CN109071490A

CN109071490A - 哌啶基衍生物

Info

Publication number: CN109071490A
Application number: CN201780026304.7A
Authority: CN
Inventors: H-P.布赫施塔勒
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2016-04-28
Filing date: 2017-04-25
Publication date: 2018-12-21
Anticipated expiration: 2037-04-25
Also published as: CN109071490B; IL262597A; EP3448850A1; JP7028792B2; CA3022231A1; WO2017186653A1; AU2017258697B2; AU2017258697A1; US20190135753A1; US10428024B2; IL262597B; ES2850426T3; JP2019518005A; EP3448850B1

Abstract

式(I)的化合物，其中X、Y、R¹和R²具有在权利要求1中表示的含义，为丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)的抑制剂，并且可特别用于治疗疾病诸如癌症。

Description

哌啶基衍生物

发明技术领域

本发明涉及抑制丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)的新型哌啶基衍生物、含有它们的药物组合物、它们的制备方法和它们在癌症治疗的疗法中的用途。

发明背景

丙酮酸脱氢酶激酶(也称丙酮酸脱氢酶复合激酶、PDC激酶或PDHK)是一种激酶，其通过利用ATP对其磷酸化而起到灭活酶(丙酮酸脱氢酶)的作用。

因此，PDHK参与了丙酮酸脱氢酶是第一组分的丙酮酸脱氢酶复合物的调节。PDHK和丙酮酸脱氢酶复合物都位于真核生物的线粒体基质中。在柠檬酸循环中，该复合物起到将丙酮酸(细胞溶质中糖酵解的产物)转化为乙酰辅酶A(acetyl-coA)的作用，其随后在线粒体中氧化以产生能量。通过向下调节该复合物的活性，PDHK降低线粒体中丙酮酸的氧化，并提高细胞溶质中丙酮酸向乳酸的转化。

PDHK的相反作用，即丙酮酸脱氢酶的去磷酸化和活化，由被称为丙酮酸脱氢酶磷酸酶的磷蛋白磷酸酶催化。

(丙酮酸脱氢酶激酶不应与磷酸肌醇依赖性激酶-1混淆，其有时也被称为“PDK1”)。

在人类中存在四种已知的PDHK同工酶：PDHK1-PDHK4。

一些研究表明缺乏胰岛素(或对胰岛素不敏感)的细胞过表达PDHK4。由此，由糖酵解形成的丙酮酸不能被氧化，这会因血液中葡萄糖不能有效地使用而导致高血糖症。因此，几种靶向PDHK4的药物有望治疗II型糖尿病。

已证明，由于HIF-1的存在，PDHK1在低氧癌细胞中具有增加的活性。PDHK1从柠檬酸循环中分流丙酮酸，并保持低氧细胞存活。因此，由于PDHK1防止这些癌细胞中的细胞凋亡，所以PDHK1抑制已经被建议作为抗肿瘤疗法。类似地，已证明PDHK3在结肠癌细胞系中过表达。提出的三种抑制剂为均与PDHK1结合的AZD7545和二氯乙酸盐，以及与PDHK3结合的根赤壳菌素。

通过抑制PDHK活性而增加活性形式的PDC是用于糖尿病、心脏病和癌症的药物靶标。

EP 2 345 629 A1公开了PDHK抑制剂，其被认为可用于治疗或预防与葡萄糖利用紊乱有关的疾病，例如糖尿病(例如1型糖尿病、2型糖尿病等)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖和高乳酸血症。另外，PDHK抑制剂被认为可用于治疗或预防糖尿病并发症(例如神经病变、视网膜病变、肾病、白内障等)。此外，PDHK抑制剂被认为可用于治疗或预防由对组织的有限的能量底物供应所引起的疾病，例如心力衰竭、心肌病、心肌缺血、血脂异常和动脉粥样硬化。另外，PDHK抑制剂被认为可用于治疗或预防脑缺血或脑卒中。此外，PDHK抑制剂被认为可用于治疗或预防线粒体病、线粒体脑肌病、癌症等。同样，认为其可用于治疗或预防肺高血压。

文献：

Wikipedia,pyruvate dehydrogenase kinase；

T.E.Roche等人,Cell.Mol.Life Sci.64(2007)830-849；

A.Kumar等人,Chemico-Biological Interactions 199(2012)29-37；

I.Papandreou等人,Int.J.Cancer:128,1001-1008(2011)；

G.Sutendra等人,frontiers in oncology,2013,vol.3,1-11。

本发明的目的在于发现具有有价值的性质的新型化合物，特别是可用于制备药物的化合物。

已发现根据本发明的化合物及其盐在被良好耐受的同时，具有非常有价值的药理性质。

本发明具体涉及抑制PDHK、优选PDHK2的式I的化合物、包含这些化合物的组合物和用其治疗PDHK诱导的疾病和病状的方法。

式I的化合物还可用于PDHK活性或表达的分离和研究。另外，它们特别适合用于与PDHK活性失调或干扰相关的疾病的诊断方法。

宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类(特别是人)、啮齿类(包括小鼠、大鼠和仓鼠)、兔、马、牛、狗、猫等。动物模型被实验研究所关注，提供用于治疗人类疾病的模型。

可通过体外测试来测定具体细胞对用根据本发明化合物治疗的敏感性。通常将细胞培养物与各种浓度的根据本发明化合物混合一段时间，所述时间足以允许活性剂(如抗IgM)诱导细胞应答(如表面标记物的表达)，通常在约1小时和1周之间。可使用来自血液或来自活组织检查样本的培养细胞进行体外测试。所表达的表面标记物的量通过流式细胞术使用识别所述标记物的特异性抗体来评价。

剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而改变。治疗剂量通常足以显著减少靶组织中的不良细胞群，同时患者的生存力得以维持。治疗通常持续直至出现显著减少，例如细胞负荷减少至少约50％，并且治疗可持续直至体内基本不再检测出不期望的细胞。

现有技术

在EP 2 345 629 A1中，芴衍生物被描述为用于治疗疾病诸如糖尿病和癌症的PDHK抑制剂。

在WO 2012/082947中公开了用作TGR5激动剂的其他吡唑衍生物。

在WO 2012/062783中描述了用作LRRK2调节剂的吡唑基氨基嘧啶衍生物的制备。

在WO 2012/058127中描述了用作ERK抑制剂的苯基甲基-哌啶基-***基-吡啶基-吲唑衍生物的制备。

在WO 2011/143057中描述了作为新型多羧基肽酶抑制剂的取代的吡唑和***的制备。

在WO 2008/083238中公开了用于治疗糖尿病和代谢紊乱的取代的哌啶基噻唑衍生物和类似物。

在US 6,979,686 B1中描述了作为p38激酶抑制剂的杂芳基吡唑。

在WO 2001/017942，实施例20中描述了作为丙酮酸脱氢酶的抑制剂的以下化合物

(R)-[4-(4-氰基苯甲酰基氨基)-1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶]。

抑制：IC₅₀(PDHK2)：9.70E-06。

发明概述

本发明涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物

其中

X-Y表示CO-NA”或NA”-CO，

R¹表示Ar或Het，

R²表示H或CH₃，

R³表示H或A’，

Ar表示苯基，其未被取代或被以下单取代、二取代或三取代：Hal、NO₂、CN、A、OR³、S(O)_mR³、N(R³)₂、COA、COOR³、CON(R³)₂、SO₂N(R³)₂、NR³COR³、NR³SO₂A和/或NR³CON(R³)₂，

Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环饱和、不饱和或芳族杂环，其未被取代或被以下单取代或二取代：Hal、NO₂、CN、A、OR³、S(O)_mR³、N(R³)₂、COA、COOR³、CON(R³)₂、SO₂N(R³)₂、NR³COR³、NR³SO₂A和/或NR³CON(R³)₂，

A表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个不相邻的CH-和/或CH₂-基团可被N、O和/或S原子置换，和/或其中1-7个H原子可被R⁴置换，

R⁴表示F、Cl或OH，

A’表示具有1-6个C原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H原子可被F置换，

A”表示具有1-4个C原子的非支链或支链烷基，

Hal表示F、Cl、Br或I，

m表示0、1或2。

本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。

此外，本发明涉及式I的化合物的药学上可接受的衍生物。

术语化合物的溶剂合物是指惰性溶剂分子加合至化合物上，因它们互相的吸引力而形成。溶剂合物为例如一水合物或二水合物或醇合物。应理解的是本发明也涉及上述盐的溶剂合物。

术语药学上可接受的衍生物是指例如根据本发明化合物的盐和所谓的前药化合物。

如本文所用并除非另有说明，术语“前药”指式I的化合物的衍生物，其可在生物学条件下(体外或体内)水解、氧化或以其他方式反应以提供活性化合物、特别是式I的化合物。前药的实例包括但不限于，式I的化合物的衍生物和代谢产物，其包括生物可水解部分，如生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水解的碳酸酯、生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸酯类似物。在某些实施方案中，具有羧基官能团的化合物的前药为羧酸的低级烷基酯。该羧酸酯通过酯化分子上存在的任一羧酸部分而方便地形成。前药可通过利用公知的方法制备，如Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery第6版(Donald J.Abraham编,2001,Wiley)和Design and Application ofProdrugs(H.Bundgaard编,1985,Harwood Academic Publishers Gmfh)中描述的那些方法。

表述“有效量”表示药物或药学上活性成分的量，该量在组织、***、动物或人类中引起例如研究者或医师所寻找或需要的生物学或医学应答。

此外，表述“治疗有效量”表示与没有接受该量的对应受试者相比，具有下列结果的量：

疾病、综合症、状况、病患、病症或副作用的改善的治疗、治愈、预防或消除，以及疾病、病患或病症的发展的减少。

表述“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。

本发明还涉及式I的化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如比率为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的两种非对映异构体的混合物的用途。

这些化合物特别优选立体异构化合物的混合物。

“互变异构体”是指彼此处于平衡的化合物的同分异构形式。同分异构形式的浓度取决于化合物存在的环境，并且可根据例如化合物是固体还是在有机或水溶液中而不同。

本发明涉及式I的化合物及其盐以及制备式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于

使式II的化合物

其中X、Y、R¹和R²具有在权利要求1中表示的含义，

与3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸反应

和/或

将式I的碱或酸转化为其盐中的一种。

上文和下文，除非另外明确陈述，否则基团X、Y、R¹和R²具有对于式I表示的含义。

X-Y优选表示CO-NCH₃或NCH₃-CO。

A表示烷基，其为非支链(直链)或支链的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还表示戊基、1-,2-或3-甲基丁基、1,1-,1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-,2-,3-或4-甲基戊基、1,1-,1,2-,1,3-,2,2-,2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，此外优选，例如，三氟甲基。

A优选表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个不相邻的CH-和/或CH₂-基团可被N和/或O原子置换，并且其中1-7个H原子可被R⁴置换。

A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。

此外，A优选表示CH₂OCH₃、CH₂CH₂OH或CH₂CH₂OCH₃。

Cyc表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，优选未被取代或被OH单取代。

A’表示烷基，其为非支链(直链)或支链的，并且具有1、2、3、4、5或6个C原子。A’优选表示甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还表示戊基、1-,2-或3-甲基丁基、1,1-,1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-,2-,3-或4-甲基戊基、1,1-,1,2-,1,3-,2,2-,2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，此外优选，例如，三氟甲基。

A’非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，其中1-3个H原子可被F置换。

A”表示烷基，其为非支链(直链)或支链的，并且具有1、2、3或4个C原子。A”优选表示甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

