的，简化了图4所示的算法，使得该算法将得到针对出现在基频列表中的相同基频所计算出的多个值，其中使用给定基频的不同阶次谐波来计算针对该基频所计算出的各值。在实践中，例如通过检查新计算出的值是否涉及与先前计算出的值相同的基频，将优选修改该算法以避免这种重复。这些修改完全在本领域技术人员的能力范围内，但这里没有包括这些修改以避免使以上讨论的基本概念模糊不清。
阶段2
在阶段2存在各自均落在FRI内的多个候选基频，其中各个基频是使用该基频的最高可能谐波来计算的。在阶段2中，想要估计与这些候选基频相对应的强度。这是通过使用正交投影方法OPM来实现。
从概念上，OPM涉及利用预定一组所谓的“基础信号”的线性组合来找到给定信号的“最佳拟合”近似。基础信号不一定彼此正交，这意味着基础信号的标积不一定为0。
因而，假设可以通过基频与在阶段1中获得的候选基频相对应的基础信号的线性组合来表示图像电荷/电流信号。为了简单，在以下的与导出基础信号有关的论述中，参考“质量”而不是“质/荷比”。
在OPM方法中使用的用于获得基础信号的示例技术
各个候选基频可用于使用已知质量的校准信号来计算基础信号。因而，第i个候选基频fi可用于使用已知校准质量mc的校准信号Ic(t)来计算各个基础信号Xi(t)。
例如，可以使用以下公式来针对已知校准质量mc的校准信号Ic(t)定义第i个候选质量mi的信号强度Ii(t)。
Figure BDA0001808959080000231
这里，t是正在计算的图像电荷/电流信号的时域中的时间位置，Ac表示用于校准信号的(相对)离子数量；Ai表示正在计算的图像电荷/电流信号中的候选质量mi的(相对)离子数量。可以在没有提供Ic(t)的时间位置
Figure BDA0001808959080000232
处进行插值。
在等式(1)中，第i个候选质量mi的信号强度Ii(t)依赖于已知校准质量mc的校准信号的强度Ic(t)，使得
Figure BDA0001808959080000241
第i个候选质量mi依赖于与第i个候选质量mi的候选主谐波相关联的基频fi，使得mi∝fi -2(例如，参见参考文献[1]的等式(8))。因此，信号强度Ii(t)与以依赖于比
Figure BDA0001808959080000242
的方式在时域中已拉伸的校准信号Ic(t)的版本相对应。
在进行OPM时，Ai(表示候选质量mi的相对离子数量)通常是未知量。并且因此，为了进行OPM，可以如下定义第i个候选质量mi的基础信号Xi(t)。
Figure BDA0001808959080000243
在典型的离子阱质谱仪中，由于在将离子注入到离子阱质谱仪之后，不同mi的离子将在不同的时间(偏移时间)到达图像电荷/电流检测器(例如，检测电极)，因此通常在不同mi的离子之间将存在时间偏移。注意，通常，所有的质量将同时注入到离子阱质谱仪。第i个候选质量mi的时间偏移可被确定为将质量mi的离子云注入到离子阱质谱仪中的时间与该离子云到达其相对于图像电荷/电流检测器的最近位置(其可以对应于图像电荷/电流信号中的最大值)的时间之间的时间差。
因此，在实践中，可以如下修改等式(2)以提供第i个候选质量mi的基础信号。
Figure BDA0001808959080000244
其中：τi和τc分别是与第i个候选质量mi和校准质量mc相对应的时间偏移。时间偏移τ是质量m的函数，并且可以在模拟中预先计算或通过实验预先测量。
有时需要开始记录相对于将离子注入到离子阱质谱仪的时刻存在时间延迟Δt的图像电荷/电流信号。由于所有的质量通常将同时注入到离子阱质谱仪中，因此Δt可被视为针对所有质量均恒定。例如，可能需要时间延迟Δt，以避免在离子的初始注入之后的一段时间内减弱的并且可能会对所测量的图像电荷/电流信号产生不利影响的任何电子扰动。
为了考虑Δt，可以如下修改等式(2)以提供第i个候选质量mi的基础信号：
