CN109053701A - 牛蒡子苷元类化合物、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于牛蒡子苷元类化合物及其制备方法和用途。本发明的化合物以牛蒡子苷元为母核，以取代的1,2,3‑***为化学修饰单元得到，具有良好的抗弓形虫活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种牛蒡子苷元类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)是专性寄生于温血动物有核细胞的机会性致病原虫，可感染包括人在内的大部分哺乳动物和鸟类。弓形虫的全部生活史包括速殖子、包囊、裂殖体、配子体和卵囊五个阶段，其中速殖子(tachyzoites)是其主要致病阶段。由弓形虫感染引起的弓形虫病(Toxoplasmosis)呈世界性分布，全球约有三分之一的人口呈慢性弓形虫感染，其主要损伤宿主眼部、脑部、心脏、肝脏等器官的生理机能，而且还会导致孕期宫内胎儿畸形。弓形虫病通常无明显的临床症状，呈隐性感染，潜伏时间长、波及范围广、危害程度大，严重影响人类、农畜及食品安全。
目前，治疗弓形虫病的药物主要是乙胺嘧啶(pyrimethamine)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、螺旋霉素(spiramycin)、阿托伐醌(atovaquone)等。临床研究表明，乙胺嘧啶和磺胺嘧啶一起施用显示出明显的抗虫效果，但两者的结合药物会引起严重的不良反应(如过敏、骨髓抑制、不耐受等)，而且还会增加肝肾并发症的风险。阿托伐醌的使用虽然取得了一定成功，但其抗虫效果十分有限。螺旋霉素作为大环内酯类抗菌剂，其仅被证明在高剂量下能延长受感染啮齿动物的存活时间。在怀孕早期服用这些药物可能导致胎儿畸形，因而都不适用于孕妇。因此，迫切需要开发低毒、高效的抗弓形虫药物。
牛蒡(Arctium lappa L.)是菊科牛蒡子属的二年生草本植物，其成熟的果实牛蒡子(Fructus Arctii)作为传统草药在中国已有数千年的药用历史。牛蒡苷(Arctiin)和牛蒡子苷元(Arctigenin)是牛蒡子的主要活性成分。其中牛蒡子苷元具有抗炎、抗病毒、抗阿尔茨海默症和抗肿瘤等药理活性。
非专利文献1(“牛蒡苷对弓形虫热休克蛋白70诱导弓形虫感染小鼠急性肝损伤的保护作用”，程小艳等，延边大学医学学报，第38卷第4期，第270-273页，2015年12月)、非专利文献2(“牛蒡苷药理活性研究进展”，范小青等，上海中医药杂志，第51卷第4期，2017年)、非专利文献3(“牛蒡中有效成分对肝脏保护作用的研究进展”，张明月等，华西药学杂志，第32卷第6期，第661-663页，2017年)分别公开了牛蒡苷对弓形虫热休克蛋白70(T.g.HSP70)诱导弓形虫感染小鼠急性肝损伤具有保护作用，能够明显降低小鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的水平及炎症因子白细胞介素(IL-1β)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、血小板活化因子(PAF-AH)mRNA的表达。
CN101284823A、CN102342929A、WO2013023145A1分别公开了牛蒡子苷元的酯化、醚化、烷基化衍生物在提高机体耐受力、抗炎、抗内毒素、抗肿瘤、皮肤美白等方面的应用。CN103467417A公开了牛蒡子苷元碳酰胺衍生物可用于治疗与β-淀粉样肽形成相关的疾病。CN105732598A公开了牛蒡苷元醚类衍生物在制备防治神经退行性疾病的药物中的应用。CN105616400A公开了牛蒡子苷元氨基甲酸酯衍生物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
但是，目前现有技术仍然没有关于牛蒡子苷元或其衍生物具有抗弓形虫活性的报道。
发明内容
本发明的一个目的在于提供基于牛蒡子苷元的化合物，其具有抗弓形虫活性。本发明的进一步的目的在于提供上述化合物，其具有低毒、高效的特点。
本发明的另一个目的在于提供上述化合物的制备方法，其工艺简单且稳定。
本发明的再一个目的在于提供上述化合物在制备具有抗弓形虫活性的药物中的应用。
一方面，本发明提供一种基于牛蒡子苷元的化合物，其具有式(I)所示的结构：
式(I)中，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R6选自单键、C1-6亚烷基或C2-C6亚杂烷基；R具有式(II)所示的结构：
式(II)中，R7选自单键、C1-6亚烷基或C2-C6亚杂烷基；R8～R12相同或不同，分别独立地选自氢、硝基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基。
