CN109045022A - 阿加来必在制备Stargardt黄斑变性疾病的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了阿加来必在制备Stargardt黄斑变性疾病的药物中的用途，尤其是I型Stargardt黄斑变性疾病。阿加来必不仅对视网膜色素上皮细胞起到保护作用，也对感光细胞起到保护作用，且对于全身脏器功能无影响，无遗传毒性，安全性高，给药简便。

Description

阿加来必在制备Stargardt黄斑变性疾病的药物中的用途
技术领域
本发明涉及Stargardt黄斑变性疾病的药物技术领域，具体涉及阿加来必在制备Stargardt黄斑变性疾病的药物中的用途。
背景技术
Stargardt黄斑变性是最常见的遗传性视网膜黄斑变性疾病，其中I型Stargardt黄斑变性(Stargardt disease type 1，STGD1)是一类由Abca4基因突变引起的早发型常染色体隐性遗传眼病，最早在1909年由德国眼科学家Karl Stargardt报道，其发病率大约为每8000～10000人中1人患病，占视网膜黄斑变性疾病的7％左右。目前已报道的引起STGD1的Abca4突变超过900个以上，患者的发病年龄和严重程度均表现出巨大异质性。STGD1患者多在少年或青年时期发病，但也有部分患者在成年以后发病，一般认为发病时间越早视网膜退化越严重，治疗预后越差。ABCA4是视网膜特异性表达ATP结合盒式转运蛋白，用于在感光细胞外节盘膜中运输N-retinylidene-phosphatidylethanolamine(N-ret-PE)，它的功能缺失导致视觉循环副产物如A2E等脂褐素在视网膜色素上皮细胞中大量积累，临床表现为双侧中心视力下降、色觉障碍、中心视力盲点、黄斑变性、黄斑区色素上皮细胞变性、感光细胞退化、视网膜后极部色素上皮细胞出现黄白色斑点沉积等。
目前STGD1仍然缺乏公认可行的治疗方法，但由于该类疾病对于儿童以及劳动年龄人口视力的不可逆性影响，其临床治疗药物及疗法的开发是研究的重点，已备案开展多项临床前研究。对于STGD1的治疗方法主要集中于基因替代疗法、干细胞疗法和药物干预：1.、基因替代疗法：将正常的Abca4基因整合进入腺病毒载体送入患者眼内表达，但是Abca4基因含有50个外显子，基因长度为6.8kb，超过可以运载外源基因进入视网膜细胞的腺病毒载体的承载量(4.7kb)，目前已有研究将Abca4基因整合进入有更大承载量的慢病毒载体进行基因传递，但其治疗效果尚不明确；2、干细胞疗法：采用人胚胎干细胞体外分化产生成熟的视网膜色素上皮细胞并通过移植替代已退化细胞从而达到治疗的目的。但是与表型类似的干性年龄相关性黄斑变性相比，STGD1患者伴随视网膜色素上皮细胞变性的同时发生感光细胞的死亡和脉络膜退化，因此移植后的视网膜色素上皮细胞由于缺乏脉络膜的营养供给不能长久的维持功能，感光细胞退化所引起的视力下降也无法复原，影响其治疗效果；3、药物干预：ABCA4是视循环中将全反式视黄醛(all-trans-retinaldehye，atRAL)再生为11-顺式视黄醛(11-cis-retinaldehyde,11-cis-RAL)的关键转运蛋白，其致病机理主要认为是视循环副产物如A2E等在视网膜的大量累积，因此视觉循环调节剂是STGD1治疗药物开发的主要发展方向。(a)ALK-001(C20-D3-vitamin A)：将维生素A中C20位的氢替换为氘，在Abca4-/-小鼠中可有效降低A2E的沉积，目前已完成Ⅰ期临床试验，进入Ⅱ期临床阶段；(b)Fenretinide(N-(4-hydroxyphenyl)retinamide，4-HRP)：维生素A的合成衍生物，可以与维生素A竞争结合视黄醇结合蛋白(retinol binding protein)，并与RBP形成稳定复合物通过肾脏代谢排出，从而有效降低A2E的生成。但是，已有报道显示Fenretinide可以诱导视网膜色素上皮细胞凋亡，在小鼠模型中诱导血管肉瘤的形成，并可能具有致畸作用，同时它对于视觉循环的作用也缺乏长期评估的结果，因此需要进一步的深入研究；(c)A1120(2-(4-(2-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-1-carboxamido)benzoic acid)：可以有效结合视黄醇结合蛋白4(RBP4)从而降低A2E的形成，与Fenretinide作用原理类似，但其在STGD1中的治疗效果仍缺乏数据支持。
