CN108947904A - 一种含有七元内酰胺环的化合物及其应用 - Google Patents

一种含有七元内酰胺环的化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐，结构如通式(I)所示：其中：R1选自氢、卤素；R2、R3、R4各自独立的选自下列基团：氢、 R5、R6各自独立的选自下列基团：氢、低级烷基或R5与R6连接形成五元环或六元环，形成五元环或六元环时R5、R6各自独立的选自氢、CH、CH2、O、S或NR7；R7选自氢、羟基、低级烷基、环烷基、芳基。本发明的含有七元内酰胺环的化合物具有抗肿瘤活性，可以提高肿瘤细胞的放射治疗敏感性，它们可用于制备抗肿瘤药物或放疗增敏药物。

Description

一种含有七元内酰胺环的化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种含有七元内酰胺环的化合物及其在制备抗肿瘤药物和放疗增敏药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是一种常见病、多发病，已成为严重威胁人类生命健康的主要疾病之一。肿瘤的治疗包括手术治疗、化疗、放疗等，随着CT影像技术、计算机技术和放疗设备的发展，放疗越来越受到人们的重视，已广泛应用到肿瘤的治疗，特别是头颈部肿瘤、***癌、食管癌、肠癌、肺癌、胰腺癌等。目前放疗技术主流包括立体定向放射治疗和立体定向放射外科。尽管放疗在肿瘤治疗领域取得了较大进展，但放疗后仍会发生较高的局部复发和耐辐射等。因此，通过放疗增敏药物提高肿瘤细胞辐射敏感性，降低放疗的毒副作用，成为近年来肿瘤放疗研究的热点之一。
甘氨双唑钠是我国研制具有明显疗效的小分子放射增敏剂，在临床有广泛的应用，用于鼻咽癌、肺癌、鼻癌和头颈癌等的治疗。虞心红等报道了取代硝基吡啶类化合物，具有较好的放疗增敏作用，并且降低了神经毒性(虞心红等，CN1314346A，放疗增敏剂2-取代氨基-3-氰基-5-硝基吡啶的制备方法)。樊赛军等报道了草氨酸钠在无毒的低浓度下具有明显的放疗增敏作用(樊赛军等，CN102204900A，草氨酸钠在制备放疗增敏药物中的应用)。梁中琴等发现组织蛋白酶L抑制剂能有效克服肿瘤细胞耐放射，可以发展为放射增敏药物(梁中琴等，CN102423489A，组织蛋白酶L抑制剂在制备放疗增敏药物中的应用)。龚志成等报道了植物来源的苦豆碱作为制备放疗抵抗肺癌细胞自噬水平抑制剂以及作为放疗增敏剂的应用(龚志成等，CN106880841A，苦豆碱制备肺癌放疗增敏剂的应用)。Maria Q.等报道了DNA片段小分子类似物Dbait具有优秀的放疗增敏作用，可作为联合放疗***的一种新策略(Maria Q.，et al.，Small-molecule drugs mimicking DNA damage:a newstrategy for sensitizing tumors to radiotherapy，Clin Cancer Res,2009,15(4):1308-1316)。
迄今为止，临床放疗增敏药物数量相对较少，仍需发展增敏作用更强、副作用小的新型放射增敏剂。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种含有七元内酰胺环的化合物。
本发明的第二个目的是提供一种所述含有七元内酰胺环的化合物在制备抗肿瘤药物和放疗增敏药物中的用途。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一方面，提供了一种含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐，结构如通式(I)所示：
其中：
R1选自氢、卤素；
R2、R3、R4各自独立的选自下列基团：氢、
R5、R6各自独立的选自下列基团：氢、低级烷基或R5与R6连接形成五元环或六元环，形成五元环或六元环时R5、R6各自独立的选自氢、CH、CH2、O、S或NR7；
R7选自氢、羟基、低级烷基、环烷基、芳基。
优选的，所述式(I)所示化合物中，R1选自氢、卤素；
R2、R3、R4各自独立的选自下列基团：氢、
R5、R6各自独立的选自下列基团：氢、低级烷基。
更优选的，所述含有七元内酰胺环的化合物选自：
3-氯-1-苯烯丙基-6,7-二氢-1H-氮杂卓-2(5H)-酮：
(E)-N-(4-(3-(6-氯-7-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-氮七环-1-基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基)丙烯酰胺：
(E)-2-氯-N-(4-(3-(6-氯-7-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-氮七环-1-基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基)乙酰胺：
上面给出的通式(I)的定义中，汇集所用术语一般定义如下：
与烷基有关的术语“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基；术语环烷基是指含3至7个碳的环，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子，例如，苯基、萘基、蒽基、联苯基或茚基。术语卤素指氯、溴、碘或氟。
所述药用盐为有机酸、无机酸盐。
所述无机酸是指盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸等。
所述有机酸是指乙酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸等。
所述药用盐还包括药物可接受的载体、赋形剂或者辅料。
本发明的第二方面，是提供一种含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐在制备抗肿瘤药物或放疗增敏药物中的用途。