根据本发明所述的化合物，优选地，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢或C1-C3烷基；R6选自单键或C1-C3亚烷基；R7选自单键或C1-C3亚烷基；R8～R12相同或不同，分别独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
根据本发明所述的化合物，优选地，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢、甲基或乙基；R6选自单键、亚甲基或亚乙基；R7选自单键、亚甲基或亚乙基；R8～R12相同或不同，分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
根据本发明所述的化合物，优选地，R选自如下基团之一：
根据本发明所述的化合物，优选地，R选自如下基团之一：
根据本发明所述的化合物，优选地，式(I)所示的化合物选自如下化合物之一：
另一方面，本发明提供上述化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将式(III)所示的化合物与式(IV)所示的化合物反应，形成中间产物A；
式(III)中，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；式(IV)中，R6选自单键、C1-6亚烷基或C2-C6亚杂烷基，X表示卤素，≡表示炔基；
(2)将中间产物A与式(V)所示的化合物反应，得到式(I)所示的化合物；
式(V)中，R7选自单键、C1-6亚烷基或C2-C6亚杂烷基；R8～R12相同或不同，分别独立地选自氢、硝基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；N3表示叠氮基。
根据本发明所述的制备方法，优选地，步骤(1)中，将摩尔比为1:1～3的式(III)所示的化合物与式(IV)所示的化合物在丙酮溶剂中、以碳酸钾为催化剂进行反应，形成中间产物A；步骤(2)中，将摩尔比为1:1～3的中间产物A与式(V)所示的化合物在丁醇和水的混合溶剂中、以硫酸铜和抗坏血酸钠为催化剂进行反应，得到式(I)所示的化合物。
根据本发明所述的制备方法，优选地，包括如下具体步骤：
(1)将摩尔比为1:1～3:1～4的式(III)所示的化合物、式(IV)所示的化合物和碳酸钾，以及丙酮溶剂加入反应容器，在温度为40～80℃和搅拌状态下反应5-20h；将反应产物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2～5次，然后将萃取液用饱和盐水溶液洗涤2～5次；将有机层经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析得到中间产物A；
(2)将体积比为1～10:1的丁醇和水的混合溶剂、摩尔比为1:1～3:0.05～0.2:0.1～0.4的中间产物A、式(V)所示的化合物、五水硫酸铜CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠VC-Na加入反应容器，在温度为20～60℃和搅拌状态下反应12～48h；将反应产物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2～5次，将有机层用饱和盐水溶液洗涤2～5次，经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析得到式(I)所示的化合物。
再一方面，本发明还提供上述化合物在制备具有抗弓形虫活性的药物中的应用。
本发明通过将牛蒡子苷元采用特定的基团修饰，可以获得具有良好的抗弓形虫活性的化合物。本发明采用取代的1,2,3-***修饰牛蒡子苷元的羟基，不仅改善了本发明的化合物的合成工艺稳定性，还提高了其抗弓形虫活性。
附图说明
图1示出了化合物D1～D12对宿主细胞存活率的影响。*与螺旋霉素组相比，P<0.05。对照为对照组，Ar为牛蒡子苷元实验组，Spy表示螺旋霉素实验组。
图2示出了化合物D4及对照化合物对感染弓形虫的宿主细胞的影响。
其中，图2a为HeLa宿主细胞，图2b为弓形虫感染细胞，图2c为化合物D4治疗的弓形虫感染细胞，图2d为螺旋霉素治疗的弓形虫感染细胞，图2e为牛蒡子苷元治疗的弓形虫感染细胞。
图3示出了化合物D4及对照化合物对小鼠腹腔虫数的影响。Control表示对照组，Ar表示牛蒡子苷元实验组，Sp表示螺旋霉素实验组，D4表示化合物D4实验组。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
本申请的发明人在深入研究牛蒡子苷元衍生物的过程中惊喜地发现，经过特定基团修饰的牛蒡子苷元类化合物具有良好的抗弓形虫活性，从而完成本发明。
<术语解释>
在本发明中，Cm-Cn表示具有m～n个碳原子；举例来说，C1-C20烷基表示具有1～20个碳原子的烷基。
在本发明中，“单键”是指两个原子或基团之间以1价共价键直接键合。“烷基”表示具有一个连接点的、衍生自直链的或支链的脂族烃的基团。“杂烷基”表示具有一个连接点的、具有至少一个杂原子的烷基。“亚烷基”表示具有两个连接点的、衍生自直连的或支链的脂族烃的基团。“亚杂烷基”表示具有两个连接点的、具有至少一个杂原子的亚烷基。前述术语中的“杂”表示一个或多个碳原子已被不同的原子置换。
