CN109069515A - 用于治疗成瘾或物质使用障碍的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗成瘾和/或物质使用障碍(包括与吸烟有关的尼古丁成瘾)的组合物和方法。特别地，本发明涉及低剂量皮质醇合成抑制剂如甲吡酮与低剂量苯二氮卓类药物如奥沙西泮的组合。本发明的组合物和方法包括对治疗动物和人类安全有效的药物组合物和方法。

Description

用于治疗成瘾或物质使用障碍的组合物和方法

联邦资助的研究

本发明是在国立药物滥用研究所授予的美国公共卫生(United States PublicHealth)拨款1R01DA030932-01下由政府支持完成的。

技术领域

本发明涉及用于治疗各种病症和障碍的方法，所述病症和障碍包括神经精神病障碍如成瘾、物质使用障碍、焦虑、抑郁、精神***症和相关病症(例如失眠)，并更一般地涉及制备和使用靶向神经和内分泌***内不同组织的药物制剂的方法。本发明还涉及戒烟疗法。

背景技术

虽然数十年来科学家一直在研究精神运动***奖赏(psychomotor stimulantreward)的神经生物学，但仍然没有FDA批准的用于***或***滥用的治疗。以前的实验室研究在近30年来都集中在应激、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的随后激活、和精神运动***强化之间的关系。这种研究已经导致开发出低剂量皮质醇合成抑制剂甲吡酮与苯二氮卓类药物奥沙西泮的组合，作为用于***和其他物质使用障碍的潜在药物治疗。实际上，已经进行了先导性临床试验，证明这种组合可以降低***渴求和***使用。支撑这种效应的假设是，甲吡酮和奥沙西泮的组合通过降低HPA轴内的活动减少了***的寻求和服用。即便如此，一直减少***服用和寻求的甲吡酮和奥沙西泮组合的剂量并未可靠地改变血浆皮质酮(或所述先导性临床试验中的皮质醇)。此外，随后的研究证明这种药物组合在肾上腺切除的大鼠中是有效的，提示这些效应必须在超出肾上腺水平之上被介导。发展中的假设是甲吡酮和奥沙西泮的组合通过增加内侧前额叶皮质和杏仁核中神经活性类固醇、最值得注意的是四氢脱氧皮质酮的水平而产生其效应。

在过去几年中，对精神运动***强化中应激与随后下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴激活之间的复杂关系已有重大调查(Goeders，2002，2007；Majewska，2002；Winhusen和Somoza，2001；Sarnyai等人，2001)。在这方面，已对减少HPA轴活动的药物对***自我施用和药物和熄灭的***寻求的线索诱导复燃的效应进行了研究(Goeders，2004，2007)。

该领域的早期工作研究了苯二氮卓受体激动剂对大鼠静脉内***自我施用的效应。这类药物被确定不仅是因为它们属于治疗焦虑症的最广泛的处方药(Uhlenhuth等人，1995；Baldessarini，1996)，而且因为这些药物可以降低血浆皮质酮(Keim和Sigg，1977)、皮质醇和ACTH(Meador-Woodruff和Greden，1988；Torpy等人，1993)以及减少***诱导的血浆皮质酮增加(杨等人，1992)。最初报道，用氯氮卓治疗显著降低静脉内注射***自我施用(Goeders等人，1989)。当***的单位剂量增加时，这种效应减弱，提示氯氮卓降低了***作为强化剂的功效。然而，由于这些药物摄入的减少可能是由于大鼠反应能力的非特异性破坏所致，因此进行了另一项研究，借此测试另一种苯二氮卓受体激动剂阿普***在大鼠中静脉内***呈递和食物强化的多元方案下的反应(Goeders等人，1993)。最初，阿普***降低了食物和***维持的反应。然而，虽然在后续的测试中迅速发展出对于阿普***对食物维持反应的镇静效应的耐受性，但在阿普***减少***自我施用的能力中没有观察到耐受性，提示苯二氮卓类药物的效应可能是由于对***强化的特定效应而非对反应的特定效应所致。

还有研究集中于皮质酮合成抑制剂对***自我施用的效应。甲吡酮阻断皮质酮产生中的11β-羟基化反应以降低所述激素的血浆浓度(Haleem等人，1988；Haynes，1990)。用甲吡酮预处理导致大鼠中***自我施用和血浆皮质酮的显著剂量相关性降低(Goeders等人，1996)。然而，由于再次不清楚这些效应是对***强化具有特异性还是对大鼠反应能力的非特异性效应的结果，通过使用多次交替性食物呈递和***自我施用方案进行另外的实验来解决这个问题，这次是在用酮康唑预处理之后。酮康唑是一种具有广谱活性和低毒性的口服抗霉菌剂(Sonino，1987；Thienpont等人，1979)，它也抑制肾上腺皮质激素合成中的11β-羟基化和18-羟基化步骤(Engelhardt等人，1985)。在这些实验中，让大鼠在每天2小时时程期间交替进行15分钟时段取得食物强化和***自我施用。用酮康唑预处理减少了***自我施用而不影响食物强化反应，提示皮质酮合成抑制剂在不产生非特异性运动效应的剂量下减少***强化。

因此，已经证明苯二氮卓受体激动剂和皮质酮合成抑制剂减少***自我施用。然而，这两类药物都有潜在的副作用，可能会限制它们在治疗***成瘾(也称为***使用障碍)中的有用性。例如，苯二氮卓类药物通常不被推荐作为治疗***依赖的选择，因为这些药物具有滥用的潜力(Chouinard，2004；Lilja等人，2001；O'Brien，2005)，引起了使用这些药物可能导致二次依赖的担忧(Wesson和Smith 1985)。皮质酮合成抑制剂具有产生肾上腺功能不全等的潜力，这也可能限制这类药物的效用。然而，通过减少剂量可以减轻由这两类药物产生的副作用的发生率。具体而言，将通过不同机制影响HPA轴活动的药物组合并以单独施用时无效的浓度递送这些药物，也许有可能在仍然减少***摄入的同时使得它们潜在的毒性和不想要的副作用最小化。如后面的实施例中所述，使用甲吡酮和奥沙西泮的组合证实了这个理论。

烟草使用，特别是吸烟，是世界性的问题，对此的药物疗法很少。具体而言，全世界有至少10亿吸烟者，包括4600万对吸烟、更具体而言对通过抽吸香烟传递的尼古丁成瘾的美国人。仅在美国，社会每年的成本约为$2900亿美元，多于任何其他类似的成瘾或物质使用障碍。超过50％的吸烟者每年都试图戒烟，成功率非常低，约为12％。现行的疗法仅在约16％的吸烟者中奏效。

针对戒烟疗法的三种主要产品是：1)尼古丁替代疗法，2)口服伐尼克兰(以销售)，和3)口服安非他酮(以销售)。这些产品各自的一年戒除率分别是：1)14.9％，2)22.5％，和3)15.5％。然而，这些产品中的每一种都具有缺点和/或与导致患者停用的不利副作用相关。因此，仍然需要一种奏效的戒烟疗法，其避免与现有产品相关的危险和副作用。

发明内容

本发明部分地基于以下发现：某些类型的治疗剂可以组合使用以治疗各种神经精神病学障碍和相关障碍，包括成瘾(例如，对物质例如药物或对活动例如赌博成瘾)，也称为物质使用障碍。更具体地，根据本发明，甲吡酮和奥沙西泮的组合已显示出在人类中是安全的和充分耐受的，因此具有安全而有效治疗人类中的物质使用障碍和成瘾的强大潜力。另外，这些药剂具有在人类中安全地用于治疗下列病症的潜力：饮食失调；抑郁症；破坏性行为障碍(例如，注意力缺陷障碍，如注意力缺陷和多动障碍(ADHD))；精神***症；焦虑症(例如，在创伤后应激障碍的环境下经历的焦虑症)；睡眠障碍；和/或相关或所产生的病症。本发明还包括可用于治疗或预防肥胖症或各种进食障碍的组合物和方法。所述组合物也可用于治疗或预防失眠症，失眠症可以独立地或结合了与应激或应激相关障碍(例如焦虑症)关联的病症而发生。更一般而言，这些病症可被描述为与皮质醇增多症、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴内的其他活动(例如，促肾上腺皮质激素(ACTH)的调节改变)或前额叶皮质内的其他活动，和/或交感神经***过度活动相关。

因此，本发明的特征在于药物组合物以及可以制备它们和施用(例如，开处方和自我施用)于患者的方法。本文所述的治疗剂可被配制成单一制剂(例如，单一片剂、胶囊等，其可被设计成产生持续释放和控制释放)并口服施用。然而，本发明不限于此，并且在下文进一步描述了用于组合和施用所述治疗剂的示例性备选方案(例如，溶液可以静脉内施用)。

不管精确的配制物或配置如何，所述组合物可包括至少一种靶向下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的活性成分和至少一种靶向前额叶皮质(例如，通过靶向前额叶皮质中的GABA_A受体)的活性成分。更具体地，所述组合物可包括至少一种第一活性剂，其：抑制促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)；抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)；和/或抑制皮质醇。例如，所述药剂可降低CRH刺激垂体腺释放ACTH的能力；降低ACTH刺激肾上腺释放皮质醇的能力，或抑制皮质醇合成、分泌或活性。例如，虽然本组合物不限于通过任何特定机制发挥其作用的那些，但是抑制皮质醇活性的药剂可以通过与皮质醇竞争糖皮质激素受体结合和/或阻断下游事件例如受体激活、二聚化或经由糖皮质激素应答元件的转录信号传导来这样做。这些药剂也可以是与另一种类型的肾上腺皮质激素受体、例如盐皮质激素受体结合的药剂，和/或抑制盐皮质激素受体结合后的下游事件的药剂。

所述组合物还可包括至少一种第二活性剂，其通过例如增加γ-氨基丁酸(GABA)的表达或活性来靶向前额叶皮质；模拟GABA；抑制前额叶皮质中的GABA代谢；和/或以其他方式刺激前额叶皮质中的GABA信号传导。如所述，所述组合物可依靠在例如持续释放制剂中药剂本身的物理组合(例如，在混合物或悬浮液中)来含有这些第一和第二药剂。在其他实施方式中，组合物可以依靠共用包装进行组合(例如，含有第一活性剂的片剂和含有第二活性剂的片剂可以组合在单个泡罩包装中，任选加标记以指示一周中的天数和/或一天中的次数)。静脉内施用的溶液可以类似地包装，其中一种溶液含有第一药剂，一种溶液含有第二药剂，并有同时或顺序施用的说明书。所述组合物还可包括至少一种第二活性剂，其通过例如增加γ-氨基丁酸(GABA)的表达或活性来靶向前额叶皮质；模拟GABA；抑制前额叶皮质中的GABA代谢；和/或以其他方式刺激前额叶皮质中的GABA信号传导。如所述，所述组合物可依靠在例如持续释放制剂中药剂本身的物理组合(例如，在混合物或悬浮液中)来含有这些第一和第二药剂。在其他实施方式中，组合物可以依靠共用包装进行组合(例如，含有第一活性剂的片剂和含有第二活性剂的片剂可以组合在单个泡罩包装中，任选加标记以指示一周中的天数和/或一天中的次数)。静脉内施用的溶液可以类似地包装，其中一种溶液含有第一药剂，一种溶液含有第二药剂，并有同时或顺序施用的说明书。

在具体的实施方式中，所述组合物可包括下表第一栏中列出的一种或多种类型的药剂和第二栏中列出的一种或多种类型的药剂。

这些类型的药剂中的任一种或两种可以与抑制交感神经***中活性的药剂(例如β-阻滞剂如***组合。可以作为“第三”药剂包括在内的β-阻滞剂和其他药剂(例如，抗焦虑药)在下文进一步描述。因此，所述组合物或组合药物疗法可包括抑制β-肾上腺素能受体(例如，通过结合受体并抑制其与肾上腺素的相互作用)的药剂或以其它方式充当抗高血压药或抗焦虑剂的药剂。

在具体实施方式中，抑制CRH的药剂可以与刺激前额叶皮质中GABA的药剂和抑制交感神经***中活性的药剂组合；抑制ACTH的药剂可以与刺激前额叶皮质中GABA的药剂和抑制交感神经***中活性的药剂组合；抑制皮质醇的药剂可以与刺激前额叶皮质中GABA的药剂和抑制交感神经***中活性的药剂组合；以及一种或多种与肾上腺皮质激素受体结合的药剂可以与抑制交感神经***中活性的药剂组合。在任何这些示例性实施方式中，所提及的药剂可以是本文所述的药剂(例如，刺激GABA的药剂可以是直接或间接刺激前额叶皮质中的GABA的药剂；模拟前额叶皮质中的GABA的药剂(例如，GABA受体(例如，GABA_A)激动剂)；或抑制GABA代谢的药剂)。

GABA是一种抑制性神经递质，在受体结合后使受抑制的神经元超极化。该结合直接或间接地打开了氯离子通道和钾通道。激活的离子型受体本身就是离子通道，而代谢型受体是G蛋白偶联受体，其经由中间G蛋白激活离子通道。两者中任一类型的受体都可以被用来模拟GABA的药剂激活，并从而靶向前额叶皮质。其他药剂可通过增加GABA合成起作用。例如，编码合成酶L-谷氨酸脱羧酶或其生物活性片段或其他突变体的核酸可以施用于可能受益于本文所述方法的患者(例如，已经证实或已被诊断为患有成瘾的患者(其他适合治疗的患者在本文别处描述))。

在其他实施方式中，所述治疗组合物可以是下列至少两种或三种(例如，两种、三种或四种)的组合：抑制CRH的药剂，抑制ACTH的药剂，抑制皮质醇(或结合肾上腺皮质激素受体)的药剂，直接或间接刺激前额叶皮质中GABA的药剂，模拟前额叶皮质中GABA的药剂，或抑制GABA代谢的药剂，和抑制交感神经***中活性的药剂。