所述肿瘤为食道癌、胃癌、肠癌、直肠癌、口腔癌、咽癌、喉癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、卵巢癌、***癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、骨癌、***癌、皮肤癌、眼癌、脑癌、甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤等。
本发明的第三方面，是提供一种放疗增敏剂，包括所述含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明的含有七元内酰胺环的化合物具有抗肿瘤活性，它们可用于***，包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、***、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、***、皮肤、眼、脑和中枢神经***等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤等。
本发明的含有七元内酰胺环的化合物可以提高肿瘤细胞的放射治疗敏感性，它们可用于制备放疗增敏药物。
本发明的含有七元内酰胺环的化合物的药理活性使其可以用于制备抗肿瘤、抗真菌、抗血小板聚集及抗神经***药物，因此本发明还包括以这些化合物及其药用盐作为活性成分的药物组合物。该药物组合物可以是固体形式或是液体形式。
本发明的含有七元内酰胺环的化合物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐除了在制备抗肿瘤药物中的应用，还可用于制备下列药物：抗真菌药物、抗血小板聚集药物、抗抑郁药物、抗焦虑药物、镇痛药物，以及其他心脑血管疾病和神经***疾病的治疗药物等。
附图说明
图1是含有七元内酰胺环的化合物I-1对Panc-1细胞的放射治疗敏感性改变的曲线图。
图2是含有七元内酰胺环的化合物I-2对Panc-1细胞的放射治疗敏感性改变的曲线图。
图3是含有七元内酰胺环的化合物I-3对Panc-1细胞的放射治疗敏感性改变的曲线图。
图4是含有七元内酰胺环的化合物I-1对SW1990细胞的放射治疗敏感性改变的曲线图。
图5是含有七元内酰胺环的化合物I-2对SW1990细胞的放射治疗敏感性改变的曲线图。
图6是含有七元内酰胺环的化合物I-3对SW1990细胞的放射治疗敏感性改变的曲线图。
其中：Control为空白对照组。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
3-氯-1-苯烯丙基-6,7-二氢-1H-氮杂卓-2(5H)-酮的制备，合成路线如下：
称取62mg肉桂酸1溶于无水二氯甲烷(2mL)中，加入草酰氯(0.18mL)和催化量的DMF。室温搅拌2小时，减压蒸去溶剂，得化合物2，直接用于下一步。
将化合物3-氯-6,7-二氢-1H-氮杂卓-2(5H)-酮(3，68mg)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，冷却至-78℃缓慢加入正丁基锂四氢呋喃溶液(2.5M，0.2mL)，继续反应15分钟后滴加上一步获得的化合物2的无水四氢呋喃溶液。缓慢升至室温反应30分钟，淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸去溶剂得粗品，色谱柱分离得化合物I-1，白色固体，收率，70％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:1.99-2.04(m,2H,J＝6.8Hz,CH2),2.35-2.39(q,2H,J＝7.5Hz,CH2),3.99-4.01(t,2H,J＝6.3Hz,NCH2),6.78-6.80(t,1H,J＝7.8Hz,＝CH),7.37-7.38(m,3H,Ar-H),7.47-7.50(d,1H,J＝15.6Hz,＝CH),7.57-7.59(m,2H,Ar-H),7.80-7.82(d,1H,J＝15.6Hz,＝CH)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:23.83,25.99,41.43,120.06,128.58,128.98,129.63,130.53,134.94,137.28,145.43,167.32,167.43；HRMS:Calcd forC15H14ClNO2275.0713Found:275.0713。
实施例2
(E)-N-(4-(3-(6-氯-7-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-氮七环-1-基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备，合成路线如下：
称取62mg化合物4溶于无水二氯甲烷(2mL)中，加入草酰氯(0.18mL)和催化量的DMF。室温搅拌2小时，减压蒸去溶剂，得化合物5，直接用于下一步。
将化合物3-氯-6,7-二氢-1H-氮杂卓-2(5H)-酮(3，68mg)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，冷却至-78℃缓慢加入正丁基锂四氢呋喃溶液(2.5M，0.2mL)，继续反应15分钟后滴加上一步获得的化合物5的无水四氢呋喃溶液。缓慢升至室温反应30分钟，淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸去溶剂得粗品，色谱柱分离获得中间体6，白色固体，收率，55％。
将中间体6(200mg)溶于EtOH/H2O(12mL，体积比＝5:1)的混合溶剂中，加入还原铁粉(180mg)和氯化铵(170mg)，升温至55℃反应4小时。二氯甲烷萃取，水洗，干燥，蒸去溶剂得粗品，色谱柱分离得中间体7，黄色固体，收率，69％。