R³优选表示H或甲基，最优选H。

Ar优选表示邻-,间-或对-甲苯基、邻-,间-或对-乙基苯基、邻-,间-或对-丙基苯基、邻-,间-或对-异丙基苯基、邻-,间-或对-叔丁基苯基、邻-,间-或对-羟基苯基、邻-,间-或对-硝基苯基、邻-,间-或对-氨基苯基、邻-,间-或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-,间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻-,间-或对-甲氧基苯基、邻-,间-或对-乙氧基苯基、邻-,间-或对-乙氧基羰基苯基、邻-,间-或对-(N,N-二甲基氨基)苯基、邻-,间-或对-(N,N-二甲基氨基羰基)苯基、邻-,间-或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-,间-或对-(N,N-二乙基氨基)苯基、邻-,间-或对-氟苯基、邻-,间-或对-溴苯基、邻-,间-或对-氯苯基、邻-,间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基、邻-,间-或对-(甲基磺酰基)苯基、邻-,间-或对-氰基苯基、邻-,间-或对-羧基苯基、邻-,间-或对-甲氧基羰基苯基、邻-,间-或对-乙酰基苯基、邻-,间-或对-氨基磺酰基苯基、邻-,间-或对-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基、邻-,间-或对-[3-(N,N-二乙基氨基)丙氧基]苯基，此外优选2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-,2-氨基-3-氯-,2-氨基-4-氯-,2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N,N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基、2,3-二氨基苯基、2,3,4-,2,3,5-,2,3,6-,2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基-3,5-二氯苯基、对-碘苯基、3,6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。

Ar此外优选表示苯基，其未被取代或被以下单取代、二取代或三取代：Hal、CN、A和/或OR³。

不管进一步的取代，Het表示，例如，2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-,2-或3-吡咯基、1-,2-,4-或5-咪唑基、1-,3-,4-或5-吡唑基、2-,4-或5-噁唑基、3-,4-或5-异噁唑基、2-,4-或5-噻唑基、3-,4-或5-异噻唑基、2-,3-或4-吡啶基、2-,4-,5-或6-嘧啶基，此外优选1,2,3-***-1-,-4-或-5-基、1,2,4-***-1-,-3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-,2-,3-,4-,5-,6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、吲唑基、1-,2-,4-或5-苯并咪唑基、1-,3-,4-,5-,6-或7-苯并吡唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并噁唑基、3-,4-,5-,6-或7-苯并异噁唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并噻唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并异噻唑基、4-,5-,6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-喹啉基、1-,3-,4-,5-,6-,7-或8-异喹啉基、3-,4-,5-,6-,7-或8-肉啉基、2-,4-,5-,6-,7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-,3-,5-,6-,7-或8-2H-苯并-1,4-恶嗪基，进一步优选1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1,4-苯并二氧杂环己烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-,-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基、氮杂双环[3.2.1]辛基或二苯并呋喃基。

杂环基团还可被部分或完全氢化。

不管进一步的取代，Het可因此还表示，例如，2,3-二氢-2-,-3-,-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-,-3-,-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-,-2-,-3-,-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-,-2-,-3-,-4-或-5-吡咯基、1-,2-或3-吡咯烷基、四氢-1-,-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-,-2-,-3-,-4-或-5-吡唑基、四氢-1-,-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-,-2-,-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-,-2-,-3-,-4-,-5-或-6-吡啶基、1-,2-,3-或4-哌啶基、2-,3-或4-吗啉基、四氢-2-,-3-或-4-吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷-2-,-4-或-5-基、六氢-1-,-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-,-2-,-4-或-5-嘧啶基、1-,2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-或-8-异喹啉基、2-,3-,5-,6-,7-或8-3,4-二氢-2H-苯并-1,4-恶嗪基，此外优选2,3-亚甲基二氧基苯基、3,4-亚甲基二氧基苯基、2,3-亚乙基二氧基苯基、3,4-亚乙基二氧基苯基、3,4-(二氟亚甲基二氧基)苯基、2,3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基或也称为3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基，此外优选2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-2-氧代呋喃基、3,4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2,3-二氢苯并噁唑基、2-氧代-2,3-二氢苯并噁唑基、2,3-二氢苯并咪唑基、1,3-二氢吲哚、2-氧代-1,3-二氢吲哚或2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑基。

Het优选表示嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基，其各自未被取代或被以下单取代或二取代：Hal、A、CN和/或OR³。

此外，Het优选表示嘧啶基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自未被取代或被A单取代或二取代。

Hal优选表示F、Cl或Br，而且还表示I，特别优选F或Cl。

贯穿本发明，出现多于一次的所有基团可相同或不同，即，彼此独立。

式I的化合物可具有一个或多个手性中心，因此可以不同的立体异构形式出现。式I包括所有这些形式。

在手性醇处优选的构造为R。

因此，本发明特别涉及式I的化合物，其中所述基团的至少一个具有以上指明的优选的含义。可通过以下分子式子集式Ia至If来表述化合物的一些优选的组，式Ia至If符合式I，并且其中未更详细指定的基团具有对于式I表示的含义，但是其中：

在Ia中，R³表示H或CH₃；

在Ib中，Ar表示苯基，其未被取代或被以下单取代、二取代或三取代：Hal、CN、A和/或OR³；

在Ic中，Het表示嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基，其各自未被取代或被以下单取代或二取代：Hal、A、CN和/或OR³；

在Id中，Het表示嘧啶基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自未被取代或被A单取代或二取代；

在Ie中，A表示具有1-6个C原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H原子可被F置换；

在If中，X-Y表示CO-NA”或NA”-CO，

R¹表示Ar或Het，

R²表示H或CH₃，

R³表示H或CH₃，

Ar表示苯基，其未被取代或被以下单取代、二取代或三取代：Hal、CN、A和/或OR³，

Het表示嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基，其各自未被取代或被以下单取代或二取代：Hal、A、CN和/或OR³，

A表示具有1-6个C原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H原子可被F置换，

A”表示具有1-4个C原子的非支链或支链烷基，

Hal表示F、Cl、Br或I，

及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物。

另外，式I的化合物以及用于制备它们的原料通过本身已知的如文献(例如在标准著作中，如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中所述的方法制备，其在已知并且适合于所述反应的反应条件下是明确的。在本文中也可使用在本文中不更详细叙述的本身已知的变体。

用于制备式I的化合物的起始化合物通常是已知的。若它们是新颖的，则它们可通过本身已知的方法制备。

式I的化合物可优选通过使式II的化合物与3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸反应而得到。

反应通常在酸-结合试剂存在下进行，酸-结合试剂优选有机碱，诸如N-乙基二异丙基胺、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。

此外，加入羧基活化剂诸如[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基六氟磷酸铵(“HATU”)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(“EDCI”)是有利的。

取决于所用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-30°至140°，通常为0°至110°，特别是约20°至约100°。

合适的惰性溶剂的实例为烃，诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，诸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，诸如***、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；二醇醚，诸如乙二醇单甲醚或乙二醇单***、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，诸如丙酮或丁酮；酰胺，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，诸如乙腈；亚砜，诸如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，诸如甲酸或乙酸；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯，诸如乙酸乙酯、或所述溶剂的混合物。

特别优选乙醇、乙腈、二氯甲烷和/或DMF。

药用盐和其他的形式

根据本发明的所述化合物可以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明也包括这些化合物以其药学上可接受的盐形式的用途，所述药学上可接受的盐可通过本领域已知的操作由各种有机和无机酸和碱衍生得到。式I的化合物的药学上可接受的盐形式大部分通过常规方法制备。如果I的化合物含有羧基，则其适宜的盐之一可通过使该化合物与适宜的碱反应得到相应的碱加成盐来形成。这样的碱为例如碱金属氢氧化物(包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化钡和氢氧化钙)、碱金属醇盐(例如乙醇钾和丙醇钠)；和各种有机碱(如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷酰胺)。式I的化合物的铵盐也同样包括在内。在式I的某些化合物的情况下，酸加成盐可通过用药学上可接受的有机或无机酸(例如卤化氢(如氯化氢、溴化氢或碘化氢)、其他的无机酸及其相应的盐(如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等)和烷基-和单芳基磺酸盐(如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐)和其他的有机酸及其相应的盐(如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等))处理这些化合物来形成。因此，式I的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括以下：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷-丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、半乳糖酸盐(galacterate)(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但并不限定于此。

此外，根据本发明的化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但并不限定于此。上述盐优选为铵；碱金属盐钠和钾，和碱土金属盐钙和镁。由药学上可接受的有机无毒碱衍生的式I的化合物的盐包括伯、仲和叔胺，取代的胺(也包括天然地存在的取代的胺)，环状胺和碱性离子交换树脂(例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、Ν,Ν’-二苄基-乙二胺(苄星(benzathine))、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲胺(氨基丁三醇)，但并不限定于此。

含有碱性含氮基团的本发明的化合物可用试剂季铵化，所述试剂如(C₁-C₄)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C₁-C₄)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C₁₀-C₁₈)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C₁-C₄)烷基卤化物，例如苄基氯化物和苯乙基溴化物。根据本发明的水-和油-可溶性化合物均可使用这样的盐制备。

优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但并不限定于此。

特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。

如下制备碱性式I的化合物的酸加成盐：通过将游离碱形式与足够量所需的酸接触，从而以常规方式形成盐。可通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其他方面与其各自的游离碱形式相当。

如上所述，式I的化合物的药学上可接受的碱加成盐由金属或胺(如碱金属和碱土金属或有机胺)形成。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为Ν,Ν’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普鲁卡因。

如下制备根据本发明的酸性化合物的碱加成盐：将游离酸形式与足够量所需的碱进行接触，从而以常规方式形成盐。可通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸而再生游离酸。就某些物理性质而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其他方面与其各自的游离酸形式相当。

如果根据本发明的化合物含有多于一个能够形成这种类型的药学上可接受的盐的基团，则本发明也包含复盐。典型的复盐形式包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但并不限定于此。

关于上文所述，可见在本文前后关系中的表述“药学上可接受的盐”是指包含以其盐中的一种形式的式I的化合物的活性成分，特别是如果与游离形式的活性成分或较早使用的活性成分的任何其他盐形式相比，该盐形式赋予活性成分改进的药代动力学性质。活性成分的药学上可接受的盐形式还可首次为该活性成分提供合乎需要的药代动力学性质(该活性成分在较早并没有所述药代动力学性质)，并且关于其在身体内的治疗功效甚至可能对该活性成分的药效学具有积极影响。

同位素

此外，式I的化合物意图包括其同位素标记的形式。除以下事实以外，式I的化合物的同位素标记的形式与该化合物是等同的：所述化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中常见的所述原子的原子质量或质量数不同的一个或多个原子置换。易于商业购得且可通过众所周知的方法引入式I的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。含有一个或多个上述同位素和/或其他原子的其他同位素的式I的化合物、其前药或其任一种的药学上可接受的盐意图成为本发明的一部分。同位素标记的式I的化合物可以多种有利的方式使用。例如，同位素标记的式I的化合物(其中例如已经掺入放射性同位素如³H或¹⁴C)适合用于药物和/或底物组织分布测定。由于易于制备和优良的可检测性，特别优选这些放射性同位素，即氚(³H)和碳-14(¹⁴C)。在式I的化合物中引入较重的同位素(例如氘(²H))具有治疗优势，这归因于该同位素标记的化合物的较高代谢稳定性。较高代谢稳定性直接导致增加的体内半衰期或更低的剂量，在大多数情况下这将代表本发明的优选实施方案。通常，通过进行在合成方案及有关描述中、在实施例部分中和在本文的制备部分中公开的操作，用易得的同位素标记的反应物置换非同位素标记的反应物，可制备同位素标记的式I的化合物。

为了通过初级动力学同位素效应控制所述化合物的氧化代谢的目的，还可将氘(²H)结合到式I的化合物中。所述初级动力学同位素效应是由同位素核的交换而引起的化学反应速率的变化，所述变化继而由在该同位素交换后共价键形成所需的基态能的变化引起。较重同位素的交换通常导致化学键的基态能的降低，因此使限速键断裂的速率降低。如果键断裂发生在沿多产物反应的坐标的鞍形位置区或其附近，则可明显改变产物分布比率。例如：如果氘与不可交换位置处的碳原子键合，则k_M/k_D＝2-7的速率差异是典型的。如果将该速率差异成功地应用于易于氧化的式I的化合物，则可显著地改变所述化合物的体内性质，并导致改善的药代动力学性质。

在发现和开发治疗剂时，本领域技术人员试图优化药代动力学参数，并同时保持合乎需要的体外性质。有理由推测，具有差的药代动力学性质的许多化合物易于氧化代谢。目前可得到的体外肝微粒体测定提供了关于这类氧化代谢的过程的有价值的信息，所述信息继而允许合理地设计通过对抗这样的氧化代谢而具有提高的稳定性的氘化的式I的化合物。由此得到式I的化合物的药代动力学性质的显著改善，并且可以下述方式定量地表示：体内半衰期(t_1/2)、最大治疗效果时的浓度(C_max)、剂量响应曲线下的面积(AUC)以及F的增加；以及降低的清除率、剂量及材料成本。

