CN108929337A - 一种4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺的制备方法 - Google Patents
一种4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108929337A CN108929337A CN201810889693.2A CN201810889693A CN108929337A CN 108929337 A CN108929337 A CN 108929337A CN 201810889693 A CN201810889693 A CN 201810889693A CN 108929337 A CN108929337 A CN 108929337A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- quinoline
- amine
- acid
- aniline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明公开了一种4,5‑二氢噻唑并[5,4‑c]喹啉‑2‑胺的制备方法。该制备方法以N保护的邻‑炔丙醇‑苯胺衍生物、N‑卤代琥珀酰亚胺和硫脲为原料,在酸作用下进行串联的Meyer‑Schuster重排反应、卤化反应和环合反应,从而实现4,5‑二氢噻唑并[5,4‑c]喹啉‑2‑胺的一锅法合成。本发明的制备方法最高产率可达90%,具有操作简单、条件温和以及转化率高副产物少等优点,为4,5‑二氢噻唑并[5,4‑c]喹啉‑2‑胺类化合物的构建提供了一种全新的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域,具体的说,涉及一种4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺的制备方法。
背景技术
含有噻唑环的化合物具有广泛的药理学活性,对噻唑并喹啉类化合物的文献调查揭示了此类化合物具有一定的抗菌、抗炎和抗肿瘤活性。4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺可以由2-硝基苯乙酰溴为原料,经三步反应得到(式-1,Tetrahedron,2006,62(14):3228-3241)。通过这条路线合成4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺需要3种不同的反应环境,分离3次中间体;这样的反应显然在经济上和环境友好上较为不利。因此简单、高效地构建4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺是亟待解决的问题。
发明内容
基于4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺骨架在药物开发中的应用前景,为了克服上述现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种全新的、操作简便的4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺的制备方法。
本发明的技术方案具体介绍如下。
一种4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺的制备方法,由N保护的邻-炔丙醇-苯胺1、N-卤代琥珀酰亚胺2、硫脲3和酸在溶剂中回流反应得到4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺;其反应方程式如下所示:
其中:R1为氢或烷基;X为溴或碘;R2为氢、烷基或氨基;PG选自氢、对甲苯磺酰基、对氟苯磺酰基、对溴苯磺酰基、对甲氧苯磺酰基、甲磺酰基、苯甲酰基、对氟苯甲酰基或对氯苯甲酰基中任一种。
本发明中,R1为氢或C1-C20烷基;R2为氢、C1-C20烷基或氨基。
本发明中,4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺的制备方法的具体步骤如下:
在一个封管中加入N保护的邻-炔丙醇-苯胺1、溶剂和酸,回流条件下进行反应;通过TLC监测到N保护的邻-炔丙醇-苯胺1完全消失后,向反应液中加入N-卤代琥珀酰亚胺2,继续TLC监测反应,完全转化后加入无机碱和硫脲3,TLC监测到反应完全后加入水淬灭,依次萃取,有机相洗涤、干燥和浓缩,得到的浓缩液经过柱层析纯化得4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺。
本发明中,酸为三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸银或三氟甲磺酸钪。
本发明中,溶剂选自二氧六环、二氯乙烷、三氟甲苯、甲苯、苯或四氢呋喃中的任一种或几种。
本发明中,N保护的邻-炔丙醇-苯胺1、N-卤代琥珀酰亚胺2、硫脲3和酸的摩尔比为1:(1~1.2):(1~1.2):(0.1~0.2);邻-炔丙醇-苯胺1和溶剂的投料比为1:5~1:20mmol/mL。
本发明中,无机碱为碳酸钾,N保护的邻-炔丙醇-苯胺1和无机碱的摩尔比为1:2~1:3。
和现有技术相比,本发明的有益效果在于:
本发明的一种4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺的制备方法,即以邻-炔丙醇-苯胺类化合物、N-卤代琥珀酰亚胺和硫脲为原料,在酸的催化作用下通过串联Meyer-Schuster重排反应、卤化反应和环合反应,实现4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺的一锅法合成。本发明反应条件温和、省略中间体处理步骤、副产物少,本发明的制备方法为4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺类化合物的合成提供了一条全新的、操作简便的合成方法。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进一步阐述,但并不限制本发明。
本发明各实施例中所用的酸、N-卤代琥珀酰亚胺、二氧六环、二氯乙烷、三氟甲苯、甲苯、苯或四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚和无水硫酸钠均为国药试剂。
本发明各实施例中所用的设备及生产厂家的信息如下:
搅拌器为:上海梅颖浦MYPII-2恒温磁力搅拌器;
循环水泵为:上海豫康循环多用真空泵SHB-IIIA;
旋转蒸发仪为:上海豫康旋转蒸发仪W.S 206B;
油泵为:上海豫康2XZ-2型旋片式真空泵。
实验步骤:
一种4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺的制备方法,具体包括如下步骤:
在一个封管中依次加入N保护的邻-炔丙醇-苯胺,溶剂,酸,在回流条件下进行反应;通过TLC监测到N保护的邻-炔丙醇-苯胺完全消失后,向反应液中加入N-卤代琥珀酰亚胺;继续TLC监测反应,完全转化后加入碳酸钾(2equiv.)和硫脲;TLC监测到反应完全后加入水淬灭,加入乙酸乙酯(3×15mL)萃取,所得的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后于旋转蒸发仪上浓缩,得到的浓缩液经过柱层析纯化得4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺。
实施例1
5-甲苯磺酰基-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺,产率90%,邻-炔丙醇-苯胺,N-卤代琥珀酰亚胺,硫脲,溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-羟丙基-1-炔基)-苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol),NBS(2mmol),硫脲(2mmol),二氧六环(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.2mmol);1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),7.49(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),6.96(d,J=8.0Hz,2H),5.01(br,NH2,2H),4.91(s,2H),2.26(s,3H).
实施例2
8-甲基-5-甲苯磺酰基-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺,产率85%,邻-炔丙醇-苯胺,N-卤代琥珀酰亚胺,硫脲,溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-丙羟基-1-炔基)-4-甲苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol),NBS(2.2mmol),硫脲(2.2mmol),二氧六环(20mL)和三氟甲磺酸铜(0.3mmol);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.13(d,J=8.0Hz,3H),6.96(d,J=8.0Hz,2H),5.05(br,NH2,2H),4.87(s,2H),2.37(s,3H),2.26(s,3H).
实施例3
7,8-二甲基-5-甲苯磺酰基-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺,产率85%,邻-炔丙醇-苯胺,N-卤代琥珀酰亚胺,硫脲,溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-丙羟基-1-炔基)-4,5-二甲苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol),NBS(2.4mmol),硫脲(2.4mmol),二氧六环(40mL)和三氟甲磺酸钪(0.4mmol);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.29(s,1H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),6.96(d,J=8.0Hz,2H),5.08(br,NH2,2H),4.84(s,2H),2.33(s,3H),2.28(s,3H),2.26(s,3H).
实施例4
N-甲基-5-甲苯磺酰基-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺,产率85%,邻-炔丙醇-苯胺,N-卤代琥珀酰亚胺,硫脲,溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-羟丙基-1-炔基)-苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol),NCS(2.4mmol),N-甲基硫脲(2mmol),二氯乙烷(35mL)和三氟甲磺酸(0.2mmol);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=6.5Hz,1H),7.53(d,J=6.5Hz,1H),7.31-7.30(m,2H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),6.94(d,J=8.0Hz,2H),5.23(br,NH2,2H),4.93(s,2H),2.91(s,3H),2.25(s,3H).
实施例5
2-肼-5-甲苯磺酰基-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺,产率50%,邻-炔丙醇-苯胺,N-卤代琥珀酰亚胺,硫脲,溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-羟丙基-1-炔基)-苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol),NIS(2mmol),氨基硫脲(2.4mmol),三氟甲苯(20mL)和三氟乙酸(0.2mmol);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(br,NH,1H),7.84-7.82(m,1H),7.79(d,J=6.5Hz,1H),7.41-7.38(m,2H),7.04(d,J=8.0Hz,2H),6.87(d,J=8.0Hz,2H),5.14(s,2H),2.21(s,3H).
实施例6
5-苯甲酰基-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺,产率:70%,邻-炔丙醇-苯胺,N-卤代琥珀酰亚胺,硫脲,溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-羟丙基-1-炔基)-苯基]-4-苯甲酰胺(2mmol),NBS(2mmol),硫脲(2.2mmol),甲苯(15mL)和三氟甲磺酸铁(0.4mmol);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.34-7.28(m,5H),6.96(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.46(d,J=8.5Hz,1H),5.27(br,NH2,2H),5.06(s,2H).