除非上下文另有说明，否则术语“药剂”广泛用于指以临床有益的方式(例如，在患者暴露于一种或多种条件环境线索(conditioned environmental cues)后抑制HPA轴激活)影响靶分子(例如，配体或其结合的受体)或者脑或内分泌***的靶区域的任何物质。例如，化合物如甲吡酮可称为“药剂”。术语“化合物”可用于指常规化合物(例如，小的有机或无机分子)。“药剂”也可以是蛋白质或基于蛋白质的分子，例如突变配体或抗体。其他有用的药剂包括核酸或基于核酸的实体例如介导RNAi的反义寡核苷酸或RNA分子以及用于其递送的载体。例如，特异性结合并改变(例如，抑制)CRH(例如，人或人源化抗CRH抗体)的活性的抗体或与编码CRH的RNA特异性相互作用和抑制其翻译的核酸(例如，siRNA或shRNA)，可称为抑制CRH的“药剂”。CRH仅是可以靶向的分子之一；ACTH、皮质醇和GABA可以被本文关于CHR讨论的任何类型的药剂靶向。可用于本发明的化合物包括结合皮质醇受体的化合物。初步结果表明在成瘾动物模型中皮质酮升高。

虽然下文进一步描述了可用于本发明组合物的药剂，但是在此注意到可以抑制HPA中CRH的药剂包括抑制CRH表达的药剂(例如核酸)；通过参与负反馈回路抑制CRH产生或分泌的药剂；特异性结合并抑制CRH的抗体；CRH受体拮抗剂(例如蛋白质，包括抗体，其结合CRH受体并抑制信号转导或在细胞内起作用以抑制正常情况下响应CRH受体结合而生成的第二信使)；抑制CRH的表达、分泌或活性或CRH受体的化合物(例如小分子)(例如，抑制CRH结合垂体中关联受体的能力的化合物)；和促进CRH代谢的药剂。如所述，其他药剂可以抑制ACTH。例如，本发明的组合物可包括：抑制ACTH表达的药剂(例如核酸)；通过参与负反馈回路来抑制ACTH产生或分泌的药剂；特异性结合并抑制ACTH的抗体；ACTH受体拮抗剂(例如，结合ACTH受体并抑制信号转导或在细胞内起作用以抑制正常情况下响应ACTH受体结合而生成的第二信使的蛋白质)；抑制ACTH的表达、分泌或活性或者ACTH受体的化合物(例如，抑制ACTH结合肾上腺中关联受体的能力的化合物)；和促进ACTH代谢的药剂。

抑制CRH的药剂包括[Met18,Lys23,Glu27,29,40,Ala32,41,Leu33,36,38]CRF9-41，其缩写为α-螺旋CRF(9-41)并且序列为Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Met-Leu-Glu-Met-Ala-Lys-Ala-Glu-Gln-G-lu-Ala-Glu-Gln-Ala-Ala-Leu-Asn-Arg-Leu-Leu-Leu-Glu-Glu-Ala(SEQ ID NO：1))，及其生物活性片段或变体(Rivier等人，Science 224：889，1984)。另一种抑制CRH的药剂是[D-Phe12,Nle21,38,(αMeLeu37)]CRF(12-41)，其缩写为D-Phe CRF12-41，及其生物活性片段或变体。抑制CRH的其它药剂包括CP-154,526；NB127914，CRA1000；CRA1001，和蛙皮降压肽抗体-30。也参见美国专利No.6,326,463；6,323,312；4,594,329，和4,605,642。本领域已知从CRF中删除某些N-末端氨基酸残基产生CRF拮抗剂，并且这些拮抗剂(例如，CRF(8-41)、CRF(9-41)和CRF(10-41))可以用于本组合物和方法中。抑制CRF的环肽在美国专利No.6,323,312中描述并可用于本组合物和方法中。

为了抑制ACTH，可以施用足量的ACTH以通过反馈抑制来抑制ACTH或用于下调ACTH受体。

抑制皮质醇的化合物包括甲吡酮、酮康唑和氨鲁米特。有用的化合物和其他药剂，包括本文中具体描述和/或本领域原本已知的那些，可以在沿着HPA轴的任何点起作用以下调皮质醇的效应(即，它们可以直接(例如，皮质醇)(例如，通过结合并抑制靶标)或间接(例如，通过抑制HPA轴中在靶标上游有活性的分子)作用于靶标)。

P物质拮抗剂和血管加压素抑制剂也可用于本发明组合物和方法中以抑制HPA轴内的活性。P物质是一种结合神经激肽1受体的11个氨基酸的神经肽。拮抗剂包括目前可用于化疗引起的恶心的以及作为抗抑郁药和P物质受体拮抗剂的MK-0869。[D-Arg¹,D-Pro²,D-Trp^7,9,Leu¹¹]S已作为P物质拮抗剂静脉内施用。

增强内源性***素信号传导的药剂也可用于抑制HPA轴中的活性，并且可用于本组合物和方法中。这些药剂可以刺激内源性***素的表达或活性，或者可以例如是或模拟内源性***素(参见Patel等人，Endocrinol.145：5431-5438，2004)。虽然本发明不限于通过任何特定机制对本文所述的障碍和其他病症发挥其积极效应的药剂，但应注意内源性***素可抑制从垂体后叶释放血管加压素(Tasker，Endocrinol.145：5429-5430，2004).29-5430。外源性***素已被证明刺激HPA，但至少一种这样的化合物，CP55940，可以改为减少应激诱导的HPA激素分泌(Thomas等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.285：285-292，1998)。

直接或间接刺激前额叶皮质中GABA的药剂可以通过直接或间接增加GABA的合成、释放或活性来这样做。例如，通过增强GABA和关联受体之间的相互作用，可以增强活性。有多种方式来增强这种相互作用，包括增加GABA的浓度、提供受体激动剂、或改变受体结合和信号转导的动力学。GABA浓度又可以通过增加GABA合成或抑制GABA代谢来增加。实际上，通过施用模拟GABA的药剂，GABA浓度也增加。关于间接刺激，优先增加前额叶皮质中的多巴胺能或去甲肾上腺素能活性的任何药剂(例如抗抑郁药)均可间接影响(即刺激)前额叶皮质中的GABA。米氮平是可以用于间接刺激GABA的抗抑郁剂的例子；阿托西汀是可以类似使用的另一种类型的药剂的例子。加巴喷丁(NeurontinTM)是模拟GABA效应的药剂的例子，并且直接刺激剂包括任何苯二氮卓类药物(例如奥沙西泮或氯氮卓)或阿普***其他有用的药剂如蝇蕈醇和巴氯芬可分别通过GABA_A或GABA_B受体刺激GABA。其他GABA激动剂或模拟物包括普罗加比、利鲁唑、巴氯芬、氨己烯酸、丙戊酸(DepakoteTM)、噻加宾(GabitrilTM)、拉莫三嗪(LamictalTM)，苯妥英(DilantinTM)、卡马西平(TegretolTM)和托吡酯(TopamaxTM)。

虽然下文进一步描述了剂量，但是当在本发明的组合物内使用的药剂是目前已知的并用于治疗患者的药剂时，在联合治疗的环境下所需的至少一种所述药剂的剂量可以小于该药剂当前通常处方的剂量。例如，在本发明组合物包括目前用于治疗焦虑症的苯二氮卓类药物的情况下，施用于患者用于治疗成瘾的该化合物的量可以小于医生为治疗焦虑症将会通常处方的剂量。在一些情况下，本发明组合物内两种药剂的剂量将小于那些药剂的传统剂量。虽然本发明的组合物不限于具有特定优点的组合物，但使用低剂量制剂的能力可降低副作用的发生率以及与一些药剂相关的滥用可能性。在本领域中应理解，一些患者可能对给定药物的特定剂量或多或少敏感。在本情况下，通常是这样的，患者及其医疗保健提供者可以监测治疗以获得预期效应，并且可以各式各样地调整剂量(例如，随时间调整)。

本组合物内化合物的量可以变化。例如，患者可以按限定的间隔接受约1-1000mg的给定的第一药剂和1-1000mg的给定的第二药剂。在包括第三药剂的情况下，所述制剂可以包括并且患者可以接受1-1000mg的第三药剂。例如，患者可以每这么多小时(例如，大约每2、4、6、8、12或24小时)、每这么多天(例如，每天一次、每隔一天一次、每三天一次)、或每这么多周(例如，每周一次)进行治疗。例如，患者可以每天1-4次接受至少或约5-1500mg(例如，至少或约5、10、25、50、100、200、250、300、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、1000、1250、或1500mg))的第一药剂和至少或约5-500mg(例如，至少或约1、5、10、20、25、30、35、40、45、50、100、200、250、300、400、450、500)的第二药剂。在这样的方案下，患者可以接受至少或约10-6000mg的第一药剂(例如，至少或约25-1500mg；50-1250mg；100-1250mg；100-1000mg；250-1000mg；500-1000mg；750-1000mg(例如，约750mg或约1000mg))，例如甲吡酮或酮康唑。在相同或不同的方案下，患者可以接受约5-100mg的第二药剂(例如，约5-50mg；约5-40mg；约5-30mg；约5-20mg；约5-10mg；约10-50mg；约10-40mg；约10-30mg；约20-50mg；约20-40mg；约20-30mg；约30-50mg；或约30-40mg的第一药剂)。如所述，所述第二药剂可以是苯二氮卓类药物，例如奥沙西泮。如所述，可以从持续释放制剂随时间递送适当的剂量，其可以按每日或每周的间隔施用。在使用特定制剂或装置(例如输液泵)的情况下，可以在较长时间不需要患者干预的情况下进行施用。

所述药剂在药物制剂内的量可以相同或不同(例如，第一药剂与第二药剂的比例可以是至少或约100:1；90:1；80:1；75:1；70:1；65:1；60:1；55:1；50:1；45:1；40:1；35:1；30:1；25:1；20:1；15:1；10:1；9:1；8:1；7:1；6:1；5:1；4:1；3:1；2:1；或约1:1)。例如，组合物可含有约1当量的奥沙西坦对约25-50当量的甲吡酮；约25-50当量的酮康唑对约1当量的阿普***；约25-50当量的酮康唑对约1当量的奥沙西泮；约25-50当量的甲吡酮对约1当量的阿普***；约1当量的蝇蕈醇对约25-50当量的CP-154,526；或约1当量的蝇蕈醇对约25-50当量的甲吡酮。当量可以是重量单位(例如，毫克)。然而，所述比率可以不同地变化，其中第二药剂的量超过第一药剂的量(例如，超过在此描述的各种程度)。所述活性成分的相对量也可以按照百分比表示。例如，相对于彼此，第二药剂的量可以是第一药剂的量的至少或约1-99％。在包括第三药剂来抑制交感神经***时，该药剂的相对量也可以相对于第一和第二药剂而变化。例如，相对于彼此，第三药剂的量可以是第一或第二药剂的量的至少或约1-99％。在第三药剂包含在组合物中和/或用于治疗方案中的情况下，可以允许第一和/或第二药剂以低于预计的或在没有第三药剂的情况下对于疗效所需的量使用。

下文进一步描述的药物组合物可包括标准成分，例如载体和防腐剂。所述组合物还可包括物质(例如聚乙二醇)来增加所述活性成分的溶解度。通常，所述活性成分占整个组合物的少部分。例如，所述第一、第二和/或第三药剂可以占所述药物组合物的约1-50％(例如，所述药物组合物的约1-40％；1-30％；1-20％；1-10％；2-40％；2-30％；2-20％；2-10％；2-5％；3-40％；3-30％；3-20％；3-10％；3-5％；4-40％；4-30％；4-20％；4-10％；4-5％；1-2％；1-3％；1-4％；2-4％；2-3％；或3-4％)。

当药剂“靶向”患者的神经***或内分泌***内的区域时，它以赋予患者益处这样的方式影响该区域内细胞的活动。例如，在患者对物质或活动成瘾的情况下，所述益处可以是减少患者对该物质或活动的参与。例如，患者可能使用该物质或者进行该活动比没有治疗的情况下所预期的频率低或程度轻或者在比治疗之前程度轻。因此，即使在存在条件环境线索的情况下，效益也可以表征为复发风险降低。临床效益可以是主观的，因为患者可以报告他们对物质或活动的渴求降低。因此，本发明的化合物和方法可用于促进禁戒或比没有治疗的情况下所预期的更长的禁戒期。实现任何可察觉的改善达成了用本发明组合物和方法对成瘾的“治疗”；可以实现完全恢复，但对于达成治疗是不需要的。关于其他适应症也是如此。例如，在焦虑相关障碍、进食障碍、睡眠障碍、精神***症或更年期的令人不快的症状的情况下，可检测的改善达成治疗。并不要求完全没有任何困难。

虽然了解在治疗过程中发生的某些事件，但本发明的组合物不限于通过影响任何特定细胞机制起作用的那些。一种假设是，关于成瘾，触发不良行为(例如，成瘾行为)复发的线索通过条件激活影响前额叶皮质中神经元活动的HPA轴来产生那些行为(或行为欲)。更具体地，HPA轴的条件激活增加促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇(大鼠中的皮质酮)的分泌，而这些激素进而影响前额叶皮质(大鼠中的内侧前额叶皮质)中的活动，前额叶皮质是参与奖赏、判断和其他与复发倾向相关的活动的大脑区域。当施用于治疗成瘾时，本文所述的组合疗法被认为通过降低HPA轴和/或前额叶皮质内的活动来降低复发的可能性。这将线索诱导的CRH、ACTH和/或皮质醇分泌降低到太低而不能引发与物质或不良行为成瘾相关的渴望。由于这些激素(CRH，ACTH和皮质醇)影响前额叶皮质中的活动，前额叶活动也可能随后下降，并且所述组合物的第二药剂可促进这种下降。

如所述，本组合物的活性成分可以在单一制剂中或通过它们的包装来组合。因此，本发明的特征在于含有单一制剂和/或双重包装制剂以及它们的使用说明书的试剂盒。例如，所述组合物可以在单一片剂或胶囊内组合或在片剂之间分开并置于泡罩包装内，任选加标记以指示应该服用的日子或日子的时间。

还如所述，所述组合物可用于治疗对各种化合物(即治疗物质使用障碍)或活动的成瘾。例如，所述组合物可用于治疗对下列物质的成瘾：***，也称为***使用障碍(例如，***、安非他明、***、哌醋甲酯和相关***)，***，也称为***药物使用障碍(例如，***、可待因、氢可酮和相关的阿片样药物)，尼古丁，酒精，处方药(例如为疼痛管理而处方的药物，如或以及天然存在的植物来源的药物(例如***、烟草和其中的成瘾剂)。用***治疗的患者也是用本文所述组合物治疗的候选者。本组合物可以帮助这样的患者逐步减少并停止使用***。也可以识别和治疗从事成瘾行为的患者。这些患者可能患有对赌博、性或食物的成瘾。在这些障碍的每一种中，条件线索被认为诱导或促成复发。