以下内容意图解释上述内容：将具有氧化代谢的多个潜在攻击位点(例如苄基上的氢原子和与氮原子键合的氢原子)的式I的化合物制备为一系列类似物，其中氢原子的不同组合被氘原子置换，以致于这些氢原子中的一些、大部分或全部被氘原子置换。半衰期测定能够有利地并精确地测定已经改善的氧化代谢抗性的改善程度。以此方式，确定了由于这类氘-氢交换母体化合物的半衰期可延长至多100％。

式I的化合物中的氘-氢交换也可用于实现起始化合物的代谢物谱的有利改变，以便减少或消除不希望的有毒代谢物。例如，如果有毒代谢物通过氧化性碳-氢(C-H)键裂解而产生，则可合理地假定，氘化的类似物将极大地减少或消除不希望的代谢物的产生，即使该具体氧化不是速率决定步骤。关于氘-氢交换的现有技术的其他信息可参见例如Hanzlik等人,J.Org.Chem.55,3992-3997,1990、Reider等人,J.Org.Chem.52,3326-3334,1987、Foster,Adv.Drug Res.14,1-40,1985、Gillette等人,Biochemistry 33(10)2927-2937,1994和Jarman等人Carcinogenesis 16(4),683-688,1993。

此外，本发明涉及药物，其包含：至少一种式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物；和任选的赋形剂和/或佐剂。

药物制剂可以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。这样的单位可包含例如0.5mg-1g、优选1mg-700mg、特别优选5mg-100mg的根据本发明的化合物，这取决于所治疗的病症、给药方法和患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。优选的剂量单位制剂是包含如上指出的每日剂量或部分剂量或者活性成分的相应部分的那些。此外，这类药物制剂可用药学领域通常已知的方法制备。

药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法给药，例如口服(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括含服、舌下或透皮)、***或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮层内)方法。这样的制剂可使用药学领域已知的所有方法制备，通过例如将活性成分与赋形剂或佐剂混合。

适于口服给药的药物制剂可作为独立单位进行给药，所述独立单位例如为胶囊剂或片剂，粉末剂或颗粒剂，在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，可食用的泡沫或泡沫食物，或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。

因此，例如在以片剂或胶囊剂形式口服给药的情况下，可将活性成分组分与口服、无毒且药学上可接受的惰性赋形剂(如乙醇、甘油、水等)合并。粉末剂通过将化合物粉碎至适当细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂(如可食用的碳水化合物(如淀粉或甘露醇))混合来制备。也可存在矫味剂、防腐剂、分粉末剂和染料。

通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶壳中，制备胶囊剂。在进行填充操作前，可在粉末混合物中加入助流剂和润滑剂(如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇)。也可加入崩解剂或增溶剂(如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以提高胶囊剂被服用后药物的利用度。

另外，如果需要或必要，则也可在混合物中掺入适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如***胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。如下制备片剂：例如制备粉末混合物，将该混合物制粒或干压，加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂。通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合，并任选地与粘合剂(如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶出阻滞剂(如石蜡)、吸收促进剂(如季盐)和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合，制备粉末混合物。可通过用粘合剂(如糖浆、淀粉糊、***胶胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿，并将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的替代选择，可使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，可将颗粒润滑，以防止粘附在片剂铸模上。然后，将润滑的混合物压成片剂。也可将根据本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂组合，然后不进行制粒或干压步骤而直接压成片剂。可存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可在这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单位。

口服液体(如溶液剂、糖浆剂和酏剂)可被制备成剂量单位形式以便给定的量包含预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶解在具有适宜矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂用无毒的醇性载体制备。混悬剂可通过将化合物分散于无毒载体中来制备。也可加入增溶剂和乳化剂(如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人工甜味剂等)。

如果需要，则可将用于口服给药的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以延长或延迟释放的方式来制备制剂，例如通过将微粒材料用聚合物、蜡等进行包衣或包埋来制备制剂。

式I的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体也可以脂质体递送***(如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡)的形式进行给药。可从不同的磷脂(如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱)形成脂质体。

式I的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和生理学上的功能性衍生物也可用单克隆抗体作为独立载体递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也可将化合物偶联到作为被靶向药物载体的可溶性聚合物上。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟基乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。还可将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。

适合经皮给药的药物制剂可作为与接受者的表皮广泛紧密接触的独立硬膏剂给药。因此，例如，如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)概括地所述，可用离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂递送。

适合局部给药的药用化合物可被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。

对于眼或其他外部组织(例如口和皮肤)的治疗，制剂优选地以局部用软膏剂或乳膏剂的形式施用。在配制成软膏剂的情况下，可将活性成分与石蜡或水可混溶的乳膏基质一起施用。或者，可用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。

适合局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或混悬在适宜的载体、特别是水性溶剂中。

适合在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软片剂和漱口剂。

适合直肠给药的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式给药。

其中载体物质是固体的适合鼻给药的药物制剂包含具有例如在20-500微米范围内的粒度的粗粉末，其以从鼻中吸入的方式给药，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器迅速吸入。用液体作为载体物质、作为鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的适宜制剂包括活性成分在水或油中的溶液。

适合通过吸入给药的药物制剂包括细微粒粉或雾，所述细微粒粉或雾可通过各种类型的含气溶胶的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。

适合***给药的药物制剂可作为***栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂来给药。

适合胃肠外给药的药物制剂包括：水性和非水性的无菌注射溶液剂，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，借此使得制剂与要治疗的接受者的血液等张；以及水性和非水性的无菌混悬剂，其可包含混悬介质和增稠剂。制剂可在单剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中给药，并以冷冻干燥(冻干)状态储存，使得仅需在临用前加入无菌载体液体(例如注射用水)。按照处方制备的注射溶液剂和混悬剂可从无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备。

不言而喻，除以上特别提及的组分外，制剂还可包含就该特定类型制剂而言在本领域中常用的其他试剂；因此，例如适合口服给药的制剂可包含矫味剂。

式I的化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的确切病症及其严重程度、制剂的性质和给药方法，并最终由主治医生或兽医来决定。但是，根据本发明的化合物的有效量通常是在0.1-100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天的范围内，特别是通常在1-10mg/kg体重/天的范围内。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常在70-700mg之间，其中该量可作为每天的单次剂量给药，或者通常每天以一系列分份剂量(例如2、3、4、5或6份)给药，使得总日剂量相同。可将其盐或溶剂合物的有效量或生理学上的功能性衍生物的有效量确定为根据本发明的化合物本身的有效量的部分。可以假定，相似剂量适用于治疗上述的其他病症。

这类联合治疗可借助于同时、连续或分开分配该治疗的各组分来实现。这类组合产品使用根据本发明的化合物。

此外，本发明涉及药物，其包含：至少一种式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物；和至少一种另外的药物活性成分。

本发明还涉及由如下的单独小包组成的套装(药盒)：

(a)有效量的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物；和

(b)有效量的另外的药物活性成分。

该套装包含适宜的容器，如盒、单个瓶、袋或安瓿。该套装可包含例如单独的安瓿，每个安瓿各自包含有效量的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比率的混合物，和有效量的呈溶解或冻干形式的另外的药物活性成分。

本文所用的“治疗”指整体或部分缓解与病症或疾病相关的症状，或者减慢或停止那些症状的进一步进展或恶化，或者防止或预防具有发展该疾病或病症风险的受试者的疾病或病症。

与式(I)的化合物有关的术语“有效量”可指这样的量，其能够整体或部分缓解与病症或疾病相关的症状，或者减慢或停止那些症状的进一步进展或恶化，或者防止或预防患有本文所公开的疾病或病症或具有发展所述疾病风险的受试者的疾病或病症，所述疾病或病症例如炎性病症、免疫病症、癌症或代谢病症。

在一个实施方案中，式(I)的化合物的有效量是例如在体外或体内抑制细胞内的PDHK的量。在一些实施方案中，与未处理细胞中的PDHK活性相比，有效量的式(I)的化合物抑制细胞内的PDHK达10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或99％。式(I)的化合物的有效量(例如在药物组合物中)可以为产生所需效果的水平；例如，对于口服和胃肠外给药两者而言，在单位剂量中为约0.005mg/kg受试者体重-约10mg/kg受试者体重。

用途

本发明具体涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，其用于治疗癌症、糖尿病和心脏缺血。

此外，本发明涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，其用于治疗胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、血脂异常、动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、高乳酸血症、线粒体病、线粒体脑肌病。

本发明具体涉及用于治疗或预防癌症、糖尿病和心脏缺血的方法，其包括将有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或溶剂合物对有此需要的受试者给药。

也包括式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物中的PDHK诱导的疾病或PDHK诱导的病症，在所述方法中，将治疗有效量的根据本发明的化合物对需要这样的治疗的患病哺乳动物给药。该治疗量根据具体疾病而改变，本领域技术人员无需过多努力即可确定。

表述“PDHK诱导的疾病或病症”指取决于PDHK的活性的病理学病症。与PDHK活性有关的疾病包括癌症、糖尿病和心脏缺血。

本发明具体涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，其用于治疗PDHK的抑制、调节和/或调控抑制起作用的疾病的用途。本发明具体涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，其用于抑制PDHK。

式I的化合物可用于治疗或预防的代表性癌症包括但不限于：头、颈、眼、口、咽喉、食道、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、***、膀胱、子宫、子宫颈、***、卵巢、睾丸或其他生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、***、肾、肝、胰腺、脑、中枢神经***的癌症，实体瘤和血源性肿瘤。

此外，式I的化合物可用于治疗或预防的代表性癌症包括脑的癌症(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肉瘤、骨肉瘤、骨和甲状腺的巨细胞瘤。

优选本发明涉及疾病为癌症的方法。

特别优选本发明涉及疾病为癌症的方法，其中，给药是与至少一种其他的活性药物试剂同时、贯序或交替给药。

所公开的式I的化合物可与其他已知的治疗剂组合给药，所述治疗剂包括抗癌药。此处所用的术语“抗癌药”涉及为治疗癌症的目的而对给患有癌症的患者给药的任何药剂。

上面定义的抗癌治疗可作为单一疗法施用，或除本文中公开的式I的化合物以外，还可包括常规手术或放射疗法或药物疗法。这样的药物疗法(例如化学疗法或靶向疗法)可包括一种或多种、但是优选一种下述抗肿瘤剂：

烷化剂

如六甲蜜胺(altretamine)、苯达莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、达卡巴嗪(dacarbazine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、英丙舒凡(improsulfan)、托西酸酯(tosilate)、洛莫司汀(lomustine)、美法仑(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴卫矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派(thiotepa)、曲奥舒凡(treosulfan)、氧氮芥(mechloretamine)、卡波醌(carboquone)；

阿帕齐醌(apaziquone)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷酰胺(glufosfamide)、帕利伐米(palifosfamide)、哌泊溴烷(pipobroman)、曲磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uramustine)、TH-302⁴、VAL-083⁴；

铂化合物

如卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、依他铂(eptaplatin)、米铂水合物(miriplatine hydrate)、奥沙利铂(oxaliplatin)、洛铂(lobaplatin)、奈达铂(nedaplatin)、吡铂(picoplatin)、沙铂(satraplatin)；

洛铂(lobaplatin)、奈达铂(nedaplatin)、吡铂(picoplatin)、沙铂(satraplatin)；

DNA改变剂

如氨柔比星(amrubicin)、比生群(bisantrene)、地西他滨(decitabine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、丙卡巴肼(procarbazine)、曲贝替定(trabectedin)、氯法拉滨(clofarabine)；

安吖啶(amsacrine)、溴他利星(brostallicin)、匹杉琼(pixantrone)、拉罗莫司汀(laromustine)^1,3；

拓扑异构酶抑制剂

如依托泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、雷佐生(razoxane)、索布佐生(sobuzoxane)、替尼泊苷(teniposide)、托泊替康(topotecan)；

