CN108929320B

CN108929320B - 3r-吲哚甲基-6r-恶唑烷酮修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用

Info

Publication number: CN108929320B
Application number: CN201710363797.5A
Authority: CN
Inventors: 赵明; 彭师奇; 王玉记; 吴建辉; 张筱宜; 丛林
Original assignee: Capital Medical University
Current assignee: Capital Medical University
Priority date: 2017-05-22
Filing date: 2017-05-22
Publication date: 2020-10-16
Anticipated expiration: 2037-05-22
Also published as: CN108929320A

Abstract

本发明公开了下式的(3R,6R)‑3‑(5S‑甲基‑2‑恶唑烷酮‑4S‑甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)‑6‑(吲哚‑3‑甲基)‑哌嗪‑2,5‑二酮。公开了它的制备方法、公开了它的抗肿瘤活性，公开了它的抗肿瘤转移活性，以及公开了它的抗炎活性活性，因而本发明公开了它在制备抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物和抗炎药物中的应用。

Description

3R-吲哚甲基-6R-恶唑烷酮修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用

技术领域

本发明涉及(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮。涉及它们的制备方法、涉及它们的抗肿瘤活性，涉及它们的抗肿瘤转移活性,以及涉及它们的抗炎活性活性，因而本发明涉及它们在制备抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物和抗炎药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

肿瘤严重威胁人类的健康。除了自身对肿瘤患者的预后恶劣之外，肿瘤并发的转移进一步恶化患者的预后。例如，超过90％以上肿瘤患者都是死于转移。由于现有抗肿瘤药物没有抗肿瘤转移作用，所以肿瘤化疗的临床疗效不理想。发明抗肿瘤转移的药物是临床的迫切需求。此前，发明人曾公开S,S-,R,R-,R,S-和S,R-四种构型的的二酮哌嗪在0.5μM浓度可抑制HCCLM3(高转移人肝癌细胞)迁移和侵袭。后来发明人又公开R,R-构型的二酮哌嗪在5μmol/kg剂量下可抑制C57BL/6小鼠的肿瘤向肺转移。可是最低有效剂量为5μmol/kg。为了降低最低有效剂量，发明人对R,R-构型的二酮哌嗪的丁氨基展开了各种修饰。经过3年探索，发现用5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰化的氨基正己酸酰化R,R-构型的二酮哌嗪的丁氨基不仅可使抗肿瘤转移的最低有效剂量降至0.5μmol/kg，而且可使抗肿瘤和抗炎的最低有效剂量都降至0.5μmol/kg。因为药物的毒副作用都可以随剂量降低而消失，所以有效剂量降低10倍表明了这种结构修饰有突出的技术效果。根据这些发现，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮。

本发明的第二个内容是提供(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮的合成方法，该方法包括：

(1)D-Boc-Lys(Cbz)与D-Trp-OBzl缩合得D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(2)D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(3)D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在含5％碳酸氢钠水溶液的饱和乙酸乙酯中环合生成(3R,6R)-3-(苄氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1)；

(4)化合物1氢解脱苄氧羰基得到(3R,6R)-3-(氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)；

(5)氨基正己酸甲酯与Cbz-Thr缩合得Cbz-Thr-氨基正己酸甲酯(3)；

(6)化合物3通过皂化达到化合物4及化合物4就地环合得到5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酸(5)；

(7)化合物2与化合物5缩合得(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6)。

本发明的第三个内容是评价(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮抑制C57BL/6小鼠抗肺癌转移活性。

本发明的第四个内容是评价(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮对ICR小鼠炎症的抑制作用。

本发明的第五个内容是评价(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮对S180小鼠肿瘤生长的抑制应用。

附图说明

图1(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6)的合成路线；i)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并***(HOBt),N-甲基吗啉(NMM),四氢呋喃(THF)；ii)氯化氢的乙酸乙酯溶液；iii)乙酸乙酯,5％碳酸氢钠；iv)二甲基甲酰胺(DMF),Pd/C,H₂；v)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并***(HOBt),N-甲基吗啉(NMM),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；vi)甲醇，NaOH(2M)。

具体实施方式

为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。

实施例1制备Boc-Lys(Cbz)-Trp-OBzl

将7.7g(20mmol)Boc-Lys(Cbz)混悬于100mL无水四氢呋喃(THF)中，在冰浴下依次往悬浮液中加2.7g(20mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及5.0g(25mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，然后搅拌30min。之后，加8.0g(25mmol)Trp-OBzl。反应化合物逐滴加入N-甲基吗啉(NMM)调节pH至9。反应混合物先在冰浴下搅拌1h，再室温搅拌12h。反应化合物过滤，滤液减压浓缩，残留物用150mL乙酸乙酯溶液溶解。得到的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO₄水溶液洗3次，饱和NaCl水溶液洗3次。乙酸乙酯层用无水Na₂SO₄干燥12h，过滤，滤液减压浓缩至干。得到的黄色糖浆物经硅胶柱层析纯化(CH₂Cl₂/CH₃OH,100:1)得到12.0g(88％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):657[M+H]⁺。