作为替代或另外，本文所述的组合物可用于治疗涉及HPA轴活动和前额叶皮质的其他神经精神病学障碍。这些包括焦虑症，包括但不限于与恐慌障碍、强迫性障碍(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、社交焦虑障碍、广泛性焦虑障碍和肥胖症相关的焦虑症。被诊断患有抑郁症的患者也可以进行治疗。他们的抑郁症可以，但不一定，与重度抑郁障碍、精神抑郁症、双相抑郁症、与医疗状况相关的抑郁症以及与药物滥用相关的抑郁症有关。

其他适合治疗的病症是肥胖症和各种进食障碍，包括普-威综合征。其他适合治疗的患者包括患有精神***症的患者；具有破坏性行为障碍(例如，注意力缺陷障碍(ADD)或ADHD)的患者；经历更年期的患者；以及患有***相关综合征(例如PMS)的患者。其他适合治疗的病症是失眠症和各种睡眠障碍。

在下面的附图和描述中阐述了本发明的一个或多个实施方式的细节。本发明的其他特征、目的和优点将从说明书和附图以及从权利要求中显而易见。

附图说明

图1A和1B是柱状图，示出了甲吡酮和奥沙西泮的组合对大鼠中静脉内***自我施用的效应。在图1A中绘制了***输注的次数，并且在图1B中绘制了表示为基线的百分比的输注次数。

图2A和2B是柱状图，示出了甲吡酮和奥沙西泮的组合对大鼠中三种不同剂量***静脉内自我施用的效应。每时程的输注次数绘制在图2A中，并且该相同结果，表示为基础的百分比，绘制在图2B中。

图3是柱状图，示出了酮康唑和阿普***组合对大鼠中静脉内***自我施用的效应。将输注次数作图。

图4是柱状图，示出了酮康唑和阿普***的组合对大鼠中三种不同剂量***静脉内自我施用的效应。

图5是柱状图，示出了酮康唑和奥沙西泮的组合对大鼠中静脉内***自我施用的效应。输注表示为基线的百分比。

图6是柱状图，示出了CP-154,526和奥沙西泮的组合对大鼠中静脉内***自我施用的效应。输注表示为基线的百分比。

图7是柱状图，示出了甲吡酮和阿普***的组合对大鼠中静脉内***自我施用的效应。

图8是柱状图，示出了蝇蕈醇和CP-154,526的组合对大鼠中静脉内***自我施用的效应。输注表示为基线的百分比。

图9是柱状图，示出了蝇蕈醇和甲吡酮的组合对大鼠中静脉内***自我施用的效应。输注表示为基线的百分比。

图10是柱状图，示出了甲吡酮和奥沙西泮的组合对大鼠中熄灭的***寻求行为的线索诱导复燃的效应。

图11是柱状图，示出了长期注射甲吡酮对大鼠中熄灭的***寻求行为的线索诱导复燃的效应。

图12是柱状图，示出了CP-154,526和奥沙西泮对大鼠中熄灭的***寻求行为的线索诱导复燃的效应。

图13是表示用于合成甲吡酮的合成途径的示意图。

图14是总结***、甲吡酮和奥沙西泮的药代动力学分析的测试条件和结果的表。

图15是总结实施例2的研究设计和人口统计学的表。

图16是提供与甲吡酮和奥沙西泮的组合作为包括戒烟在内的成瘾的潜在治疗的安全性和药代动力学的单剂量和递增多剂量研究相关的耐受性结果的表。

图17是详细说明安全性结果的图，例如HPA实验室结果、体征和症状。具体地，在整个研究中评价皮质醇和ACTH。一些受试者经历皮质醇减少，但没有一个表现出需要停止研究药物或治疗的肾上腺功能不全的症状。剂量组2中的一个受试者经历了早晨皮质醇对比筛选时>50％的疾病。该受试者无症状。研究药物被停用一天(第8天)，随后的ACTH刺激试验显示出足够的肾上腺应答。第二天恢复给药，受试者完成研究。每日肾上腺功能不全检查单(AIRC)回答未出现临床上有意义的体征或症状。皮质醇剂量在给药后2-4小时依赖性降低，但是在次日早晨以及每日两次(BID)给药周后的早晨恢复正常。

图18显示，甲吡酮/奥沙西泮联合治疗组中每天吸烟数量从基线到稳态的减少在数值上大于安慰剂。

图19显示，在尼古丁禁绝12小时后，甲吡酮/奥沙西泮联合组中烟碱戒断症状(MNWS)从基线到稳态的变化在数值上低于安慰剂。

图20显示，在尼古丁禁绝12小时后，甲吡酮/奥沙西泮联合治疗组中的烟草渴求(QSU简单问卷)评分从基线到稳态的变化在数值上低于安慰剂组。

表1是总结了甲吡酮和奥沙西泮的组合作为物质滥用障碍的潜在治疗的I期安全性和药代动力学单剂量和递增多剂量研究的设计和人口统计学的表。

表2是显示了甲吡酮和奥沙西泮的组合作为物质滥用障碍、也称为物质使用障碍的潜在治疗的I期安全性和药代动力学单剂量和递增多剂量研究的安全性(耐受性)结果的表。

表3是显示了甲吡酮和奥沙西泮的组合作为物质滥用障碍的潜在治疗的I期安全性和药代动力学单剂量和递增多剂量研究的HPA实验室结果、体征和症状的表。

表4是显示了甲吡酮和奥沙西泮的组合作为物质滥用/物质使用障碍的潜在治疗的I期安全性和药代动力学单剂量和递增多剂量研究的药代动力学结果的表。

具体实施方式

本文所述的组合物和方法包括两种或更多种用于治疗成瘾、其他神经精神病学障碍以及无关或相关病症的治疗剂。制剂中包含的药剂中的一种或多种可以是目前可用但目前不处方用于本文所述适应症的药剂。例如，甲吡酮通常用于诊断肾上腺的功能障碍，而奥沙西泮是用于治疗焦虑症和相关障碍的苯二氮卓类药物。这两种药物都影响与应激相关的生理***以及随后的HPA轴激活。或者，可以根据本文的教导新形成所述药剂中的一种或多种。例如，鉴于所发现的靶标(Let，CRH，ACTH，GABA受体(例如，GABA_A或GABA_A受体复合物的组分，这是本文所述的任何“第二”药剂可以靶向的)，或交感神经***中的β肾上腺素能受体)的序列，可以产生介导RNAi的反义寡核苷酸或RNA分子。这些靶标的序列对于本领域普通技术人员来说是已知的或容易获得的，制备介导RNAi的反义寡核苷酸和RNA分子的方法也是如此。其他有用的药剂，无论是先前可用的还是新制造的，包括特异性结合本文鉴定的配体的抗体(例如，CRH，ACTH或GABA)或响应条件环境线索而激活的受体(例如，CRH、ACTH、皮质醇或GABA的受体)。在使用药剂来抑制交感神经***中活性的情况下，它可以是化合物，例如本文提供的那些，或其它类型的药剂。例如，可以施用核酸或基于核酸的药剂来抑制特异性结合并拮抗这些受体的β肾上腺素能受体或抗体的表达。在特异性结合后，所述抗体可以根据需要充当所结合的实体的激动剂或拮抗剂，以促进或抑制通过受体结合介导的细胞活动。例如，特异性结合CRH的抗体可以充当CRH拮抗剂；特异性结合GABA受体的抗体可以充当GABA受体激动剂；特异性结合β肾上腺素能受体的抗体可以充当肾上腺素拮抗剂；特异性结合糖皮质激素受体的抗体可以充当抑制皮质醇的拮抗剂；等等。

以前的实验室试验证明，HPA轴在药物成瘾中起着重要作用(Goeders，Psychoneuroendocrinology 22：237，1997；Goeders，J.Pharmacol.Exp.Ther.301：785-789，2002；Goeders，Psychoneuroendocrinology 27：13-33，2002；Goeders，Eur.Neuropsychopharmacology 3：435-441，2003)，并且现在有数据表明某些药物组合(例如甲吡酮和奥沙西泮的组合)有效治疗成瘾(通过减少***奖赏证明)。因此，本发明的特征在于代表组合治疗剂的组合物(例如，靶向本文所述的神经和/或内分泌***的区域(例如，HPA轴和交感神经***)的两或三种药剂的组合)和用这些药剂治疗患者的方法(例如，用“第一”和“第二”药剂或“第一”和“第三”药剂，如本文所述)。

无论患者上瘾的物质或活动是什么，成瘾的程度可以不同；它可能或多或少地影响患者参与或应对生活中的日常事件的能力，并且可能以不同的频率复发(例如，患者可能经历很少的复发或相当规律和/或频繁的复发)。

所述药剂可以用各种方式分类，并且本发明的组合物可以包括相同或不同类型的两种或更多种药剂。例如，可以将所述药剂分类为化合物(例如，甲吡酮和托吡酯)；蛋白质或基于蛋白质的分子，例如突变配体(例如，结合但不激活或不完全激活其关联受体的配体)；抗体；或核酸或基于核酸的实体，例如介导RNAi的反义寡核苷酸或RNA分子。因此，本发明的组合物可包括两种或更多种化合物；两种或更多种不同的蛋白质或基于蛋白质的分子；或两种或更多种不同的核酸或基于核酸的实体。或者，所述组合物可包括两种不同类型的药剂(例如，蛋白质和核酸或者化合物和蛋白质例如抗体或其活性片段)。治疗患者的方法可以类似地包括施用两种或更多种化合物；两种或更多种不同的蛋白质或基于蛋白质的分子；两种或更多种不同的核酸或基于核酸的实体；或这些各种类型的药剂的任何组合(例如，蛋白质和核酸)。

靶向HPA轴的药剂和靶向前额叶皮质的药剂之一或二者可以与抑制交感神经***中活动的药剂组合。任一种或这两种类型的药剂可以与β阻滞剂(β阻滞剂的合适例子在下文提供)或另一种类型的抗高血压和/或抗焦虑药剂(例如，血管紧张素II抑制剂，如Candasartan)组合。第三种药剂(即除靶向HPA轴的药剂和/或靶向前额叶皮质的药剂之外使用的药剂)也可以是抗抑郁药，包括SSRI中的任何药剂(选择性血清素再摄取抑制剂)类。

有用的化合物：可用于靶向HPA轴的药剂包括甲吡酮和酮康唑。甲吡酮通过抑制肾上腺皮质激素合成中的11β-羟基化步骤来抑制皮质酮合成(Sonino，hi：Agarwal(编著)，《激素拮抗剂》(Hormone antagonists)，Walter de Gruyter，Berlin，421-429页，1982；Haleem等人，Brain Res.458，339-347，1988；Haynes，于Gilman等人(编著)的《治疗学的药理学基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第八版，Pergamon Press，New York，1431-1462页，1990)。

甲吡酮是可商购的并且可以由合同制造商(例如，制药服务公司)合成。在一种方案中，甲吡酮可以在两步法中合成，其中起始材料暴露于紫外光下(参见，例如，图13中所示的合成途径)。

甲吡酮施用效应可以通过测量皮质酮的血浆浓度来评估。还研究了皮质酮合成抑制剂甲吡酮和酮康唑对***自我施用的效应(见下文)。用甲吡酮预处理导致血浆皮质酮和正在进行的***自我施用的显著剂量相关性降低，提示皮质酮参与***奖赏(也参见Goeders等人，Brain Res.722：145-152，1996)。

酮康唑是一种具有广谱活性和低毒性的口服抗霉菌剂，可用于治疗真菌病(Sonino，于Agarwal(编著)，《激素拮抗剂》，Walter de Gruyter，Berlin，421-429页，1982；Thienpont等人，Experientia 35：606-607，1979)。该药物还抑制肾上腺皮质激素合成中的11β-羟基化和18-羟基化步骤(Engelhardt等人，Klin.Wochenschr.63：607-612，1985)并且也可以起糖皮质激素受体拮抗剂的作用(Loose等人，J.Clin.Invest.72：404-408，1983)。此外，临床试验已经提示，酮康唑(以及甲吡酮)对于治疗对耐受标准抗抑郁疗法的皮质醇增多型抑郁症是有效的(Ghadirian等人，Biol.Psychiatry 37：369-375，1995；Murphy等人，J.Clin.Psychopharmacol.11：121-126，1991；Wolkowitz等人，Am.J.Psychiatry 150：810-812，1993)。

抑制CRH的药剂包括[Met18,Lys23,Glu27,29,40,Ala32,41,Leu33,36,38]CRF9-41，其缩写为α-螺旋CRF(9-41)并且序列为Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Met-Leu-Glu-Met-Ala-Lys-Ala-Glu-Gln-G-lu-Ala-Glu-Gln-Ala-Ala-Leu-Asn-Arg-Leu-Leu-Leu-Glu-Glu-Ala(SEQ ID NO：1))，及其生物活性片段或变体(Rivier等人，Science 224：889，1984)。另一种抑制CRH的药剂是[D-Phe12,Nle21,38,(αMeLeu37)]CRF(12-41)，其缩写为D-Phe CRF12-41，及其生物活性片段或变体。其它抑制CRH的药剂包括CP-154,526；NB127914，CRA1000；CRA1001，和蛙皮降压肽抗体-30。也参见美国专利No.6,326,463；6,323,312；和4,594,329。

为了抑制ACTH，可以施用足量的ACTH以通过反馈抑制来抑制ACTH或用于下调ACTH受体。化合物影响ACTH的能力可以在各种测定中测试，包括使用例如单层培养的大鼠垂体前叶细胞的细胞培养测定(参见Endocrinol.91：562，1972)。