除非特别声明，所有基团可为取代或未取代的。根据本发明的一些具体实施方式，取代基选自卤素、烷基或烷氧基。
在本发明中，“点击化学反应”(Click Chemistry Reaction)是指在催化剂存在下，使具有炔基的化合物与具有叠氮基的化合物之间通过炔基与叠氮基反应形成1,2,3-***连接基团的化学反应。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语的含义均与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的一样。尽管与本文所述的方法和材料类似或等同的方法和材料也可用于本发明的实施或测试中，但是下文描述了合适的方法和材料。所有的出版物、专利申请、专利、以及本文提及的其它参考资料均以引用方式全文并入本文。如发生矛盾，以本说明书及其包括的定义为准。此外，材料、方法、实施例仅是示例性的，并不旨在进行限制。
<化合物>
本发明的基于牛蒡子苷元的化合物表示一类物质，其母核为牛蒡子苷元，采用化学合成方法在其苯环羟基上进行化学修饰，也可以在苯环的可取代位置进行化学修饰。本发明的基于牛蒡子苷元的化合物具有式(I)所示的结构：
本发明采用取代的1,2,3-***修饰牛蒡子苷元的羟基，不仅改善了本发明的化合物的合成工艺稳定性，同时提高了其抗弓形虫活性。
在本发明中，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基。优选地，R1～R5分别独立地选自氢、C1-C3烷基、C2-C5杂烷基、C5-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基；更优选地，R1～R5分别独立地选自氢或C1-C3烷基。
在本发明中，C1-C6烷基可以包括但不限于直链烷基或支链烷基；优选为C1-C3烷基，更优选为C1-C3直链烷基。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等。此外，本发明的C1-C6烷基可以包括取代的烷基或未取代的烷基。取代的烷基中的取代基可以含有杂原子，例如O、S、N或卤素。本发明的卤素包括但不限于氟、氯、溴、碘。
在本发明中，C2-C6杂烷基可以包括但不限于直链杂烷基或支链杂烷基；优选为C2-C5杂烷基，更优选为C2-C3杂烷基。本发明的杂烷基是指烷基链上的碳原子被其他杂原子取代形成的基团。上述杂原子包括O、S或N，优选包括O或S。本发明的C2-C6杂烷基具体的实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH(CH3)CH3、-CH2-S-CH3、-CH2-S-CH2CH3、-CH2-S-CH(CH3)CH3。
在本发明中，C3-C6环烷基可以包括取代的环烷基和未取代的环烷基；优选为C5-C6环烷基，更优选为C5环烷基。本发明的C3-C6环烷基具体的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-甲基环戊基、3-甲基环己基、3-乙基环己基，优选为环戊基、环己基。
在本发明中，C1-C6烷氧基可以包括但不限于直链烷氧基或支链烷氧基；优选为C1-C3烷氧基，更优选为C1-C3直链烷氧基。C1-C6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
在本发明中，C1-C6烷硫基可以包括但不限于直链烷硫基或支链烷硫基；优选为C1-C3烷硫基，更优选为C1-C3直链烷硫基。C1-C6烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基等。
根据本发明的一个具体实施方式，R1～R5分别独立地选自氢、甲基或乙基。
在本发明中，R6选自单键、C1-6亚烷基或C2-C6亚杂烷基。优选地，R6选自单键、C1-3亚烷基或C2-C5杂烷基；更优选R6选自单键或C1-3亚烷基。
在本发明中，单键是指两个原子或基团之间以1价共价键直接键合。
在本发明中，C1-6亚烷基可以包括但不限于直链亚烷基或支链亚烷基；优选为C1-C3亚烷基，更优选为C1-C3直链亚烷基。C1-C6亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚己基等。此外，本发明的C1-C6亚烷基可以包括取代的亚烷基或未取代的亚烷基。取代的亚烷基中的取代基可以含有杂原子，例如O、S、N或卤素。本发明的卤素包括但不限于氟、氯、溴、碘。