实施例7
7,8-二甲基-N-甲基-5-甲苯磺酰基-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺,产率82%,邻-炔丙醇-苯胺,N-卤代琥珀酰亚胺,硫脲,溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-丙羟基-1-炔基)-4,5-二甲苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol),NBS(2.2mmol),N-甲基硫脲(2mmol),苯(25mL)和三氟甲磺酸亚铁(0.2mmol);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.30(s,1H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),6.95(d,J=8.0Hz,2H),5.25(br,NH,2H),4.86(s,2H),2.90(s,3H),2.33(s,3H),2.27(s,3H),2.25(s,3H).
实施例8
7,8-二甲基-2-肼-5-甲苯磺酰基-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺,产率45%,邻-炔丙醇-苯胺,N-卤代琥珀酰亚胺,硫脲,溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-丙羟基-1-炔基)-4,5-二甲苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol),NBS(2.4mmol),氨基硫脲(2.4mmol),四氢呋喃(30mL)和三氟甲磺酸银(0.4mmol);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(br,NH,2H),7.60(s,1H),7.55(s,1H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),6.87(d,J=8.0Hz,2H),5.07(s,2H),2.37(s,3H),2.32(s,3H),2.21(s,3H).
实施例9
5-对氟苯磺酰基-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺,产率90%,邻-炔丙醇-苯胺,N-卤代琥珀酰亚胺,硫脲,溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-羟丙基-1-炔基)-苯基]-4-对氟苯磺酰胺(2mmol),NBS(2mmol),硫脲(2mmol),二氧六环(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.2mmol);HRMS calcd for C16H12FN3O2S2:362.0428[M+H+].Found:362.0433.
实施例10
5-对氟苯甲酰基-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺,产率:70%,邻-炔丙醇-苯胺,N-卤代琥珀酰亚胺,硫脲,溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-羟丙基-1-炔基)-苯基]-4-对氟苯甲酰胺(2mmol),NBS(2mmol),硫脲(2.2mmol),甲苯(15mL)和三氟甲磺酸铁(0.4mmol);HRMS calcd for C17H12FN3OS:326.0758[M+H+].Found:326.0764.
实施例11
5-甲磺酰基-4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺,产率88%,邻-炔丙醇-苯胺,N-卤代琥珀酰亚胺,硫脲,溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-羟丙基-1-炔基)-苯基]-4-对甲磺酰胺(2mmol),NBS(2mmol),硫脲(2mmol),二氧六环(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.2mmol);HRMScalcd for C11H11N3O2S2:282.0365[M+H+].Found:282.0368.
以上所述仅是本发明的实施方式的举例,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和变型,这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺的制备方法,其特征在于,由N保护的邻-炔丙醇-苯胺1、N-卤代琥珀酰亚胺2、硫脲3和酸在溶剂中回流反应得到4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺;其反应方程式如下所示:
其中:R1为氢或烷基;X为溴或碘;R2为氢、烷基或氨基;PG选自氢、对甲苯磺酰基、对氟苯磺酰基、对溴苯磺酰基、对甲氧苯磺酰基、甲磺酰基、苯甲酰基、对氟苯甲酰基或对氯苯甲酰基中任一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,R1为氢或C1-C20烷基;R2为氢、C1-C20烷基或氨基。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,具体步骤如下:
在一个封管中加入N保护的邻-炔丙醇-苯胺1、溶剂和酸,回流条件下进行反应;通过TLC监测到N保护的邻-炔丙醇-苯胺1完全消失后,向反应液中加入N-卤代琥珀酰亚胺2,继续TLC监测反应,完全转化后加入无机碱和硫脲3,TLC监测到反应完全后加入水淬灭,依次萃取,有机相洗涤、干燥和浓缩,得到的浓缩液经过柱层析纯化得4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法,其特征在于,酸为三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸银或三氟甲磺酸钪。
5.根据权利要求1或3所述的制备方法,其特征在于,溶剂选自二氧六环、二氯乙烷、三氟甲苯、甲苯、苯或四氢呋喃中的任一种或几种。
6.根据权利要求1或3所述的制备方法,其特征在于,N保护的邻-炔丙醇-苯胺1、N-卤代琥珀酰亚胺2、硫脲3和酸的摩尔比为1:(1~1.2):(1~1.2):(0.1~0.2);邻-炔丙醇-苯胺1和溶剂的投料比为1:5~1:20mmol/mL。
7.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,无机碱为碳酸钾,N保护的邻-炔丙醇-苯胺1和无机碱的摩尔比为1:2~1:3。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810889693.2A CN108929337B (zh) | 2018-08-07 | 2018-08-07 | 一种4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810889693.2A CN108929337B (zh) | 2018-08-07 | 2018-08-07 | 一种4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108929337A true CN108929337A (zh) | 2018-12-04 |