抑制HPA轴内活动的药剂还包括P物质拮抗剂(例如，[D-Arg1,D-Pro2,D-Trp7,9,Leu11]SP)和血管加压素拮抗剂。

如所述，除了甲吡酮、酮康唑或其它抑制HPA轴的药剂外，本发明的治疗剂还可包括一种或多种通过靶向GABA来靶向前额叶皮质的药剂。苯二氮卓类药物(例如奥沙西泮)是在这方面有用的一类药物。苯二氮卓类药物是用于药理管理焦虑症的最广泛处方的药物之一(Baldessarini于Hardman等人(编著)的《Goodman&Gilman治疗学药理学基础》(Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics)，McGraw-Hill，New York，399-430页，1996)。由于与***戒断相关的一些主要症状经常包括严重焦虑、不安和激动(Crowley于Fisher等人(编著)的《***：临床和生物行为方面》(Cocaine:Clinical andBiobehavioral Aspects)，Oxford University Press，New York，193-211页，1987；Gawin和Ellinwood，Ann.Rev.Med.40：149-161，1989；Tarr和Macklin，Pediatric Clinics ofNorth America 34：319-331，1987)，苯二氮卓类药物可用于在早期戒断期间缓解这些负面症状，并且本文所述的组合疗法中并入的苯二氮卓类药物可用于治疗表现出这些和类似症状(即焦虑、不安和激动)的患者，无论是在成瘾还是在与其他事件相结合(例如，其它神经精神学事件、更年期或PMS)的环境下。这些药物也可用于在急诊室中治疗与***中毒有关的一些医学并发症，因为紧急过量给药后抽搐往往很明显。这些发作可以用静脉内***有效治疗(Gay，J.Psychoactive Drugs 13：297-318，1981；TarrandMacklin，Pediatric Clinics of North America 34：319-331，1987)，并且***可用于本文所述的组合疗法中。苯二氮卓受体表达可使用本领域已知的方法评估。例如，受体可以用[³H]PK11195标记(参见Javaid等人，Biol.Psychiatry 36：44-50，1994；也参加Chesley等人，J.Clin.Psychiatry 51：404-406，1990)。下文所述的数据进一步提示苯二氮卓类药物在大鼠中介导***强化的某些方面。

有用的苯二氮卓类药物或靶向前额叶皮质的药剂包括如上所述的奥沙西泮，以及氯氮卓、米氮平、托莫西汀、加巴喷丁(NeurontinTM)、蝇蕈素、普罗加比、利鲁唑、巴氯芬、氨己烯酸、丙戊酸(DepakoteTM)、噻加宾(GabitrilTM)、拉莫三嗪(LamictalTM)，苯妥英(DilantinTM)、卡马西平(TegretolTM)和托吡酯(TopamaxTM)。

其他有用的苯二氮卓类药物包括劳拉西泮普拉西泮氟西泮氯硝西泮氯氮卓哈拉西泮temezepamclorazapate***和阿普***

在包含抑制交感神经***中活动的药剂的情况下，该药剂可以是β阻滞剂或其他类型的抗高血压剂。更具体地，所述药剂可以是索他洛尔imolol卡替洛尔卡维地洛纳多洛尔纳多洛尔/苄氟噻嗪(bendroflunetazide)******/HCTZ倍他洛尔喷布洛尔美托洛尔拉贝洛尔醋丁洛尔阿替洛尔/HCTZ阿替洛尔噻吗洛尔/HCTZ美托洛尔拉贝洛尔吲哚洛尔比索洛尔比索洛尔/HCTZ艾司洛尔或其组合。

作为替代或另外，在包含抑制交感神经***中活动的药剂时，它可以是SSRI。目前可用的SSRI，其任何一种或其任何组合可用于本组合物和方法，包括西酞普兰草酸艾司西酞普兰氟伏沙明帕罗西汀氟西汀和舍曲林

靶向交感神经***并可被归类为抗焦虑药剂的其他有用药物，是血管紧张素II抑制剂，并且这些药剂包括Candasartan依普罗沙坦厄贝沙坦氯沙坦替米沙坦或缬沙坦

苯二氮卓类药物是抗焦虑药剂，并且它们可以作为靶向前额叶皮质的药剂和/或作为抑制交感神经***的药剂并入本组合物中。

本发明的特征在于任何本发明化合物(即本文中一般地或特别地提出的供组合使用的任何化合物)的可药用的盐、溶剂化物或水合物，以及前药、代谢物、结构类似物、多晶型物、以及它的其他可药用的变体，无论是作为晶体、被研磨和稳定化为纳米晶体、还是非晶形式存在。这些其他变体可以是，例如，含有所述化合物(例如甲吡酮)和如下文进一步描述的靶向部分、或可检测的标记物(例如，所述化合物可以与荧光化合物接合或可以掺入放射性同位素)的复合物。当为前药的形式时，化合物可以在施用于患者或培养细胞后在体内(例如，细胞内)进行修饰。修饰的化合物(即经加工的前药)可以与本文所述的化合物相同，并且将是生物学活性的或具有足够的活性以临床有益。代谢物也是如此；给定的化合物可以在细胞内被修饰，但仍保留足够的生物活性以临床有用。

基于核酸的治疗剂：可用于治疗本文所述病症的治疗剂也可以是核酸。这些核酸可以通过直接或间接抑制CRH、ACTH或皮质醇的表达而作为靶向HPA轴的第一药剂，并且它们可以通过增加GABA而作为靶向前额叶皮质的第二药剂。在所述第一和第二药剂中的任一种或两种与抑制交感神经***的第三药剂组合使用时，“第三”药剂可以是抑制交感神经***内神经递质或其关联受体的表达的核酸(例如，所述核酸可抑制β肾上腺素能受体的表达)。

所述核酸可以是“分离的”或“纯化的”(即，不再与所述核酸在体内天然结合的一些或所有侧翼核酸序列或细胞组分相结合)。例如，相对于与其曾经天然结合的细胞、组织或生物体，可用作治疗剂的核酸序列可以是至少50％纯度的(例如，60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、或99％纯度)。在施用天然存在的或经修饰的核酸序列(例如cDNA)的情况下，它可以包含一些与天然存在的基因相关的5'或3'非编码序列。例如，分离的核酸(DNA或RNA)可以包含编码序列侧翼的一些或全部5'或3'非编码序列(例如，转录成为mRNA中的启动子或增强子的DNA序列，或产生mRNA中的启动子或增强子的RNA序列)。例如，分离的核酸可含有小于约5kb(例如，小于约4kb、3kb、2kb、1kb、0.5kb或0.1kb)的5'和/或3'序列，其在所述核酸天然存在的细胞中天然在所述核酸分子旁侧。如果核酸是RNA或mRNA，当它基本上不含它在细胞中天然结合的细胞组分时，并且如果细胞是培养的，则不含细胞组分和培养细胞的培养基，它就从天然来源(例如组织)或细胞培养物中“分离”或“纯化”(例如，当RNA或mRNA是含有少于约20％、10％、5％、1％或更少的其他细胞组分或培养基的形式时)。当化学合成时，当核酸(DNA或RNA)基本上不含在其合成中使用的化学前体或其他化学物质时，它就被“分离”或“纯化”(例如，当核酸是含有少于约20％、10％、5％、1％或更少的化学前体或其他化学物质的形式时)。

可用于本文所述组合物和方法中的核酸可以是双链或单链的，并因此可以是有义链、反义链、或者有义或反义链的一部分(即片段)。所述核酸可以使用标准核苷酸或核苷酸类似物或衍生物(例如，肌苷、硫代磷酸酯或吖啶取代的核苷酸)来合成，它们可以改变核酸与互补序列配对或抵抗核酸酶的能力。通过修饰核酸的碱基部分、糖部分或磷酸骨架，可以改变(例如改善)核酸的稳定性或溶解性。例如，本发明的核酸可以如Toulme(NatureBiotech.19：17，2001)或Faria等人(Nature Biotech.19：40-44，2001)所教导的进行修饰，并且可以修饰核酸的脱氧核糖磷酸主链以生成肽核酸(PNA；参见Hyrup等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry 4：5-23，1996)。

PNA是核酸“模拟物”；分子的天然骨架被假肽骨架替代并只保留了4个核苷酸碱基。这允许在低离子强度的条件下与DNA和RNA特异性杂交。PNA可以使用如例如Hyrup等人(同上)和Perry-O'Keefe等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：14670-675)所述的标准固相肽合成方案合成。本文描述的核酸的PNA可用于治疗和诊断应用。例如，PNA可用作反义或反基因剂，用于通过例如诱导转录或翻译停滞或抑制复制来进行基因表达的序列特异性调制。

所述核酸可以在施用于患者之前并入载体(例如，自主复制的质粒或病毒)中，并且这样的载体在本发明的范围内。本发明还包涵遗传构建体(例如，质粒、粘粒和其他转运核酸的载体)，其以有义或反义方向包含本发明的核酸。所述核酸可以与促进所述核酸表达的调节序列(例如，启动子、增强子或其他表达控制序列，例如多腺苷酸化信号)可操作地连接。所述载体可以自主复制或整合到宿主基因组中，并且可以是病毒载体，例如复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒或腺相关病毒。另外，当存在时，所述调节序列可以指导所述核酸的组成型或组织特异性表达。

所述核酸可以是反义寡核苷酸。虽然对靶序列的编码链“反义”，但它们不需要与编码序列结合；它们也可以与非编码区(例如，5'或3'非翻译区)结合。例如，所述反义寡核苷酸可以与mRNA的翻译起始位点周围的区域互补(例如，在目标靶基因的-10和+10区域之间或在多腺苷酸化信号中或周围)。此外，可以通过靶向与调节区互补的核苷酸序列(例如，启动子和/或增强子)来抑制基因表达，以形成防止所述基因在靶细胞中转录的三螺旋结构(总体上参见，Helene，Anticancer Bioassays Drug Des.6：569-84，1991；Helene，Ann.N.Y.Acad.Sci.660：27-36，1992；和Maher，14：807-15，1992)。可用这种方式被成功靶向的序列可以通过创造所谓的“折回(switchback)”核酸来增加。折回分子：以交替的5'-3'、3'-5'方式合成，使得它们与双链体的第一链、然后另一链碱基配对，消除了在双链体的一条链上相当大的嘌呤或嘧啶段的必要性。

具有少至9-10个核苷酸(例如，12-14、15-17、18-20、21-23或24-27个核苷酸；siRNA通常具有21个核苷酸)的片段可以是有用的并且在本发明的范围内。

在其它实施方式中，反义核酸可以是异头(anomeric)核酸，其与互补RNA形成特定的双链杂交体，其中与通常的b-单元相反，链彼此平行(Gaultier等人，Nucleic AcidsRes.15：6625-6641，1987；也参见Tanaka等人，Nucl.Acids Res.22：3069-3074，1994)。或者，反义核酸可包含2'-o-甲基核糖核苷酸(methykibonucleotide)(Inoue等人，NucleicAcids Res.15：6131-6148，1987)或嵌合RNA-DNA类似物(Inoue等人，FESS Lett.215：327-330，1987)。

抗体：抗体及其抗原结合片段可用作本发明组合物中的治疗剂。这些抗体可以是G类(IgG)，但也可以使用IgM、IgD、IgA和IgE抗体；所需要的是所述抗体特异性结合本文所述的靶标，并以根据某些发现，为服用它们的患者带来临床益处的方式改变该靶标--无论是通过增强还是抑制其活动。所述抗体可以是多克隆或单克隆抗体，并且术语“抗体”用于指完整抗体或者其片段，所述片段是或包含完整抗体的抗原结合结构域。例如，有用的抗体可以缺少Fc部分；可以是单链抗体；或者可以是由抗体的可变抗原结合结构域组成(或基本上由其组成)的片段。所述抗体可以是人源化的(通过例如CDR移植)或完全人的。

产生抗体的方法是本领域公知的。例如，如上所述，可以在携带人免疫球蛋白基因的转基因而不是小鼠的基因小鼠中产生人单克隆抗体。从这些小鼠(用目标抗原免疫后)获得的脾细胞可用于产生杂交瘤，所述杂交瘤分泌对来自人蛋白质的表位具有特异性亲和力的人mAb(参见，例如，WO 91/00906，WO 91/10741；WO 92/03918；WO 92/03917；Lonberg等人，Nature 368：856-859，1994；Green等人，Nature Genet.7：13-21，1994；Morrison等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：6851-6855，1994；Bruggeman等人，Immunol.7：33-40，1993；Tuaillon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：3720-3724，1993；以及Bruggeman等人，Eur.J.Immunol 21：1323-1326，1991)。

所述抗体也可以是其中可变区或其部分(例如CDR)在非人生物体(例如大鼠或小鼠)中生成的抗体。因此，本发明包涵了嵌合的、CDR-移植的、和人源化的抗体，其在非人生物体中生成然后被修饰(在例如可变骨架或恒定区中)以减少在人类中的抗原性。嵌合抗体(即，其中不同部分来源于不同动物物种的抗体(例如，鼠mAb的可变区和人免疫球蛋白的恒定区)可通过本领域已知的重组技术产生。例如，可以用限制酶消化编码鼠(或其他物种)单克隆抗体分子的Fc恒定区的基因以去除编码鼠Fc的区域，并可以将此取代以编码人Fc恒定区的基因的等同部分(参见欧洲专利申请No.125,023；184,187；171,496；和173,494；也参见WO 86/01533；美国专利No.4,816,567；Better等人，Science 240：1041-1043，1988；Liu等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：3439-3443，1987；Liu等人，J.Immunol.139：3521-3526，1987；Sun等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：214-218，1987；Nishimura等人，CancerRes.47：999-1005，1987；Wood等人，Nature 314：446-449，1985；Shaw等人，J.Natl.CancerInst.80：1553-1559，1988；Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：6851，1984；Neuberger等人，Nature 312：604，1984；以及Takeda等人，Nature 314：452，1984)。

本发明的抗原结合片段可以是：(i)Fab片段(即由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段)；(ii)a F(ab')₂片段(即含有两个在铰链区通过二硫键连接的Fab片段的二价片段)；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体的单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，(v)dAb片段(Ward等人，Nature 341：544-546，1989)，其由VH结构域组成；和(vi)分离的互补决定区(CDR)。

表达载体可用于离体(例如，本发明的蛋白质可以从表达***如本文所述的表达***纯化)或体内(在例如完整的生物体中)产生本发明的蛋白质，包括抗体。

制剂和剂量：所鉴定的靶向HPA轴、前额叶皮质和/或交感神经***的药剂可以治疗有效剂量施用于患者，以预防、治疗或改善本文所述的任何障碍或病症(例如，成瘾、肥胖症、创伤后应激障碍或相关病症)。治疗有效剂量是指足以改善所述障碍或病症的至少一种体征或症状的药剂或药剂组合的量。