实施例2制备Lys(Cbz)-Trp-OBzl

在冰浴与搅拌下3.8g(5mmol)Boc-Lys(Cbz)-Trp-OBzl与52mL氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)缓慢混合。得到的溶液在冰浴中搅拌5h。之后，反应混合物减压浓缩。残留物用50mL无水乙酸乙酯溶解，得到的溶液减压浓缩。该操作重复三次。残留物用无水***充分洗，得到3.41g(93％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e):557[M+H]⁺。

实施例3制备(3R,6R)-3-(苄氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1)

将3.45g(6.2mmol)Lys(Cbz)-Trp-OBzl用150mL乙酸乙酯溶解。得到的溶液用浓度为5％的碳酸氢钠水溶液洗三次之后，乙酸乙酯溶液室温搅拌12h使无色固体充分析出。滤出1.8g(51％)标题化合物。ESI-MS(m/e):449[M+H]⁺。

实施例4制备(3R,6R)-3-(氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)

往1.9g(4.2mmol)(3R,6R)-3-(苄氧羰基丁氨基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1)与20mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中加200mgPd/C，通入H₂，室温搅拌反应48h。滤去Pd/C，滤液减压浓缩得1.2g(92％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：315[M+H]⁺.

实施例5制备氨基正己酸甲酯

往40mL甲醇中滴加5.6mL二氯亚砜，活化30min后，加入2.62g(20mmol)氨基正己酸，室温搅拌12h。反应化合物37℃温水浴搅拌下用水泵将反应液减压抽干，加入干燥甲醇溶解后用水泵减压抽干，重复3次；加入无水***混悬，37℃温水浴搅拌下减压抽干，重复3次，得到2.72g(95％)标题化合物。ESI-MS(m/e):145[M+H]⁺

实施例6制备Cbz-Thr-氨基正己酸甲酯(3)

采用实施例1的方法从1270mg(5.0mmol)Boc-Thr和720mg(5.0mmol)氨基正己酸甲酯得到1440mg(83％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):381[M+H]⁺。

实施例7制备5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酸(5)

将1.14g(3.0mmol)Cbz-Thr-氨基正己酸甲酯(3)用20mL CH₃OH溶解。得到的溶液在冰浴搅拌下加入NaOH水溶液(2M)调节pH值至12，冰浴搅拌反应6h。冰浴搅拌下，反应液用饱和KHSO₄溶液调节pH值至7，得到溶液减压浓缩。残留物用5％KHSO₄水溶液调节pH值至2。得到的溶液用乙酸乙酯萃取3次，再将乙酸乙酯溶液用饱和NaCl水溶液洗至中性。乙酸乙酯层用无水Na₂SO₄干燥12h，过滤，滤液减压浓缩至干。得到1.30g淡黄色糖浆样的标题化合物。ESI-MS(m/e):257[M+H]⁺。

实施例8制备(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6)

采用实施例1的方法从1300mg淡黄色糖浆的5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酸(5)和940mg(3.0mmol)(3R,6R)-3-丁氨基-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)得到1120mg(67％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):555[M+H]⁺；Mp:131–133℃；

(C＝0.1,H₂O)；IR(CM^-1)：3271.39,3084,2932,1747,1661,1548,1457,1384,1332,1231,1103,1065,973,743；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ/ppm＝10.855(d,J＝1Hz,1H),8.099(t,J＝5Hz,1H),7.995(d,J＝2Hz,1H),7.909(d,J＝2Hz,1H),7.833(s,1H),7.586(d,J＝8Hz,1H),7.545(t,J＝5Hz,1H),7.307(d,J＝8Hz,1H),7.030(m,2H),6.937(m,1H),4.396(dq,J₁＝2Hz,J₂＝11.5Hz,1H),4.117(m,1H),3.794(dd,J₁＝1.0Hz,J₂＝5.0Hz,1H),3.515(m,1H),3.247(dd,J₁＝4.5Hz,J₂＝14.5Hz,1H),3.067(m,3H),2.790(m,2H),2.016(t,J＝7.5Hz,2H),1.451(m,4H),1.358(d,J＝6.0Hz,3H),1.217(m,2H),0.998(m,3H),0.630(m,3H)。