在本发明中，C2-C6亚杂烷基可以包括但不限于直链亚杂烷基或支链亚杂烷基；优选为C2-C5亚杂烷基，更优选为C2-C3亚杂烷基。本发明的亚杂烷基是指亚烷基链上的碳原子被其他杂原子取代形成的基团。上述杂原子包括O、S或N，优选包括O或S。本发明的C2-C6亚杂烷基具体的实例包括但不限于-CH2-O-CH2-、-CH2-O-CH2CH2-、-CH2-O-CH(CH3)CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-S-CH2CH2-、-CH2-S-CH(CH3)CH2-。
根据本发明的一个具体实施方式，R6选自单键、亚甲基或亚乙基。
在本发明中，R具有式(II)所示的结构：
在式(II)中，R7选自单键、C1-6亚烷基或C2-C6亚杂烷基。优选地，R7选自单键、C1-C3亚烷基或C2-C5亚杂烷基；更优选地，R7选自单键或C1-C3亚烷基。此处所提及的“亚烷基”、“亚杂烷基”，其所涵盖的取代基范围已在上文论及，在此不再赘述。
根据本发明的一个具体实施方式，R7选自单键、亚甲基或亚乙基。
在式(II)中，R8～R12相同或不同，分别独立地选自氢、硝基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基。优选地，R8～R12分别独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C5杂烷基、C5-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基；更优选地，R8～R12分别独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。此处所提及的“卤素”、“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“烷硫基”，其所涵盖的取代基范围已在上文论及，在此不再赘述。
根据本发明的一个具体实施方式，R8～R12分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
R基团的实例包括但不限于如下基团：
为了进一步提高本发明的化合物的抗弓形虫活性，R选自如下基团之一：
根据本发明的一个实施方式，R选自如下基团之一：
这样的化合物具有较高的选择性指数SI，不仅细胞毒性低，且抗弓形虫活性较高，从用药安全角度考虑，R为如下基团：
本发明的化合物可以选自如下化合物之一：
上述化合物的合成工艺简单，工艺稳定性好。
<制备方法>
本发明的化合物的制备方法包括：(1)中间产物A的合成步骤；(2)中间产物A与叠氮化合物反应合成本发明的化合物的步骤。
在本发明的步骤(1)中，将式(III)所示的化合物与式(IV)所示的化合物反应，形成中间产物A。
式(III)中，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基。式(IV)中，R6选自单键、C1-6亚烷基或C2-C6亚杂烷基，X表示卤素，≡表示炔基。
在式(III)中，R1～R5可以分别独立地选自氢、C1-C3烷基、C2-C5杂烷基、C5-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基；更优选地，R1～R5分别独立地选自氢或C1-C3烷基。
在式(III)中，C1-C6烷基可以包括但不限于直链烷基或支链烷基；优选为C1-C3烷基，更优选为C1-C3直链烷基。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等。此外，本发明的C1-C6烷基可以包括取代的烷基或未取代的烷基。取代的烷基中的取代基可以含有杂原子，例如O、S、N或卤素。本发明的卤素包括但不限于氟、氯、溴、碘。C2-C6杂烷基可以包括但不限于直链杂烷基或支链杂烷基；优选为C2-C5杂烷基，更优选为C2-C3杂烷基。本发明的杂烷基是指烷基链上的碳原子被其他杂原子取代形成的基团。上述杂原子包括O、S或N，优选包括O或S。本发明的C2-C6杂烷基具体的实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH(CH3)CH3、-CH2-S-CH3、-CH2-S-CH2CH3、-CH2-S-CH(CH3)CH3。C3-C6环烷基可以包括取代的环烷基和未取代的环烷基；优选为C5-C6环烷基，更优选为C5环烷基。本发明的C3-C6环烷基具体的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-甲基环戊基、3-甲基环己基、3-乙基环己基，优选为环戊基、环己基。C1-C6烷氧基可以包括但不限于直链烷氧基或支链烷氧基；优选为C1-C3烷氧基，更优选为C1-C3直链烷氧基。C1-C6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等。C1-C6烷硫基可以包括但不限于直链烷硫基或支链烷硫基；优选为C1-C3烷硫基，更优选为C1-C3直链烷硫基。C1-C6烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基等。根据本发明的一个具体实施方式，R1～R5分别独立地选自氢、甲基或乙基。