在本发明的环境中有用的许多药剂先前已由于其他原因用于治疗患者。在给药信息可用的情况下，它可用于帮助确定所述药剂目前描述的组合中的有效剂量。用于治疗患者成瘾、本文所述的其他障碍之一和/或相关病症的剂量，可以与以前用于其它适应症的剂量相同。所述剂量也可以不同。例如，结合本文所述的组合疗法所需的有效剂量可能小于以前被证明安全有效的剂量。

本文所述药剂的毒性和治疗功效可以根据需要，通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定。例如，实验动物例如啮齿动物和非人灵长类动物可用于确定LD₅₀(对群体的50％致死的剂量)和ED₅₀(在群体的50％中治疗有效的剂量)。毒性效应和治疗效应之间的剂量比是治疗指数，它可以表示为LD₅₀:ED₅₀比率。表现出大治疗指数的化合物通常是优选的。

从细胞培养测定和动物研究获得的数据可用于配制用于人类的剂量范围。这样的化合物的剂量优选位于包括ED₅₀的循环浓度范围内，毒性很小或没有毒性。剂量可取决于所采用的剂型和所利用的施用途径，在此范围内变化。对于本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量最初可以从细胞培养测定(例如，被设计成确定核酸、基于核酸的药剂或蛋白质例如抗体是否抑制(或刺激)它意图抑制(或刺激)的配体或受体的表达或活动的测定)估算。

可以在动物模型中配制剂量以达到循环血浆浓度范围，该范围包括在细胞培养物中确定的IC₅₀(即达到半数最大症状抑制的受试化合物的浓度)。这些信息可用于更准确地确定在人类中的有用剂量(例如，治疗有效剂量)。血浆中的水平可以，例如，通过高效液相色谱法测量。

治疗药瘾的最大顾虑之一是再犯率高。这种现象可以在动物的复燃期间测试，这是广泛认可的吸药复发倾向临床前模型，并且复燃动物模型可用于进一步确定和限定本文所述药剂的有效剂量。例如，可以教导动物自我施用，直到维持稳定的药物摄入，然后进行长时间的消除训练或戒除。一旦达到消除的标准，或在规定的戒除期后，特定刺激对响应先前与药物输注的输送相关的操作特征而复燃的能力被视为觅药的量度。觅药行为的这种复燃可通过在大鼠和猴子中激发性注射药物本身(Stewart，J.Psychiatr.Neurosci.25：125-136，2000)或通过大鼠暴露于短时间的间歇性电击足来引发(Shaham等人，BrainRes.Rev.33：13-33，2000；Stewart，J.Psychiatr.Neurosci.25：125-136，2000)。急性再暴露于自我施用的药物(de Wit，Exp.Clin.Psychopharmacol.4：5-10，1996)和暴露于应激(Shiffman和Wills，《应对和物质滥用》(Coping and Substance Abuse)，Academic Press，Orlando，1985；Lamon和Alonzo，Addict.Behav.22：195-205，1997；Brady和Sonne，Alc.Res.Health 23：263-271，1999；Sinha，Psychopharmacol.158：343-359，2001；以及Sinha等人，Psychopharmacol.142：343-351，1999)，或者只是呈现与应激有关的图像(Sinha等人，Psychopharmacol.158：343-359，2000)，也已被鉴定为引发人类觅药复发的有力事件。

在下面描述的研究中，最初发现甲吡酮和奥沙西泮各自的一定剂量减少***自我施用而不会对其他行为产生非特异性变弱效应。然后将该剂量减少一半，直至发现每种药物不再影响***自我施用或任何其他可观察行为的剂量(即，无效剂量)。然后将这两种药物的无效剂量组合，减少了***自我施用。这提示虽然这两种药物通过不同的机制产生它们的效应，但所述效应是累加的。因此，看来将通过不同机制影响HPA轴的药物进行组合，可以产生对***奖赏的累加或协同效应。此外，通过将这些药物以当单独施用所述药物时无效的浓度进行组合，可以将可能与这些化合物相关的潜在毒副作用(例如，用甲吡酮时血浆皮质醇过量降低和苯二氮卓类药物的滥用倾向)降至最低。因此，本发明的组合物可包括治疗剂的组合，其中一种或这两种的剂量水平低于单独施用所述药剂时实现效应所需的剂量水平；所述剂量可以是累加的。

根据本发明供使用的药物组合物可以利用一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂以任何常规的方式配制。因此，可以配制所述药剂，包括化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物，用于通过口服或肠胃外施用进行施用。

对于口服施用，所述药物组合物可以采取例如片剂或胶囊的形式，所述片剂或胶囊通过常规方法用可药用的赋形剂如粘结剂(例如，预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)制备。片剂可以通过本领域公知的方法包衣。用于口服施用的液体制剂可采取例如溶液、糖浆或悬液的形式，或者它们可作为在使用之前用水或其他合适的介质复原的干产物存在。这样的液体制剂可通过传统方法用可药用添加剂制备，所述添加剂例如助悬剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或***树胶)；非水介质(例如杏仁油、油性酯、乙醇或分级植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸)。所述制剂也可以酌情含有缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。

可适当配制口服施用的制剂以产生所述活性化合物(其在本文中可称为“治疗剂”)的控释。

所述药剂，包括化合物(例如小有机分子)，可以配制用于通过注射(例如，通过推注或连续输注)进行肠胃外施用。用于注射的制剂可以单位剂型(例如，在安瓿或多剂量容器中)与添加的防腐剂一起呈现。所述组合物也可以采取例如在油性或水性介质中的悬液、溶液或乳液的形式，并可含有配制剂例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是在使用之前用合适的介质(例如无菌无热原水)复原的粉末形式。

除了前面描述的制剂之外，也可以将所述药剂配制成储库型制剂(depotpreparation)。这样的储库型制剂可以通过植入(例如，皮下或肌肉内)或通过肌内注射施用。因此，例如，所述药剂可用合适的聚合或疏水材料配制(例如，作为在可接受的油中的乳液)或用离子交换树脂配制，或配制为微溶衍生物，例如作为微溶盐。

所述组合物还可以配制用于其他施用途径，包括鼻内、局部和粘膜(例如，通过舌下施用)。

如果需要，所述组合物可以在包装或分配器装置中呈现，所述包装或分配器装置可以含有一个或多个含有所述活性成分的单位剂型。所述包装可以例如包含金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有施用说明。各种呈现形式(例如，通过包装和分配器的呈现)在本发明的范围内。

核酸，包括反义核酸，也可以全身施用，如果是这样，可以进行修饰以靶向HPA轴、前额叶皮质和/或交感神经***内选定的细胞。例如，反义核酸可以与抗体或其他蛋白质(例如，受体配体)连接，所述抗体或其他蛋白质将特异性结合细胞表面受体或与靶细胞类型相关的其他组分。类似地，所述核酸可包括促进其跨细胞膜(参见，例如，Letsinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：6553-6556，1989；Lemaitre等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA84：648-652，1987；以及WO 88/09810)或血脑屏障(参见例如WO 89/10134)转运的药剂。此外，核酸可以用嵌入剂修饰(Zon，Pharm.Res.5：539-549；1988)。反义核酸也可以使用本文描述的载体递送给细胞。为了获得足够的细胞内反义核酸浓度，可以将其在具有强启动子(例如，强pol II或pol III启动子)的载体中表达。

在具体实施方式中，本发明的特征在于包含靶向HPA轴的第一药剂和靶向前额叶皮质的第二药剂的药物组合物。第一药剂可以是抑制CRH、抑制ACTH和/或抑制皮质醇的药剂，第二药剂可以是增加GABA的表达、分泌或活性、是GABA模拟物、和/或抑制剂GABA代谢的药剂。第一和/或第二药剂的任何一方可以是化合物。例如，第一药剂可以是甲吡酮或酮康唑或其盐、溶剂化物、水合物、前药、结构类似物或多晶型物。第二药剂可以是苯二氮卓(例如奥沙西泮或氯氮卓)或其盐、溶剂化物、水合物、前药、结构类似物或多晶型物。第二药剂也可以是米氮平或阿托西汀或其盐、溶剂化物、水合物、前药、结构类似物或多晶型物。另一种有用的第二药剂是加巴喷丁(NeurontinTM)或其盐、溶剂化物、水合物、前药、结构类似物或多晶型物，或是蝇蕈醇或巴氯芬或其盐、溶剂化物、水合物、前药、结构类似物或多晶型物。其它有用的第二药剂是：普罗加比、利鲁唑、巴氯芬、氨己烯酸、丙戊酸(DepakoteTM)、噻加宾(GabitrilTM)、拉莫三嗪(LamictalTM)，苯妥英(DilantinTM)、卡马西平(TegretolTM)和托吡酯(TopamaxTM)或其盐、溶剂化物、水合物、前药、结构类似物或多晶型物。可以配制任何所述药物组合物用于口服施用或静脉内施用。单位剂量中第一药剂的量或第二药剂的量可以小于当前或通常为需要相同单位剂量的患者处方的第一药剂或第二药剂的量。将所述药剂进行组合可允许它们以低于预期给出的目前通常处方剂量的剂量施用。例如，药物组合物可在单位剂型中包含约5-60mg的奥沙西泮和约250-1000mg的甲吡酮任何这些组合物可进一步包括抑制交感神经***中活动的第三药剂。第三药剂可以是β受体阻滞剂(例如，索他洛尔imolol卡替洛尔卡维地洛纳多洛尔纳多洛尔/苄氟噻嗪******/HCTZ倍他洛尔喷布洛尔美托洛尔拉贝洛尔醋丁洛尔阿替洛尔/HCTZ阿替洛尔噻吗洛尔/HCTZ美托洛尔拉贝洛尔吲哚洛尔比索洛尔比索洛尔/HCTZ或艾司洛尔或其他抗焦虑化合物(例如，SSRI如西酞普兰草酸艾司西酞普兰氟伏沙明帕罗西汀氟西汀和舍曲林所述抗焦虑化合物或药剂也可以是血管紧张素II抑制剂(例如，Candasartan依普罗沙坦厄贝沙坦氯沙坦替米沙坦或缬沙坦

适合于运输、储存和以后稀释的浓缩组合物也在本发明范围内。

上述药物组合物可用于本文所述的方法，包括后面的方法，以及用于下文所述的用途(例如用于制备药物和/或制备治疗本文所述的障碍或病症的药物)。

治疗方法：如上所述，本文所述的组合物可用于治疗患有与HPA轴异常活动相关的障碍的患者。所述治疗方法可包括各种步骤，其中一个步骤可以是鉴定需要治疗的患者。医生足以能够检查和诊断怀疑患有成瘾和/或本文所述的其他病症的患者。在诊断之后，诊断可以在替代方案中做出，医生可以处方治疗有效量的组合物(例如，包含靶向HPA轴的第一药剂和靶向前额叶皮质的第二药剂的药物组合物)。患者可能已经被或被诊断为对某种物质例如酒精、化学***、处方止痛药或天然存在的植物来源的药物成瘾。化学***可以是***、安非他明、***或结晶***盐酸盐、或哌醋甲酯。在特定药物的类似物成瘾的情况下，也可以治疗对这些类似物的成瘾。

所述药物也可以是巴比妥盐(例如thiamyl硫喷妥异戊巴比妥戊巴比妥司可巴比妥Tuinal(异戊巴比妥/司可巴比妥组合产品)，布他比妥仲丁巴比妥他布比妥阿普比妥***和甲苯比妥或***制剂(例如***、可待因、氢可酮)。

天然存在的植物来源的药物包括***和烟草。本文所述的组合物可用于治疗对这些物质一般性成瘾和/或对其中更特定的成分(例如烟草中的尼古丁)成瘾的患者。成瘾也可能表现为对活动例如赌博、性或性活动、或暴饮暴食(可能与进食障碍相关或可能导致肥胖症)成瘾。更一般而言，进食和睡眠障碍属于适合用本发明组合物治疗的障碍。进食障碍包括神经性厌食症、神经性贪食症、暴食症、和不明进食障碍(Eating disorders nototherwise specified)(EDNOS)。若干研究已经考查了HPA轴在神经性厌食症中的功能。主要发现是皮质醇增多症，与中枢促肾上腺皮质激素释放激素水平升高和促肾上腺皮质激素正常循环水平相关。虽然神经性厌食症可能难以诊断，但患有这种障碍的患者存在内分泌功能障碍，经常表现为闭经、温度调节异常、生长激素水平异常和进食异常。本方法可以包括鉴定需要治疗的患者的步骤，并且这些特征将是或者将可能是医生用于诊断神经性厌食症的那些特征。

本组合物可用于治疗患有普-威综合征(Prader Willi综合征)的患者，并且治疗这样的患者的方法在本发明的范围内。

睡眠障碍包括失眠、睡眠呼吸暂停睡眠障碍、不宁腿综合征(RLS)和周期性肢体运动障碍(PLMD)、以及发作性睡病。

其他适合治疗的患者包括患有焦虑症的患者(焦虑症可能与恐慌障碍、强迫性障碍(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、社交焦虑障碍相关，或可以是广泛性焦虑障碍)。在所述病症是抑郁症的情况下，它可能是与重度抑郁障碍或心境恶劣、双相抑郁症相关的抑郁症，或可能与医学病症或物质滥用相关。发生抑郁症或其他重度情感障碍的风由遗传易感性、环境暴露和衰老之间复杂的相互作用决定。

其他适合治疗的患者包括患有精神***症的患者；患有注意力缺陷障碍(例如ADD或ADHD)的患者；经历更年期的患者；以及患有***相关综合征(例如PMS)的患者。

本文描述的障碍和事件可以进行各种分类，并且可以各种方式彼此相关。例如，社交焦虑可能促成进食障碍和其他焦虑相关病症，例如PTDS，可能表现为睡眠障碍。被诊断为临床抑郁的患者也可能经历睡眠障碍。已经被确定为进行性障碍的成瘾，可能以处方药或非处方药的自我施用来减轻另一种神经精神病学障碍的症状开始。例如，患者可以在抑郁或焦虑或睡眠辅助的情况下自我施用酒精或***来治疗由此导致的睡眠困难。所述障碍和相关病症或症状之间的关系也可以在不同方向上流动。例如，失眠症中HPA轴的长期激活使得失眠者不仅处于精神障碍(即慢性焦虑和抑郁)的风险，而且还处于与这样的激活相关的显著医学发病率的风险。到目前为止，失眠是医疗实践中最常遇到的睡眠障碍。无论是由于各种精神疾病或医学障碍的症状，还是由于应激性状况的结果，患者都将长期和严重的失眠感知为一种不同的障碍(参见Vgontzas等人，J.Clin.Endocrinol.Metabl.86：3787-3794，2006)。睡眠障碍，包括失眠症，可能发生在更年期期间或当患者患有PMS时。