氨萘非特(amonafide)、贝洛替康(belotecan)、依利醋铵(elliptiniumacetate)、伏利拉辛(voreloxin)；

微管修饰剂

如卡巴他赛(cabazitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、艾日布林(eribulin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、紫杉醇(paclitaxel)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)；

福他布林(fosbretabulin)、替司他赛(tesetaxel)；

抗代谢物

如天冬酰胺酶(asparaginase)³、阿扎胞苷(azacitidine)、左亚叶酸钙(calciumlevofolinate)、卡培他滨(capecitabine)、克拉屈滨(cladribine)、阿糖胞苷(cytarabine)、依诺他滨(enocitabine)、氟脲苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、奈拉滨(nelarabine)、培美曲塞(pemetrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、卡莫氟(carmofur)；

去氧氟尿苷(doxifluridine)、艾西拉宾(elacytarabine)、雷替曲塞(raltitrexed)、沙帕他滨(sapacitabine)、替加氟(tegafur)^2,3、三甲曲沙(trimetrexate)；

抗癌抗生素

如博来霉素(bleomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、左旋咪唑(levamisole)、米替福新(miltefosine)、丝裂霉素C(mitomycin C)、罗米地辛(romidepsin)、链佐星(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)、柔红霉素(daunurobicin)、普卡霉素(plicamycin)；

阿柔比星(aclarubicin)、培洛霉素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)；

激素/拮抗剂

如阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、比卡鲁胺(bicalutamide)、布舍瑞林(buserelin)、卡普睾酮(calusterone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、地加瑞克(degarelix)、***(dexamethasone)、***(estradiol)、氟可龙(fluocortolone)、氟***(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、氟维司群(fulvestrant)、戈舍瑞林(goserelin)、组氨瑞林(histrelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、甲地孕酮(megestrol)、米托坦(mitotane)、那法瑞林(nafarelin)、诺龙(nandrolone)、尼鲁米特(nilutamide)、奥曲肽(octreotide)、***龙(prednisolone)、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)、α促甲状腺激素(thyrotropin alfa)、托瑞米芬(toremifene)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)；

阿考比芬(acolbifene)、达那唑(danazol)、地洛瑞林(deslorelin)、环硫雄醇(epitiostanol)、orteronel、恩扎鲁胺(enzalutamide)^1,3；

芳香酶抑制剂

如氨鲁米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、来曲唑(letrozole)、睾内酪(testolactone)；

福美坦(formestane)；

小分子激酶抑制剂

如克唑替尼(crizotinib)、达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、凡他尼布(vandetanib)、威罗菲尼(vemurafenib)、波舒替尼(bosutinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿昔替尼(axitinib)；

阿法替尼(afatinib)、alisertib、达拉菲尼(dabrafenib)、达克替尼(dacomitinib)、dinaciclib、度维替尼(dovitinib)、恩扎妥林(enzastaurin)、尼达尼布(nintedanib)、乐伐替尼(lenvatinib)、linifanib、linsitinib、马赛替尼(masitinib)、米哚妥啉(midostaurin)、莫替沙尼(motesanib)、奈拉替尼(neratinib)、orantinib、哌立福辛(perifosine)、泊那替尼(ponatinib)、雷多替尼(radotinib)、rigosertib、替匹法尼(tipifarnib)、tivantinib、tivozanib、曲美替尼(trametinib)、pimasertib、丙氨酸布立尼布(brivanib alaninate)、西地尼布(cediranib)、阿帕替尼(apatinib)⁴、S-苹果酸卡博替尼(cabozantinib S-malate)^1,3、依鲁替尼(ibrutinib)^1,3、埃克替尼(icotinib)⁴、buparlisib²、cipatinib⁴、考比替尼(cobimetinib)^1,3、代拉里斯(idelalisib^1,3)、fedratinib¹、XL-647⁴；

光敏剂

如甲氧沙林(methoxsalen³)；

卟吩姆钠(porfimer sodium)、他拉泊芬(talaporfin)、替莫泊芬(temoporfin)；

抗体

如阿仑单抗(alemtuzumab)、贝索单抗(besilesomab)、brentuximab vedotin、西妥昔单抗(cetuximab)、地舒单抗(denosumab)、伊匹木单抗(ipilimumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、帕木单抗(panitumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥单抗(trastuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、培妥单抗(pertuzumab)^2,3；

卡妥索单抗(catumaxomab)、依洛珠单抗(elotuzumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、法利珠单抗(farletuzumab)、mogamulizumab、奈昔木单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、阿托珠单抗(obinutuzumab)、ocaratuzumab、奥戈伏单抗(oregovomab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、利妥木单抗(rilotumumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、托珠单抗(tocilizumab)、扎芦木单抗(zalutumumab)、扎木单抗(zanolimumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、dalotuzumab^1,2,3、onartuzumab^1,3、雷妥莫单抗(racotumomab)¹、tabalumab^1,3、EMD-525797⁴、nivolumab^1,3；

细胞因子

如阿地白介素(aldesleukin)、干扰素α(interferon alfa)²、干扰素α2a(interferon alfa2a)³、干扰素α2b(interferon alfa2b)^2,3；

西莫白介素(celmoleukin)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、奥普瑞白介素(oprelvekin)^1,3、重组干扰素β-1a(recombinant interferonbeta-1a⁴)；

药物缀合物

如地尼白介素(denileukin diftitox)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、碘苄胍I123(iobenguane I123)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲妥单抗emtansine(trastuzumab emtansine)、雌莫司汀(estramustine)、吉姆单抗(gemtuzumab)、奥佐米星(ozogamicin)、阿柏西普(aflibercept)；

贝辛白介素(cintredekinbesudotox)、依度曲肽(edotreotide)、伊珠单抗奥佐米星(inotuzumabozogamicin)、他那莫单抗(naptumomab estafenatox)、莫奥珠单抗(oportuzumab monatox)、锝(99mTc)阿西莫单抗(arcitumomab)^1,3、vintafolide^1,3；

疫苗

如sipuleucel³；vitespen³、emepepimut-S³、oncoVAX⁴、rindopepimut³、troVax⁴、MGN-1601⁴、MGN-1703⁴；

其他

阿利维A酸(alitretinoin)、贝沙罗汀(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、依维莫司(everolimus)、伊班膦酸(ibandronic acid)、咪喹莫特(imiquimod)、来那度胺(lenalidomide)、香菇多糖(lentinan)、甲酪氨酸(metirosine)、米法莫肽(mifamurtide)、帕米磷酸(pamidronic acid)、培门冬酶(pegaspargase)、喷司他丁(pentostatin)、sipuleucel³、西佐喃(sizofiran)、他米巴罗汀(tamibarotene)、坦罗莫司(temsirolimus)、沙利度胺(thalidomide)、维A酸(tretinoin)、维莫德吉(vismodegib)、唑来膦酸(zoledronic acid)、伏林司他(vorinostat)；

塞来考昔(celecoxib)、西仑吉肽(cilengitide)、恩替司他(entinostat)、依他硝唑(etanidazole)、ganetespib、伊屈诺昔(idronoxil)、iniparib、ixazomib、氯尼达明(lonidamine)、尼莫唑(nimorazole)、帕比司他(panobinostat)、培维A酸(peretinoin)、普利肽新(plitidepsin)、泊马度胺(pomalidomide)、丙考达唑(procodazol)、地磷莫司(ridaforolimus)、他喹莫德(tasquinimod)、telotristat、胸腺法新(thymalfasin)、替拉扎明(tirapazamine)、托多司他tosedostat、曲贝德生(trabedersen)、乌苯美司(ubenimex)、伐司朴达(valspodar)、今又生(gendicine)⁴、溶链菌(picibanil)⁴、reolysin⁴、盐酸瑞螺旋霉素(retaspimycinhydrochloride)^1,3、trebananib^2,3、维鲁利秦(virulizin)⁴、卡非佐米(carfilzomib)^1,3、内皮他丁(endostatin)⁴、immucothel⁴、贝林司他(belinostat)³、MGN-1703⁴；

¹Prop.INN(提议的国际非专有名称)

²Rec.INN(推荐的国际非专有名称)

³USAN(美国采用的名称)

⁴无INN。

以下缩写分别指下文的定义：

aq(水性的)、h(小时)、g(克)、L(升)、mg(毫克)、MHz(兆赫)、min.(分钟)、mm(毫米)、mmol(毫摩尔)、mM(毫摩尔浓度)、m.p.(熔点)、eq(当量)、mL(毫升)、L(微升)、ACN(乙腈)、AcOH(乙酸)、CDCl₃(氘化氯仿)、CD₃OD(氘化甲醇)、CH₃CN(乙腈)、c-hex(环己烷)、DCC(二环己基碳化二亚胺)、DCM(二氯甲烷)、DIC(二异丙基碳化二亚胺)、DIEA(二异丙基乙胺)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、DMSO-d₆(氘化二甲基亚砜)、EDC(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳化二亚胺)、ESI(电喷射离子化)、EtOAc(乙酸乙酯)、Et₂O(***)、EtOH(乙醇)、HATU(二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-六氟磷酸铵)、HPLC(高效液相色谱法)、i-PrOH(2-丙醇)、K₂CO₃(碳酸钾)、LC(液相色谱法)、MeOH(甲醇)、MgSO₄(硫酸镁)、MS(质谱法)、MTBE(甲基叔丁醚)、NaHCO₃(碳酸氢钠)、NaBH₄(硼氢化钠)、NMM(N-甲基吗啉)、NMR(核磁共振)、PyBOP(苯并***-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-六氟磷酸鏻)、RT(室温)、Rt(保留时间)、SPE(固相萃取)、TBTU(2-(1-H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)、TLC(薄层色谱法)、UV(紫外)。

体外测定法的描述

缩写：

GST＝谷胱甘肽-S-转移酶

FRET＝荧光共振能量转移

＝(均相时间分辨荧光)

HEPES＝4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸缓冲剂

DTT＝二硫苏糖醇

BSA＝牛血清白蛋白

CHAPS＝3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基氨基]-1-丙磺酸内盐。

PDHK2的生物化学活性测试：PDC失活测定

PDHK2的生物化学活性测定基于通过PDHK2的磷酸化导致的PDC的失活。该测定以2个步骤来进行：酶促PDHK2反应，其中用ATP作为协同底物通过PDHK2磷酸化分离的PDC；和PDC活性测定，其中将丙酮酸和NAD转化为乙酰辅酶和NADH。PDC活性与NADH的增加有关，由此可通过增加的荧光信号(Exc 340nm，Em 450nm)直接检测。PDHK2的抑制导致较低的磷酸化状态，由此更少地减少PDC活性并更强地增加NADH荧光信号。

PDC失活测定在Greiner 384孔微孔板中进行，用于高通量筛选。在室温下，在测试化合物(10个稀释浓度)不存在或存在下，在激酶缓冲液(15mM磷酸钾缓冲剂，pH 7.0，60mMKCl，1.5mM DTT，2.5mM MgCl₂，0.0125％(w/v)BSA，0.125％Pluronic F-68)中将4μL的PDHK2(人，rec，Carna Bioscience，10ng/μl-137nM的终浓度)和PDC(从猪心分离，Sigma-Aldrich，20mU/mL的终浓度)孵育30min。通过加入4μL的ATP底物溶液(激酶缓冲剂中的fc为5μΜ)开始激酶反应。于37℃孵育30min后，加入40μL的PDC反应溶液(100mM Tris/HCI，pH7.8，0.5mM EDTA，1mM MgCl₂，50mMNaF，0.25mM辅酶A，5mM丙酮酸，1mM NAD，5mM DTT，1mM焦磷酸硫铵)。在Perkin Elmer Envision(Exc 340nm，Em 450nm)上进行第1次荧光测量。在室温下将反应孵育45min。然后进行第2次荧光测量，通过2次测量的差值计算PDC活性。作为用于PDHK2测定的完整值，使用无抑制剂的PDHK2反应。使用的药理学上的零值是终浓度为3mM的DCA(Sigma-Aldrich)。使用购自GeneData的程序Symyx Assay 或测定抑制值(IC50)。