阿加来必(Arglabin)，为小白菊内酯衍生物，CAS No.：84692-91-1，分子式：C15H18O3，分子量：246.3。其结构式如上式所示。阿加来必是一种从亮绿蒿中纯化的天然产物。阿加来必最初被纯化筛选成为抗肿瘤药物。毒理学研究显示在最大耐受剂量内它对于外周血组成和骨髓没有影响，同时不影响肝脏、肾脏、心血管***、呼吸***功能，采用静脉注射、腹腔注射、肌肉注射和皮下注射均不会引起局部刺激反应，过敏反应和体温升高，也没有胚胎毒性、致畸性和致突变作用。药代动力学研究显示它在体内保留时间长达22小时，可以快速经过血液进入周边组织，最初在肾脏和肺脏累积，在3小时内转移进入肝脏和骨骼肌。与全身各脏器相比，该药物在肝脏累积最高剂量并停留最长时间，可以透过血脑屏障。阿加来必是RAS原癌基因法尼基化的竞争性抑制剂，降低RAS下游基因的表达水平及ATP含量，诱导肿瘤细胞凋亡。同时也有研究显示阿加来必的衍生物具有炎症调节功能，抗细菌和真菌功能。在高脂饮食喂养的ApoE2动脉粥样硬化小鼠模型中，连续腹腔注射阿加来必可以通过抑制NLRP3炎症小体有效缓解动脉粥样硬化表型。最新的研究也显示阿加来必可以抑制T细胞受体的激活从而缓解T细胞介导的炎症和自身免疫疾病。但截至目前并未有阿加来必用于Stargardt黄斑变性疾病的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了阿加来必在制备Stargardt黄斑变性疾病的药物中的用途。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
阿加来必在制备Stargardt黄斑变性疾病的预防和/或治疗药物中的用途。
一实施例中：所述Stargardt黄斑变性疾病为I型Stargardt黄斑变性疾病。
一实施例中：所述预防和/或治疗是指保护视网膜色素上皮细胞，防止视网膜色素上皮细胞退化或死亡。
一实施例中：所述预防和/或治疗是指维持视网膜色素上皮的完整性。
一实施例中：所述预防和/或治疗是指保护视网膜感光细胞，防止视网膜感光细胞退化或死亡。
一实施例中：所述预防和/或治疗是指维持视网膜感光细胞外节长度。
一实施例中：所述预防和/或治疗是指维持视网膜外核层厚度。
一实施例中：所述预防和/或治疗是指抑制视网膜炎症。
一实施例中：所述预防和/或治疗是指减少A2E、atRAL在视网膜细胞中的累积。
一实施例中：所述阿加来必的给药方式包括静脉给药、皮下给药、口服给药、腔内给药。
目前STGD1尚没有通用的治疗方法，与目前进入临床前研究的治疗方法和药物相比，阿加来必具有以下优势：
1、安全性高：与病毒载体携带的基因治疗、已有的临床前药物相比，阿加来必毒理学、药代动力学研究数据完善，对于全身脏器功能无影响，无遗传毒性，安全性高。
2、给药方式方便：阿加来必在体内存留时间长达22小时，可以快速从血液透过血脑、血视网膜屏障达到视网膜靶组织，因此可以采用***给药的方式达到治疗作用。与干细胞移植和基因治疗相比给药方式更简便，安全系数更高。
3、从下游阻断保护视网膜感光细胞和色素上皮细胞：已有的治疗药物多靶向阻断视觉循环副产物如A2E等的产生从而达到治疗效果，但是ABCA4的突变同时造成atRAL的累积。atRAL含有活泼的醛基，也会造成感光细胞和视网膜色素上皮细胞的退化死亡，阻断副产物的产生并不能阻断atRAL本身的毒性作用。采用阿加来必可以从下游阻断细胞死亡，从而起到更为全面的保护作用，不仅对视网膜色素上皮细胞起到保护作用，也对感光细胞起到保护作用。
4、调控视网膜炎症微环境保护视网膜：在STGD1病理进程中，炎症也对视网膜退化起到促进作用，但已有的治疗方法和药物均对炎症没有调控作用。阿加来必能够抑制炎症反应，从而通过调控视网膜微环境达到保护视网膜的目的。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1为阿加来必注射过程中Abca4-/-Rdh8-/-双敲小鼠体重变化。
图2为阿加来必处理8周后Abca4-/-Rdh8-/-双敲小鼠视网膜石蜡切片苏木素染色结果。
图3为阿加来必处理8周维持Abca4-/-Rdh8-/-双敲小鼠视网膜色素上皮的完整性的结果。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容：
实施例