正如本文描述的适应症的分类中可能存在一些重叠一样，所应用的药剂的性质和/或它们被分类的方式也可能存在一些重叠。例如，并且如上所述，苯二氮卓类药物可用作靶向前额叶皮质的“第二”药剂。苯二氮卓类药物也可以归类为抗焦虑药物，因此适合作为本文所述的“第三”药剂。

治疗的成功可以用各种方式评估，包括客观测量(例如，在患者对某种物质或活动成瘾的情况下，药物自我施用或其他成瘾活动的频率或严重度的降低)、健康的总体改善(例如，血压、肾功能、肝功能或血细胞计数的改善))和/或主观测量(例如，患者报告对某种物质或活动的渴求降低或安宁感更好(例如，在患者患有焦虑症或焦虑相关障碍的情况下，报告焦虑减轻、情绪改善、安宁感增强或应对日常应激物的能力提高))。在所治疗的病症是进食障碍或睡眠障碍的情况下，可以通过判断正常进食或睡眠模式的有效回复(或趋于恢复)来评估治疗。

在具体实施方式中，本发明的特征在于治疗患有与HPA轴异常活动相关的障碍的患者的方法。所述方法可包括以下步骤：(a)鉴定需要治疗的患者；和(b)对所述患者施用治疗有效量的本文所述的组合物。所述障碍可包括成瘾、焦虑症、精神***症或抑郁症；所述障碍可以是对物质(例如，化学***如***制剂(例如，***、可待因、氢可酮或其类似物)，尼古丁，酒精，处方止痛药，或天然存在的植物来源的药物，如尼古丁)的成瘾。所述化学***也可以是***、安非他明、***、哌醋甲酯或其类似物。所述障碍也可以是对活动例如赌博或从事性活动或过度进食的成瘾。

在所述患者患有焦虑症的情况下，焦虑症可能与恐慌障碍、强迫性障碍(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、社交焦虑障碍、广泛性焦虑障碍相关。在所述患者患有抑郁症的情况下，抑郁症可能与重度抑郁障碍或心境恶劣、双相抑郁症、医学病症或物质滥用相关。如所述，所述障碍还可以是进食障碍或睡眠障碍或破坏性行为障碍。

所述方法在治疗患有更年期或***的不良症状的患者中可以如下所述进行：(a)鉴定需要治疗的患者；和(b)对患者施用治疗有效量的本文所述的组合物。所递送的组合物的量是治疗有效的，通过症状缓解来判断有效性，症状可以包括焦虑、抑郁或睡眠困难。

本发明的特征在于本文所述组合物在制备药物中的应用。本发明进一步的特征在于本文所述组合物在制备用于治疗肥胖症；进食障碍；睡眠障碍；抑郁症；破坏性行为障碍；精神***症；和/或焦虑症的药物中的应用，不管语境如何。

实施例

实施例1

低剂量组合药物疗法对大鼠中***自我施用的效应：在此描述的研究考查了与本文所述一致的组合药物疗法，用于治疗成瘾(更具体而言，***滥用)。使用这种途径，两种化合物，其被认为使用不同的作用机制最终对身体的应激物响应产生类似的作用，以单用无效或效果低得多的剂量一起施用。成年雄性Wistar大鼠在***和食物自我施用的多重交替程序下进行训练。该程序由交替的***获取和食物强化时期组成。在一些情况下，如下文进一步描述的，测试了三个剂量的***(0.125、0.25、或0.50mg/kg/输注)。在同一时程期间，还定期用盐水取代(***消除)和食物消除来训练大鼠。

这些研究支持以下结论：用皮质酮合成抑制剂甲吡酮和酮康唑、苯二氮卓类药物氯氮卓、阿普***和奥沙西泮以及CRH受体拮抗剂CP-154,526预处理，全都减少大鼠的***自我施用和熄灭的***寻求的复燃。组合药物疗法有可能通过减弱HPA轴内线索诱导的活动增加，从而减少线索诱导的CRH、ACTH和皮质醇(皮质酮)分泌，并通过减少前额叶皮层中线索诱导的活动改变，来减少复发的可能性。

测试的组合：我们测试的药物组合包括：

(1)甲吡酮和奥沙西泮；(2)酮康唑和阿普***；(3)酮康唑和奥沙西泮；(4)甲吡酮和阿普***；(5)蝇蕈醇和CP-154,526；和(6)蝇蕈醇和甲吡酮。所述药物组合由来自每个类别的至少一种药物(例如甲吡酮和奥沙西泮)组成。如所述，所述药物以低于其正常有效剂量的剂量组合，并显现累加或协同效应。

自我施用***的训练：在一个模型中，大鼠暴露于交替15分钟时段的***自我施用和食物强化。食物用于控制所述药物和组合的潜在非特异性、ataxis效应。理想的药物或药物组合是减少***自我施用而不影响食物维持的响应的药物或药物组合。已经使用的另一种临床前模型是熄灭的***寻求的线索诱导复燃的复发模型。在这个模型中，训练大鼠自我施用***，并评估环境中条件线索复燃熄灭的响应的能力并作为复发的量度。

更具体地，将成年雄性Wistar大鼠植入长期颈静脉导管。从手术恢复后，训练大鼠在食物强化和***自我施用的多重交替程序下进行响应。食物维持性响应用于控制各种处理的非特异性运动效应。在所述程序的食物部分期间，位于食物响应杠杆上方的刺激灯亮起以指示食物强化的可得性。最初，食物响应杠杆的每次下压导致食物刺激灯短暂变暗(0.6秒)和食物颗粒(45mg)的递送。在每个食物颗粒的递送之后有25秒的暂停。在这暂停期间，刺激灯变暗，食物杠杆上的响应被计算，但没有所安排的后果。在食物部分期间对另一个(***)杠杆的响应也没有所安排的后果。对食品杠杆的响应要求在几个时程内逐渐增加，从连续强化到固定比率为四的程序，从而对食物呈递需要四个响应。在取食15分钟后，舱内的所有刺激灯都变暗，暂停1分钟。暂停后，***响应杠杆上方的刺激灯亮起，表明***的可得性(0.125、0.25或0.5mg/kg/输注)。最初，***反应杠杆的每次下降导致刺激灯的短暂变暗和***的输注(在5.6秒内递送200μL)。每次输注后都有20秒的暂停期。对***的响应要求逐渐增加到固定比率为四的强化程序。在获取***15分钟和1分钟暂停后，再次允许大鼠15分钟进入所述程序的食物部分。在两小时的行为时程期间，每15分钟以这种方式交替获取食物和***，使得每只大鼠各自暴露于4个15分钟时段的食物和***。每个行为时程开始于15分钟获取食物或***，这个每天轮换。当***和食物呈递的总数、以及每个时程四次暴露的每次期间呈递的次数连续三个时程变化小于10％时，建立稳定的响应基线。测试至少三种不同剂量的***(例如，0.125、0.25和0.5mg/kg/输注)。首先训练大鼠自我施用0.25mg/kg/输注，这是***的标准使用剂量。当响应稳定时，酌情将剂量改变为0.125或0.5mg/kg/输注。最初发现，用这种适中剂量的***(即0.25mg/kg/输注)训练大鼠，以较低的剂量(即0.125mg/kg/输注)加速达成了稳定性。

一旦获得稳定的响应基线，就为每只大鼠个别生成各种化合物的剂量-响应曲线。大鼠用每种剂量处理至少两次，每次测试之间穿插最少两天的基线***自我施用。每组大鼠只用两种受试化合物测试以最小化潜在的遗留效应。对每种化合物确定将***自我施用减少至少50％而不影响食物维持的响应的最低有效剂量(即高剂量)。选择用于药物组合实验的剂量是最低有效剂量的一半，并且该剂量还必须产生***自我施用减少小于10％(即，无效剂量)。如果最低有效剂量的一半减少***自我施用超过10％，则将该剂量再次减少一半。例如，酮康唑的最低有效剂量为25mg/kg，而在与阿普***和奥沙西泮一起的研究中成功使用12.5mg/kg的剂量。当单独测试时，该剂量(12.5mg/kg)对***或食物维持的响应没有效应，但当与同样无效剂量的阿普***(即1.0mg/kg，ip)或奥沙西泮(10mg/kg，ip)组合时，显著减少***自我施用。这种基本原理指导组合研究中每种化合物的剂量选择。每个实验组由3和10只之间的大鼠组成。

熄灭的***寻求的线索诱导复燃：本文所述的实验旨在调查被确定为有效减少***自我施用的药物组合是否也会阻断条件线索复燃熄灭的***寻求行为的能力。成年雄性Wistar大鼠植入长期颈静脉导管，并在固定比率为四(FR4)的强化程序下在每周5天进行的每天2小时时程期间，训练通过按下实验舱中的一个响应杠杆(即“作用”或“***”杠杆)来自我施用***(0.25mg/kg/输注)。在每个时程开始时，两个杠杆都伸入舱中，并且作用杠杆上方的刺激灯亮起以指示***的可得性。起初，作用杠杆的每次下压都导致***的静脉内输注并且同时呈现房屋灯光和音调复合刺激(即，条件线索或二级强化物)。每次输注后都有20秒的暂停期。在暂停期期间，作用杠杆上方的刺激灯和房屋灯光和音调复合刺激被熄灭，并且一旦暂停结束，作用杠杆上方的灯就会亮起。当对作用杠杆的响应连续两天变化小于20％时，将响应要求增加到FR2。当在FR2程序或强化下观察到类似的稳定性时，将响应要求增加到最终比率为4。在FR4强化程序下对稳定响应的标准是最少10天暴露于该计划，当响应变化小于10％时至少连续三天结束。对无作用杠杆的响应进行计数，但在任何时候都不产生任何程序性后果。一旦观察到稳定的***自我施用，就将大鼠暴露于消除；将大鼠置于行为舱中，但对“***”(作用)杠杆的响应不产生程序性后果。灭绝训练持续至响应减少到小于基线自我施用的20％。然后开始复燃测试。将大鼠放入实验舱中，将响应杠杆伸入舱中，并如同自我施用训练期间那样点亮“作用”杠杆上方的刺激灯。在复燃期间，对“作用”杠杆的响应导致条件5.6秒呈现强化物(即，在自我施用期间与***配对的房屋灯光和音调复合刺激)。对“无作用”杠杆的响应进行了计数，但不产生安排的后果。在复燃测试期间对“作用”杠杆的响应被视为***寻求行为的指标。每个实验组由0.8至10只大鼠组成。

甲吡酮和奥沙西泮对静脉内自我施用***的效应：这些实验旨在确定在食物强化和***自我施用的多重交替程序下作出响应的大鼠中，甲哌酮和奥沙西泮的组合对静脉内***自我施用的效应。结果描绘在图1A的图中。左侧的第一个柱(“Ext”)显示当对“作用”杠杆作出响应时仅产生盐水输注的消退结果。第二个柱(“Veh”)描绘了用治疗药物的介质(在0.9％盐水中的5％乙氧基化蓖麻油(emulphor))预处理后自我施用***输注的次数。“Met-高”柱显示用高剂量甲吡酮(25-175mg/kg，ip)预处理后的***输注的次数，而“OX-高”柱描绘了用高剂量的奥沙西泮(5-80mg/kg，ip)预处理后自我施用的***输注的次数。

甲吡酮和奥沙西泮二者都减少了***的自我施用，而在这些剂量下不影响食物维持的响应。“Met-低”和“OX-低”柱代表用单独的甲吡酮和奥沙西泮的低无效剂量(奥沙西泮5-25mg/kg，ip；甲吡酮25-50mg/kg，ip)预处理后的响应。显然，当单独施用时，这些剂量不会显著影响***自我施用(或食物维持的响应)。“COM-低”柱描绘了在组合药物疗法(即，由无效剂量的甲吡酮和奥沙西泮组成的注射)递送后自我施用的***输注的次数。可以看出，由甲吡酮和奥沙西泮组成的组合药物疗法将***自我施用减少到在消退期间按压作用杠杆仅递送盐水时所见到的水平。所述组合药物疗法将***自我施用减少到消退水平而不影响食物维持的响应，提示所述组合降低了寻求***的动机而不影响另一种强化物(即食物)的响应或动机。

图1B描绘了与图1A中所示相同的数据，但数据呈现为在测试条件下的基线输注的百分比。“高”剂量的甲吡酮和奥沙西泮使***自我施用减少到低于基线自我施用的50％，而“低”剂量仅使自我施用减少10％或更少。如同在图1A中，低剂量的奥沙西泮和甲吡酮的组合将***自我施用减少到在消退期间所见的水平。

图2A描绘了旨在研究当训练不同组的大鼠自我施用不同剂量的***时，无效剂量的甲吡酮和奥沙西泮的组合对***自我施用的效应的实验。当更高剂量的***可得时，确定大鼠是否能够克服该组合的效应是重要的。这将类似于***成瘾者增加他或她的***摄入量以克服所述组合药物疗法的效应。X轴上的数字代表自我施用的***的三种剂量。“盐水”显示当注射器中只有盐水时自我施用的输注次数(即消退)。“介质”表示当在***自我施用时程开始之前递送用于治疗药物的介质(在0.9％盐水中的5％乙氧基化蓖麻油)时自我施用的***输注的次数。“combo”描绘了使用无效剂量的甲吡酮和奥沙西泮的组合预处理后自我施用的***输注的次数。显然，不管可用于自我施用的***剂量如何，这种组合都将***自我施用减少到消退水平。这表明不容易通过增加***的摄入量或剂量来克服所述组合药物疗法的效应。