在式(IV)中，R6可以选自单键、C1-3亚烷基或C2-C5杂烷基；更优选R6选自单键或C1-3亚烷基。
在式(IV)中，单键是指两个原子或基团之间以1价共价键直接键合。C1-6亚烷基可以包括但不限于直链亚烷基或支链亚烷基；优选为C1-C3亚烷基，更优选为C1-C3直链亚烷基。C1-C6亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚己基等。此外，本发明的C1-C6亚烷基可以包括取代的亚烷基或未取代的亚烷基。取代的亚烷基中的取代基可以含有杂原子，例如O、S、N或卤素。本发明的卤素包括但不限于氟、氯、溴、碘。C2-C6亚杂烷基可以包括但不限于直链亚杂烷基或支链亚杂烷基；优选为C2-C5亚杂烷基，更优选为C2-C3亚杂烷基。本发明的亚杂烷基是指亚烷基链上的碳原子被其他杂原子取代形成的基团。上述杂原子包括O、S或N，优选包括O或S。本发明的C2-C6亚杂烷基具体的实例包括但不限于-CH2-O-CH2-、-CH2-O-CH2CH2-、-CH2-O-CH(CH3)CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-S-CH2CH2-、-CH2-S-CH(CH3)CH2-。根据本发明的一个具体实施方式，R6选自单键、亚甲基或亚乙基。
式(III)所示的化合物为牛蒡子苷元的苯环经过取代或未取代的化合物。当R1～R5均为氢时，表示牛蒡子苷元；当R1～R5为其他取代基时，表示化学修饰的牛蒡子苷元。可以采用本领域公知的合成方法将取代基接到苯环上，在此不再赘述。
式(IV)所示的化合物为卤代炔类化合物，其一端具有取代基X，可以与式(III)所示的化合物的羟基发生缩合反应，另一端具有炔基，可以与式(V)所示的化合物的叠氮基发生点击化学反应。当R6为单键时，表示卤代乙炔，如2-溴-1-乙炔等；当R6为亚甲基时，表示卤代丙炔，如3-溴-1-丙炔等；当R6为其他取代基时，表示其他类型的卤代炔类化合物。可以采用本领域公知的合成方法获得这些卤代炔类化合物，在此不再赘述。
在步骤(1)中，式(III)所示的化合物与式(IV)所示的化合物的摩尔比可以为1:1～3，优选为1:1～2，更优选为1:1.2。反应可以在丙酮溶剂中进行。反应在碱性催化剂的存在下进行，碱性催化剂的实例包括但不限于碳酸钾K2CO3等。式(III)所示的化合物与碱性催化剂的摩尔比为1:1～4，优选为1:1.5～3，优选为1:2。
根据本发明的一个实施方式，将式(III)所示的化合物、式(IV)所示的化合物、碳酸钾和丙酮加入反应容器，在温度为40～80℃和搅拌状态下反应5～20h；将反应产物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2～5次，然后将萃取液用饱和盐水溶液洗涤2～5次；将有机层经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析得到中间产物A。式(III)所示的化合物可以为牛蒡子苷元等。式(IV)所示的化合物可以为3-溴-1-丙炔等。在反应容器中，式(III)所示的化合物、式(IV)所示的化合物在碳酸钾的催化作用下反应，反应时间可以为5～20h，优选为8～15h。将所得反应产物倒入冰水后用乙酸乙酯萃取2～5次，优选为2～3次。将所得萃取液用饱和盐水溶液洗涤2～5次，优选为2～3次。将洗涤后的有机层经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析得到中间产物A。干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析条件可以采用本领域公知的那些，在此不再赘述。
在本发明的步骤(2)中，将中间产物A与式(V)所示的化合物反应，得到式(I)所示的化合物；
式(V)中，R7选自单键、C1-6亚烷基或C2-C6亚杂烷基；R8～R12相同或不同，分别独立地选自氢、硝基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；N3表示叠氮基。此处所提及的“亚烷基”、“亚杂烷基”，其所涵盖的取代基范围已在上文论及，在此不再赘述。根据本发明的一个具体实施方式，R7选自单键、亚甲基或亚乙基。
在式(V)中，R8～R12相同或不同，分别独立地选自氢、硝基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基。优选地，R8～R12分别独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C5杂烷基、C5-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基；更优选地，R8～R12分别独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。此处所提及的“卤素”、“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“烷硫基”，其所涵盖的取代基范围已在上文论及，在此不再赘述。根据本发明的一个具体实施方式，R8～R12分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