STGD1的治疗药物开发目前多采用Abca4基因敲除小鼠。但与STGD1患者不同，在单基因敲除小鼠中，视网膜的退化速度缓慢，一般在8月龄之后才表现出较为明显的病理表型，与STGD1青少年发病的表型不相符合。因此，在2008年Krzysztof Palczewski实验室报道制作了Abca4-/-Rdh8-/-双敲小鼠，在4月龄时已出现明显的感光细胞外节缩短，外核层变薄，A2E累积等STGD1病理改变，可以作为STGD1病的动物模型。本实施例采用Abca4-/-Rdh8-/-双敲小鼠进行。
阿加来必溶解在DMSO中制作25ng/μL母液。选择2月龄Abca4-/-Rdh8-/-双敲小鼠，6只小鼠作为阿加来必处理组，将母液按照1:200稀释在生理盐水中，按照2.5ng/g体重每天进行腹腔注射，对照组将等量的DMSO稀释在生理盐水中同时进行腹腔注射，连续注射8周后处死小鼠收集眼球进行分析。
(1)药物安全性
在8周注射过程中，未观察到明显的毒性反应，处理组和对照组均未出现小鼠死亡，小鼠体重保持稳定(图1)。
(2)阿加来必处理在Abca4-/-Rdh8-/-双敲小鼠中起到保护视网膜感光细胞的作用
在Abca4-/-Rdh8-/-双敲小鼠中，由于将atRAL再生为11-cis-RAL的两个关键蛋白ABCA4和RDH8的缺失，导致视循环障碍，随年龄表现出atRAL及其副产物A2E在视网膜大量积聚，感光细胞退化，外节缩短，外核层细胞核层数下降等STGD1病理表型，在处理8周后，观察到阿加来必可以维持感光细胞外节和外核层厚度，说明其对感光细胞退化起到了保护作用(图2)。
(3)阿加来必处理在Abca4-/-Rdh8-/-双敲小鼠中起到保护视网膜色素上皮细胞作用
在STGD1患者中，由于A2E等脂褐素在视网膜色素上皮细胞中积聚造成细胞死亡退化，其表现为细胞间紧密连接ZO-1的表达下降，采用ZO-1免疫荧光染色可以观察到在对照组RPE细胞层(虚线标记)ZO-1呈现零星表达，在细胞外基质的分布与阿加来必处理组相比明显下降。同时，Western blots检测也显示阿加来必处理可以有效维持视网膜色素上皮层中ZO-1的表达，对于视网膜色素上皮的完整性起到保护作用(图3)。此外，星号标记视网膜损伤后迁移到损伤部位的炎症细胞，也可以发现在对照组有大量炎症细胞迁移进入视网膜外节，而阿加来必处理组由于视网膜完整性维持较好，未有观察到细胞迁移现象(图3)。
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (10)

1.阿加来必在制备Stargardt黄斑变性疾病的预防和/或治疗药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述Stargardt黄斑变性疾病为I型Stargardt黄斑变性疾病。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述预防和/或治疗是指保护视网膜色素上皮细胞，防止视网膜色素上皮细胞退化或死亡。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述预防和/或治疗是指维持视网膜色素上皮的完整性。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述预防和/或治疗是指保护视网膜感光细胞，防止视网膜感光细胞退化或死亡。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述预防和/或治疗是指维持视网膜感光细胞外节长度。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述预防和/或治疗是指维持视网膜外核层厚度。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述预防和/或治疗是指抑制视网膜炎症。
9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述预防和/或治疗是指减少A2E、atRAL在视网膜细胞中的累积。
10.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述阿加来必的给药方式包括静脉给药、皮下给药、口服给药、腔内给药。
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