图2B描绘了与图2A中所示相同的数据，但数据呈现为在不同条件下的基线输注的百分比。图2A显示了低剂量的奥沙西泮和甲吡酮的组合将***自我施用减少至消退期间所见的水平，不管可用于自我施用的***的剂量如何。

还进行了实验以确定甲吡酮和奥沙西泮的组合对大鼠中熄灭的***寻求的线索诱导复燃的效应。使用了***寻找复发的动物模型。参见图10，标有“SA”的柱描绘了在***自我施用期间对“作用”杠杆作出的响应的次数。标记为“EXT”的柱描绘了在对“作用”杠杆作出响应时仅导致盐水输注的消退期间对所述杠杆的响应次数。第三个柱“VEH”表示在复燃期间用所述治疗药物的介质(在0.9％盐水中的5％乙氧基化蓖麻油)预处理后对“作用”杠杆的响应。最后一个柱“组合”描绘了在复燃测试期间在所述组合药物疗法(即，由如***自我施用实验(参见图1A)中确定的无效剂量的甲吡酮和奥沙西泮组成的注射剂)递送后，对“作用”杠杆上的响应次数。所述组合药物疗法将***寻求(即，在复燃期间对作用杠杆的响应减少)减少到当在消退期间按压作用杠杆仅递送盐水时所见的水平。所述组合疗法将复燃(复发)减少到消退水平，而不影响食物维持的响应。这提示所述组合降低了寻求***的动机而不影响对另一种强化物(即食物)的响应或动机。

酮康唑和阿普***对静脉内自我施用***的效应：这些实验旨在确定在食物强化和***自我施用的多重交替程序下作出响应的大鼠中，酮康唑和阿普***的组合对静脉内***自我施用的效应。数据呈现在图3中。实心柱(“VEH”)描绘了在用介质(在0.9％盐水中的5％乙氧基化蓖麻油)预处理后自我施用的***输注的次数。空心柱(“EXT”)显示当对“作用”杠杆作出响应仅导致盐水输注时的消退结果。“ALP”(条纹)和“KETO”(浅色阴影)柱代表单独用低无效剂量(阿普***0.2-2mg/kg，ip；酮康唑5-75mg/kg，ip)的阿普***和酮康唑预处理后的自我施用。显然，当单独施用时，这些剂量不会显著影响***自我施用(或食物维持的响应)。“组合”(小条纹)柱描绘了在组合药物疗法(即，由无效剂量的阿普***和酮康唑组成的注射剂)递送后自我施用的***输注的次数。显然可以看出，由阿普***和酮康唑组成的组合药物疗法将***自我施用减少到在消退期间按压作用杠杆仅递送盐水时所见的水平。所述组合药物疗法将***自我施用减少到消退水平而不影响食物维持的响应。这提示所述组合降低了寻求***的动机而不影响对另一种强化物(即食物)的响应或动机。这些数据还证明，用至少两种不同的皮质酮合成抑制剂和两种不同的苯二氮卓类药物观察到所述组合药物疗法的效应。

图4显示了实验的结果，所述实验旨在研究当训练不同组的大鼠自我施用不同剂量的***时，无效剂量的酮康唑(例如，12.5mg/kg，ip)和阿普***(例如，1mg/kg，ip)的组合对***自我施用的效应。这对于与上面用甲吡酮和奥沙西泮讨论的研究中所提供的相同理由而言是重要的。X轴上的数字代表自我施用的***的三种剂量。“介质”显示当递送介质(0.9％盐水中的5％乙氧基化蓖麻油)时自我施用的输注次数。“Keto 12.5”描绘了在无效剂量的酮康唑(即12.5mg/kg，ip)递送后自我施用的***输注的次数，而“Alp 1”表示在无效剂量的阿普***(即1mg/kg，ip)递送后自我施用的***输注的次数。“Keto/Alp”表示在用无效剂量的酮康唑和阿普***的组合预处理后自我施用的***输注的次数。显然，不管可用于自我施用的***剂量如何，这种组合都显著减少***自我施用。这表明不容易通过增加***的摄入量或剂量来克服所述组合药物疗法的效应。

酮康唑和奥沙西泮对静脉内自我施用***的效应：这些实验旨在确定在食物强化和***自我施用的多重交替程序下作出响应的大鼠中，酮康唑和阿普***的组合对静脉内***自我施用的效应。参考图5，实心柱(“VEH”)描绘了用所述治疗药物的介质(在0.9％盐水中的5％乙氧基化蓖麻油)预处理后自我施用的***输注的次数。空心柱(“EXT”)显示当对“作用”杠杆作出响应仅导致盐水输注时的消退结果。条纹柱(“OX”)和阴影柱(“KETO”)表示用低无效剂量(奥沙西泮10mg/kg，ip；酮康唑12.5mg/kg，ip)的奥沙西泮和酮康唑单独预处理的后自我施用。当单独施用时，这些剂量不会显著影响***自我施用(或食物维持的响应)。小条纹柱(“COMBO”)描绘了在组合药物疗法(即，由无效剂量的奥沙西泮和酮康唑组成的注射剂)递送后自我施用的***输注的次数。如图可以看出，由奥沙西泮和酮康唑组成的组合药物疗法将***自我施用减少到在消退期间按压作用杠杆仅递送盐水时所见的水平。所述组合药物疗法将***自我施用减少到消退水平而不影响食物维持的响应，提示所述组合降低了寻求***的动机而不影响对另一种强化物(即食物)的响应或动机。这些数据进一步证明，用不同的皮质酮合成抑制剂和不同的苯二氮卓类药物观察到所述组合药物疗法的效应。

CP-154,526和奥沙西泮自我给药对静脉内施用***的效应：

这些实验旨在确定在食物强化和***自我施用的多重交替程序下作出响应的大鼠中，CP-154,526和奥沙西泮的组合对静脉内***自我施用的效应。结果在图6中呈现为在测试的条件下基线输注的百分比。白色柱(“EXT”)显示当对“作用”杠杆作出响应仅导致盐水输注时的消退结果。标记“Met-高”的柱显示用高剂量CP-154,526(10-80mg/kg，ip)预处理后自我施用的输注次数，而“OX-高”柱描绘了用高剂量的奥沙西泮(5-25mg/kg，ip)预处理后自我施用的***输注的次数。CP-154,526和奥沙西泮二者都减少了***的自我施用，而不影响这些剂量下食物维持的响应。“CP-低”和“OX-低”柱表示单独用低无效剂量的CP-154,526和奥沙西泮(CP-154,526，5-25mg/kg，ip；奥沙西泮，5-25mg/kg，ip)预处理后的响应。当单独施用时，这些剂量不会显著影响***自我施用或食物维持的响应。“COM-低”柱描绘了在所述组合药物疗法(即，由无效剂量的CP-154,526和奥沙西泮组成的注射剂)递送后自我施用的***输注的次数。从图6可以看出，由CP-154,526和奥沙西泮组成的组合药物疗法将***自我施用减少到当在消退期间按压作用杠杆仅递送盐水时所见的水平。所述组合药物疗法将***自我施用减少到消退水平而不影响食物维持的响应，提示所述组合降低了寻求***的动机而不影响对另一种强化物(即食物)的响应或动机。这些数据还证明，用苯二氮卓类药物和CRH受体拮抗剂的组合观察到所述组合药物疗法的效应。

甲吡酮和阿普***对静脉内自我施用***的效应：这些实验旨在确定在食物强化和***自我施用的多重交替程序下作出响应的大鼠中，甲吡酮和阿普***的组合对静脉内***自我施用的效应。参考图7，最左侧柱(“Veh”)描绘了用所述治疗药物的介质(在0.9％盐水中的5％乙氧基化蓖麻油)预处理后自我施用的***输注的次数。标记“Ext”的柱显示当对“作用”杠杆作出响应仅导致盐水输注时的消退结果。“Met-H”柱显示用高剂量甲吡酮(25-175mg/kg，ip)预处理后的***输注的次数，而“OX-H”柱描绘了用高剂量的阿普***(1-5mg/kg，ip)预处理后自我施用的***输注的次数。甲吡酮和阿普***二者都减少了***的自我施用，而在这些剂量下不影响食物维持的响应。“Met-L”和“ALP-L”柱表示单独用甲吡酮和阿普***的低无效剂量(甲吡酮，25-50mg/kg，ip；阿普***0.5-2mg/kg，ip)预处理后的响应。当单独施用时，这些剂量不会显著影响***自我施用或食物维持的响应。“COMBO”柱描绘了在组合药物疗法(即，由无效剂量的甲吡酮和阿普***组成的注射剂)递送后自我施用的***输注的次数。由甲吡酮和阿普***组成的组合药物疗法将***自我施用减少到当在消退期间按压作用杠杆仅递送盐水时所见的水平。所述组合药物疗法将***自我施用减少到消退水平而不影响食物维持的响应，提示所述组合降低了寻求***的动机而不影响对另一种强化物(即食物)的响应或动机。

蝇蕈醇和CP-154,526对静脉内自我施用***的效应：这些实验旨在确定在食物强化和***自我施用的多重交替程序下作出响应的大鼠中，CP-154,526和蝇蕈醇的组合对静脉内***自我施用的效应。结果在图8中显示。标有“Ext”的柱描绘了当对“作用”杠杆作出响应仅导致盐水输注时的消退结果。“Met-高”柱显示用高剂量的蝇蕈醇(1-4mg/kg，ip)预处理后自我施用的输注的次数，而“OX-高”柱描绘了用高剂量的CP-154,526(10-80mg/kg，ip)预处理后自我施用的***输注的次数。蝇蕈醇和CP-154,526二者都在这些剂量下减少了***的自我施用-不影响食物维持的响应。“Mus-低”和“CP-低”柱表示单独用低无效剂量的蝇蕈醇(0.5-2.0mg/kg，ip)和CP-154,526(5-25mg/kg，ip)预处理后的响应。当单独施用时，这些剂量不会显著影响***自我施用或食物维持的响应。“COM-低”柱描绘了在所述组合药物疗法(即，由无效剂量的蝇蕈醇和CP-154,526组成的注射剂)递送后自我施用的***输注的次数。从图8可以看出，由蝇蕈醇和CP-154,526组成的组合药物疗法将***自我施用减少到当在消退期间按压作用杠杆仅递送盐水时所见的水平。所述组合药物疗法将***自我施用减少到接近消退水平而不影响食物维持的响应，提示所述组合降低了寻求***的动机而不影响对另一种强化物(即食物)的响应或动机。

蝇蕈醇和甲吡酮对静脉内自我施用***的效应：这些实验旨在确定在食物强化和***自我施用的多重交替程序下作出响应的大鼠中，蝇蕈醇和甲吡酮的组合对静脉内***自我施用的效应。结果在图9中显示。标有“Ext”的柱描绘了当对“作用”杠杆作出响应仅导致盐水输注时的消退结果。“Met-高”柱显示用高剂量的蝇蕈醇(1-4mg/kg，ip)预处理后自我施用的输注的次数，而“Met-高”柱描绘了用高剂量的甲吡酮(25-175mg/kg，ip)预处理后自我施用的***输注的次数。蝇蕈醇和甲吡酮二者在这些剂量下都减少了***的自我施用，而不影响食物维持的响应。“Mus-低”和“Met-低”柱表示单独用低无效剂量的蝇蕈醇(0.5-2.0mg/kg，ip)和甲吡酮(25-50mg/kg，ip)预处理后的响应。当单独施用时，这些剂量不会显著影响***自我施用或食物维持的响应。“COM-低”柱描绘了在所述组合药物疗法(即，由无效剂量的蝇蕈醇和甲吡酮组成的注射剂)递送后自我施用的***输注的次数。从图9可以看出，由蝇蕈醇和甲吡酮组成的组合药物疗法将***自我施用减少到当在消退期间按压作用杠杆仅递送盐水时所见的水平。所述组合药物疗法将***自我施用减少到接近消退水平而不影响食物维持的响应，提示GABA_A受体激动剂和皮质酮合成抑制剂的组合降低了寻求***的动机而不影响对另一种强化物(即食物)的响应或动机。

长期注射甲吡酮对熄灭的***寻求行为的线索诱导复燃的效应：这些实验旨在确定长期施用甲吡酮对大鼠熄灭的***寻求行为的线索诱导复燃的效应。使用***寻求复发模型。因为所述组合药物疗法将长期施用于***成瘾者，所以这是一项重要的实验。参见图10，标有“SA”的柱描绘了在***自我施用期间对“作用”杠杆作出的响应次数。标记为“EXT”的柱描绘了在对“作用”杠杆作出响应时仅导致盐水输注的消退期间对所述杠杆的响应次数。标记“VEH”的柱表示在用介质(在0.9％盐水中的5％乙氧基化蓖麻油)预处理后的恢复测试期间对“作用”杠杆作出响应。标记“甲吡酮”的柱描绘了在长期递送甲吡酮(50mg/kg，ip，每天一次，持续14天)后的复燃测试期间“作用”杠杆上的响应次数。在图11中可以看出，长期施用甲吡酮将***寻求减少到当在消退期间按压作用杠杆仅递送盐水时所见的水平。这些数据证明，甲吡酮长期施用后在阻止***寻求复发方面一直有效。

CP-154,526和奥沙西泮的组合对熄灭的***寻求行为的线索诱导复燃的效应：这些实验旨在确定CP-154,526和奥沙西泮的组合对大鼠熄灭的***寻求行为的线索诱导复燃的效应。参考图12，标记“自我施用”的一组柱描绘了在***自我施用期间对“作用”杠杆和第二“无作用”杠杆作出的响应次数。该组中的前两个柱表示在复燃测试期间最终接受介质(在0.9％盐水中5％乙氧基化蓖麻油)作为治疗药物的大鼠的响应。第三和第四个柱描绘了在复燃测试期间最终接受所述组合药物疗法(即，由在***自我施用实验中确定的无效剂量的CP-154,526和奥沙西泮组成的注射剂)的大鼠的响应。仅对大鼠注射介质或组合药物疗法一次，这是在复燃测试的时程开始前30分钟。自我施用和消退期间的响应仅在图12中呈现，以证明组之间的响应没有显著差异。对“无作用”杠杆的响应在任何时候都不产生程序性后果。标记为“消退”的第二组柱描绘了当在“作用”杠杆上做出响应时仅导致盐水输注的消退期间，在“作用”和“无作用”杠杆上的响应次数。标记为“复燃”的第三组柱描绘了在组合药物疗法(即，由如在***自我施用实验中确定的无效剂量的CP-154,526和奥沙西泮组成的注射剂)递送后的复燃测试期间，在“作用”和“无作用”杠杆上的响应次数。可以清楚地看出，由CP-154,526和奥沙西泮组成的组合药物疗法将***寻求(即，在复燃期间在作用杠杆上作出响应)减少到在消退期间当按压所述作用杠杆仅递送盐水时所见的水平。所述组合药物疗法将复燃(复发)减少到接近消退水平而不影响食物维持的响应。这提示所述组合降低了寻求***的动机而不影响对另一种强化物(即食物)的响应或动机。