将中间体7(50mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺25μL，0℃下反应10分钟，缓慢加入丙烯酰氯40μL，0℃下反应4小时，二氯甲烷萃取，水洗，色谱柱分离得化合物I-2，黄色固体，收率，70％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.97-2.06(m,2H,J＝6.8Hz,CH2),2.34-2.41(q,2H,J＝7.4Hz,CH2),3.98-4.02(t,2H,J＝6.2Hz,NCH2),4.20(s,2H,ClCH2),6.76-6.82(t,1H,J＝7.5Hz,＝CH),7.41-7.46(d,1H,J＝15.5Hz,＝CH),7.59(s,4H,Ar-H),7.75-7.80(d,1H,J＝15.5Hz,＝CH),8.31(s,1H,CONH)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:23.82,26.00,41.44,42.99,119.52,119.99,120.09,129.59,131.78,137.35,144.43,163.93,167.25,157.49；HRMS:Calcd for C17H16Cl2N2O3366.0543Found:366.0538。
实施例3
(E)-2-氯-N-(4-(3-(6-氯-7-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-氮七环-1-基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基)乙酰胺的制备：
将中间体7(57mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺18μL，0℃下反应10分钟，缓慢加入氯乙酰氯35μL，0℃下反应4小时，二氯甲烷萃取，水洗，色谱柱分离得化合物I-3，淡黄色固体，收率，68％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.98-2.04(m,2H,J＝6.3Hz,CH2),2.34-2.41(q,2H,J＝7.0Hz,CH2),3.97-4.02(t,2H,J＝6.4Hz,NCH2),5.78-5.82(d,1H,J＝10.5Hz,＝CH),6.21-6.30(dd,1H,J1＝10.0Hz,J2＝10.1Hz,＝CH),6.43-6.49(d,1H,J＝17.0Hz,＝CH),6.76-6.81(t,1H,J＝7.8Hz,＝CH),7.39-7.44(d,2H,J＝15.5Hz,Ar-H),7.53-7.56(d,2H,J＝8.6Hz,Ar-H),7.60-7.64(d,2H,J＝8.7Hz,Ar-H),7.74-7.79(d,1H,J＝15.5Hz,＝CH)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:23.82,26.04,41.45,118.99,119.97,128.61,129.60,130.99,131.05,137.34,139.82,144.76,163.56,167.32,167.50；HRMS:Calcd forC18H17ClN2O3344.0933Found:344.0928。
实施例4
本发明化合物的抗肿瘤活性试验
对本发明的化合物I-1～I-3进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的CellTiterTM Blue法(吕秋军主编《新药药理学研究方法》，2007：242-243)。
细胞株选用A549(人肺癌细胞)、Panc-1(人胰腺癌细胞)、SW 1990(人胰腺癌细胞)、HCT-116(人肠癌细胞)、PC-3(人***癌细胞)，由上海医药工业研究院药理实验室冻存和传代。培养液为RPMI1640+10％FBS+双抗。阳性对照药选择多柔比星。
培养收集细胞后，混匀细胞悬液，取10μL于细胞计数板上，在显微镜下进行计数，计算细胞浓度；取96孔板(Corning，#3599)，按每孔200μL，4×103个细胞接种，将接种后的96孔板置于37℃，5％二氧化碳中培养24h；24h后移除旧培养基，每孔加入按倍数稀释后的实施例化合物新鲜培养基(100、30、10、3、1、0.3μM)，控制DMSO含量为1％，每孔培养基200μL；之后放入孵箱中孵育72h，空白组用含有1％DMSO的培养基作为对照。
72h后取出96孔板，向每孔中加入含有CellTiter BlueTM试剂的培养基200μL(将10％Cell Titer Blue溶解于相应的培养基中，v/v)，避光操作，在酶标仪(Biotek)下测量初始荧光强度。将96孔板在37℃，5％二氧化碳中孵育1-4h，在酶标仪下检测每孔终末荧光强度(荧光波长530/35nm和590/40nm)，使用计算机软件Graphpad Prism分析荧光强度数据计算GI50值。计算公式：抑制率(％)＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％；其中As为实验孔(含有细胞的培养基、CellTiter BlueTM试剂、化合物)，Ac为对照孔(含有细胞的培养基、CellTiterBlueTM试剂)，Ab为空白孔(不含细胞和化合物的培养基、CellTiter BlueTM试剂)。
试验结果见表1，其中，样品是指相应实施例1～3中制备的化合物(例如实施例1即3-氯-1-苯烯丙基-6,7-二氢-1H-氮杂卓-2(5H)-酮。)
表1化合物体外抗细胞增殖实验结果
以上实验结果表明，本发明的含有七元内酰胺环的化合物I-1～I-3具有良好的抗肿瘤活性，对A549、HCT-116、Panc-1和PC-3均显示出优异的活性，因此本发明含有七元内酰胺环的化合物I-1～I-3及其盐类可以用于制备抗肿瘤药物。
实施例5
本发明化合物的放疗增敏试验