Figure BDA0001808959080000251
其中：
Figure BDA0001808959080000252
并且其中：nc表示校准信号中的、在注入时刻和记录开始之间针对质量mc将测量的峰数(其可以根据等式(5)来计算)，Ti是针对质量mi的相邻峰之间的时间距离(＝时域中的图像电荷/电流信号的时间段)，tc1是针对质量mc的所记录的校准信号中的第一个峰的时间，Tc是针对校准质量mc的相邻峰之间的时间距离，Δt为如以上定义。
因此，等式(4)提供如上所述考虑到时间偏移(τi)和时间延迟(Δt)这两者的第i个候选质量mi的基础信号Xi(t)。
通过如下定义还考虑到可能的时间延迟Δt的时间偏移τi’：
τ′i＝τi+ncTi-Δt (6)，
并且将等式(6)代入等式(3)以获得：
Figure BDA0001808959080000253
可以从等式(3)获得等式(4)的等同物。
在一些情况下，在以上等式中省略nc、即设nc＝0是可接受的。例如，在校准信号衰减相对较小的情况下可以证明这一点，使得幅度在该信号的nc个周期内不改变。
如技术人员将理解的，上面的论述仅提供了可以如何针对各候选质量mi定义一组基础信号Xi(t)的一个示例，并且可以用公式表示可选定义，例如以考虑其它因素/变量/考虑因素，例如以产生更准确的结果。
例如，为了使各候选质量mi的基础信号Xi(t)更接近由该候选质量mi引起的图像电荷/电流信号的分量，可以使基础信号的幅度成为时间的函数。这是因为，可以在现实条件下测量或模拟的针对已知校准质量mc的校准信号的包络(envelope)通常将根据离子云的在注入之前的初始条件以及离子阱的聚焦特性来随时间的经过而衰减。这种现实条件例如可以包括在注入之前具有非零空间和动能分布(其通常将是质量的函数)的离子云。
为了使基础信号的幅度成为时间的函数，可以引入新的术语αi(t)。例如，将αi(t)引入等式(7)可以提供：
Figure BDA0001808959080000261
函数αi(t)表示相对于第i个候选质量mi的信号的幅度的随时间经过的幅度Ac的变化。可以同样将函数αi(t)引入等式(2)或(4)中。
用于计算第i个候选质量mi的αi(t)的可能方法可以涉及：首先，例如使用以下的等式(其定义相对于与校准质量mc相对应的基础信号Xc(t)的比)，使用各自与一组校准质量mcp(p＝0,…,k)中的各个校准质量mcp的振荡相对应的(所测量或所模拟的)一组校准信号，来计算针对该组校准质量中的各校准质量mcp的基准函数αcp(t)。
Figure BDA0001808959080000262
可以优选计算Xc(t)具有峰即最大值的点t处的αcp(t)以除去峰之间的时间点处的噪声。一组曲线αcp(t)可被视为形成参考校准质量mc的3D面α(m,t)。如果决定使用另一mc以适应另一候选质量mi，必须计算新的α(m,t)依赖性。
可以通过针对候选质量和时间的2D插值来根据所获得的依赖性α(m,t)获得在(8)中使用的αi(t)的值。
OPM方法中的用于使用基础信号的示例技术
在例如如上所述获得了针对各候选质量mi的一组基础信号Xi(t)的情况下，应用OPM以按线性组合找到基础信号的系数Ai，从而适合所测量的图像电荷/电流信号I(t)。
Figure BDA0001808959080000271
该线性总和的系数Ai的值成线性比例，因此表示形成了图像电荷/电流信号的候选质量mi的离子的(相对)数量。可以根据校准信号的已知强度和用于形成校准信号的离子的已知数量来建立比例系数。
如技术人员将理解的，OPM可以考虑其它因素/变量/考虑因素，例如以产生更准确的结果。
例如，如果记录图像电荷/电流信号I(t)以延迟Δt开始、并且最大候选质量mmax大于校准质量mc，则应当从所记录的信号I(t)的开头截除或忽视该所记录的信号的一部分，以使正交投影方法产生有用结果。即，为了正交投影拟合的目的，具有以下表达式的所有点都不应用在所记录的信号中。
t＜τmax+ncTmax-Δt (11)
这里，t是从记录开始起的时间，mmax是最大候选质量，τmax是与最大候选质量相关联的时间偏移，Tmax是针对最大候选质量的相邻峰之间的时间距离(＝时域中的信号的周期)，nc是根据等式(5)针对校准质量所确定的。
在OPM方法中使用的用于使用相位信息来获得基础信号的示例技术
现在将说明用于使用通过对时域信号I(t)的傅立叶变换(“FT”)(诸如快速傅立叶变换(“FFT”)等)所获得的相位信息来获得候选质量mi的基础信号Xi(t)的技术。
如本领域内已知的，时域信号I(t)的FT将包含FT谱上的各频率的复值，其中该复值可被表示为针对FT谱上的各频率的幅度值和相位值。
根据该技术，根据针对适合关注的质量范围的不同质量所测量的一组一个或多个校准信号来建立质量和相位之间的关系。该关系可以根据在一个或多个校准信号的FT中所包括的一个谐波分量(即，在一个或多个校准信号的FT中所包括的一次谐波分量)来建立。
可以通过插值、根据(如在前一段中所示建立的)质量和相位之间的关系来获得信号I(t)的FT中的第i个候选质量mi的初始相位值
Figure BDA0001808959080000288
然后，可以经由时间轴的偏移和拉伸/压缩，使用初始相位值
Figure BDA0001808959080000289
来对一个质量的校准信号(优选为被选择为最接近第i个候选质量mi的候选质量的校准信号)进行变换。
例如，候选质量mi的初始相位值可以与偏移时间τi相关作为：
Figure BDA0001808959080000281
其中：vi是频率谱中的与候选质量mi相对应的峰的频率。
通过初始相位值
Figure BDA0001808959080000282
计算时间偏移τi的优点是由于在许多振荡内对相位值
Figure BDA0001808959080000283
求平均因而具有更大的准确度。相反，被视为来自真实信号的第一峰时间位置的时间偏移例如由于相对较大的噪声因而可能不是那么准确。
等式(12)假设Δt＝0，即无时间延迟。
如果存在时间延迟、即Δt≠0，则该所测量的校准信号/各所测量的校准信号将沿着时间轴偏移了Δt，使得第一测量点位于t＝Δt。假设零时间与注入时间相对应，则将区间[0；Δt]中的点设置为零值。该操作使得能够估计离子的初始相位，由此可以使用等式(12)。可以根据这种校正信号的离散傅里叶变换(“DFT”)来导出第i个候选质量mi的初始相位值
Figure BDA0001808959080000284
可以如下根据校准信号导出任何基础信号：
Figure BDA0001808959080000285
其中：
Figure BDA0001808959080000286
是校准质量mc的初始相位值，并且vc是与校准质量mc相对应的频率值。
可以根据DFT数据确定相位作为在频率fi处获取到的复数F的自变量，其中幅度谱具有最大值：
Figure BDA0001808959080000287
为了更好的准确度可以针对整个信号长度，或者可以针对该信号的一部分，来计算相位。例如，如果在分析在较长时间段内记录的信号的DFT时相位漂移，则可以优选拟合所使用的信号的长度。
在实验条件下，
Figure BDA0001808959080000297
依赖性通常不是恒定的，而是其形状由装置的注入条件来确定。其另一可能原因是：延迟时间Δt不是精确已知的，或者在离子注入之后的松弛时间段内存在静电场的失真。因此，为了计算任何候选质量的
Figure BDA0001808959080000291
值，应当针对一组校准信号计算曲线
Figure BDA0001808959080000292
然后应当针对落在各个区间[m0；mk]内的任何候选质量对该曲线进行插值。
Figure BDA0001808959080000293