没有***、甲吡酮和奥沙西泮之间药代动力学相互作用的证据：成年雄性Wistar大鼠(90至120日龄)植入长期留置的颈静脉导管并使其从手术中恢复。在试验日；所述大鼠在施用***注射之前30分钟，通过腹膜内注射奥沙西泮和甲吡酮的各种组合(如图14的表中所示)或介质(在盐水中的5％乙氧基化蓖麻油)预处理。奥沙西泮/甲吡酮组合物是从行为研究选出的，所述行为研究证明这些组合减少了***自我施用或熄灭的***寻求的线索诱导复燃：不影响食物维持的响应。在药物组合或介质注射后30分钟，大鼠每2分钟接受静脉内注射***(0.25mg/kg/输注)达1小时。在最后一次注射***后，从导管采集血液用于分析***及其代谢物芽子碱甲酯和苯甲酰芽子碱。还测定了甲吡酮和甲吡唑以及奥沙西泮的浓度。所有药物浓度使用GCMS程序测定。这些研究的结果证明，奥沙西泮和甲吡酮的组合对***或其代谢物的血浆浓度没有影响。这些研究还证明，甲吡酮和奥沙西泮不影响彼此的血浆浓度。此外，***的存在不影响甲吡酮或奥沙西泮的血浆浓度。这些数据表明在大鼠中观察到的行为效应不是由于各种药物之间的药代动力学相互作用。

在抑郁症动物模型强迫游泳试验中测试了奥沙西泮和甲吡酮的组合：强迫游泳试验(FST)是一种动物模型，具有评估药物抗抑郁功效的预测效度。受试者暴露于不可避免的危及生命的情况，以引起习得性无助。为了达到这个目的，将大鼠放入装满水的圆筒中，使其无法逃脱并且必须游泳以保持漂浮。在老鼠“意识到”它的情况毫无希望时的时间点，出现类似绝望的行为，而不是试图逃脱或游泳，大鼠变得不动。这种不动姿势的时间是被测作绝望的行为。奥沙西泮，一种苯二氮卓类药物，和甲吡酮，一种皮质酮合成的11-β抑制剂，已被证明分别具有抗焦虑和抗抑郁功效。使用FST在雄性Wistar大鼠中评价单独和共同施用奥沙西泮和甲吡酮的潜在抗抑郁性质。在测试后第一天并再次在测试前第二天(急性)或在第一天开始测试前为期14天(长期)，给大鼠注射所述药物之一(5或10mg/kg奥沙西泮，25或50mg/kg甲吡酮)或其组合。。所述药物单独和组合地急性和长期施用有效降低FST的不动率，表明该药物疗法具有抗抑郁活性。

习得性无助是使用FST作为抑郁症模型的效度所立足的观念。在人类中，习得性无助往往显现为抑郁的症状，其表现为失去应对能力。由于这个原因，假设具有在FST中减少不动时间的效应的药物有作为用于减少人类抑郁症模型中所见的应对能力丧失的候选者的潜力。在其他研究中，在FST中单独和组合测试奥沙西泮和甲吡酮，以确定这些药剂是否可能显示出抗抑郁活性。

以上概述了该研究的参数。更具体地，使用来自Harlan的重275-400克的雄性Wistar大鼠。让大鼠在到达之后在动物资源设施(Animal Resources Facility)中适应至少一天，然后进行测试。为了进行FST，将树脂玻璃圆筒(高40厘米×直径18厘米)装入新鲜的25℃水到20cm深度，这足以深得使大鼠不能触及底部，但距边缘足够远以防止大鼠逃脱。大鼠在测试后第一天和再次在测试前第二天(急性)或在第一天开始测试之前的为期十四天(长期)腹膜内注射介质、药物、或奥沙西泮和甲吡酮的组合。在第一天，将大鼠从它的笼中取出，放入水中，并观察15分钟。一般来说，在前几分钟，老鼠会用它的爪子在水线上方划水游来游去、嗅闻、潜水，并试图从圆筒中跳出来。这些行为被视为逃脱导向的行为。在逃脱导向行为之后是以大鼠停止逃脱尝试为特征的时间。通常，老鼠将会要么踩水，只发挥足以使其脑袋保持在水面之上的能量，要么以只有它的鼻子在水线之上漂浮。这第二阶段的行为被认为是不动的姿势。记录在逃避导向行为和不动姿势中花费的时间长度。然后将大鼠从水中取出，用毛巾擦干，并放回其居住的笼子。在第二天，重复该程序五分钟，并记录从事逃脱导向行为和不动姿势所花费的时间。比较不同组之间第二天的不动持续时间。使用单因素ANOVA以p<0.05将剂量组与介质注射的对照进行比较。如果药物组的不动时间与介质组相比有统计学显着性，则认为所述药物组合表现出抗抑郁样效应。

在联合治疗组中，长期施用奥沙西泮和甲吡酮的效应更为显着。施用单个药物中只有一组，Met50组，显示出不动时间减少。这提示了当两种药物同时施用时的协同作用。也许这种协同效应可以通过甲吡酮的代谢副产物诱导了奥沙西泮对GABA_A受体的激动作用增加来解释。当甲吡酮抑制皮质酮合成时，皮质酮、11-脱氧皮质酮(11-DOC)和孕酮(Prog)上游的两种前体的浓度增加。这种增加可能将所述途径转向产生GABA_A-活性的神经类固醇，例如别孕烯醇酮和四氢脱氧皮质酮。这两种神经类固醇以变构方式与GABA_A受体结合，导致Cl-流入细胞增加，从而引起超极化并降低神经元兴奋性。可能的结果是奥沙西泮(通过直接结合)和甲吡酮(间接通过神经类固醇)二者都通过变构机制影响GABA_A电流。无论作用机制如何，很明显Ox10/Met50的组合引起了不动时间的最大减少。在长期治疗组中似乎已经形成耐受性，特别是对只接受Ox或Met的组。通过观察这些组的平均值等于或超过介质，这是明显的。

实施例2

本实验旨在评估甲吡酮(MET)和奥沙西泮(OX)的组合的人类安全性和药代动力学。在本实验中施用的MET/OX组合(在本文中称为EMB-001)是皮质醇合成抑制剂甲吡酮(MET)和苯二氮卓类药物奥沙西泮(OX)的组合。MET经FDA批准仅用一天作为垂体功能的测试，并且OX被批准用于各种焦虑障碍的急性和长期治疗。这两种药物目前都未被批准用于治疗成瘾或药物滥用/物质使用障碍。在以前的动物研究中，EMB-001减少了***和尼古丁的自我施用，并减弱了大鼠中***和***的线索反应性。在***依赖受试者的人体研究中，EMB-001显著减少了***的使用。

方法：这是一项单剂量和递增多剂量研究。吸烟的健康志愿者，年龄18-65岁，在第1天接受单次AM剂量，在第3-9天接受BID给药，在第10天接受单次AM剂量。8名受试者(6名药物，2名安慰剂)的三个连续剂量组分别接受以下剂量的MET和OX：270和12mg；540和24mg；以及720和24mg。在BID给药日，每日总剂量是这些量的两倍。主要结果是MET、其活性代谢物(甲吡醇)和OX的安全性和药代动力学。安全性量度包括生命体征、ECG、标准安全性实验室结果。在整个研究中密切监测皮质醇和其他HPA轴参数。

结果：最常见的不良事件是嗜睡。大部分(Mot)不良事件轻度，并且全部是轻度或中度。没有严重的不良事件，也没有因不良事件而中止。第一个剂量后2-4小时血清皮质醇降低，与已知的MET药理学一致，但在下一早晨和随访时恢复到基线。生命体征、ECG或其他安全性实验室结果没有临床显著变化。剂量组2中的一个受试者经历了早晨皮质醇相对于筛选时>50％的减少，但是无症状。研究药物被停用一天(第8天)，在此期间ACTH刺激试验显示出足够的肾上腺响应。恢复给药并且受试者完成研究。MET、OX和甲吡醇的半衰期分别约为2、7.5和8小时。暴露随着剂量增加而增加。反复给药有中度的蓄积。

结论：EMB-001在本研究中耐受良好，未鉴定新的安全性信号。药代动力学结果提示，每日两次给药对治疗药物滥用/物质使用障碍和其他成瘾的功效而言可提供适当的暴露持续时间。

实施例3

表1

实施例4

表2

实施例5

表3

安全性结果：HPA实验室结果、体征和症状

·整个研究评价皮质醇和ACTH。

·虽然一些受试者经历了皮质醇降低，但没有一个表现出需要停止研究药物或治疗的肾上腺功能不全症状。

·剂量组2中的一个受试者经历了早晨皮质醇相对于筛选时>50％的减少。受试者无症状。研究药物被停用一天(第8天)，随后的ACTH刺激试验揭示肾上腺响应充分。次日恢复给药并且受试者完成研究。

·每日肾上腺功能不全检查单(AIRC)回答未出现临床上有意义的体征或症状。

·皮质醇在给药后2-4小时剂量依赖性降低，但是在次日早晨以及BID给药周后的早晨恢复正常。

实施例6

表4

实施例7

以前测试了甲吡酮和奥沙西泮对大鼠尼古丁自我施用的效应，并与用伐尼克兰治疗进行了比较。甲吡酮/奥沙西泮的组合减少了大鼠中的尼古丁自我施用，并且在测试的最高剂量下，实现的程度比伐尼克兰更大。这些结果导致了在人类中的研究。该研究是单剂量和递增多剂量研究。招募了至少一年来每天吸烟至少10支的健康志愿者。他们并不想戒烟。每个受试者在第1天接受单次AM剂量。在第3-9天每日两次(BID)给药并在第10天给予单次AM剂量。8名受试者(6名药物，2名安慰剂)的三个连续剂量组分别接受以下剂量的甲吡酮和奥沙西泮：270和12mg；540和24mg；以及720和24mg。主要结果是安全性和药代动力学。探索性结果包括吸烟、呼吸一氧化碳、尿可替宁、吸烟欲望问卷和明尼苏达尼古丁戒断症状量表(Minnesota Nicotine Withdrawal Symptoms scale)(在12小时强制禁烟期后的第9天评估)。

结果：最常见的不良事件是嗜睡。大部分不良事件轻度，并且全部是轻度或中度。没有严重的不良事件，也没有因不良事件而中止。生命体征、ECG或其他安全性实验室结果没有临床显著变化。甲吡酮、甲吡醇(其活性代谢物)和奥沙西泮的半衰期分别约为2、8和7.5小时。在吸烟欲望问卷和明尼苏达尼古丁戒断症状量表这两个中，数值变化有利于甲吡酮/奥沙西泮组合。

在试验期间，在给药日每天多次评估生命体征。报告研究期间研究人员没有报告生命体征的临床显著变化。在筛选第1天、第10天和第17天(随访)评估ECG。除了一个受试者在一个早晨皮质醇降低之外，没有报告实验室值的临床显著变化。

结果：该研究确定甲吡酮的半衰期为约2小时，奥沙西泮为约7.5小时，而甲吡醇为约8小时。在不同剂量下或重复给药时，半衰期没有显著变化。半衰期数据提示的每日两次(BID)给药可能是合适的或甚至是理想的。在大多数测试剂量下重复给药时观察到甲吡酮和奥沙西泮的蓄积有限。

结论：本研究中甲吡酮和奥沙西泮的组合耐受性良好，未鉴定新的安全性信号。不良事件大多是轻度的，并且与先前上市的含有这些药物的产品的批准标签一致。皮质醇在给药后2-4小时剂量依赖性降低，但是在次日早晨以及每日两次(BID)给药周后的早晨恢复正常。在其他安全性实验室结果、生命体征和ECG中未观察到临床显著变化。药代动力学结果提示，每日两次(BID)给药可以提供对于功效适当的暴露持续时间。

已经描述了本发明的许多实施方式。然而，应该理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种修改。因此，其他实施方式在权利要求的范围内。

Claims (22)

1.一种包含甲吡酮或其可药用盐和奥沙西泮或其可药用盐的组合物，其中所述组合物有效用于治疗物质滥用障碍、物质使用障碍或用于戒烟。

2.权利要求1的组合物，其中所述组合物有效用于治疗人类中的物质滥用障碍或物质使用障碍。

3.权利要求1的组合物，其中所述组合物是单位剂型。

4.权利要求1的组合物，其中所述组合物是口服剂型。

5.权利要求1的组合物，其中所述组合物用于肠胃外施用。

6.权利要求1的组合物，其中所述组合物用于静脉内施用。

7.权利要求3的组合物，其中所述单位剂型用于口服施用。

8.权利要求7的组合物，其中所述单位剂型是立即释放剂型。

9.权利要求7的组合物，其中所述单位剂型是延长释放剂型。

10.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含约270mg的甲吡酮。

11.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含约540mg的甲吡酮。

12.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含约720mg的甲吡酮。

13.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含约12mg的奥沙西泮。

14.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含约24mg的奥沙西泮。

15.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含：(i)约270mg的甲吡酮，和(ii)约12mg的奥沙西泮。

16.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含：(i)约540mg的甲吡酮，和(ii)约24mg的奥沙西泮。

17.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含：(i)约720mg的甲吡酮，和(ii)约24mg的奥沙西泮。

18.一种用于治疗有需要的患者的物质滥用障碍的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1的组合物。

19.一种用于治疗有需要的患者的***成瘾的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1的组合物。

20.权利要求18的方法，其中所述患者未经历严重不良事件。

21.权利要求18的方法，其中所述患者未经历中度不良事件。

22.权利要求18的方法，其中所述患者未经历轻度不良事件。