在本发明的步骤(2)中，中间产物A的炔基与式(V)所示的化合物的叠氮基发生点击化学反应，从而由式(V)所示的化合物分子中除叠氮基之外的化学结构形成式(I)的R基团。
R基团的实例包括但不限于如下基团：
在某些实施方式中，R基团选自如下基团之一：
根据本发明的一个实施方式，R基团选自如下基团之一：
式(V)所示的化合物的实例包括但不限于表1所列化合物。
表1
在步骤(2)中，反应可以使用丁醇和水的混合溶剂，所述混合溶剂中丁醇和水的体积比为1～10:1，优选为1～5:1。中间产物A与式(V)所示的化合物的摩尔比可以为1:1～3，优选为1:1～2，更优选为1:1.5。中间产物A与式(V)所示的化合物在催化剂存在下进行点击化学反应，所述催化剂可以是本领域公知的能够催化叠氮基与炔基进行点击化学反应的物质，包括但不限于由五水硫酸铜CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠VC-Na组成的催化剂体系。当采用五水硫酸铜CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠VC-Na作为催化剂时，中间产物A与五水硫酸铜CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠VC-Na摩尔比可以为1:0.05～0.2:0.1～0.4，优选为1:0.08～0.15:0.15～0.3，更优选为1:0.1:0.2。
根据本发明的一个实施方式，步骤(2)为：将体积比为1～10:1的丁醇和水的混合溶剂、摩尔比为1:1～3:0.05～0.2:0.1～0.4的中间产物A、式(V)所示的化合物、五水硫酸铜CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠VC-Na加入反应容器，在温度为20～60℃和搅拌状态下反应12～48h；将反应产物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2～5次，将有机层用饱和盐水溶液洗涤2～5次，经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析得到式(I)所示的化合物。反应容器中，中间产物A与式(V)所示的化合物在五水硫酸铜CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠VC-Na的催化下反应，反应温度可以为20～60℃，优选为30～50℃；反应时间可以为12～48h，优选为15～30h。将所得反应产物倒入处于搅拌状态下的冰水中，用乙酸乙酯萃取2～5次，优选萃取2～3次。将所得萃取液用饱和盐水溶液洗涤2～5次，优选为2～3次。将所得有机层经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析得到式(I)所示的化合物。干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析条件可以采用本领域公知的那些，在此不再赘述。
<应用>
本发明的上述化合物具有抗弓形虫活性，因而本发明提供上述化合物在制备具有抗弓形虫活性的药物中的应用。本发明的化合物可用于弓形虫的临床治疗。将本发明的化合物与常规的药物辅料混合，得到制剂。
<测试方法>
IR采用FT-IR 1730傅里叶变换红外光谱仪(Shimadzu，日本)测定。
1H NMR和13C NMR均采用Bruker AV-300(Bruker，瑞士)核磁共振光谱仪测定，采用氘代氯仿CDCl3作为溶剂。
质谱采用1100-HPLC质谱仪(Agilent，美国)测定。
高分辨率质谱采用MALDI-TOF/TOF质谱仪(BrukerDaltonik，德国)测定。
以下实施方案所采用的原料为已知化合物，可在市场上购得，或可用本领域已知的方法合成。
实施例1
将牛蒡子苷元(100.44mg，0.27mmol)、3-溴-1-丙炔(38.54mg，0.324mmol)、碳酸钾(74.52mg，0.54mmol)依次加入25mL的圆底烧瓶，然后加入15mL丙酮溶剂。将反应原料缓慢加热至60℃后在此温度下搅拌反应10h。将反应产物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(每次用15mL乙酸乙酯)。萃取液用饱和盐水洗涤3次。将有机层经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩、柱层析得到中间产物A。中间产物A为黄色，中间产物Ad的产率为90％。
