CN109053716B - 一种制备美托哌丙嗪的新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种制备美托哌丙嗪的新工艺,在反应器中,以邻氟苯硫酚和邻硝基对甲砜基氯苯为原料,在丙酮中反应得2‑(2‑氟苯基硫基)‑5‑(甲基磺酰基)硝基苯;然后加乙醇、三氯化铁加热反应,生成2‑(2‑氟苯基硫基)‑5‑(甲基磺酰基)苯胺;再加入二甲基亚砜,加入NaH,升温反应,降至室温后加入水搅拌,制得2‑甲磺酰基‑10H‑吩噻嗪;随后加10‑乙酰基‑2‑甲亚砜基‑10H吩噻嗪,氢氧化钾反应制得10‑乙酰基‑2‑甲磺酰基‑(5‑亚砜基)‑10H吩噻嗪;再加入丙酮,通过浓缩萃取,得到10‑乙酰基‑2‑甲磺酰基‑10H吩噻嗪的二氯甲烷溶液,降温后加哌啶‑4‑甲酰胺,加醋酸硼氢化钠,反应过滤,滤饼打浆得美托哌丙嗪;本发明通过优化反应路线和反应条件,使得最终收率得到了很大的提高,产品纯度高达99.3%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备美托哌丙嗪的新工艺,属于有机合成技术领域。
背景技术
近年来,癌症发病率逐年升高,化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一。化疗会产生许多副作用,其中最常见的副作用是恶心呕吐。由化疗引起的严重恶心呕吐导致了市场对止吐药的需求持续增长。能完全预防恶心呕吐,对所有病人都有效果的止吐药仍有待开发。
美托哌丙嗪(1)是属于吩噻嗪家族的药物,用于预防恶心呕吐,是多巴胺D2、D3受体抑制剂,不穿过血脑屏障,因此没有中枢副作用,也没有心血管副作用。美托哌丙嗪被欧盟批准的上市多年,在法国它的商品名是Vogalene。最近发现在能引起病人剧烈呕吐的非顺铂化疗过程中,美托哌丙嗪可以对另一种止吐药枢复宁起重要的替代作用。
1959年,Jacob等人第一次报导了美托哌丙嗪的合成路线,专利号是DE1092476。其反应过程如下反应所示,
首先用乙酰基保护甲基硫醚吩噻嗪(2)的氮原子,然后氧化中间体(3)的硫醚成砜,同时脱掉乙酰基得到中间体(4),因为中间体(3)结构中有两个硫醚,因此氧化的选择性是关键。中间体(4)和1-溴-3-氯丙烷(5)进行N-烷基化得到中间体(6),最后和哌啶-4-甲酰胺(7)进行N-烷基化得到美托哌丙嗪(1)。路线中,硫醚氧化成选择性氧化成砜是关键步骤,影响产品的收率和纯度。这条路线中氧化这一步选择性不高,纯化复杂,收率低。
1990年,Sindelar等人报导了另一条合成路线(Collect.Czech.Chem.Commun.1990,55,1586–1601)。该方法的反应式如下所示,
其通过邻氟苯硫吩(9)和2-硝基-4-甲磺酰基氯苯(10)反应,得到中间体(11)。中间体(11)还原硝基成胺基,得到中间体(12),然后关环,得到了中间体(4)。1-溴-3-氯丙烷(5)和哌啶-4-甲酰胺(7)进行N-烷基化得到中间体(8),中间体(8)和中间体(4)发生N-烷基化,得到美托哌丙嗪(1)。该路线不用氧化硫醚成砜,而是通过关环来构建甲磺酰基吩噻嗪(4)。但是反应中的两步N-烷基化收率非常低。
2010年,Satyanarayana Reddy等人报导了一条优化的路线(IN No.360/CHE/2010)。该路线对氧化硫醚成砜这一关键步骤做了优化,通过加入相转移催化剂来提高反应的选择性。但选择性依然不高,总收率也只有24%。反应式如下所示:
2016年,Kumar Pramod等人对硫醚进行了分步氧化,将硫醚先选择性氧化成亚砜(14),然后通过N-烷基化连接上1-溴-3-氯丙烷,得到中间体(13)。中间体(13)再继续选择性氧化得到中间体(6),最后N-烷基化得到(1),这种分步氧化的方法仍然没有解决氧化选择性的问题,所以收率仍然不高。反应式如下所示:
2017年,Kumar Pramod等人报导了另一条合成路线(Org.Process Res.Dev.2017,21,720-731)。先将两个硫醚选择性氧化,得到砜-亚砜的中间体(15),然后选择性还原其中的亚砜成硫醚,得到中间体(16)。通过选择性氧化-还原的策略,解决了硫醚氧化选择性差的问题,提高了收率。该路线虽然改善了氧化选择性差的问题,但是在氧化还原反应中仍然有较多的副产物,导致了后处理复杂。而且中间体(16)与中间体(5)N-烷基化反应也有较多的消除成烯烃的副产物。该条路线较之前的路线收率得到提高,总收率为31%,但是反应副产物较多,需要复杂的后处理。
发明内容
鉴于现有技术存在上述缺陷,本发明的目的在于提供一种制备美托哌丙嗪的新工艺。
本发明的目的,将通过以下技术方案得以实现:
一种制备美托哌丙嗪的新工艺,包括如下步骤:
S1,在反应器中,以化合物9和化合物10为原料,在丙酮中进行反应获得化合物11;
S2,在化合物11中加入乙醇、三氯化铁进行加热到80℃反应,添加水合肼继续反应,生成化合物12;
S3,在S2制得的化合物12中添加二甲基亚砜,分批加入NaH,升温至90℃反应4小时,将至室温后加入水进行搅拌,经过过滤、干燥制得化合物4;
S4、在S3中制得的化合物4中加入化合物17,添加氢氧化钾反应后制得化合物18;
S5、制得的化合物18加入丙酮,通过盐酸浓缩,水相用DCM萃取,得到化合物19的二氯甲烷溶液,降温至0℃,加入化合物7,分批加入醋酸硼氢化钠,在0℃下反应并过滤,滤饼用丙酮打浆得到化合物1;
以上制备方法反应式如下所示:
优选地,所述S1包括如下步骤:
S11、在反应器中以化合物9、化合物10为原料,加入丙酮,碳酸钾,在室温下进行反应3-5h;
S12、缓慢加入水,进行搅拌,过滤,采用乙醇洗涤,在30-40℃下进行真空干燥,得到黄色固体化合物11。
优选地,所述S2包括如下步骤:
S21、在反应器中继续加入乙醇,六水合三氯化铁,活性炭,加热到80℃,然后加入水合肼,加完后继续反应,过滤,浓缩干,得到化合物12。
优选地,所述S3包括如下步骤:
S31、在反应器中加入DMSO,并分批加入NaH,然后升温至90℃反应4h;
S32、降到室温,加入水,搅拌0.5h,过滤;
S33、滤饼用二氯甲烷溶解,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩干,加入甲基叔丁基醚打浆后过滤,滤饼进行真空干燥,得到化合物4。
优选地,所述S4包括如下步骤:
S41、在反应器中加入丙酮,化合物17,氢氧化钾,在40-55℃下反应3h;
S42、降至室温,加入水,搅拌0.3-0.8h,过滤,滤饼用二氯甲烷溶解,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩干,加入MTBE打浆,过滤,滤饼在40-55℃下真空干燥,得到化合物18。
优选地,所述S5包括如下步骤:
S51、在反应器中加入丙酮,降温至0℃,加入HCl,室温反应5-7h,浓缩除去丙酮;
S52、水相用二氯甲烷萃取,通过无水硫酸钠干燥,得到化合物19的二氯甲烷溶液;
S53、降温0℃,加入化合物7,分批加入醋酸硼氢化钠,加入醋酸,反应后进行过滤,滤饼用丙酮打浆,得到化合物1。
本发明产生的技术效果是:优化了反应路线和反应条件,收率得到了很大的提高,产品纯度高达99.3%以上。
以下便结合实施例附图,对本发明的具体实施方式作进一步的详述,以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明,以使本发明技术方案更易于理解、掌握,但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所述试剂和材料,如无特殊说明,均可从商业途径获得。
实施例1:化合物11的合成
于2L单口瓶中加入丙酮1L,化合物9 100g,化合物10 54g,碳酸钾70g,室温反应4h,缓慢加入1L水,搅拌0.5h,过滤,乙醇洗涤,40℃真空干燥1h,得到130g黄色固体,收率95%,纯度99.0%。
实施例2:化合物12的合成
于2L单口瓶中加入乙醇1.3L,化合物11 130g,六水合三氯化铁5.5g,活性炭13g,加热到80℃,然后加入水合肼(质量分数85%)90g,加完后继续反应2h。过滤,浓缩干,得到化合物12 117g,98%的收率,98.8%的纯度。
实施例3:化合物4的合成
于2L单口瓶中加入DMSO 1.2L,加入化合物12 117g,分批加入NaH 24g,然后升温到90℃反应4h,降到室温,加入3.6L水,搅拌0.5h,过滤。滤饼用DCM溶解,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩干,加入MTBE打浆2h,过滤,滤饼40℃真空干燥1h,得到化合物4 87g,收率80%,98.3%纯度。
实施例4:化合物18的合成
于2L单口瓶中加入丙酮1L,化合物4 100g,化合物1779g,氢氧化钾30g,50℃反应3h。降至室温,加入1L水,搅拌0.5h,过滤,滤饼用DCM溶解,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩干,加入MTBE打浆2h,过滤,滤饼40℃真空干燥1h,得到化合物18124g,91%的收率,97.9%的纯度。
实施例5:化合物1的合成
于2L单口瓶中加入丙酮1.2L,化合物15 124g,降温0℃,加入1N HCl 1L,室温反应6h,浓缩除掉丙酮,水相用1LDCM萃取,无水硫酸钠干燥,得到化合物19的二氯甲烷溶液,降温0℃,加入化合物7 50g,分批加入醋酸硼氢化钠104g,加入1mL醋酸,0℃反应5h。过滤,滤饼用丙酮打浆2h,得到化合物1 117g,两步收率75%,纯度99.5%。
以上涉及的反应式如下所示:
为使得本发明更清楚,以下通过列表形式对文中提及的化合物1、化合物2…进行再次详述。
本发明尚有多种具体的实施方式。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案,均落在本发明要求保护的范围之内。
Claims (6)
1.一种制备美托哌丙嗪的新工艺,其特征在于:包括如下步骤:
S1,在反应器中,以邻氟苯硫酚和邻硝基对甲砜基氯苯为原料,加入碳酸钾,在丙酮中进行反应获得化合物2-(2-氟苯基硫基)-5-(甲磺酰基)硝基苯;
S2,在S1获得的化合物2-(2-氟苯基硫基)-5-(甲基磺酰基)硝基苯中加入乙醇、六水合三氯化铁进行加热到80℃反应,添加水合肼继续反应,生成2-(2-氟苯基硫基)-5-(甲磺酰基)苯胺;
S3,在S2制得的化合物2-(2-氟苯基硫基)-5-(甲基磺酰基)苯胺中添加DMSO,分批加入NaH,升温至90℃反应4小时,降至室温后加入水进行搅拌,经过过滤、干燥制得2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪;
S4、在S3中制得的化合物2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪中加入化合物1-溴-3,3-二乙氧基丙烷,添加氢氧化钾反应后制得10-(3,3-二乙氧基丙烷)-2-(甲磺酰基)吩噻嗪;
S5、制得的化合物10-(3,3-二乙氧基丙烷)-2-(甲磺酰基)吩噻嗪,加入丙酮,加入1N盐酸,浓缩,水相用DCM萃取,得到10-(3-丙醛)-2-(甲磺酰基)吩噻嗪的二氯甲烷溶液,降温至0℃,加入化合物哌啶-4-甲酰胺,分批加入醋酸硼氢化钠,在0℃下反应并过滤,滤饼用丙酮打浆得到化合物美托哌丙嗪;
以上制备方法反应式如下所示:
2.根据权利要求1所述的一种制备美托哌丙嗪的新工艺,其特征在于:所述S1包括如下步骤:
S11、在反应器中以邻氟苯硫酚、邻硝基对甲砜基氯苯为原料,加入丙酮,碳酸钾,在室温下进行反应3-5h;
S12、缓慢加入水,进行搅拌,过滤,采用乙醇洗涤,在30-40℃下进行真空干燥,得到黄色固体2-(2-氟苯基硫基)-5-(甲基磺酰基)硝基苯。
3.根据权利要求2所述的一种制备美托哌丙嗪的新工艺,其特征在于:所述S2包括如下步骤:
S21、在反应器中继续加入乙醇,六水合三氯化铁,活性炭,加热到80℃,然后加入水合肼,加完后继续反应,过滤,浓缩干,得到2-(2-氟苯基硫基)-5-(甲基磺酰基)苯胺。
4.根据权利要求3所述的一种制备美托哌丙嗪的新工艺,其特征在于:所述S3包括如下步骤:
S31、在反应器中加入DMSO,并分批加入NaH,然后升温至90℃反应4h;
S32、降到室温,加入水,搅拌0.5h,过滤;
S33、滤饼用二氯甲烷溶解,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩干,加入甲基叔丁基醚打浆后过滤,滤饼进行真空干燥,得到2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪。
5.根据权利要求4所述的一种制备美托哌丙嗪的新工艺,其特征在于:所述S4包括如下步骤:
S41、在反应器中加入丙酮,1-溴-3,3-二乙氧基丙烷,氢氧化钾,在40-55℃下反应3h;
S42、降至室温,加入水,搅拌0.3-0.8h,过滤,滤饼用二氯甲烷溶解,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩干,加入MTBE打浆,过滤,滤饼在40-55℃下真空干燥,得到10-(3,3-二乙氧基丙烷)-2-(甲磺酰基)吩噻嗪。
6.根据权利要求5所述的一种制备美托哌丙嗪的新工艺,其特征在于:所述S5包括如下步骤:
S51、在反应器中加入丙酮,降温至0℃,加入1N HCl,室温反应5-7h,浓缩除去丙酮;
S52、水相用二氯甲烷萃取,通过无水硫酸钠干燥,得到10-(3-丙醛)-2-(甲磺酰基)吩噻嗪的二氯甲烷溶液;
S53、降温至0℃,加入哌啶-4-甲酰胺,分批加入醋酸硼氢化钠,加入醋酸,在0℃下反应后进行过滤,滤饼用丙酮打浆,得到美托哌丙嗪。
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