将细胞用不同细胞密度(200、400、600、800和1000个/孔)种植于6孔板上，每组设三复孔，孵育24小时。用IC20浓度含有七元内酰胺环的化合物I-1～I-3作用24小时，然后不同剂量的射线(0、2、4、6和8Gy)照射，放射仪器选用美国Varian公司生产的EX21。照射48h后，继续孵育7天。将细胞用甲醇固定15分钟后，用0.5％结晶紫染色30分钟。在显微镜下计数超过50细胞的细胞群落，曲线拟合模型采用单击多靶模型(Wang F.,et al.,Chloroquine Enhances the Radiosensitivity ofBladder Cancer Cells byInhibiting AutophagyandActivatingApoptosis,Cell Physiol Biochem,2018,45,54-66.)，公式：SF＝1-(1-e-kD)n，其中，SF为细胞存活分数，e为自然对数的底，k为曲线斜率，D为细胞所受辐射剂量。放疗增敏比计算：D0和D1分别为未加药组和加药组的平均致死剂量，数值上 k0和k1分别为未加药组和加药组的曲线斜率。
结果见附图1～6，图1是含有七元内酰胺环的化合物I-1对Panc-1细胞的放射治疗敏感性改变的曲线图；图2是含有七元内酰胺环的化合物I-2对Panc-1细胞的放射治疗敏感性改变的曲线图；图3是含有七元内酰胺环的化合物I-3对Panc-1细胞的放射治疗敏感性改变的曲线图；图4是含有七元内酰胺环的化合物I-1对SW1990细胞的放射治疗敏感性改变的曲线图；图5是含有七元内酰胺环的化合物I-2对SW1990细胞的放射治疗敏感性改变的曲线图；图6是含有七元内酰胺环的化合物I-3对SW1990细胞的放射治疗敏感性改变的曲线图；其中：Control为空白对照组。从图中可以看出，含有七元内酰胺环的化合物I-1～I-3给药+照射组的两种胰腺癌细胞存活率相比单照射组，生存曲线均明显下移，且随着照射剂量的升高，其下移越明显。其中化合物I-3在Panc-1细胞中的增敏比(SER，其数值大于1时表示化合物具有放疗增敏效应，Fertil B et al.Mean inactivation dose:a useful conceptfor intercomparison of human cell survival curves,Radiat Res,1984,99:73-84.)为1.69，在SW1990细胞中的SER为1.13；化合物I-2在Panc-1细胞中的SER为1.45，在SW1990中为1.30；化合物I-1在Panc-1细胞中表现出增敏，其SER值为1.22。因此，含有七元内酰胺环的化合物I-1～I-3对两种胰腺癌细胞均具有较好的放疗增敏效果。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (10)

1.一种含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐，其特征在于：结构如通式(I)所示：
其中：
R1选自氢、卤素；
R2、R3、R4各自独立的选自下列基团：氢、
R5、R6各自独立的选自下列基团：氢、低级烷基或R5与R6连接形成五元环或六元环，形成五元环或六元环时R5、R6各自独立的选自氢、CH、CH2、O、S或NR7；
R7选自氢、羟基、低级烷基、环烷基、芳基。
2.根据权利要求1所述的含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐，其特征在于：所述式(I)所示化合物中，R1选自氢、卤素；
R2、R3、R4各自独立的选自下列基团：氢、
R5、R6各自独立的选自下列基团：氢、低级烷基。
3.根据权利要求2所述的含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐，其特征在于：所述含有七元内酰胺环的化合物选自：
4.根据权利要求1所述的含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐，其特征在于：所述药用盐为有机酸、无机酸盐。
5.根据权利要求4所述的含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐，其特征在于：所述无机酸是指盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸。
6.根据权利要求4所述的含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐，其特征在于：所述有机酸是指乙酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
7.根据权利要求4所述的含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐，其特征在于：所述药用盐还包括药物可接受的载体、赋形剂或者辅料。
8.一种权利要求1至3任一项所述的含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐在制备抗肿瘤药物或放疗增敏药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐在制备抗肿瘤药物或放疗增敏药物中的用途，其特征在于：所述肿瘤为食道癌、胃癌、肠癌、直肠癌、口腔癌、咽癌、喉癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、卵巢癌、***癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、骨癌、***癌、皮肤癌、眼癌、脑癌、甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤。
10.一种放疗增敏剂，其特征在于：包括权利要求1至3任一项所述的含有七元内酰胺环的化合物、其顺反异构体或其药用盐。
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