实施例9制备Boc-氨基己酸

往2.62g(20mmol)氨基己酸与30mL蒸馏水的溶液中加5.23g(Boc)₂O与30mL二氧六环的溶液，得到的反应液用浓度为2N的NaOH水溶液调节pH至9。室温搅拌24h，期间不断减压抽气。反应化合物用KHSO₄水溶液调节pH至7，减压浓缩去除二氧六环。残留的溶液继续用KHSO₄调节pH至2。残留的溶液用100mL乙酸乙酯萃取，用无是水NaSO₄干燥8h。过滤，滤液减压浓缩，得到4.36g(94％)标题化合物。ESI-MS(m/e):232[M+H]⁺。

实施例10制备(3R,6R)-3-(Boc-氨基己酰基丁氨基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(7)

采用实施例1的方法从0.97g(4.2mmol)Boc-氨基己酸和1.9g(3.5mmol)(3R,6R)-3-丁氨基-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)得到0.641g(20.6％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):528[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ/ppm＝10.872(s,1H),8.035(d,J＝1.8Hz,1H),7.928(d,J＝1.8Hz,1H),7.560(m,2H),7.303(d,J＝5.7Hz,1H),7.034(m,2H),6.925(t,J＝7.5Hz,1H),6.763(t,J＝5.1Hz,1H),4.108(m,1H),3.499(m,1H),3.246(dd,J₁＝14.4Hz,J₂＝4.2Hz,1H),3.009(dd,J₁＝14.4Hz,J₂＝4.2Hz,1H),2.890(q,J＝6.6Hz,2H),2.750(q,J＝6.6Hz,2H),2.002(t,J＝7.2Hz,2H),1.465(m,2H),1.350(m,12H),1.205(m,3H),0.951(m,3H),0.553(m,3H)。

实施例11制备(3R,6R)-3-(氨基己酰基丁氨基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(8)

采用实施例3的方法从2.21g(4mmol)(3R,6R)-3-(Boc-氨基己酰基丁氨基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(7)得到1.45g(82％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e):428[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ/ppm＝11.003(s,1H),8.086(s,1H),7.999(s,1H),7.748(s,1H),7.578(s,J＝8.1Hz,1H),7.314(m,J＝8.1Hz,1H),7.023(m,2H),6.926(m,1H),4.117(m,1H),3.502(m,1H),3.269(m,1H),3.041(m,1H),2.736(m,4H),2.030(m,2H),1.542(m,4H),1.260(m,2H),0.981(m,3H),0.590(m,3H)。

实施例12测定化合物6的抗肿瘤转移活性

本测定模型用Lewis小鼠肺癌细胞(LLC,购自ATCC)接种,选用DMEM培养基(含10％经灭活的胎牛血清,1×10⁵U/L青霉素和100mg/L链霉素),按照贴壁细胞培养方法每两天传代一次，富集细胞。待细胞生长状态良好并处于对数生长期时消化细胞，用生理盐水调整细胞密度至1×10⁷个/mL。胎盘蓝染色，使活细胞计数>95％。取近交系C57BL/6雄性小鼠(SPF级,体重20±2g)，左手固定小鼠。用75％乙醇对小鼠右前肢腋窝皮肤消毒。右手持1mL无菌注射器往小鼠腋部皮下注射LLC肿瘤细胞悬液，每只小鼠注射0.2mL。小鼠接种10天后，长出直径约4-5mm的肿瘤即为瘤源。接种10天的Lewis肺癌荷瘤小鼠***麻醉，脱颈椎处死。用75％乙醇浸泡10min，消毒，在超净工作台上剥离瘤体。选择生长良好的肿瘤组织在无菌平皿中剪碎，置于玻璃制造的组织匀浆器内。按瘤块重比生理盐水体积为1比3(g比mL)的比例加温度为4℃的生理盐水，轻轻研磨制成细胞悬液。细胞悬液过200目细胞筛制单细胞悬液。用生理盐水调单细胞悬液的细胞密度至1.5×10⁷个/mL。胎盘蓝染色，使活细胞计数>95％。左手固定近交系C57BL/6雄性小鼠，用75％的乙醇对小鼠右前肢腋窝皮肤消毒。右手持1mL无菌注射器于小鼠腋部皮下注射瘤细胞悬液，每只注射0.2mL。接种10天后小鼠长出直径4-5mm的肿瘤，按测得的肿瘤体积将接种小鼠随机分组。每组12只小鼠。接种肿瘤的第11天小鼠或口服公认的抗肿瘤转移肽RGDS的生理盐水溶液(剂量为20μmol/kg/天)或口服化合物6的生理盐水溶液(剂量为0.5μmol/kg/天)或口服化合物8的生理盐水溶液(剂量为5μmol/kg/天)或口服生理盐水(剂量为10mL/kg/天)，每天给1次药，连续给药12天，每隔两天测量并记录肿瘤体积。最后一次给药的次日测量瘤体积，***麻醉脱颈椎处死，取小鼠的肿瘤称重，取小鼠的肺并计算肿瘤肺部转移的瘤节数。用t检验对数据进行统计分析。结果见表1。在0.5μmol/kg剂量下化合物6不仅有效地抑制肿瘤肺转移，而且活性与剂量比它高40倍的RGDS及剂量比它高10倍的化合物8没有显著性差异。这些数据表明，本发明有显著的技术效果。