将正丁醇和水的混合溶剂(正丁醇与水的体积比为1.5:1)加入25mL的圆底烧瓶，然后依次加入中间产物A(0.2mmol)、叠氮化合物V1(1-(叠氮甲基)苯)(0.3mmol)、五水硫酸铜CuSO4·5H2O(0.02mmol)和抗坏血酸钠VC-Na(0.04mmol)。将反应原料加热至38℃在搅拌状态下反应24h。将反应产物倒入处于搅拌状态下的冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(每次用15mL乙酸乙酯)。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤3次，然后用无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩、柱层析得到化合物D1，产率为42％。
将上述方法重复8次，均得到相同的中间产物A和化合物D1，且中间产物A的产率在88～93％之间，化合物D1的产率为40～46％。这表明本发明的制备方法工艺稳定性好。
D1结构鉴定数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.54(s，1H，***酮-H)，7.38-7.33(m，3H，Ar-H)，7.24(s，2H，Ar-H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，6.69(d，J＝1.6Hz，1H，Ar-H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.56-6.51(m，1H，Ar-H)，6.49(s，1H，Ar-H)，5.49(s，2H，-CH2-)，5.23(s，2H，-CH2-)，4.11(dd，J＝9.0，6.8Hz，1H，12-H)，3.89(s，1H，12-H)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.82(s,3H,-OCH3)，3.78(s，3H，-OCH3)，2.93(t，J＝5.1Hz，2H，-CH2-)，2.55(ddd，J＝24.9，13.7，5.1Hz，4H,-CH2-，8-H，9-H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ178.67，149.71，149.03，147.88，146.53，144.62，134.41，131.36，130.39，129.12，128.80，128.15，122.84，121.43，120.57，114.28，112.76，111.84，111.38，71.24，63.30，55.92，55.88，55.84，54.22，46.52，41.11，38.16，34.54。
ESI-HRMS(m/z)：C31H33N3NaO6[M+Na]+：计算值566.2267；实测值566.2264。
熔点146～147℃。
实施例2～12
将叠氮化合物V1分别替换为叠氮化合物V2～V12，其余条件与实施例1相同，从而获得化合物D2～D12(详见发明内容部分)。化合物D2～D12与化合物D1区别仅在于R基团的不同，详见表2。
表2
实验例1-受试化合物对活细胞数目的影响
为了研究实施例1～12的化合物D1～D12对弓形虫的抑制作用，进行了台盼蓝染色实验。为了降低化合物对宿主细胞(HeLa)的毒性，选择浓度为100μmol/L的化合物用于实验研究，该浓度对细胞的形态学观察无影响。由图1可知，化合物D1～D12的活性较强，尤其是化合物D4、D7、D11的抗弓形虫活性更强。
实验例2-受试化合物对活细胞数目的影响
使用MTT比色法(T.gondii RH)测试实施例1～12的化合物D1～D12对宿主细胞(HeLa)的细胞毒性和体外抗速殖子的活性。初步检测不同化合物给药浓度在100μM/L时对宿主细胞基本无伤害、对弓形虫有较好的杀伤性基础上，本实验测试了每种化合物1～500μM/L的化合物溶液对宿主细胞的细胞毒性和抗弓形虫活性。从三个独立的实验数据，计算化合物对弓形虫感染HeLa细胞的IC50值、化合物对HeLa细胞的TD50值和化合物的选择性指数(SI)。相关测试结果记录在表3中。
表3
在表3中，IC50表示中位抑制浓度，用于度量药物对弓形虫速殖子的抑制效果。TD50表示中位毒性剂量，用于度量对宿主细胞的细胞毒性。SI表示选择性指数、治疗指数或疗效指标，按TD50/IC50计算。当TD50≥500.00时，SI＝500/IC50；当IC50≥500.00时，SI＝TD50/500。由表1可知，化合物D1～D12均具有抗弓形虫活性，D2、D4、D7、D11的选择性更好。
实验例3-化合物D4及对照化合物对感染弓形虫的宿主细胞的影响
如图2所示，经弓形虫感染的宿主细胞的生长状态发生了明显变化。弓形虫感染的细胞出现皱缩、破裂、死亡，细胞数量较于正常HeLa细胞明显减少。螺旋霉素治疗的弓形虫感染细胞组的细胞状态要比弓形虫感染细胞组的细胞状态要好，细胞活性稍微恢复，细胞皱缩程度降低，死亡细胞减少。牛蒡子苷元实验组中的细胞状态明显好于螺旋霉素组。化合物D4实验组的细胞状态基本恢复，细胞生长状态与正常细胞无异。
实验例4-化合物D4及对照化合物对小鼠腹腔虫数的影响
