CN108997222A - 一种氟嘧菌酯中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成方法 - Google Patents

一种氟嘧菌酯中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成方法 Download PDF

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付洪信
杨朝晖
王玲
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明公开了一种氟嘧菌酯中间体4,6‑二氯‑5‑氟嘧啶的合成方法，属于农药制药领域，其特征在于，将4‑氯‑5‑氟嘧啶和氯化试剂通过氯化反应得到4,6‑二氯‑5‑氟嘧啶，所述氯化反应过程为：1)将氯化试剂、高铁酸盐、酸和季铵盐加入到水中，在保护气下加热至110～125℃得A液，4‑氯‑5‑氟嘧啶溶于DMSO中得B液，将B液滴入A液中，控制滴加时间为40～60min，滴加结束后将体系继续升温至130～140℃，反应3～4.5h结束；2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液用乙酸乙酯提取，提取液经洗涤、浓缩得粗品，粗品经减压蒸馏得到纯品产物氟嘧菌酯中间体。本发明副反应少，产率高，排污少，操作安全。

Description

一种氟嘧菌酯中间体4，6-二氯-5-氟嘧啶的合成方法
技术领域
本发明属于农药制药领域，具体涉及一种氟嘧菌酯中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成方法。
背景技术
氟嘧菌酯，商品名Fandango，化学名称是{2〔-6(-2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶-4-基氧〕苯基}(5,6-二氢-1,4,2-二嗪-3-基)甲酮-O-甲基肟，由拜耳公司1994年开发，2004年上市的一个广谱二氢嗪类(dihydro-dioxazines)内吸性茎叶处理用杀菌剂品种，该药对几乎所有真菌纲病害如锈病、颖祜病、网斑病、白粉病、霜霉病等数十种病害均有很好的活性，广泛应用于禾谷类作物、马铃薯、蔬菜和咖啡等作物。
4,6-二氯-5-氟嘧啶是合成制备氟嘧菌酯的重要中间体，目前该中间体的合成制备方法，主要以3,5-二羟基-4-氟嘧啶作为原料由三氯氧磷或氯化亚砜等氯化试剂氯化得到，该方法产率较低(70％左右)，此外，该方法还存在缺点：一方面，原料3,5-二羟基-4-氟嘧啶不够稳定，容易发生结构重排；另一方面三氯氧磷和氯化亚砜属于危险试剂使用不便，还会产生较多污染。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟嘧菌酯中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成方法，该合成方法工艺成本产率较高，污染排放较少。、
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种氟嘧菌酯中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成方法，其特征在于，将4-氯-5-氟嘧啶和氯化试剂通过氯化反应得到4,6-二氯-5-氟嘧啶。
所述氯化反应过程为：
1)将氯化试剂、高铁酸盐、酸和季铵盐加入到水中，在保护气下加热至110～125℃得A液，4-氯-5-氟嘧啶溶于DMSO中得B液，将B液滴入A液中，控制滴加时间为40～60min，滴加结束后将体系继续升温至130～140℃，反应3～4.5h结束；
2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液用乙酸乙酯提取，提取液经洗涤、浓缩得粗品，粗品经减压蒸馏得到纯品产物氟嘧菌酯中间体。
所述4-氯-5-氟嘧啶、氯化试剂、高铁酸盐、酸和季铵盐的摩尔比1:(1.02～1.05):(1.1～1.2):(0.008～0.01):(0.01～0.02)；所述4-氯-5-氟嘧啶与水、二硫亚砜的用量比为：1mmol:(2～2.5)ml:(1.2～1.6)ml。
所述氯化试剂为氯铬酸吡啶鎓。
步骤1)中，高铁酸盐为高铁酸钠或者高铁酸钾。
步骤1)中，酸为乙酸或磷酸。
步骤1)中，季铵盐为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵。
步骤1)中，保护气为氩气或氮气。
本发明以4-氯-5-氟嘧啶为主要原料，利用氯铬酸吡啶鎓作为氯化试剂进行氯化反应。推测反应原理为：氯铬酸吡啶鎓在高铁酸盐和酸的作用下，形成氯正离子的倾向加强，在保护气的气氛下，加入4-氯-5-氟嘧啶发生亲电取代反应，形成氯代物4,6-二氯-5-氟嘧啶。高铁酸盐和酸搭配可提高氧化性，使得氯原子更容易正离子化，而且高铁酸盐的存在，在后处理中可起到净水的作用；该合成方法存在水相和有机相两相条件，加入季铵盐作为活性剂促进反应；保护气的存在可减少副反应的反应。
相对于现有技术，本发明的优点有：
1、副反应少，反应产率较高；
2、所用氯化试剂价格较低，容易得到，避免了使用强刺激性的氯化试剂，反应操作安全简单、可靠；
3、污染(尤其是废水)排放较少，相对绿色环保。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1
4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成方法，包括以下步骤：
1)将氯铬酸吡啶鎓、高铁酸钠、乙酸和四丁基溴化铵加入到水中，通入氮气作为保护气，然后加热到110℃作为反应物A；将4-氯-5-氟嘧啶溶于DMSO溶解作为反应物B；维持110℃和保护气条件下，将反应物A将B滴入A中，控制滴加时间为40min，滴加结束后将体系继续升温至130℃，反应3h结束。反应中各物料比为4-氯-5-氟嘧啶、氯化试剂、高铁酸盐、酸和季铵盐的用量比为摩尔比1:1.02:1.1:0.008:0.01；4-氯-5-氟嘧啶与水、二硫亚砜的用量比为：1mmol:2ml:1.2ml。
2)将体系冷却后过滤除去固体，然后用乙酸乙酯提取后，经洗涤浓缩得到粗品，减压蒸馏得到纯品产物，产率95.2％。
实施例2
4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成方法，包括以下步骤：
1)将氯铬酸吡啶鎓、高铁酸钠、磷酸和四丁基氯化铵加入到水中，通入氩气作为保护气，然后加热到120℃作为反应物A；将4-氯-5-氟嘧啶溶于DMSO溶解作为反应物B；维持120℃和保护气条件下，将反应物A将B滴入A中，控制滴加时间为60min，滴加结束后将体系继续升温至140℃，反应4.5h结束。反应中各物料比为4-氯-5-氟嘧啶、氯化试剂、高铁酸盐、酸和季铵盐的用量比为摩尔比1:1.04:1.16:0.009:0.014；4-氯-5-氟嘧啶与水、二硫亚砜的用量比为：1mmol:2.2ml:1.4ml。
2)将体系冷却后过滤除去固体，然后用乙酸乙酯提取后，经洗涤浓缩得到粗品，减压蒸馏得到纯品产物，产率97.5％。
实施例3
4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成方法，包括以下步骤：
1)将氯铬酸吡啶鎓、高铁酸钾、磷酸和四丁基氯化铵加入到水中，通入氩气作为保护气，然后加热到125℃作为反应物A；将4-氯-5-氟嘧啶溶于DMSO溶解作为反应物B；维持125℃和保护气条件下，将反应物A将B滴入A中，控制滴加时间为55min，滴加结束后将体系继续升温至136℃，反应4h结束。反应中各物料比为4-氯-5-氟嘧啶、氯化试剂、高铁酸盐、酸和季铵盐的用量比为摩尔比1:1.05:1.2:0.01:0.02；4-氯-5-氟嘧啶与水、二硫亚砜的用量比为：1mmol:2.5ml:1.6ml。
2)将体系冷却后过滤除去固体，然后用乙酸乙酯提取后，经洗涤浓缩得到粗品，减压蒸馏得到纯品产物，产率96.9％。
实施例4核磁氢谱分析
1H-NMR(DMSO)：化学位移δ7.88(s,1H)，芳环区的只有一种氢原子，与产物结构一致。