的依赖性可能非常陡峭：如果相位值的跨度大于2π，则将被包裹并且函数将具有不连续点。仍可以使用等式(13)，但是对靠近不连续点的质量的初始相位进行插值可能存在问题。可以通过在测量信号的前面添加零时改变Δt值来解决这种问题。例如，如果针对当前Δt值、
Figure BDA0001808959080000294
被包裹，则添加或移除一个采样步骤并且再次计算
Figure BDA0001808959080000295
这将使得依赖性转动，并且可能可以使
Figure BDA0001808959080000296
值跨度在2π内。可以通过迭代来确定向Δt的所需添加，直到找到适当值为止。
根据校准质量mc是小于还是大于候选质量mi，需要分别丢弃测量信号的一部分或所获得的基础信号的一部分。优选选择最接近候选质量的校准质量以使丢弃的点减少到最少。
附加考虑因素
在该阶段必须注意到几个重要点：
1.如果与候选基频相对应的基础信号的系数变得非常小(例如，小于某个预定阈值)，则可以推断出：该候选基频在信号中无明显存在，并且该候选基频对频率谱中的任何峰的贡献可忽略。参考图3的表，800kHz和1,000kHz处的峰可能是这种峰，但这仅在OPM之后在第2阶段才能建立。这样的峰例如可以是通过其它基频的二次或更高次谐波的线性组合而产生的。
2.如果与候选基频相对应的基准信号的系数Ai变得非常小(例如，小于某个预定阈值)和/或变为负，则该候选基频可被忽视作为候选基频(由此减少候选基频的数量)，并且可以针对候选基频的该缩减集合重复算法的阶段2。阶段2的该重复可以继续，直到与候选基频相对应的所有基础信号的系数Ai都大于预定阈值并且为正(即，使得没有系数非常小或为复值)即可。为了避免产生任何疑惑，利用缩减集合的候选基频进行阶段2的重复并不需要重新计算基础信号。
3.以本文所公开的方式(其中，使用与落在关注的频率范围外并且已被判断为表示候选基频的二次或更高次谐波的峰相关联的频率来计算至少一个候选基频)使用OPM的优点是所导出的一组基础信号包括“真实”信号。仅这些“真实”信号才可被检测为具有非零强度。使用参考文献[1]中所公开的OPM的原始方式代替地使用了具有在预定频率范围内均匀间隔的基频的一组基础信号。
4.可以使用分布在质/荷比范围内的一个或多个校准信号来提高所计算出的基础信号的准确度。
5.代替将原始信号用于OPM，可以使用由这些原始信号的FFT谱重组的信号。可以通过首先进行FFT、然后选择如此得到频率谱的最重要峰值并将这些峰值用于逆FFT来获得“重组”信号来执行重组。
6.在一些情况下，可能期望或者甚至需要考虑空间电荷效应以实现更好的拟合结果。空间电荷效应可能导致附加的离子云扩散、即信号包络衰减。在这种情况下，包络函数αi(t)将根据离子云中的离子A的(相对)数量而随时间的经过以不同方式衰减。该效应对于在长时间段内记录的然后用在阶段2(即，拟合阶段)中的信号可以是显著的。因此，αi(t)除可被视为mi和t的函数外，还可被视为Ai的函数，即αi(mi，t，Ai)。如技术人员将理解，α(m，t，A)可以是针对m和A的各种组合(在空间-电荷条件下)预先测量或预先模拟的。在进行根据本发明的方法时，Ai是未知的，因此可以使用迭代处理。该迭代处理可以包括：(i)在无空间电荷条件下进行正交投影方法(例如，如前面所述，使用例如等式(8)来获得基础信号)，以获得各候选质量mi的Ai的值；然后(ii)对于各候选质量mi，可以将所获得的Ai的值连同预先测量/预先模拟的α值一起使用，以获得确实考虑到空间电荷条件的改善的基础信号；然后(iii)使用改善的基础信号来进行正交投影方法以获得更新后的Ai的值。可以根据需要尽可能多次地使用更新后的Ai值来重复步骤(ii)和(iii)。
模拟数据
已经模拟了由图5所示的组成的离子云产生的图像电流信号。