等温滴定量热法

用VP-ITC微量热器(Microcal，LLC/GE Healthcare Bio-Sciences AB，Uppsala，Sweden)进行ITC测定。通过用12μL注射器将蛋白(50μΜ)滴定至测试化合物(5μΜ)中来进行一般滴定。所有结合实验均在30℃进行。通常将测试化合物从DMSO储备液稀释成最大终浓度为1％DMSO的测量缓冲液。测量缓冲液为20mM HEPES、135mM KCl、1mM TCEP、2mMMgCl₂、15mMNaH₂PO₄，pH 7.5。人PDHK2(12-407)在大肠杆菌中作为组氨酸标记蛋白制备，通过亲和色谱法纯化。通过侧链特异性蛋白酶解(side specific proteolysis)除去标记。在滴定前，将蛋白缓冲液更换为含有相同DMSO浓度的测量缓冲液作为测试化合物稀释物。使用来自相同供应商的Origin 7量热软件进行ITC数据分析。对于大多数测量，假定1个结合位点的结合模型。根据应用的数学模型，可计算结合常数(K_A)、观察的结合焓(△H^OBS)以及形成的复合物的化学计量(N)。在分析之前，由于稀释热，通过来自滴定终点的饱和值外推来校正原始数据。为了在相应的实验系列和蛋白制剂之间进行直接比较，通过参考通用的标准抑制剂的滴定来校正蛋白浓度。表观化学计量值定义结合活性蛋白质(bindingcompetent protein)的分数，并对蛋白浓度测量中的相对误差进行补偿。该校正的蛋白浓度用于与测试化合物建立ITC实验系列。在此观察到的与理想1:1化学计量的任何偏差都归因于化合物浓度的误差。校正该标称化合物浓度，以实现拟合中的1:1化学计量。

用于测定化合物活性的细胞测定

在细胞免疫荧光测定中测定化合物活性。将人HEK293T细胞接种至具有透明底部的黑色384孔板中，培养过夜。

第二天，在孔中加入测试化合物，将板孵育5h。然后，将细胞用甲醛固定，渗透，封闭。加入第一抗体Anti-PDH-E1 alpha(pSer300)、AP1064(Merck Millipore)，在板孔中孵育过夜。接着，洗涤细胞，与Hoechst 33258(H3569,Invitrogen)一同加入第二抗体AlexaFluor 488、山羊抗兔ab(A-11008,Invitrogen)，在板孔中孵育1h。最后，洗涤细胞，将板在激光扫描细胞计数器acumen hci(TTpLabtech)上进行测定。

将原始数据针对药理学抑制剂对照进行标准化，使用软件包Genedata screener(Genedata)通过对百分效力值作图来生成剂量响应曲线。

在上下文中，所有温度均以℃表示。在以下实施例中，“常规后处理”指：如果需要则加入水，如果需要则调节pH为2至10之间的值，根据最终产物的组成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，用硫酸钠干燥有机相，蒸发，通过硅胶色谱法和/或结晶纯化。

¹H NMR在Bruker DPX-300,DRX-400,AVII-400或BRUKER 500MHz波谱仪上记录，使用氘代溶剂的残留信号作为内标。化学位移(δ)相对于残留溶剂信号(δ＝2.49ppm，¹H NMR，DMSO-d₆)以ppm报告。¹H NMR数据报告如下：化学位移(多重性、偶合常数和氢数)。多重性缩写如下：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。

绝对构型已通过X-射线结构分析测定。

实施例

HPLC/MS条件：

梯度：3.3分钟；0分钟4％B，2.8分钟100％B，3.3分钟100％B；流速：2.4ml/分钟；

A：水+HCOOH(0.05％体积)；B：乙腈+HCOOH(0.04％体积)

柱：Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6

波长：220nm

HPLC/MS条件(B)：

梯度：0分钟：5％B，8分钟：100％B，8.1分钟：100％B，8.5分钟：5％B，10分钟5％B；流速：2.0mL/分钟

A：水+TFA(0.1％体积)；B：乙腈+TFA(0.1％体积)

柱：XBridge C8，3.5μm，4.6×50mm

波长：220nm

反应流程：

实施例1

1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-甲酸甲基-对甲苯基-酰胺(“A1”)

1.1 4-[(4-甲基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(500.0mg；2.181mmol)和对甲苯胺(303.8mg；2.835mmol)溶解于乙酸乙酯(10.0mL)中。用冰水浴将澄清的溶液冷却至0-5℃。在0-5℃下，一次性加入三乙胺(1.06mL；7.633mmol)，并逐滴加入丙基膦酸酐(50％在乙酸乙酯中的溶液；1.56mL；2.617mmol)。在该温度下将澄清的溶液再搅拌15分钟，继续温热至室温，搅拌14h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并加入到饱和碳酸钠溶液。分离有机层，用饱和碳酸钠溶液和10％柠檬酸溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，蒸发至干。收率：690mg(99％)米色固体；LC/MS，Rt：2.31分钟；(M+H-t-Bu)263.0。

1.2 4-[甲基(4-甲基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将化合物1.1(100.0mg；0.314mmol)溶解于无水DMF(3.0mL)中，加入碳酸铯(307.0mg；0.942mmol)。向悬浮液中逐滴加入碘甲烷(25μL；0.408mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，蒸发至干。收率：65mg(62％)米色固体；LC/MS，Rt：2.41分钟；(M+H-t-Bu)277.1。

1.3N-甲基-N-(4-甲基苯基)哌啶-4-甲酰胺，盐酸盐

将化合物1.2(65.0mg；0.196mmol)溶解于无水1,4-二氧六环(3.0mL)中。加入HCl/甲醇(1,25M；1.5mL)，将反应混合物在室温下搅拌14h。蒸发甲醇，沉淀的固体通过抽吸过滤，在高真空下干燥过夜。收率：50mg(95％)灰白色固体；LC/MS，Rt：1.22分钟；(M+H)233.2。

1.4 1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-甲酸甲基-对甲苯基-酰胺

将化合物1.3(50.0mg；0.186mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸(60.0mg；0.372mmol)溶解于DMF(3.0mL)中，用冰水浴冷却溶液。加入N-乙基二异丙基胺(0.22mL；1.302mmol)，接着加入[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基六氟磷酸铵(155.6mg；0.409mmol)。在该温度下将反应混合物再搅拌15分钟，继续温热至室温，并搅拌14h。褐色溶液用水稀释，加入饱和碳酸钠溶液，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，蒸发至干。橙色油性残余物通过层析法纯化。收率：56mg(81％)米色固体；LC/MS，Rt：2.06分钟；(M+H)373.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.30-7.22(m，2H)，7.22-7.13(m，2H)，6.69(s，1H)，4.50-4.35(m，2H)，3.14(s，3H)，2.74-2.60(m，2H)，2.58-2.45(m，1H)，2.35(s，3H)，1.66-1.53(m，4H)，1.51(s，3H)。

类似地制备以下化合物：

实施例2

1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-甲酸(2-氟-4-甲基-苯基)-甲基-酰胺(“A2”)

收率：71mg(61％)无色固体；LC/MS，Rt：2.11分钟；(M+H)391.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.38(t，J＝8.3Hz，1H)，7.28-7.20(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，7.02(s，1H)，4.76-4.15(m，2H)，3.07(s，3H)，2.94-2.58(m，1H)，2.44-2.25(m，5H)，1.67-1.35(m，7H)。

实施例3

1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-甲酸(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基-酰胺(“A3”)

收率：15mg(11％)米色固体；LC/MS，Rt：2.30分钟；(M+H)461.1/463.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.17-8.10(m，1H)，7.91-7.81(m，2H)，7.02(s，1H)，4.72-4.14(m，2H)，3.09(s，3H)，2.96-2.67(m，1H)，2.58-2.32(m，1H)，2.27-2.14(m，1H)，1.72-1.37(m，7H)。

实施例4

1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氰基-苯基)-甲基-酰胺(“A4”)

收率：16mg(16％)灰白色固体；LC/MS，Rt：1.87分钟；(M+H)384.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.97-7.90(m，2H)，7.61-7.56(m，2H)，7.02(s，1H)，4.77-4.13(m，2H)，3.22(s，3H)，2.97-2.40(m，3H)，1.72-1.37(m，7H)。

反应流程：

实施例5

1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-苯基)-甲基-酰胺(“A5”)

5.1 4-[(4-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(200.0mg；0.872mmol)和4-氯-N-甲基苯胺(0.136mL；1.090mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)中。用冰水浴将澄清的溶液冷却至0-5℃，一次性加入三乙胺(0.42mL；3.053mmol)。在0-5℃下，逐滴加入丙基膦酸酐(50％在乙酸乙酯中的溶液；0.62mL；1.047mmol)，在该温度下将澄清的溶液再搅拌15分钟。将反应混合物温热至室温，并搅拌29h。澄清的溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸钠溶液萃取。有机层用饱和碳酸钠溶液和10％柠檬酸溶液洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，蒸发至干。黄色油性残余物通过快速层析法纯化(80g SI50硅胶柱，CombiFlash Companion RF)。收率：258mg(84％)无色固体；LC/MS，Rt：2.39分钟；(M+H-t-Bu)297.0/299.0。

5.2N-(4-氯苯基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐

将化合物1.1(258.0mg；0.731mmol)悬浮于氯化氢溶液(4M，在二氧六环中；4.0mL)中，在室温下搅拌2h。将澄清的溶液蒸发至干，残余物无需进一步纯化即可使用。收率：211mg无色油。

5.3 1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-苯基)-甲基-酰胺

将化合物1.2(211.0mg；0.730mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸(230.7mg；1.460mmol)溶解于DMF(5.0mL)中，冷却至0℃。加入N-乙基二异丙基胺(0.86ml；5.085mmol)和[二甲基氨基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基六氟磷酸铵(607.7mg；1.598mmol)，在该温度下将反应混合物搅拌15分钟，温热至室温，并搅拌17h。褐色溶液用水稀释，加入饱和碳酸钠溶液，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，蒸发至干。油性残余物通过RP-层析法纯化。收率：160mg(56％)无色固体；LC/MS，Rt：2.12分钟；(M+H)393.1/395.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.52-7.45(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，6.76(s，1H)，4.71-4.58(m，2H)，4.28-4.03(m，1H)，2.86-2.69(m，5H)，1.81-1.64(m，4H)，1.56(s，3H)。

实施例6

N,3-二甲基-N-(4-甲基苯基)-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-甲酰胺；非对映异构体的混合物(“A6”)

根据对于实施例1所描述的程序制备。收率：75mg(22％)灰白色固体；LC/MS，Rt：2.15分钟；(M+H)387.2。

实施例7和8

制备(3S,4S)-N,3-二甲基-N-(4-甲基苯基)-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-甲酰胺(“A7”)

和(3R,4R)-N,3-二甲基-N-(4-甲基苯基)-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-甲酰胺(“A8”)

通过SFC进行实施例6的非对映异构体的制备型分离(柱：ChiralPak IA；洗脱液：CO₂:甲醇-90:10)。将合并的级分蒸发至干。将油性残余物溶解于乙腈中，用水稀释，冻干。

“A7”：18mg无色固体；LC/MS，Rt：2.15分钟；(M+H)387.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆/TFA，90℃)δ7.28-7.20(m，2H)，7.17-7.09(m，2H)，4.12-3.96(m，1H)，3.88(dd，J＝12.8，7.2Hz，1H)，3.52(ddd，J＝12.7，8.0，3.8Hz，1H)，3.39-3.23(m，1H)，3.21-3.10(m，3H)，2.80-2.68(m，1H)，2.40-2.30(m，3H)，1.92-1.81(m，1H)，1.81-1.69(m，1H)，1.57-1.40(m，4H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H)。

“A8”：24mg无色固体；LC/MS，Rt：2.15分钟；(M+H)387.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，120℃)δ7.28-7.18(m，2H)，7.18-7.08(m，2H)，6.45(s，1H)，4.03-3.91(m，1H)，3.80(dd，J＝12.9，7.3Hz，1H)，3.51(ddd，J＝13.4，8.0，3.8Hz，1H)，3.37-3.25(m，1H)，3.14(s，3H)，2.76-2.68(m，1H)，2.33(s，3H)，1.89-1.77(m，1H)，1.77-1.66(m，1H)，1.57-1.38(m，4H)，0.84(d，J＝7.0Hz，3H)。