Claims (8)

1.一种氟嘧菌酯中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成方法，其特征在于，将4-氯-5-氟嘧啶和氯化试剂通过氯化反应得到4,6-二氯-5-氟嘧啶。
2.如权利要求1所述的氟嘧菌酯中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成方法，其特征在于，所述氯化反应过程为：
1)将氯化试剂、高铁酸盐、酸和季铵盐加入到水中，在保护气下加热至110～125℃得A液，4-氯-5-氟嘧啶溶于DMSO中得B液，将B液滴入A液中，控制滴加时间为40～60min，滴加结束后将体系继续升温至130～140℃，反应3～4.5h结束；
2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液用乙酸乙酯提取，提取液经洗涤、浓缩得粗品，粗品经减压蒸馏得到纯品产物氟嘧菌酯中间体。
3.如权利要求1所述的氟嘧菌酯中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成方法，其特征在，所述4-氯-5-氟嘧啶、氯化试剂、高铁酸盐、酸和季铵盐的摩尔比1:(1.02～1.05):(1.1～1.2):(0.008～0.01):(0.01～0.02)；所述4-氯-5-氟嘧啶与水、二硫亚砜的用量比为：1mmol:(2～2.5)ml:(1.2～1.6)ml。
4.如权利要求1所述的氟嘧菌酯中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成方法，其特征在于，所述氯化试剂为氯铬酸吡啶鎓。
5.如权利要求2所述的氟嘧菌酯中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤1)中，高铁酸盐为高铁酸钠或者高铁酸钾。
6.如权利要求2所述的氟嘧菌酯中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤1)中，酸为乙酸或磷酸。
7.如权利要求2所述的氟嘧菌酯中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤1)中，季铵盐为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵。
8.如权利要求2所述的氟嘧菌酯中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤1)中，保护气为氩气或氮气。
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