使用等式(1)中的公式来根据单个校准信号生成该信号。在该简化实验中，没有引入质/荷比不同的相移或者噪声。在图6中呈现在400ms内获取到的原始图像电流/电荷信号的前0.45ms。图7示出该原始图像电流/电荷信号的傅立叶频率谱的一部分。
在该特定实验中，关注的质/荷比范围为150～2,500Da，并且最大谐波阶次为M＝25。
图8示出在该方法的阶段1中检测到的质/荷比的列表。这些质/荷比用于使用质/荷比为609.7Da的校准信号来计算一组基础信号。在该方法的阶段2中，使用原始图像电荷/电流信号的前15ms来进行正交投影。图9示出成对的真实质量强度和检测质量强度的对比表(将质量四舍五入为小数点之后三位，并且将强度四舍五入为整数个离子)。
即使对于这种简化的离子组成，在背景技术部分中提到的其它方法也没有提供这种良好结果。存在假峰，或者强度不准确，其中误差最多为20％，或者没有区分如200Da和800Da那样的质/荷比。
在一些实施例中，在时域中将基础信号映射到图像电荷/电流信号的仅一部分可能是有利的。例如，在本发明人进行的模拟中，发现在时域中将基础信号映射到图像电荷/电流信号的前50ms会产生更好的结果。这是因为，图像电荷/电流信号的初始部分通常最不会因空间电荷影响而被损坏。实际上，在通过使电门控信号进行脉冲而将离子注入到离子阱之后，将存在短的时间段，其中高的EM噪声压倒图像电荷/电流信号。这通常为2～3ms，并且信号质量严重中断，因此通常避免使用在该短时间段内获取到的图像电荷/电流信号。因此，“时域中的图像电荷/电流信号的前50ms的时间”优选意味着3ms～50ms。
可能存在图像电荷/电流信号的其它部分可以产生更好的结果的其它情形。例如，离子主要包含质量值接近的一组离子，例如同位素簇中的离子等。这种情况下的图像电荷信号可以表现为波包(wave packet)仅按特定时间间隔存在的差频信号，因此优选将相应地选择该部分。在图10中示出该情况。
可能的优化
本发明人发现该方法在以下条件下产生了最佳结果：
1.获取不少于200ms的图像电流信号。
2.表示质/荷比相同的一束离子的图像电流/电荷信号的傅里叶谱具有随着谐波阶次增大、幅度严格地减小的谐波。本发明人发现了减小率越低越好。
3.将提供所需的动态范围的窗函数应用于时域中的所获取到的图像电荷/电流信号。
4.然后用零填充时域中的所获取到的图像电荷/电流信号。
5.将傅立叶变换应用于图像电荷/电流信号。
6.将最大谐波数M设置为15或更高。
7.使用数个校准信号来计算基础信号。
8.使用傅立叶谱的至少5个数据点的插值来找到各峰的位置。
9.使用多项式校准函数来计算时域中的针对基础信号的依赖质/荷比的偏移。
10.将图像电荷/电流信号的一部分用于正交投影。例如，可以将图像电荷/电流信号的初始25ms用于正交投影。
11.如以上在“附加考虑因素”的第2点中所述，忽略产生非常小或负的系数的候选基频并且重复阶段2。
可能的修改
例如，可以根据特定应用的要求，可以按以下方式修改该方法：
1.可以使用不同的峰值选择和验证过程。
2.在傅立叶变换中使用不同的窗函数。
3.使用吸收模式频率谱来识别候选基频。由于吸收模式谱通常提供更高的分辨率，因此在这种谱中选择峰位置提供更好的精度以确定基础信号的候选基频。如在本领域中已知的，可以通过(例如基于一组校准测量值)预先计算不同谐波数的相位-频率关系、然后获取图像电荷/电流信号的FFT并且在获取真实值之前使用预先计算出的相位-频率关系而校正FFT谱中的复值的相位，来获得吸收模式谱，参见例如参考文献[5]和[6]。
4.使用所获取到的图像电荷/电流信号的一部分来进行傅里叶变换，或者用零填充所获取到的图像电荷/电流信号或其一部分。
5.使用数个校准信号。
6.该图像电荷/电流信号可以是根据数个拾取检测器所获取到的图像电荷/电流信号导出的。例如，如在参考文献[2]中所述，该图像电荷/电流信号可以通过进行从多个检测器获取到的图像电荷/电流信号的线性组合来产生。
7.可以在将原始图像电荷/电流信号和基础信号用在OPM中之前对这两者进行不同的处理和/或滤波步骤。
8.使用表示图像电荷/电流信号的时域中的多于一个的时间间隔来形成基础信号并且进行OPM，而不是使用一个连续的时间间隔。所选择的一个或多个时间间隔可以与该信号的最关注部分相对应。例如，如果在300ms的时间段内获取到图像电荷/电流信号、但100～200ms的时间间隔包含仪器干扰并因此不可靠，则可以仅使用该图像电荷/电流信号的与0～100ms和200～300ms的时间间隔相对应的两个区段来进行正交投影方法。
9.从表示最关注的图像电荷/电流信号的时域中选择一个或多个采样点(例如，峰附近和/或信噪比高于某个预定阈值)，并且仅使用所选择的这些采样点来形成基础信号并且进行OPM，而不是使用具有固定时间步长的采样点。这样，可能可以避免使用没有发生重大事件的时间点。
10.如以上在“附加考虑因素”的第2点中所述，忽略产生非常小的或负的系数的候选基频并且重复阶段2。
下面关于(在背景技术部分中论述的)参考文献[1]-[3]论述本文中公开的方法的优点。
参考文献[1]：
在参考文献[1]中所述的方法的实际限制
为了实现合理的质量准确度，质量标度上的基矢量之间的距离必须非常小。对于任何实际有用的质量范围，这样产生非常大量的紧密间隔的基矢量。如本发明人所发现的，这样大的基矢量的集合不仅需要不可接受的长时间来处理，而且即使对于不是非常复杂的离子组成，也导致检测到各种离子的明显不正确的量。
尽管可以通过利用更强大的计算硬件(并且增加仪器的成本)来减少处理时间，但不能建立将在针对所有的离子组成都不存在明显假峰的状态下工作的一组基础信号。
本文中所公开的方法的不同之处在于：
在本文中所公开的方法中，在计算基矢量时，本发明人优选仅使用作为测试信号的傅里叶谱的去卷积而被发现的质量数。去卷积处理提供根据最高可能的谐波所计算出的质量数，这样得到更高的质量准确度，因此不需要生成紧密间隔的基矢量。这继而得到主要包含真实离子的质量数的基矢量的大幅缩减集合。基矢量的这种集合不仅需要较少的时间来处理，而且即使对于复杂的离子组成并且即使在测试信号包含相当大量的噪声的情况下，也得到更大的质量准确度和离子量的更准确估计值。
参考文献[2]：
在参考文献[2]中所述的方法的实际限制
在参考文献[2]所述的方法中，(1)需要至少两个拾取检测器；(2)在使用至少两个检测器时，质/荷比范围有限；(3)质量准确度和分辨率有限。使用数个拾取检测器使仪器更加昂贵，并且仅使用一次谐波来计算质/荷比得到与通过仅使用更高次谐波在同一仪器上可以获得的质量准确度和分辨率图相比明显变低的质量准确度和分辨率图。本发明人发现，即使对于相对大的峰，该方法也可能导致约20％的强度估计值的误差。
本文中所公开的方法的不同之处在于：
在本文中所公开的方法中，仅需要来自单个拾取检测器的单个图像电荷/电流信号；针对质/荷比范围不存在固有的限制；质量准确度和分辨率与在更高次谐波处发现的质量准确度和分辨率一致。本发明人发现，即使对于相对复杂的谱，与使用本文中所公开的方法所估计的质量相关联的误差也小于最大峰的1％。
参考文献[3]：
在参考文献[3]中所述的方法的实际限制
在参考文献[3]所述的方法中，(1)需要至少两个拾取检测器(在测试中使用了五个检测器)；(2)该方法不能区分两个质量，其中这两个质量中的一个质量的频率是另一质量的频率的整数倍。例如，将无法区分质量M1和M2，
Figure BDA0001808959080000351
其中N＝1，2，3；(3)该方法难以区分复杂质谱中的个体质量及其强度。再次地，使用数个拾取检测器使得仪器更加昂贵，并且如(1)那样不能区分质量掩盖了仪器的真实性能。
本文中所公开的方法的不同之处在于：
在本文中所公开的方法中，仅需要来自单个拾取检测器的信号，并且不存在上述的问题(2)和(3)。该方法也实现了更高的质量准确度和分辨率这两者，因为这两者仅使用谱的更高次谐波而不是如参考文献[3]那样的整个谱来获得。
在用在本说明书和权利要求书中的情况下，术语“包括(comprises)”和“包括(comprising)”、“包含(including)”及其变形意味着包括了所指定的特征、步骤或整体。这些术语不应被解释为排除存在其它的特征、步骤或整体的可能性。
在前述说明中、或者在所附权利要求书中、或者在附图中以特定形式、或者从用于进行所公开的功能的部件或者用于获得所公开的结果的方法或处理方面进行描述的特征可以适当地以单独形式或者采用这些特征的组合的形式用于实现不同形式的本发明。
尽管已经结合以上所述的典型实施例说明了本发明，但在给出本公开内容的情况下，许多等同的修改和变形对于本领域技术人员而言将显而易见。因此，以上所述的本发明的典型实施例应被视为例示性而非限制性的。可以在没有背离本发明的精神和范围的情况下对所述的实施例进行各种改变。
为了避免产生任何疑惑，这里所提供的任何理论说明均是为了提高读者的理解而提供的。本发明人并不希望受到这些理论说明中的任何理论说明所束缚。
以上所涉及的所有参考文献均通过引用包含于此。
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Claims (20)

1.一种用于对表示经历振荡运动的所俘获的离子的图像电荷/电流信号进行处理的方法，所述方法包括：
基于频域中对与所述图像电荷/电流信号相对应的频率谱中的峰的分析，来识别可能存在于所述图像电荷/电流信号中的多个候选基频，其中，各个候选基频落在关注的频率范围内；
使用校准信号来导出针对各个候选基频的基础信号；以及
通过将所述基础信号映射到所述图像电荷/电流信号来估计与所述候选基频相对应的离子的相对丰度，
其中，使用与如下的峰相关联的频率来计算至少一个候选基频，该峰落在所述关注的频率范围外并且已经被判断为表示该候选基频的二次或更高次谐波。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，针对各个候选基频仅导出一个基础信号。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，对所述频率谱中的峰的所述分析包括：向落在包括高于所述关注的频率范围的上界FMAX的频率的验证频率范围内的多个测试峰中的各个测试峰应用验证过程，其中应用于所述多个测试峰中的各个测试峰的所述验证过程包括：
(i)判断该测试峰是否可能表示落在所述关注的频率范围内的基频ft/N的N次谐波，其中，ft是与该测试峰相关联的频率并且N是大于1的整数，该判断是基于检查所述频率谱针对P从P＝1至P＝N-1的至少一个值是否包含与基频ft/N的P次谐波相对应的峰来进行的，其中P是整数；以及
(ii)如果判断为该测试峰可能表示落在所述关注的频率范围内的基频ft/N的N次谐波，则识别所述图像电荷/电流信号中的候选基频ft/N。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，针对ft/N落在所述关注的频率范围内并且N小于或等于M的各个N的可能值进行步骤(i)和(ii)，其中，M表示预定最大谐波数。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，所述验证频率范围包括FMAX和FMAX×M之间的频率，其中M表示预定最大谐波数。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，向落在所述验证频率范围内的所述多个测试峰应用所述验证过程，其中，所述验证过程从具有最接近并且小于或等于FMAX×M的相应频率的峰开始、并且按所述多个测试峰中的其它峰的关联频率的降序来针对这些其它峰而继续。
7.根据权利要求3所述的方法，其中，使用与所述验证频率范围中的已经被判断为表示所述候选基频的最高可能阶次谐波的峰相关联的频率，来计算所述候选基频。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述图像电荷/电流信号具有在时域中至少为200ms的持续时间。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，使用多个校准信号来导出所述基础信号，其中用于导出所述基础信号的所述多个校准信号是针对已知的离子质荷比所获得的图像电荷/电流信号。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，通过将所述基础信号映射到时域中所述图像电荷/电流信号的一部分来估计与所述候选基频相对应的离子的相对丰度。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，使用多项式校准函数来计算时域中所述基础信号的依赖质荷比的偏移。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述基础信号映射到所述图像电荷/电流信号包括：使用所述基础信号的线性组合来近似所述图像电荷/电流信号，以提供所述图像电荷/电流信号的最佳拟合。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法还包括：
在所估计的相对丰度中的一个或多个相对丰度满足表示与所估计的相对丰度相对应的候选基频不在所述图像电荷/电流信号中的标准的情况下，形成所述基础信号的子集，该子集排除了针对被表示为不在所述图像电荷/电流信号中的候选基频所导出的一个或多个基础信号；以及
通过将所形成的所述基础信号的子集映射到所述图像电荷/电流信号来估计与所述候选基频相对应的离子的相对丰度。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，在频域中与所述图像电荷/电流信号相对应的所述频率谱是吸收模式频率谱。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，使用时域校准信号来导出针对各个候选基频的基础信号，其中使用依赖于与该候选基频相关联的质荷比的时间偏移项来将所述时域校准信号变换成时域基础信号。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，依赖于质荷比的所述时间偏移项是使用从已经变换到频域的多个时域校准信号所获得的相位信息而导出的。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，使用时域校准信号来导出针对各个候选基频的基础信号，其中使用时间延迟项来将所述时域校准信号变换成时域基础信号，所述时间延迟项反映了记录所述图像电荷/电流信号的开始和离子注入到离子阱质谱仪中的时刻之间的延迟。
18.根据权利要求1所述的方法，其中，使用时域校准信号来导出针对各个候选基频的基础信号，其中使用衰减项来将所述时域校准信号变换成时域基础信号，所述衰减项是时间、质荷比和表示与该候选基频相对应的离子数量的变量的函数。
19.一种离子阱质谱仪，具有：
离子源，其被配置为产生离子；
质量分析器，其被配置为俘获所述离子，使得所俘获的离子在所述质量分析器中经历振荡运动；
至少一个图像电荷/电流检测器，用于获得表示在所述质量分析器中经历振荡运动的所俘获的离子的图像电荷/电流信号；以及
处理设备，其被配置为进行前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述处理设备包括计算机。
20.一种计算机可读介质，其具有计算机可执行指令，所述计算机可执行指令被配置为使计算机进行根据权利要求1至18中任一项所述的方法。
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