表1化合物6的抗肿瘤转移活性

a)与生理盐水比p<0.01,与RGDS及化合物8比p>0.05；n＝11

实施例13测定化合物6的抗肿瘤生长活性

测定前将阿霉素,化合物8和化合物6都用生理盐水溶解,用于S180小鼠给药。在无菌环境中取接种于雄性ICR小鼠10天生长旺盛的S180腹水瘤液，用生理盐水稀释成(1:2)的液体充分混合，将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2％台盼蓝染色，混匀后按白细胞计数方法计数，染蓝色者为死细胞，不染色者为活细胞。按细胞浓度＝4大方格内活细胞数/4×10⁴×稀释倍数＝细胞数/mL计算细胞密度，按细胞存活率＝活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100％计算细胞存活率。将存活率大于90％的瘤液用匀浆法制成密度为2.0×10⁷个/mL的细胞悬液。该细胞悬液接种于小鼠右腋皮下(0.2mL/只)，制造S180荷瘤小鼠。接种24h后S180荷瘤小鼠每日腹腔注射阿霉素的生理盐水溶液(剂量为2μmol/kg/天g)或每日口服化合物8的生理盐水溶液(剂量为5μmol/kg/天)或每日口服化合物6的生理盐水溶液(剂量为0.5μmol/kg/天)。每天给药一次，连续给药12天。最后一次给药的次日测量瘤体积，***麻醉脱颈椎处死，然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位，剪开皮肤钝性剥离肿瘤并称重。用瘤重(均值±SD g)表示疗效，数据用t检验和方差分析。结果见表2。在0.5μmol/kg剂量下化合物6不仅有效地抑制肿瘤生长，而且活性与剂量比它高10倍的化合物8没有显著性差异。这些数据表明，本发明有显著的技术效果。

表2化合物6对S180小鼠肿瘤生长的影响

a)与生理盐水比p<0.01,与化合物8比p>0.05；n＝12.

实施例14测定化合物6的抗炎活性

因为二甲苯引起的小鼠耳肿胀被公认为急性炎症模型，所以本发明在二甲苯引起的小鼠耳肿胀模型上测定化合物6的治疗作用。因为阿司匹林是治疗急性炎症的阳性药，所以本发明选择阿司匹林为阳性对照药。ICR雄性小鼠(体重20±2g)在温度为22℃的环境静息2天,自由饮水和进食。之后，随机分为生理盐水组(剂量为0.2mL/只)，阿司匹林组(剂量为1.11mmol/kg)，化合物8组(剂量为5μmol/kg)及化合物6组(剂量为0.5μmol/kg)，每组12只小鼠。测定时小鼠按所在组或口服生理盐水，或口服阿司匹林，或口服化合物8，或口服化合物6。给药30min后,往小鼠的左耳廓均匀涂抹30μL二甲苯,2h后小鼠接受***麻醉，断颈处死,剪下左右两耳,用7mm的打孔器在两耳的相同位置取圆形耳片,称重,求出两耳肿胀差值作为肿胀度。即肿胀度＝左耳圆片重量–右耳圆片重量。结果见表2。在0.5μmol/kg剂量下化合物6不仅有效地抑制二甲苯引起的小鼠耳肿胀，而且活性与剂量比它高2220倍的阿司匹林及剂量比它高10倍的化合物8没有显著性差异。这些数据表明，本发明有显著的技术效果。

表3化合物6对二甲苯引起的小鼠耳肿胀的影响

a)与生理盐水比p<0.01；n＝12。

Claims

1.下式的(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮，

2.权利要求1所述的(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮的制备方法，该方法包括：

(1)D-Boc-Lys(Cbz)与D-Trp-OBzl缩合得D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(3)D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl用乙酸乙酯溶解，得到的溶液用浓度为5％的碳酸氢钠水溶液洗之后，环合生成(3R,6R)-3-(苄氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮；

(4)(3R,6R)-3-(苄氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮氢解脱苄氧羰基得到(3R,6R)-3-(氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮；

(5)氨基正己酸甲酯与Cbz-Thr缩合得Cbz-Thr-氨基正己酸甲酯；

(6)Cbz-Thr-氨基正己酸甲酯通过皂化反应得到5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酸；

(7)(3R,6R)-3-(氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮与5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酸缩合得(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮。

3.权利要求1所述的(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮在制备抗肺癌转移药物中的应用。

4.权利要求1所述的(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮在制备抗腹水瘤药物中的应用。

5.权利要求1所述的(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-恶唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮在制备抗炎药物中的应用。