在小鼠体内进行了抗弓形虫实验，通过计算各组小鼠腹腔内弓形虫数目来进行评估。选择化合物D4来进一步研究体内抗弓形虫活性。通过建立急性弓形虫感染动物模型，连续给药4天。如图3所示，与对照组相比，D4和牛蒡子苷元能够显著减少弓形虫速殖子的数量，效果优于同剂量的螺旋霉素，且化合物D4的效果更佳。化合物D4的抑制率达75.13％，由于牛蒡子苷元组。在光学显微镜下计数速殖子时，发现用化合物D4处理的小鼠的腹腔中的速殖子具有皱纹或畸形。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。
Claims (10)
1.一种基于牛蒡子苷元的化合物，其特征在于，其具有式(I)所示的结构：
式(I)中，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R6选自单键、C1-6亚烷基或C2-C6亚杂烷基；R具有式(II)所示的结构：
式(II)中，R7选自单键、C1-6亚烷基或C2-C6亚杂烷基；R8～R12相同或不同，分别独立地选自氢、硝基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢或C1-C3烷基；R6选自单键或C1-C3亚烷基；R7选自单键或C1-C3亚烷基；R8～R12相同或不同，分别独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢、甲基或乙基；R6选自单键、亚甲基或亚乙基；R7选自单键、亚甲基或亚乙基；R8～R12相同或不同，分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物，其特征在于，R选自如下基团之一：
5.根据权利要求1～3任一项所述的化合物，其特征在于，R选自如下基团之一：
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)所示的化合物选自如下化合物之一：
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将式(III)所示的化合物与式(IV)所示的化合物反应，形成中间产物A；
式(III)中，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；式(IV)中，R6选自单键、C1-6亚烷基或C2-C6亚杂烷基，X表示卤素，≡表示炔基；
(2)将中间产物A与式(V)所示的化合物反应，得到式(I)所示的化合物；
式(V)中，R7选自单键、C1-6亚烷基或C2-C6亚杂烷基；R8～R12相同或不同，分别独立地选自氢、硝基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；N3表示叠氮基。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，将摩尔比为1:1～3的式(III)所示的化合物与式(IV)所示的化合物在丙酮溶剂中、以碳酸钾为催化剂进行反应，形成中间产物A；
步骤(2)中，将摩尔比为1:1～3的中间产物A与式(V)所示的化合物在丁醇和水的混合溶剂中、以硫酸铜和抗坏血酸钠VC-Na为催化剂进行反应，得到式(I)所示的化合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括如下具体步骤：
(1)将摩尔比为1:1～3:1～4的式(III)所示的化合物、式(IV)所示的化合物和碳酸钾，以及丙酮溶剂加入反应容器，在温度为40～80℃和搅拌状态下反应5～20h；将反应产物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2～5次，然后将萃取液用饱和盐水溶液洗涤2～5次；将有机层经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析得到中间产物A；
(2)将体积比为1～10:1的丁醇和水的混合溶剂、摩尔比为1:1～3:0.05～0.2:0.1～0.4的中间产物A、式(V)所示的化合物、五水硫酸铜CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠VC-Na加入反应容器，在温度为20～60℃和搅拌状态下反应12～48h；将反应产物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2～5次，将有机层用饱和盐水溶液洗涤2～5次，经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析得到式(I)所示的化合物。
10.根据权利要求1～6任一项所述的化合物在制备具有抗弓形虫活性的药物中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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