类似地制备以下化合物：

实施例9

N-(4-氯苯基)-N,3-二甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-甲酰胺，非对映异构体的混合物(“A9”)

收率：110mg(41％)灰白色固体；LC/MS，Rt：2.19分钟；(M+H)407.1/409.2。

实施例10和11

制备(3S,4S)-N-(4-氯苯基)-N,3-二甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-甲酰胺(“A10”)

和(3R,4R)-N-(4-氯苯基)-N,3-二甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-甲酰胺(“A11“)

通过SFC进行实施例9的非对映异构体的制备型分离(柱：ChiralPak IA；洗脱液：CO₂:甲醇-80:20)。将合并的级分蒸发至干。将油性残余物溶解于乙腈中，用水稀释，冻干。

“A10”：34mg无色固体；LC/MS，Rt：2.20分钟；(M+H)407.1/409.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.51-7.44(m，2H)，7.35-7.28(m，2H)，6.62(s，1H)，4.11-3.95(m，1H)，3.87(dd，J＝13.0，6.7Hz，1H)，3.51-3.39(m，1H)，3.33-3.19(m，1H)，3.16(s，3H)，2.78-2.67(m，1H)，1.90-1.69(m，2H)，1.52-1.38(m，4H)，0.83(d，J＝7.0Hz，3H)。

“A11”：30mg无色固体；LC/MS，Rt：2.21分钟；(M+H)407.1/409.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.50-7.44(m，2H)，7.34-7.28(m，2H)，6.63(s，1H)，4.11-3.95(m，1H)，3.83(dd，J＝12.9，7.0Hz，1H)，3.53-3.43(m，1H)，3.36-3.22(m，1H)，3.16(s，3H)，2.78-2.70(m，1H)，1.90-1.69(m，2H)，1.54-1.41(m，4H)，0.83(d，J＝6.9Hz，3H)。

实施例12

N-(2-氟-4-甲基苯基)-N,3-二甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-甲酰胺，非对映异构体的混合物(“A12”)

收率：79.5mg(37％)灰白色固体；LC/MS，Rt：2.20分钟；(M+H)405.2。

实施例13和14

制备(3S,4S)-N-(2-氟-4-甲基苯基)-N,3-二甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-甲酰胺(“A13”)

和(3R,4R)-N-(2-氟-4-甲基苯基)-N,3-二甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-甲酰胺(“A14”)

通过SFC进行实施例12的非对映异构体的制备型分离(柱：ChiralPak AD-H；洗脱液：CO₂:甲醇-85:15)。将合并的级分蒸发至干。将油性残余物溶解于乙腈中，用水稀释，冻干。

“A13”：26mg无色固体；LC/MS，Rt：2.19分钟；(M+H)405.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.41-7.31(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.15-7.07(m，1H)，7.03-6.90(m，1H)，4.40-4.12(m，1H)，3.88-3.65(m，1H)，3.56-3.35(m，2H)，3.07(d，J＝8.3Hz，3H)，2.64-2.51(m，1H)，2.35(s，3H)，1.92-1.57(m，2H)，1.47(s，3H)，1.44-1.34(m，1H)，0.88-0.70(m，3H)。

“A14”：22mg无色固体；LC/MS，Rt：2.20分钟；(M+H)405.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.28(t，J＝8.2Hz，1H)，7.16(d，J＝11.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.11-3.91(m，1H)，3.88-3.76(m，1H)，3.60-3.47(m，1H)，3.42-3.24(m，1H)，3.12(s，3H)，2.72-2.51(m，1H)，2.37(s，3H)，1.90-1.64(m，2H)，1.53(s，3H)，1.50-1.41(m，1H)，0.84(d，J＝7.0Hz，3H)。

实施例15

N-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N,3-二甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-甲酰胺，非对映异构体的混合物(“A15”)

收率：35mg(25％)无色油；LC/MS，Rt：2.38分钟；(M+H)475.1/477.1。

反应流程：

实施例16

4-氯-N-甲基-N-{1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}苯甲酰胺(“A16”)

16.1 4-(N-甲基-4-氯苯并酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-甲基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(190.0mg；0.887mmol)溶解于二氯甲烷(10.0mL)中，用4-氯苯甲酰氯(170.7mg；0.975mmol)和三乙胺(0.18mL；1.330mmol)处理，在室温下搅拌14h。反应混合物随后用盐水猝灭，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。残余物通过层析法纯化。收率：295mg(94％)灰白色固体；LC/MS，Rt：2.34分钟；(M+H-t-Bu)297.1/299.1。

16.2 4-氯-N-甲基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐

如对于实施例1.3所描述的实施由化合物16.1(295.0mg；0.836mmol)的Boc解离。收率：233mg(96％)灰白色固体；LC/MS，Rt：1.17分钟；(M+H)253.1/255.1。

16.3 4-氯-N-甲基-N-{1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}苯甲酰胺

如对于实施例1.4所描述，使用化合物16.2(233.0mg；0.806mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸(156.1mg；0,968mmol；120,00mol％)制备。粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：sunfire)。收率：175mg(55％)无色固体；LC/MS，Rt：1.99分钟；(M+H)393.1/395.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.52-7.45(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，6.76(s，1H)，4.71-4.58(m，2H)，4.28-4.03(m，1H)，2.86-2.69(m，5H)，1.81-1.64(m，4H)，1.56(s，3H)。

类似地制备以下化合物：

实施例17

N,4-二甲基-N-{1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}苯甲酰胺(“A17”)

收率：200.5mg(57％)灰白色固体；LC/MS，Rt：1.93分钟；(M+H)373.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.30-7.18(m，4H)，6.76(s，1H)，4.73-4.59(m，2H)，4.27-4.08(m，1H)，2.79(s，3H)，2.78-2.67(m，2H)，2.36(s，3H)，1.80-1.64(m，4H)，1.56(s，3H)。

实施例18

2-氟-4,N-二甲基-N-{1-[(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺(“A18”)

收率：82mg(21％)灰白色固体；LC/MS，Rt：1.98分钟；(M+H)391.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12-7.04(m，2H)，6.76(s，1H)，4.76-4.55(m，2H)，3.95-3.12(m，1H)，2.95-2.58(m，5H)，2.36(s，3H)，1.83-1.61(m，4H)，1.55(s，3H)。

实施例19

2-氯-N-甲基-N-{1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(“A19”)

收率：43mg(11％)灰白色固体；LC/MS，Rt：2.24分钟；(M+H)461.1/463.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.89(s，1H)，7.81-7.73(m，1H)，7.65-7.56(m，1H)，6.83-6.70(m，1H)，4.79-4.49(m，3H)，2.99-2.84(m，3H)，2.72-2.61(m，2H)，1.86-1.63(m，4H)，1.60-1.48(m，3H)。

反应流程：

实施例20

4-氯-N-甲基-N-{3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}苯甲酰胺，非对映异构体的混合物(“A20”)

根据对于实施例16所描述的程序制备。收率：135mg(56％)灰白色固体；LC/MS，Rt：2.08分钟；(M+H)407.1/409.1。

实施例21和22

制备4-氯-N-甲基-N-[(3R,4S)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A21”)

和4-氯-N-甲基-N-[(3S,4R)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A22”)

通过SFC进行实施例20的非对映异构体的制备型分离(柱：ChiralCel OD-H；洗脱液：CO₂:2-丙醇(含有0.5％二乙胺)-90:10)。将合并的级分蒸发至干。将油性残余物溶解于乙腈中，用水稀释，冻干。

“A21”：27mg无色固体；LC/MS，Rt：2.10分钟；(M+H)407.1/409.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.50-7.46(m，2H)，7.42-7.37(m，2H)，6.76(s，1H)，4.77-4.67(m，1H)，4.38-4.27(m，2H)，3.00-2.87(m，2H)，2.85(s，3H)，2.34-2.24(m，1H)，2.07(qd，J＝12.4，4.3Hz，1H)，1.72-1.64(m，1H)，1.58-1.54(m，3H)，0.96(d，J＝7.1Hz，3H)。

“A22”：23.5mg无色固体；LC/MS，Rt：2.09分钟；(M+H)407.1/409.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.62-7.47(m，2H)，7.47-7.35(m，2H)，7.22-6.81(m，1H)，5.01-4.69(m，1H)，4.68-4.10(m，2H)，3.18-2.94(m，1H)，2.94-2.67(m，4H)，2.40-2.21(m，1H)，2.18-1.88(m，1H)，1.80-1.62(m，1H)，1.56(s，3H)，1.03-0.79(m，3H)。

类似地制备以下化合物：

实施例23

N,4-二甲基-N-{3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}苯甲酰胺，非对映异构体的混合物(“A23”)

收率：150mg(65％)淡黄色固体；LC/MS，Rt：2.03分钟；(M+H)387.2。

实施例24和25

制备N,4-二甲基-N-[(3R,4S)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A24”)

和N,4-二甲基-N-[(3S,4R)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A25”)

通过SFC进行实施例23的非对映异构体的制备型分离(柱：ChiralPak AD-H；洗脱液：CO₂:甲醇-90:10)。将合并的级分蒸发至干。将油性残余物溶解于乙腈中，用水稀释，冻干。

“A24”：42mg无色固体；LC/MS，Rt：2.03分钟；(M+H)387.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.28-7.21(m，4H)，6.76(s，1H)，4.72(d，J＝13.3Hz，1H)，4.38-4.30(m，2H)，3.01-2.87(m，2H)，2.85(s，3H)，2.35(s，3H)，2.34-2.25(m，1H)，2.13-2.00(m，1H)，1.72-1.63(m，1H)，1.59-1.54(m，3H)，0.96(d，J＝7.1Hz，3H)。

“A25”：49mg无色固体；LC/MS，Rt：2.03分钟；(M+H)387.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.28-7.21(m，4H)，6.75(s，1H)，4.72(d，J＝13.7Hz，1H)，4.39-4.24(m，2H)，3.00-2.88(m，2H)，2.86(s，3H)，2.35(s，3H)，2.34-2.26(m，1H)，2.14-2.01(m，1H)，1.73-1.65(m，1H)，1.62-1.54(m，3H)，0.95(d，J＝7.1Hz，3H)。

实施例26

2-氟-N,4-二甲基-N-{3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}苯甲酰胺，非对映异构体的混合物(“A26”)

收率：117mg(67％)淡褐色固体；LC/MS，Rt：2.08分钟；(M+H)405.1。

实施例27

2-氟-N,4-二甲基-N-[(3R,4S)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A27”)

通过SFC实施来自非对映异构混合物(实施例26)的“A27”的制备型分离(柱：ChiralPak AD-H；洗脱液：CO₂:甲醇-90:10)。将合并的级分蒸发至干。将油性残余物溶解于乙腈中，用水稀释，冻干。

收率：33mg无色固体；LC/MS，Rt：2.08分钟；(M+H)405.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，120℃)δ7.22-7.14(m，1H)，7.09-6.99(m，2H)，6.61-6.53(m，1H)，4.67(d，J＝13.7Hz，1H)，4.30(d，J＝13.4Hz，2H)，3.07-2.88(m，2H)，2.81(s，3H)，2.40-2.21(m，4H)，2.07(qd，J＝12.4，4.5Hz，1H)，1.71-1.60(m，1H)，1.55(s，3H)，0.94(d，J＝7.1Hz，3H)。

实施例28

4-氟-N-甲基-N-{3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}苯甲酰胺，非对映异构体的混合物(“A28”)

收率：280mg(48％)黄色油；LC/MS，Rt：1.96分钟；(M+H)391.2。

实施例29和30

制备4-氟-N-甲基-N-[(3R,4S)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A29”)

和4-氟-N-甲基-N-[(3S,4R)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A30”)

通过SFC进行实施例28的非对映异构体的制备型分离(柱：ChiralPak AD-H；洗脱液：CO₂:甲醇-88:12)。将合并的级分蒸发至干。将油性残余物溶解于乙腈中，用水稀释，冻干。

“A29”：71.5mg无色固体；LC/MS，Rt：1.95分钟；(M+H)391.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.48-7.41(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，7.10-7.01(m，1H)，5.01-4.14(m，3H)，3.18-2.87(m，1H)，2.83(s，3H)，2.80-2.59(m，1H)，2.35-1.96(m，2H)，1.70-1.57(m，1H)，1.53(s，3H)，1.01-0.86(m，3H)。

“A30”：69mg无色固体；LC/MS，Rt：1.96分钟；(M+H)391.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.48-7.42(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，7.16-7.05(m，1H)，4.96-4.16(m，3H)，3.17-2.89(m，1H)，2.84(s，3H)，2.81-2.61(m，1H)，2.40-1.98(m，2H)，1.72-1.64(m，1H)，1.61-1.52(m，3H)，0.97-0.85(m，3H)。

实施例31

N-甲基-N-{3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}苯甲酰胺，非对映异构体的混合物(“A31”)

收率：150mg(59％)黄色固体；LC/MS(B)，Rt：3.62分钟；(M+H)373.3。

实施例32和33

制备N-甲基-N-[(3R,4S)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A32”)

和N-甲基-N-[(3S,4R)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A33”)

通过制备型HPLC进行实施例31的非对映异构体的制备型分离(柱：ChiralPak IA；洗脱液：己烷(含有0.1％二乙胺):乙醇-90:10)。

“A32”：30mg灰白色固体；LC/MS(B)，Rt：3.62分钟；(M+H)373.3；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.49-7.40(m，3H)，7.39-7.30(m，2H)，7.20-7.08(m，1H)，4.98-4.15(m，3H)，3.25-2.98(m，1H)，2.84(s，3H)，2.41-2.26(m，1H)，2.18-1.98(m，1H)，1.78-1.66(m，1H)，1.57(s，3H)，0.92(d，J＝6.0Hz，3H)。

“A33”：39mg灰白色固体；LC/MS(B)，Rt：3.62分钟；(M+H)373.3；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.47-7.42(m，3H)，7.39-7.34(m，2H)，7.16-7.05(m，1H)，4.98-4.05(m，3H)，3.15-2.98(m，1H)，2.96-2.62(m，4H)，2.43-2.21(m，1H)，2.15-1.88(m，1H)，1.77-1.59(m，1H)，1.53(s，3H)，1.09-0.81(m，3H)。

实施例34

4-甲氧基-N-甲基-N-{3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}苯甲酰胺，非对映异构体的混合物(“A34”)

收率：150mg(39％)无色固体；LC/MS(B)，Rt：3.69分钟；(M+H)403.3。

实施例35和36

制备4-甲氧基-N-甲基-N-[(3R,4S)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A35”)

和4-甲氧基-N-甲基-N-[(3S,4R)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A36”)

通过制备型HPLC进行实施例34的非对映异构体的制备型分离(柱：ChiralPak IA；洗脱液：己烷(含有0.1％二乙胺):乙醇-80:20)。

“A35”：35mg灰白色固体；LC/MS(B)，Rt：3.69分钟；(M+H)403.3；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19-7.08(m，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，4.97-4.18(m，3H)，3.80(s，3H)，3.12-2.98(m，1H)，2.87(s，3H)，2.82-2.70(m，1H)，2.39-2.22(m，1H)，2.17-1.98(m，1H)，1.74-1.62(m，1H)，1.57(s，3H)，1.01-0.80(m，3H)。

“A36”：35mg灰白色固体；LC/MS(B)，Rt：3.69分钟；(M+H)403.3；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17-7.05(m，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，4.96-4.18(m，3H)，3.79(s，3H)，3.19-2.98(m，1H)，2.85(s，3H)，2.82-2.67(m，1H)，2.39-2.22(m，1H)，2.13-1.90(m，1H)，1.74-1.60(m，1H)，1.53(s，3H)，1.04-0.82(m，3H)。

实施例37

2,4-二氟-N-甲基-N-{3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}苯甲酰胺，非对映异构体的混合物(“A37”)

收率：108mg(81％)无色油；LC/MS，Rt：2.00分钟；(M+H)409.2。

实施例38和39

制备2,4-二氟-N-甲基-N-[(3R,4S)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A38”)

和2,4-二氟-N-甲基-N-[(3S,4R)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A39”)

通过SFC进行实施例37的非对映异构体的制备型分离(柱：Lux Cellulose-2；洗脱液：CO₂:乙醇-88:12)。将合并的级分蒸发至干。将油性残余物溶解于乙腈中，用水稀释，冻干。

“A38”：38mg无色固体；LC/MS，Rt：2.00分钟；(M+H)409.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.49-7.39(m，1H)，7.25(td，J＝9.7，2.4Hz，1H)，7.15(td，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.97-4.09(m，3H)，3.13-2.89(m，2H，与水重叠)，2.83(s，3H)，2.44-2.18(m，1H)，2.09(qd，J＝12.5，4.4Hz，1H)，1.75-1.62(m，1H)，1.57(s，3H)，0.96(d，J＝7.1Hz，3H)。

“A39”：36mg无色固体；LC/MS，Rt：2.00分钟；(M+H)409.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.48-7.39(m，1H)，7.25(td，J＝9.7，2.4Hz，1H)，7.15(td，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，4.94-4.18(m，3H)，3.09-2.89(m，2H，与水重叠)，2.84(s，3H)，2.44-2.18(m，1H)，2.11(qd，J＝12.5，4.4Hz，1H)，1.75-1.64(m，1H)，1.59(s，3H)，0.95(d，J＝7.1Hz，3H)。

实施例40

3,5-二氟-N-甲基-N-{3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}吡啶-2-甲酰胺，非对映异构体的混合物(“A40”)

收率：106mg(82％)黄色油；LC/MS，Rt：1.78分钟；(M+H)410.1。

实施例41和42

制备3,5-二氟-N-甲基-N-[(3R,4S)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]吡啶-2-甲酰胺(“A41”)

和3,5-二氟-N-甲基-N-[(3S,4R)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]吡啶-2-甲酰胺(“A42”)

通过SFC进行实施例40的非对映异构体的制备型分离(柱：Lux Cellulose-2；洗脱液：CO₂:乙醇-88:12)。将合并的级分蒸发至干。将油性残余物溶解于乙腈中，用水稀释，冻干。

“A41”：35mg无色固体；LC/MS，Rt：1.78分钟；(M+H)410.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ8.55-8.45(m，1H)，7.97(td，J＝9.3，2.3Hz，1H)，6.85-6.69(m，1H)，5.05-3.52(m，4H)，3.15-2.64(m，5H，与水重叠)，2.11(qd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，1.76-1.61(m，1H)，1.57(s，3H)，0.97(d，J＝7.1Hz，3H)。

“A42”：35mg无色固体；LC/MS，Rt：1.78分钟；(M+H)410.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ8.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.97(td，J＝9.4，2.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，4.91-3.44(m，4H)，3.16-2.71(m，5H与水重叠)，2.13(qd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，1.77-1.62(m，1H)，1.59(s，3H)，0.96(d，J＝7.1Hz，3H)。

实施例43

4-氰基-N-甲基-N-{3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}苯甲酰胺，非对映异构体的混合物(“A43”)

收率：117mg(99％)无色油；LC/MS，Rt：1.85分钟；(M+H)398.1。

实施例44和45

制备4-氰基-N-甲基-N-[(3R,4S)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A44”)

和4-氰基-N-甲基-N-[(3S,4R)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A45”)

通过SFC进行实施例43的非对映异构体的制备型分离(柱：Lux Cellulose-2；洗脱液：CO₂:乙醇-88:12)。将合并的级分蒸发至干。将油性残余物溶解于乙腈中，用水稀释，冻干。

“A44”：34mg无色固体；LC/MS，Rt：1.86分钟；(M+H)398.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(s，1H)，4.73(d，J＝12.4Hz，1H)，4.40-4.23(m，2H)，3.00-2.87(m，2H)，2.85(s，3H)，2.38-2.21(m，1H)，2.09(qd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，1.70(dq，J＝13.2，3.4Hz，1H)，1.57(s，3H)，0.98(d，J＝7.1Hz，3H)。

“A45”：34mg无色固体；LC/MS，Rt：1.86分钟；(M+H)398.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，6.76(s，1H)，4.73(d，J＝12.3Hz，1H)，4.37-4.24(m，2H)，3.01-2.87(m，2H)，2.86(s，3H)，2.30(s，1H)，2.11(qd，J＝13.4，12.9，4.8Hz，1H)，1.72(dq，J＝12.6，3.0Hz，1H)，1.61-1.57(m，3H)，0.97(d，J＝7.1Hz，3H)。

实施例46

2-氟-N-甲基-N-{3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，非对映异构体的混合物(“A46”)

收率：156mg(84％)无色油；LC/MS，Rt：2.23分钟；(M+H)459.1。

实施例47和48

制备2-氟-N-甲基-N-[(3R,4S)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(“A47”)

和2-氟-N-甲基-N-[(3S,4R)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(“A48”)

通过SFC进行实施例46的非对映异构体的制备型分离(柱：Lux Cellulose-2；洗脱液：CO₂:乙醇-88:12)。将合并的级分蒸发至干。将油性残余物溶解于乙腈中，用水稀释，冻干。

“A47”：49mg无色固体；LC/MS，Rt：2.23分钟；(M+H)459.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.71(d，J＝9.7Hz，1H)，7.69-7.45(m，2H)，6.78(s，1H)，4.85-4.23(m，3H)，3.13-2.93(m，2H)，2.83(s，br，3H)，2.53-2.26(m，1H)，2.11(qd，J＝12.4，4.3Hz，1H)，1.70(dq，J＝10.0，3.9Hz，1H)，1.57(s，3H)，0.97(d，J＝7.1Hz，3H)。

“A48”：57mg无色固体；LC/MS，Rt：2.24分钟；(M+H)459.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.71(d，J＝9.6Hz，1H)，7.65(q，J＝8.6，8.0Hz，2H)，6.77(s，1H)，4.86-4.20(m，3H)，3.16-2.96(m，2H)，2.84(s，br，3H)，2.57-2.24(m，1H)，2.13(qd，J＝12.4，4.3Hz，1H)，1.72(dq，J＝12.4，3.3Hz，1H)，1.59(s，3H)，0.97(d，J＝7.1Hz，3H)。

实施例49

2-氯-4-氟-N-甲基-N-{3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}苯甲酰胺，非对映异构体的混合物(“A49”)

收率：82mg(60％)无色泡沫；LC/MS，Rt：2.06分钟；(M+H)425.1/427.0。

实施例50和51：

制备2-氯-4-氟-N-甲基-N-[(3R,4S)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A50”)

和2-氯-4-氟-N-甲基-N-[(3S,4R)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A51”)

通过SFC进行实施例49的非对映异构体的制备型分离(柱：Lux Cellulose-2；洗脱液：CO₂:乙醇-88:12)。将合并的级分蒸发至干。将油性残余物溶解于乙腈中，用水稀释，冻干。

“A50”：29.5mg无色固体；LC/MS，Rt：2.07分钟；(M+H)425.1/427.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.47-7.34(m，2H)，7.25(td，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.90-4.18(m，3H)，3.21-2.61(m，5H)，2.57-2.34(m，1H)，2.16-1.99(m，1H)，1.72-1.60(m，1H)，1.54(s，3H)，0.95(d，J＝7.1Hz，3H)。

“A51”：31mg无色固体；LC/MS，Rt：2.07分钟；(M+H)425.1/427.0；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.47-7.34(m，2H)，7.25(td，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.92-4.04(m，3H)，3.17-2.64(m，5H)，2.49-2.34(m，1H)，2.20-1.98(m，1H)，1.76-1.61(m，1H)，1.57(s，3H)，0.95(d，J＝7.1Hz，3H)。

实施例52

5-氟-N-甲基-N-{3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}吡啶-2-甲酰胺，非对映异构体的混合物(“A52”)

收率：222mg(99％)黄色固体；LC/MS，Rt：1.72分钟；(M+H)392.1。

实施例53和54

制备5-氟-N-甲基-N-[(3R,4S)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]吡啶-2-甲酰胺(“A53”)

和5-氟-N-甲基-N-[(3S,4R)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]吡啶-2-甲酰胺(“A54”)

通过SFC进行实施例52的非对映异构体的制备型分离(柱：Lux Cellulose-2；洗脱液：CO₂:乙醇-88:12)。将合并的级分蒸发至干。将油性残余物溶解于乙腈中，用水稀释，冻干。

“A53”：63mg无色固体；LC/MS，Rt：1.72分钟；(M+H)392.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ8.52(d，J＝2.9Hz，1H)，7.77(td，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.6，4.5Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.71(d，J＝11.6Hz，1H)，4.58-4.11(m，2H)，3.11-2.79(m，5H)，2.43-2.23(m，1H)，2.07(qd，J＝12.1，4.0Hz，1H)，1.70-1.59(m，1H)，1.54(s，3H)，0.95(d，J＝7.1Hz，3H)。

“A54”：56mg无色固体；LC/MS，Rt：1.72分钟；(M+H)392.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ8.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.77(td，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.6，4.6Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.71(d，J＝11.5Hz，1H)，4.53-4.18(m，2H)，3.15-2.76(m，5H)，2.41-2.25(m，1H)，2.09(qd，J＝12.5，4.4Hz，1H)，1.71-1.61(m，1H)，1.57(s，3H)，0.94(d，J＝7.1Hz，3H)。

实施例55

N,1-二甲基-N-{3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺，非对映异构体的混合物(“A55”)

收率：140mg(47％)无色泡沫；LC/MS，Rt：1.53分钟；(M+H)377.1。

实施例56和57

制备N,1-二甲基-N-[(3R,4S)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(“A56”)

和N,1-二甲基-N-[(3S,4R)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(“A57”)

通过SFC进行实施例55的非对映异构体的制备型分离(柱：ChiralPak AD-H；洗脱液：CO₂:乙醇-80:20)。将合并的级分蒸发至干。将油性残余物溶解于乙腈中，用水稀释，冻干。

“A56”：41mg无色固体；LC/MS，Rt：1.54分钟；(M+H)377.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ8.00(s，1H)，7.68(s，1H)，6.77(s，1H)，4.75(d，J＝12.4Hz，1H)，4.47(dt，J＝12.6，4.4Hz，1H)，4.37(d，J＝13.2Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.12-2.93(m，5H)，2.37-2.25(m，1H)，2.09(qd，J＝12.5，4.4Hz，1H)，1.67-1.56(m，4H)，0.93(d，J＝7.1Hz，3H)。

“A57”：46.5mg无色固体；LC/MS，Rt：1.54分钟；(M+H)377.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ8.00(s，1H)，7.68(s，1H)，6.76(s，1H)，4.75(d，J＝12.5Hz，1H)，4.48(dt，J＝12.5，4.4Hz，1H)，4.38-4.28(m，1H)，3.87(s，3H)，3.03(d，J＝10.6Hz，5H)，2.31(dq，J＝7.0，3.5Hz，1H)，2.10(qd，J＝12.3，4.2Hz，1H)，1.71-1.55(m，4H)，0.92(d，J＝7.1Hz，3H)。

实施例58

4-氯-2-氟-N-甲基-N-{3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}苯甲酰胺，非对映异构体的混合物(“A58”)

收率：121mg(79％)无色固体；LC/MS，Rt：2.13分钟；(M+H)425.1/427.1。

实施例59和60

制备4-氯-2-氟-N-甲基-N-[(3R,4S)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A59”)

和4-氯-2-氟-N-甲基-N-[(3S,4R)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(“A60”)

通过SFC进行实施例58的非对映异构体的制备型分离(柱：Lux Cellulose-2；洗脱液：CO₂:乙醇-88:12)。将合并的级分蒸发至干。将油性残余物溶解于乙腈中，用水稀释，冻干。

“A59”：44mg无色固体；LC/MS，Rt：2.14分钟；(M+H)425.1/427.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.46(dd，J＝9.5，1.8Hz，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.36(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.77(s，1H)，4.74(d，J＝11.0Hz，1H)，4.62-4.04(m，2H)，3.14-2.73(m，5H)，2.47-2.19(m，1H)，2.09(qd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，1.76-1.61(m，1H)，1.57(s，3H)，0.96(d，J＝7.1Hz，3H)。

“A60”：45mg无色固体；LC/MS，Rt：2.14分钟；(M+H)425.1/427.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.46(dd，J＝9.5，1.8Hz，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.36(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.77(s，1H)，4.73(d，J＝11.9Hz，1H)，4.63-4.15(m，2H)，3.19-2.73(m，5H)，2.47-2.21(m，1H)，2.11(qd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，1.75-1.64(m，1H)，1.59(s，3H)，0.95(d，J＝7.1Hz，3H)。

实施例61

N-甲基-N-{3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，非对映异构体的混合物(“A61”)

收率：118mg(46％)黄色油；LC/MS，Rt：2.18分钟；(M+H)441.1。

实施例62和63

制备N-甲基-N-[(3R,4S)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(“A62”)

和N-甲基-N-[(3S,4R)-3-甲基-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(“A63”)

通过SFC进行实施例61的非对映异构体的制备型分离(柱：Lux Cellulose-2；洗脱液：CO₂:乙醇-88:12)。将合并的级分蒸发至干。将油性残余物溶解于乙腈中，用水稀释，冻干。

“A62”：39mg无色固体；LC/MS，Rt：2.18分钟；(M+H)441.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(d，J＝7.9Hz，2H)，6.74(s，1H)，4.71(d，J＝12.1Hz，1H)，4.44-4.21(m，2H)，3.09-2.80(m，5H)，2.39-2.23(m，1H)，2.07(qd，J＝12.4，4.3Hz，1H)，1.74-1.63(m，1H)，1.62-1.45(m，3H)，0.96(d，J＝7.1Hz，3H)。

“A63”：44mg无色固体；LC/MS，Rt：2.19分钟；(M+H)441.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.57(d，J＝7.9Hz，2H)，6.73(s，1H)，4.79-4.21(m，3H)，3.04-2.69(m，5H)，2.39-2.22(m，1H)，2.09(qd，J＝12.5，4.4Hz，1H)，1.76-1.65(m，1H)，1.59-1.55(m，3H)，0.95(d，J＝7.1Hz，3H)。

如对于实施例16所描述，类似地得到以下化合物：

反应流程：

实施例64

N-乙基-2-氟-4-甲基-N-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(“A64”)

收率：26.5mg(25％)无色固体；LC/MS，Rt：2.09分钟；(M+H)405.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.23-7.16(m，1H)，7.11-7.03(m，2H)，6.80-6.72(m，1H)，4.72-4.55(m，2H)，3.38-3.15(m，2H)，2.84-2.31(m，6H)，1.88-1.63(m，4H)，1.59-1.49(m，3H)，1.16-0.96(m，3H)。

实施例65

2-氟-N-异丙基-4-甲基-N-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(“A65”)

收率：113mg(82％)无色固体；LC/MS，Rt：2.26分钟；(M+H)419.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.19-7.13(m，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.81-6.71(m，1H)，4.69-4.55(m，2H)，3.70-3.60(m，1H)，3.51-3.40(m，1H)，3.12-2.66(m，4H)，2.35(s，3H)，1.66-1.57(m，2H)，1.55(s，3H)，1.33-1.14(m，6H)。

实施例66

4-氰基-N-乙基-N-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(“A66”)

收率：10.5mg(47％)无色固体；LC/MS，Rt：1.89分钟；(M+H)398.1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.90-7.83(m，2H)，7.57-7.50(m，2H)，6.77(s，1H)，4.69-4.57(m，2H)，3.99-3.75(m，1H)，3.31-3.23(m，2H)，2.77-2.62(m，2H)，1.85-1.71(m，4H)，1.56-1.52(m，3H)，1.12-1.05(m，3H)。

实施例67

4-氰基-N-异丙基-N-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(“A67”)

收率：53mg(45％)无色固体；LC/MS，Rt：2.04分钟；(M+H)412.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，90℃)δ7.89-7.83(m，2H)，7.51-7.45(m，2H)，6.76(s，1H)，4.69-4.55(m，2H)，3.68-3.57(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，2.84-2.69(m，2H)，2.39-2.17(m，2H)，1.71-1.63(m，2H)，1.55(s，3H)，1.26(d，J＝6.5Hz，6H)。

药理学数据

表1式I的一些代表性化合物的PDHK的抑制

IC₅₀[M]例如：5.90E-07＝5.90×10^-7

在表1中显示的化合物为根据本发明特别优选的化合物。

以下实施例涉及药物：

实施例A：注射小瓶

使用2N盐酸将在3L的重蒸馏水中溶解100g的式I的活性成分和5g的磷酸氢二钠得到的溶液调节为pH 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干，在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg的活性成分。

实施例B：栓剂

将由20g的式I的活性成分与100g的大豆卵磷脂和1400g的可可豆脂组成的混合物熔化，倾注至模具中，使之冷却。每枚栓剂含有20mg的活性成分。

实施例C：溶液剂

在940ml的重蒸馏水中由1g的式I的活性成分、9.38g的NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g的Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g的苯扎氯铵制备溶液剂。将pH调节为6.8，将该溶液剂定容至1L，通过辐射进行灭菌。该溶液剂可以滴眼剂的形式使用。

实施例D：软膏剂

在无菌条件下将500mg的式I的活性成分与99.5g的凡士林混合。

实施例E：片剂

以常规方法压制1kg的式I的活性成分、4kg的乳糖、1.2kg的马铃薯淀粉、0.2kg的滑石粉和0.1kg的硬脂酸镁的混合物，制成片剂，使得每片含有10mg的活性成分。

实施例F：片剂

与实施例E类似地压制片剂，接着以常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料的包衣剂包衣。

实施例G：胶囊剂

以常规方法将2kg的式I的活性成分填充至硬明胶胶囊中，使得每个胶囊含有20mg的活性成分。

实施例H：安瓿

将1kg的式I的活性成分溶解在60L的重蒸馏水中得到的溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干，在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg的活性成分。

Claims

1.式I的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物

其中

X-Y表示CO-NA’’或NA’’-CO，

R¹表示Ar或Het，

R²表示H或CH₃，

R³表示H或A’，

R⁴表示F、Cl或OH，

A’’表示具有1-4个C原子的非支链或支链烷基，

Hal表示F、Cl、Br或I，

m表示0、1或2。

2.根据权利要求1或2的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，其中

R³表示H或CH₃。

3.根据权利要求1-2中一项或多项的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，其中

Ar表示苯基，其未被取代或被以下单取代、二取代或三取代：Hal、CN、A和/或OR³。

4.根据权利要求1-3中一项或多项的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，其中

Het表示嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基，其各自未被取代或被以下单取代或二取代：Hal、A、CN和/或OR³。

5.根据权利要求1-4中一项或多项的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，其中

Het表示嘧啶基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自未被取代或被A单取代或二取代。

6.根据权利要求1-5中一项或多项的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，其中

A表示具有1-6个C原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H原子可被F置换。

7.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，其中

X-Y表示CO-NA’’或NA’’-CO，

R¹表示Ar或Het，

R²表示H或CH₃，

R³表示H或CH₃，

A’’表示具有1-4个C原子的非支链或支链烷基，

Hal表示F、Cl、Br或I。

8.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，所述化合物选自：

。

9.用于制备根据权利要求1-8的式I的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体的方法，

其特征在于使式II的化合物

其中X、Y、R¹和R²具有在权利要求1中表示的含义，

与3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸反应

和/或

将式I的碱或酸转化为其盐中的一种。

10.药物，其包含至少一种根据权利要求1的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，和任选的药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒。

11.根据权利要求1的式I的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，用于治疗和/或预防：癌症、糖尿病、心脏缺血、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖、血脂异常、动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、高乳酸血症、线粒体病、线粒体脑肌病。

12.根据权利要求11的化合物，用于治疗和/或预防选自以下的疾病：头、颈、眼、口、咽喉、食道、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、***、膀胱、子宫、子宫颈、***、卵巢、睾丸或其他生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、***、肾、肝、胰腺、脑、中枢神经***的癌症，实体瘤和血源性肿瘤。

13.药物，其包含至少一种根据权利要求1的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，以及至少一种其他药物活性成分。

14.套装(药盒)，其由以下单独的小包组成：

(a) 有效量的根据权利要求1的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物，

和

(b) 有效量的其他药物活性成分。