CN108929337B CN108929337B (zh) | 2021-12-07 |
Family
ID=64445660
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810889693.2A Active CN108929337B (zh) | 2018-08-07 | 2018-08-07 | 一种4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108929337B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111138378A (zh) * | 2020-01-17 | 2020-05-12 | 浙江农林大学暨阳学院 | 一种银催化制备2-苯基-5-苯基-5-甲硫氰基-4,5-二氢噻唑类化合物的方法 |
CN113861223A (zh) * | 2021-09-07 | 2021-12-31 | 暨南大学 | 一种噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的合成方法及其应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107903211A (zh) * | 2017-11-23 | 2018-04-13 | 上海应用技术大学 | 一种3‑卤代‑2,3‑二氢‑4‑喹啉酮的制备方法 |
-
2018
- 2018-08-07 CN CN201810889693.2A patent/CN108929337B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107903211A (zh) * | 2017-11-23 | 2018-04-13 | 上海应用技术大学 | 一种3‑卤代‑2,3‑二氢‑4‑喹啉酮的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SRINIVAS DUGGINENI ET AL.: "Application of modified Pictet–Spengler reaction for the synthesis of thiazolo- and pyrazolo-quinolines", 《TETRAHEDRON》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111138378A (zh) * | 2020-01-17 | 2020-05-12 | 浙江农林大学暨阳学院 | 一种银催化制备2-苯基-5-苯基-5-甲硫氰基-4,5-二氢噻唑类化合物的方法 |
CN113861223A (zh) * | 2021-09-07 | 2021-12-31 | 暨南大学 | 一种噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的合成方法及其应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN108929337B (zh) | 2021-12-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107903211B (zh) | 一种3-卤代-2,3-二氢-4-喹啉酮的制备方法 | |
Wei et al. | Efficient preparations of novel ynamides and allenamides | |
TWI809018B (zh) | 用於製備喹啉衍生物之方法 | |
CN107698469A (zh) | 一种α‑卤代‑β‑氨基酮的制备方法 | |
CN108929337A (zh) | 一种4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺的制备方法 | |
CN111606845B (zh) | 一种4-氯-6-氟吡啶-2-醇的合成方法 | |
CN103641722A (zh) | 一种邻硝基溴苄的生产方法 | |
CN105837549B (zh) | 一种海洋萜类天然产物ent‑chromazonarol的合成方法 | |
CN105085208B (zh) | 一种以钯为催化剂苯并芴酮类化合物的制备方法 | |
CN113416150A (zh) | 一种洛铂中间体的新合成方法 | |
CN110372660B (zh) | 异香豆素类衍生物的合成方法 | |
WO2018103239A1 (zh) | 一种维帕他韦中间体及其类似物的制备方法 | |
CN103936638A (zh) | 氟苯尼考的合成方法 | |
CN108017581B (zh) | 一种含氮杂环氮氧化物衍生物及其制备方法 | |
CN107188792B (zh) | 一种2,4′-双羟基二苯甲酮类化合物的合成方法 | |
CN107513056B (zh) | 一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的合成方法 | |
CN105566260A (zh) | 一种呋塞米的制备方法 | |
CN109836384B (zh) | 一种3-芳基亚甲基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮的制备方法 | |
Yamanaka et al. | A convenient method for the synthesis of α-imidostyrenes from styrenes and imides via diphenylstyrylsulfonium salts | |
CN111533747B (zh) | 一种一锅法制备吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法 | |
Saidalimu et al. | Activation of Trifluoromethylthio Moiety by Appending Iodonium Ylide under Copper Catalysis for Electrophilic Trifluoromethylation Reaction | |
CN113045530A (zh) | 一种钌催化制备萘并吡喃类化合物的方法 | |
CN107936034B (zh) | 苄氧基二苯并[b,f]噁庚英环丙烯酸类化合物与中间体及其应用 | |
CN108822008A (zh) | 一种化学合成非对称结构二芳基砜的方法 | |
CN113929637B (zh) | 一种含硫基二氢异恶唑类化合物及其合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |