CN108883106A - 使用了乐伐替尼和依维莫司的肾细胞癌治疗 - Google Patents

使用了乐伐替尼和依维莫司的肾细胞癌治疗 Download PDF

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Abstract

提供了用乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司的组合对肾细胞癌进行治疗的方法和组合物。还提供了在出现不良事件时特别有用的剂量和剂量调整。

Description

使用了乐伐替尼和依维莫司的肾细胞癌治疗
技术领域
一般而言，本申请涉及治疗肾细胞癌的方法。
背景技术
肾癌占全球所有癌症的约3％，对男性和女性而言均为最常见的10种癌症之一。总体而言，患肾癌的终身风险约为1.6％，男性的风险高于女性。美国癌症协会估计，2016年美国将诊断出约62,700例肾癌新发病例(男性39,650例，女性23,050例)，以及有约14,240例死亡(男性9,240例，女性5,000例)。
肾细胞癌(RCC)平均占成人发生的所有肾脏恶性肿瘤的90％以上。RCC起源于肾小管的上皮；具体而言，它起源于近端肾小管上皮的肾皮质。RCC的性别偏好比(男性比女性)为1.6∶1，最常见于40-70岁的人群。北欧裔和北美人群的RCC发病率高于亚裔或非裔。
大约40％的RCC患者因病情进展而死亡，使这种癌症成为最致命的恶性肿瘤之一。因此，非常需要针对这种癌症的新治疗方案。
发明概述
本公开部分涉及用乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司的组合对患有RCC的受试者进行治疗的方法，其中，联合治疗中的一种或两种组分的剂量应被治疗的受试者中一种或多种不良事件的出现而调整。
在第一方面，本公开的特征在于一种治疗RCC的方法。该方法包括向患有RCC的人受试者给予包含(i)剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。在某些实施方案中，人受试者在用第一剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。在其他实施方案中，在用第一剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者没有发展出不良反应，或发展出现1级或可忍受的2级不良反应。在此类实施方案中，该方法还包括继续向人受试者给予第一剂量方案(即，不降低第一剂量方案的剂量)。
如本公开全文中所使用的，包含特定剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量方案意指乐伐替尼或其药学上可接受的盐以特定剂量存在于剂量方案中。尽管这样的剂量方案可以含有其他组分，但乐伐替尼或其药学上可接受的盐仅以所列的特定剂量存在。类似地，如本申请全文中所使用的，包含特定剂量的依维莫司的剂量方案意指依维莫司以特定剂量存在于剂量方案中。尽管这样的剂量方案可以含有其他组分，但依维莫司仅以所列的特定剂量存在。通篇使用的乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，18mg、14mg、10mg、8mg或6mg)或依维莫司(例如，5mg或2.5mg)的剂量分别指游离形式的乐伐替尼或依维莫司的剂量。
在第二方面，本公开提供一种治疗RCC的方法，该方法包括向患有RCC的人受试者给予包含(i)剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。在实施该方法时，人受试者在用第一剂量方案治疗期间或治疗之后发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。因此，该方法还包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。在某些实施方案中，人受试者在用第二剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。在其他实施方案中，在用第二剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者没有发展出不良反应，或发展出现1级或可忍受的2级不良反应。在此类实施方案中，该方法还包括继续向人受试者给予第二剂量方案(即，不降低在第二剂量方案中给予的剂量)。
在第三方面，本公开的特征在于一种治疗RCC的方法，该方法包括向患有RCC的人受试者给予包含(i)剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。所述人受试者在用第一剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。所述人受试者在用第二剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。在某些实施方案中，在用第三剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者在用第三剂量方案治疗期间发展出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第三剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。在其他实施方案中，在用第三剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者没有发展出不良反应，或发展出现1级或可忍受的2级不良反应。在此类实施方案中，该方法还包括继续向人受试者给予第三剂量方案(即，不降低在第三剂量方案中给予的剂量)。
在第四方面，本公开的特征在于一种治疗RCC的方法，该方法包括向患有RCC的人受试者给予包含(i)剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。所述人受试者在用第一剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。所述人受试者在用第二剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。在用第三剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者在用第三剂量方案治疗期间发展出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第三剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。在某些实施方案中，在用第四剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者在用第四剂量方案治疗期间发展出第四持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括停止向人受试者给予第四剂量方案。在其他实施方案中，在用第四剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者没有发展出不良反应，或发展出现1级或可忍受的2级不良反应。该方法还包括继续向人受试者给予第四剂量方案(即，不降低在第四剂量方案中给予的剂量)。
以下实施方案适用于所有上述方面。在某些实施方案中，第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者直到与给予依维莫司相关的不良反应或毒性消退时才开始。
在其他实施方案中，第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者包含剂量为5mg/天的依维莫司。
在一些实施方案中，第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者包含剂量为5mg/隔天的依维莫司。
在一些实施方案中，第二剂量方案包含剂量为5mg/天的依维莫司，第三剂量方案包含剂量为5mg/天的依维莫司，并且第四剂量方案不包含依维莫司或包含剂量为5mg/隔天的依维莫司。
在一些实施方案中，第二剂量方案包含剂量为5mg/天的依维莫司，第三剂量方案包含剂量为5mg/隔天的依维莫司，并且第四剂量方案不包含依维莫司或包含剂量为5mg/隔天的依维莫司。
在其他实施方案中，第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者包含剂量为2.5mg/天的依维莫司。
在一些实施方案中，第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者包含剂量为2.5mg/隔天的依维莫司。
在一些实施方案中，第二剂量方案不包括依维莫司。在一些实施方案中，第三剂量方案不包括依维莫司。在一些实施方案中，第四剂量方案不包括依维莫司。在其他实施方案中，第二剂量方案和第三剂量方案不包括依维莫司。在其他实施方案中，第二剂量方案和第四剂量方案不包括依维莫司。在某些实施方案中，第三剂量方案和第四剂量方案不包括依维莫司。在其他实施方案中，第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者均不包括依维莫司。
在第五方面，本公开提供一种治疗RCC的方法。该方法包括向患有肾细胞癌和严重肾损伤或严重肝损伤的人受试者给予包含(i)剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为2.5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。所述人受试者在用第一剂量方案治疗期间或治疗之后发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。
在第六方面，本公开的特征在于一种治疗RCC的方法。该方法包括向患有肾细胞癌和严重肾损伤或严重肝损伤的人受试者给予包含(i)剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为2.5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。所述人受试者在用第一剂量方案治疗期间或治疗之后发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。所述人受试者在用第二剂量方案治疗期间或治疗之后发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。
在第七方面，本公开提供一种治疗RCC的方法。该方法包括向患有肾细胞癌和严重肾损伤或严重肝损伤的人受试者给予包含(i)剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为2.5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。所述人受试者在用第一剂量方案治疗期间或治疗之后发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。所述人受试者在用第二剂量方案治疗期间或治疗之后发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。所述人受试者在用第三剂量方案治疗期间或治疗之后发展出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第三剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为6mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。
以下实施方案适用于上述所有第五、第六和第七方面。
在一个实施方案中，人受试者患有严重的肾损伤并且具有通过Cockroft-Gault方程算出的小于30mL/分钟的肌酐清除率[CLcr]。
在另一个实施方案中，人受试者患有严重的肝损伤并且患有划分为Child-Pugh C级的肝脏疾病。
在某些实施方案中，第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者直到与给予依维莫司相关的不良反应或毒性消退时才开始。
在一些实施方案中，第二剂量方案包含剂量为2.5mg/天的依维莫司。在其他实施方案中，第三剂量方案包含剂量为2.5mg/天的依维莫司。在其他实施方案中，第四剂量方案包含剂量为2.5mg/天的依维莫司。在某些实施方案中，第二剂量方案和第三剂量方案包含剂量为2.5mg/天的依维莫司。在一些实施方案中，第二剂量方案和第四剂量方案包含剂量为2.5mg/天的依维莫司。在其他实施方案中，第三剂量方案和第四剂量方案包含剂量为2.5mg/天的依维莫司。在一些实施方案中，第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者均包含剂量为2.5mg/天的依维莫司。
在一些实施方案中，第二剂量方案包含剂量为2.5mg/隔天的依维莫司。在其他实施方案中，第三剂量方案包含剂量为2.5mg/隔天的依维莫司。在其他实施方案中，第四剂量方案包含剂量为2.5mg/隔天的依维莫司。在某些实施方案中，第二剂量方案和第三剂量方案包含剂量为2.5mg/隔天的依维莫司。在一些实施方案中，第二剂量方案和第四剂量方案包含剂量为2.5mg/隔天的依维莫司。在其他实施方案中，第三剂量方案和第四剂量方案包含剂量为2.5mg/隔天的依维莫司。在一些实施方案中，第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者均包含剂量为2.5mg/隔天的依维莫司。
在一些实施方案中，第二剂量方案不包括依维莫司。在一些实施方案中，第三剂量方案不包括依维莫司。在一些实施方案中，第四剂量方案不包括依维莫司。在其他实施方案中，第二剂量方案和第三剂量方案不包括依维莫司。在其他实施方案中，第二剂量方案和第四剂量方案不包括依维莫司。在某些实施方案中，第三剂量方案和第四剂量方案不包括依维莫司。在其他实施方案中，第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者均不包括依维莫司。
在第八方面，本公开的特征在于一种治疗RCC的方法。该方法包括向患有RCC的人受试者给予包含(i)剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。所述人受试者在用第一剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含(i)剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐；和任选的(ii)剂量为5mg/天、5mg/隔天、2.5mg/天或2.5mg/隔天的依维莫司的第二剂量方案。
在第九方面，本公开提供一种治疗RCC的方法，该方法包括向患有RCC的人受试者给予包含(i)剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。在实施该方法时，人受试者在用第一剂量方案治疗期间或之后发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。因此，该方法还包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含(i)剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐；和任选的(ii)剂量为5mg/天、5mg/隔天、2.5mg/天或2.5mg/隔天的依维莫司的第二剂量方案。所述人受试者在用第二剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含(i)剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐，和任选的(ii)剂量为5mg/天、5mg/隔天、2.5mg/天或2.5mg/隔天的依维莫司的第三剂量方案。
在第十方面，本公开的特征在于一种治疗RCC的方法，该方法包括向患有RCC的人受试者给予包含(i)剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。所述人受试者在用第一剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含(i)剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐，和任选的(ii)剂量为5mg/天、5mg/隔天、2.5mg/天或2.5mg/隔天的依维莫司的第二剂量方案。所述人受试者在用第二剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含(i)剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和任选的(ii)剂量为5mg/天、5mg/隔天、2.5mg/天或2.5mg/隔天的依维莫司的第三剂量方案。在用第三剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者在用第三剂量方案治疗期间发展出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第三剂量方案，并向所述人受试者给予包含(i)剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐，和任选的(ii)剂量为5mg/天、5mg/隔天、2.5mg/天或2.5mg/隔天的依维莫司的第四剂量方案。
在第十一方面，本公开的特征在于一种治疗RCC的方法，该方法包括向患有RCC的人受试者给予包含(i)剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。所述人受试者在用第一剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含(i)剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐，和(ii)剂量为5mg/天或5mg/隔天的依维莫司的第二剂量方案。所述人受试者在用第二剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含(i)剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐，和(ii)剂量为5mg/天或5mg/隔天的依维莫司的第三剂量方案。在用第三剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者在用第三剂量方案治疗期间发展出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第三剂量方案，并向所述人受试者给予包含(i)剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐，和(ii)剂量为5mg/天或5mg/隔天的依维莫司的第四剂量方案。
在第十二方面，本公开的特征在于一种治疗RCC的方法。该方法包括向患有RCC的人受试者给予包含(i)剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。在某些实施方案中，人受试者在用第一剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。在其他实施方案中，在用第一剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者没有发展出不良反应，或发展出现1级或可忍受的2级不良反应。在此类实施方案中，该方法还包括继续向人受试者施用第一剂量方案(即，不降低第一剂量方案的剂量)。
在第十三方面，本公开提供一种治疗RCC的方法，该方法包括向患有RCC的人受试者给予包含(i)剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。在实施该方法时，人受试者在用第一剂量方案治疗期间或治疗之后发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。因此，该方法还包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。在某些实施方案中，人受试者在用第二剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。在其他实施方案中，在用第二剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者没有发展出不良反应，或发展出现1级或可忍受的2级不良反应。在此类实施方案中，该方法还包括继续向人受试者给予第二剂量方案(即，不降低在第二剂量方案中给予的剂量)。
在第十四方面，本公开的特征在于一种治疗RCC的方法，该方法包括向患有RCC的人受试者给予包含(i)剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。所述人受试者在用第一剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。所述人受试者在用第二剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。在某些实施方案中，在用第三剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者在用第三剂量方案治疗期间发展出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第三剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。在其他实施方案中，在用第三剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者没有发展出不良反应，或发展出现1级或可忍受的2级不良反应。在此类实施方案中，该方法还包括继续向人受试者给予第三剂量方案(即，不降低在第三剂量方案中给予的剂量)。
在第十五方面，本公开的特征在于一种治疗RCC的方法，该方法包括向患有RCC的人受试者给予包含(i)剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。所述人受试者在用第一剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。所述人受试者在用第二剂量方案治疗之后或治疗期间内发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。在用第三剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者在用第三剂量方案治疗期间发展出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第三剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。在某些实施方案中，在用第四剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者在用第四剂量方案治疗期间发展出现第四持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。在此类实施方案中，该方法还包括停止向人受试者给予第四剂量方案。在其他实施方案中，在用第四剂量方案治疗之后或治疗期间内，人受试者没有发展出不良反应，或发展出现1级或可忍受的2级不良反应。在此类实施方案中，该方法还包括继续向人受试者给予第四剂量方案(即，不降低在第四剂量方案中给予的剂量)。
以下实施方案适用于第十二、第十三、第十四和第十五方面。
在一个实施方案中，第二剂量方案直到第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至可忍受的2级、0～1级或基线时才开始。在一个实施方案中，第三剂量方案直到第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至可忍受的2级、0～1级或基线时才开始。在一个实施方案中，第四剂量方案直到第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至可忍受的2级、0～1级或基线时才开始。在另一个实施方案中，第二剂量方案直到第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至可忍受的2级、0～1级或基线时才开始；并且第三剂量方案直到第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至可忍受的2级、0～1级或基线时才开始。在另一个实施方案中，第二剂量方案直到第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至可忍受的2级、0～1级或基线时才开始；第三剂量方案直到第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至可忍受的2级、0～1级或基线时才开始；并且第四剂量方案直到第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至可忍受的2级、0～1级或基线时才开始。
在一些实施方案中，在终止给予在所述不良反应或实验室异常发作时给予的剂量方案之前，开始对第一、第二和第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常中的每一者进行医学管理。
在某些实施方案中，在开始给予在所述不良反应或实验室异常消退至可忍受的2级、0～1级或基线后进行的剂量方案之前，开始对第一、第二和第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常中的每一者进行医学管理。
在一些实施方案中，第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常与第二和/或第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常相同。
在某些实施方案中，第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常与第二和/或第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常不同。
在一些实施方案中，2级或3级不良反应选自由以下组成的组：3级高血压、2级高血压、3级心功能不全、2级心功能不全、3级动脉血栓栓塞事件、2级动脉血栓栓塞事件、3级蛋白尿、2级蛋白尿、3级肾功能衰竭或损伤、2级肾功能衰竭或损伤、3级腹泻、2级腹泻、3级胃肠穿孔或瘘管、2级胃肠穿孔或瘘管、3级呕吐、2级呕吐、3级食欲减退、2级食欲减退、3级疲劳、2级疲劳、3级恶心、2级恶心、3级咳嗽、2级咳嗽、3级体重下降、2级体重下降、3级脱水、2级脱水、3级血小板减少、2级血小板减少、3级贫血、2级贫血、3级急性肾功能衰竭、2级急性肾功能衰竭、3级QT/QTc间期延长、2级QT/QTc间期延长、3级可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)、2级RPLS、3级出血事件、2级出血事件、3级甲状腺功能亢进和2级甲状腺功能亢进。在一些情况下，2级或3级不良反应选自由以下组成的组：3级腹泻、2级腹泻、3级呕吐、2级呕吐、3级恶心、2级恶心、3级蛋白尿和2级蛋白尿。
在某些实施方案中，4级实验室异常选自由以下组成的组：4级天冬氨酸氨基转移酶增高、4级丙氨酸氨基转移酶增高、4级碱性磷酸酶增高、4级高钾血症、4级低钾血症、4级低钠血症、4级低钙血症、4级低磷血症、4级高血糖、4级高甘油三酯血症、4级胆固醇增高、4级脂肪酶增高、4级血红蛋白降低、4级血小板计数降低和4级淋巴细胞计数降低。在一些情况下，4级实验室异常选自由以下组成的组：4级脂肪酶增高、4级高甘油三酯血症、4级胆固醇增高、4级低磷血症、4级低钠血症和4级低钾血症。
在某些实施方案中，第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者直到与给予依维莫司相关的不良反应或毒性消退时才开始。
在其他实施方案中，第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者包含剂量为5mg/天的依维莫司。
在一些实施方案中，第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者包含剂量为5mg/隔天的依维莫司。
在一些实施方案中，第二剂量方案包含剂量为5mg/天的依维莫司，第三剂量方案包含剂量为5mg/天的依维莫司，并且第四剂量方案不包含依维莫司或包含剂量为5mg/隔天的依维莫司。
在一些实施方案中，第二剂量方案包含剂量为5mg/天的依维莫司，第三剂量方案包含剂量为5mg/隔天的依维莫司，并且第四剂量方案不包含依维莫司或包含剂量为5mg/隔天的依维莫司。
在一些实施方案中，第二剂量方案不包括依维莫司。在一些实施方案中，第三剂量方案不包括依维莫司。在一些实施方案中，第四剂量方案不包括依维莫司。在其他实施方案中，第二剂量方案和第三剂量方案不包括依维莫司。在其他实施方案中，第二剂量方案和第四剂量方案不包括依维莫司。在某些实施方案中，第三剂量方案和第四剂量方案不包括依维莫司。在其他实施方案中，第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者均不包括依维莫司。
在第十六方面，本公开提供一种治疗有需要的人受试者的肾细胞癌的方法。该方法包括向患有肾细胞癌的人受试者给予包含(i)剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案持续一定的治疗期，其中人受试者在用第一剂量方案治疗期间没有发展出不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在所述治疗期后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含(i)剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第二剂量方案。
在该方面的一些实施方案中，人受试者在用第二剂量方案治疗期间发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。在一些情况下，人受试者在用第三剂量方案治疗期间发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。在这种情况下，终止给予第三剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。在其他情况下，人受试者没有发展出不良反应，或发展出1级或可忍受的2级不良反应。在这种情况下，可以继续对人受试者给予第三剂量方案。
在第十六方面的一些实施方案中，人受试者在用第二剂量方案治疗期间发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常。该方法还包括在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。所述人受试者在用第三剂量方案治疗期间发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常，并终止给予第三剂量方案并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。在某些情况下，人受试者在用第四剂量方案治疗期间发展出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常，并终止给予第四剂量方案并向所述人受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第五剂量方案。在其他情况下，人受试者没有发展出不良反应，或发展出1级或可忍受的2级不良反应。在这种情况下，可以继续对人受试者给予第四剂量方案。
在该方面的某些实施方案中，第一剂量方案的治疗期包括28天。
在该方面的某些实施方案中，第一剂量方案的治疗期由28天组成。以下实施方案适用于上述所有方面。
在一个实施方案中，第二剂量方案直到第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至可忍受的2级、0～1级或基线时才开始。在一个实施方案中，第三剂量方案直到第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至可忍受的2级、0～1级或基线时才开始。在一个实施方案中，第四剂量方案直到第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至可忍受的2级、0～1级或基线时才开始。在另一个实施方案中，第二剂量方案直到第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至可忍受的2级、0～1级或基线时才开始；并且第三剂量方案直到第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至可忍受的2级、0～1级或基线时才开始。在另一个实施方案中，第二剂量方案直到第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至可忍受的2级、0～1级或基线时才开始；第三剂量方案直到第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至可忍受的2级、0～1级或基线时才开始；并且第四剂量方案直到第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至可忍受的2级、0～1级或基线时才开始。
在一个实施方案中，第二剂量方案直到第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或可忍受的2级时才开始。在一个实施方案中，第三剂量方案直到第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或可忍受的2级时才开始。在一个实施方案中，第四剂量方案直到第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或可忍受的2级时才开始。在另一个实施方案中，第二剂量方案直到第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或可忍受的2级时才开始，并且第三剂量方案直到第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或可忍受的2级时才开始。在另一个实施方案中，第二剂量方案直到第一持续且不能忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或可忍受的2级时才开始；第三剂量方案直到第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或可忍受的2级时才开始；并且第四剂量方案直到第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或可忍受的2级时才开始。
在一些实施方案中，在终止给予在所述不良反应或实验室异常发作时给予的剂量方案之前，开始对第一、第二和第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常中的每一者进行医学管理。
在某些实施方案中，在开始给予在所述不良反应或实验室异常消退至可忍受的2级、0～1级或基线后进行的剂量方案之前，开始对第一、第二和第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常中的每一者进行医学管理。
在某些实施方案中，在开始给予在所述不良反应或实验室异常消退至0～1级或可忍受的2级后进行的剂量方案之前，开始对第一、第二和第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常中的每一者进行医学管理。
在一些实施方案中，第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常与第二和/或第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常相同。
在某些实施方案中，第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常与第二和/或第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常不同。
在一些实施方案中，2级或3级不良反应选自由以下组成的组：3级高血压、2级高血压、3级心功能不全、2级心功能不全、3级动脉血栓栓塞事件、2级动脉血栓栓塞事件、3级蛋白尿、2级蛋白尿、3级肾功能衰竭或损伤、2级肾功能衰竭或损伤、3级腹泻、2级腹泻、3级胃肠穿孔或瘘管、2级胃肠穿孔或瘘管、3级呕吐、2级呕吐、3级食欲减退、2级食欲减退、3级疲劳、2级疲劳、3级恶心、2级恶心、3级咳嗽、2级咳嗽、3级体重下降、2级体重下降、3级脱水、2级脱水、3级血小板减少、2级血小板减少、3级贫血、2级贫血、3级急性肾功能衰竭、2级急性肾功能衰竭、3级QT/QTc间期延长、2级QT/QTc间期延长、3级可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)、2级RPLS、3级出血事件、2级出血事件、3级甲状腺功能亢进和2级甲状腺功能亢进。在一些情况下，2级或3级不良反应选自由以下组成的组：3级腹泻、2级腹泻、3级呕吐、2级呕吐、3级恶心、2级恶心、3级蛋白尿和2级蛋白尿。
在某些实施方案中，4级实验室异常选自由以下组成的组：4级天冬氨酸氨基转移酶增高、4级丙氨酸氨基转移酶增高、4级碱性磷酸酶增高、4级高钾血症、4级低钾血症、4级低钠血症、4级低钙血症、4级低磷血症、4级高血糖、4级高甘油三酯血症、4级胆固醇增高、4级脂肪酶增加、4级血红蛋白降低、4级血小板计数降低和4级淋巴细胞计数降低。在一些情况下，4级实验室异常选自由以下组成的组：4级脂肪酶增高、4级高甘油三酯血症、4级胆固醇增高、4级低磷血症、4级低钠血症和4级低钾血症。
在某些实施方案中，第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者直到与给予依维莫司相关的不良反应或毒性消退时才开始。
在一些实施方案中，第二剂量方案不包括依维莫司。在一些实施方案中，第三剂量方案不包括依维莫司。在一些实施方案中，第四剂量方案不包括依维莫司。在其他实施方案中，第二剂量方案和第三剂量方案不包括依维莫司。在其他实施方案中，第二剂量方案和第四剂量方案不包括依维莫司。在某些实施方案中，第三剂量方案和第四剂量方案不包括依维莫司。在其他实施方案中，第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者均不包括依维莫司。
在某些实施方案中，将乐伐替尼或其药学上可接受的盐配制成胶囊。
在一些实施方案中，将依维莫司配制成片剂。
在某些实施方案中，将乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司口服给予人受试者。
在一些实施方案中，人受试者已经接受了先前的血管内皮生长因子(VEGF)靶向疗法。
在一些实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司每天给药一次。
在某些实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司每天给药一次，持续至少28周、至少56周、至少84周、至少112周、至少140周或至少168周。
在一些实施方案中，肾细胞癌是不可切除的晚期肾细胞癌。
在其他实施方案中，肾细胞癌是转移性肾细胞癌。
在其他实施方案中，肾细胞癌是晚期肾细胞癌(例如，经先前的抗血管生成疗法后的晚期肾细胞癌)。在某些实施方案中，先前的抗血管生成疗法是VEGF靶向疗法。
在一些实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐是乐伐替尼甲磺酸盐。
在某些实施方案中，人受试者具有差的MSKCC风险评分。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在本发明的实践或测试中可使用与本文中所述类似或等同的方法和材料，下文中描述了示例性的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用整体并入。如有冲突，以本申请(包括定义)为准。材料、方法和实施例仅是说明性的而非意在限制。
本发明的其他特征和优点在以下详细说明和权利要求中得以阐明。
附图说明
[图1]图1是对研究中三组(arm)进行比较的无进展生存期的Kaplan-Meier图。A组＝LENVIMA(注册商标)18mg+依维莫司5mg(图中顶线)；B组＝LENVIMA(注册商标)24mg(图中中线)；和C组＝依维莫司10mg(图中底线)。风险比基于分层Cox回归模型，所述模型包括作为因数的治疗和作为分层(strata)的血红蛋白和经校正的血清钙。Efron方法用于校正绑定事件。中位生存期基于Kaplan-Meier方法，95％置信区间基于使用对数-对数转换的Greenwood公式。
[图2]图2是对研究中三组进行比较的总体存活时间的Kaplan-Meier图。A组＝LENVIMA(注册商标)18mg+依维莫司5mg(图中顶线)；B组＝LENVIMA(注册商标)24mg(图中中线)；和C组＝依维莫司10mg(图中底线)。风险比基于分层Cox回归模型，所述模型包括作为因数的治疗和作为分层的血红蛋白和经校正的血清钙。Efron方法用于校正绑定事件。中位生存期基于Kaplan-Meier方法，95％置信区间基于使用对数-对数转换的Greenwood公式。
[图3]图3是对研究中三组进行比较的总体存活时间的Kaplan-Meier图。A组＝LENVIMA(注册商标)18mg+依维莫司5mg(图中顶线)；B组＝LENVIMA(注册商标)24mg(图中中线)；和C组＝依维莫司10mg(图中底线)。风险比基于分层Cox回归模型，所述模型包括作为因数的治疗和作为分层的血红蛋白和经校正的血清钙。Efron方法用于校正绑定事件。中位生存期基于Kaplan-Meier方法，95％置信区间基于使用对数-对数转换的Greenwood公式。数据截止日期为2015年7月31日。
具体实施方式
本申请提供治疗患有肾细胞癌(例如，晚期RCC、不可切除的晚期RCC或转移性RCC)的人受试者的方法。该方法包括向受试者给予依维莫司(5mg)和乐伐替尼或其药学上可接受的盐(起始剂量为18mg或14mg(如果受试者患有严重的肾损伤或肝损伤，则起始剂量也可为14mg或10mg))的组合。如果受试者因用乐伐替尼或其药学上可接受的盐和/或依维莫司治疗而发展一种或多种不良事件，则本申请提供治疗方案的调整以及经调节的给药方案(减量的乐伐替尼和依维莫司中的一种或两种)。如果给予起始剂量为14mg的乐伐替尼或其药学上可接受的盐与5mg依维莫司的组合并未导致受试者发展不良反应，则可针对受试者加量至更高剂量方案(例如，18mg乐伐替尼或其药学上可接受的盐与5mg依维莫司的组合)。
肾细胞癌
肾癌在人类总体患癌中占据约2.5％，2012年诊断出大约338,000个新病例。它们发生在世界所有地区，在发达国家占主导地位。存在几种类型的肾癌，其中肾细胞癌(RCC)最常见(超过90％)。RCC源于肾小管的近端肾小管上皮细胞中，并且通常是无症状的，常在人接受其他疾病的检查时在成像诊断中意外查出。血尿、疼痛和胁腹肿块是表现症状的典型三联征，但大部分患者缺乏所有这些症状，而是出现包括慢性疲劳、体重减轻、腹痛、腹部肿块、厌食、贫血、高钙血症、睡眠障碍和反复发烧在内的全身症状。这种癌症在男性中显示出明显更高的发病率，男性占三分之二的病例。大约40％的RCC患者因病情进展而死亡。
根据2004年世界卫生组织的分类，认可了几种组织学RCC亚型，包括：透明细胞RCC、多囊性透明细胞RCC、***状RCC和嫌色细胞RCC、Bellini集合管癌、肾髓样癌、Xp11易位癌、与神经母细胞瘤相关的癌症、粘液性管状和梭形细胞癌、***状腺瘤、嗜酸细胞瘤(oncocytomas)和未分类的肾细胞癌。2013年，国际泌尿病理学会(ISUP)关于肾肿瘤的共识会议的分类工作组建议在分类***中添加五种类型的新的特征鲜明的肾肿瘤作为新的独特上皮肿瘤：管状囊性RCC、获得性囊性疾病相关的RCC、透明细胞(管状)***状RCC、MiT家族易位RCC(特别是t(6；11)RCC)和与遗传性平滑肌瘤病RCC综合征相关的RCC。此外，ISUP还提议了另外三种被认为是新出现并逐渐高发的类型：甲状腺样滤泡性RCC；与琥珀酸脱氢酶B缺乏相关的RCC；和ALK易位RCC。在几种组织学RCC亚型中，透明细胞RCC、***状RCC和嫌色细胞RCC是最常见的组织学亚型，共占所有RCC的90％以上。
RCC的分期对于确定如何最好地治疗疾病是重要的。RCC可以使用TNM分期***进行分期，其中分别针对肿瘤(T)的大小和范围、***(N)受累(involvement)和转移(M)进行分类。此外，可以基于如下所述的AJCC1997年修订版将整个阶段分组为I-IV期：
I期：肿瘤直径为7cm(约23/4英寸)或更小，并且限于肾脏。无***受累或转移到远端器官。
II期：肿瘤大于7cm，但仍限于肾脏。无***受累或转移到远端器官。
III期(以下任一种)：(1)任何大小的肿瘤，有附近***受累，但没有转移到远端器官。这个阶段的肿瘤可以扩散或未扩散到肾脏周围的脂肪组织，扩散或未扩散到从肾脏至心脏的大静脉中。(2)肿瘤扩散到肾脏周围的脂肪组织和/或扩散到从肾脏至心脏的大静脉中，但没有扩散到任何***或其他器官。
IV期(以下任一种)：(1)直接扩散并穿破包围肾脏的脂肪组织和筋膜韧带样组织的肿瘤。(2)肾脏附近的一个以上***受累。(3)任何不在肾脏附近的***受累。(4)肺、骨或脑等中的远端转移。
在某些实施方案中，RCC是晚期RCC(例如，经先前的抗血管生成疗法后的晚期肾细胞癌)。在某些情况下，先前的抗血管生成疗法是VEGF靶向疗法。在其他实施方案中，RCC是不可切除的晚期RCC。在其他实施方案中，RCC是转移性RCC。
RCC的治疗可以包括手术以切除部分或全部肾脏(部分肾切除术或肾切除术)。如果癌症仅在肾脏中，手术是最有用的。在转移性疾病的情况下，手术治疗可能是一种选择，这取决于肿瘤的生长阶段和疾病扩散的远近程度。如果手术对患者来说不是一个好的选择，可以使用例如射频消融和冷冻消融等经皮消融治疗。另一种治疗RCC的方法是使用免疫疗法激活患者的免疫***来攻击癌症。另一种方法是使用靶向已知促进肿瘤生长和扩散的生长因子的靶向疗法。这些疗法包括纳武单抗(nivolumab)、阿西替尼、舒尼替尼、贝伐单抗、索拉非尼、帕唑帕尼、干扰素-α、替西罗莫司、卡博替尼、依维莫司和乐伐替尼。
本公开提供联合使用依维莫司和乐伐替尼或其药学上可接受的盐来治疗不同类型的RCC(例如，上文提到的那些)的方法。
乐伐替尼
已经开发了数种激酶抑制剂作为抗肿瘤剂。例如，已知一组对例如血管内皮生长因子受体(VEGFR)等受体酪氨酸激酶具有抑制活性的化合物，其抑制血管生成，并被认为是一类新的抗肿瘤剂。乐伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性。乐伐替尼还抑制其他受体酪氨酸激酶，所述其他受体酪氨酸激酶除了它们的正常细胞功能外，还参与病原性血管生成、肿瘤生长和癌症进展，包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4；在转染期间重排受体(RET)、KIT和血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)。
术语“乐伐替尼”是指4-(3-氯-4(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺。该化合物公开于美国专利号7,253,286的实施例368(参见第270栏)中。美国专利号7,253,286通过引用整体并入本文。术语“药学上可接受的盐”对盐的类型没有特别限制。此类盐的实例包括但不限于无机酸加成盐如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；有机羧酸加成盐如乙酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石酸盐和三氟乙酸盐；有机磺酸加成盐如甲磺酸盐、羟基甲磺酸盐、羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和牛磺酸盐；胺加成盐如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、普鲁卡因盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)甲烷盐和苯乙基苄胺盐；和氨基酸加成盐如精氨酸盐、赖氨酸盐、丝氨酸盐、甘氨酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。在一个实施方案中，药学上可接受的盐是甲磺酸盐(methanesulfonic acid salt)(“甲磺酸盐(mesylate)”)。乐伐替尼的甲磺酸盐形式(即甲磺酸盐)公开于美国专利7,612,208中，其通过引用整体并入本文。乐伐替尼甲磺酸盐的化学名称为4-[3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐，其化学结构提供如下：
乐伐替尼甲磺酸盐也称为LENVIMA(注册商标)。
乐伐替尼甲磺酸盐是白色至淡红黄色的粉末。它微溶于水，几乎不溶于乙醇(脱水)。在25℃下，乐伐替尼甲磺酸盐的解离常数(pKa值)为5.05。分配系数(log P值)为3.30。
依维莫司
依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)(一种丝氨酸-苏氨酸激酶，位于PI3K/AKT途径的下游)的抑制剂。mTOR途径在数种人类癌症中失调。依维莫司与细胞内蛋白质FKBP-12结合，导致与mTOR复合物1(mTORC1)形成抑制性复合物，从而抑制mTOR激酶活性。依维莫司可以降低参与蛋白质合成的S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核起始因子4E结合蛋白(4E-BP1)(mTOR的下游效应子)的活性。S6K1是mTORC1的底物并使***受体的激活域1磷酸化，这导致受体的配体非依赖性激活。此外，依维莫司可抑制缺氧诱导因子(例如，HIF-1)的表达，并降低血管内皮生长因子(VEGF)的表达。体外和/或体内研究中已表明，依维莫司对mTOR的抑制可减少细胞增殖、血管生成和葡萄糖摄取。
依维莫司的化学名称是(1R，9S，12S，15R，16E，18R，19R，21R，23S，24E，26E，28E，30S，32S，35R)-1，18-二羟基-12-{(1R)-2-[(1S，3R，4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19，30-二甲氧基-15，17，21，23，29，35-六甲基-11，36-二氧杂-4-氮杂-三环[30.3.1.04，9]三十六碳-16，24，26，28-四烯-2，3，10，14，20-戊酮。
依维莫司的结构式为：
依维莫司以商品名AFINITOR(注册商标)销售。AFINITOR(注册商标)片剂供于口服给药，含有2.5mg、5mg、7.5mg或10mg依维莫司。该片剂还含有无水乳糖、丁基化羟基甲苯、交聚维酮、羟丙甲纤维素、乳糖一水合物和硬脂酸镁作为非活性成分。
依维莫司尤其适用于治疗用舒尼替尼或索拉非尼治疗失败后的晚期RCC成人。
用于治疗RCC的联合疗法
本公开部分地提供一种用于治疗患有RCC的人受试者的联合疗法。在某些情况下，人受试者在一种先前的抗血管生成疗法之后患有晚期RCC。在一个具体实施方案中，待给予联合疗法的受试者已经接受了至少一种先前的VEGF靶向治疗(例如，舒尼替尼、帕唑帕尼、tivozanib、阿西替尼、索拉非尼或贝伐单抗)。换言之，组合疗法可以用作二线疗法。在某些情况下，对于至少一种先前的VEGF靶向疗法的最佳反应是完全反应。在某些情况下，对于至少一种先前的VEGF靶向疗法的最佳反应是部分反应。在某些情况下，对于至少一种先前的VEGF靶向疗法的最佳反应是病情稳定。在某些情况下，对于至少一种先前的VEGF靶向疗法的最佳反应是病情进展。在某些情况下，受试者已经接受了至少一种先前的VEGF靶向治疗和以下中的一种或多种：先前的检查点抑制剂疗法、先前的干扰素疗法或先前的放射疗法。在某些实施方案中，受试者在一种先前的VEGF靶向治疗之后已有RCC的进展。在一些情况下，受试者在停止先前的VEGF靶向治疗的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月内已有RCC的进展。在一个实施方案中，受试者在停止先前的VEGF靶向治疗的9个月内已有RCC的进展。
联合疗法包括给予患有RCC的人受试者乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司的组合。在某些实施方案中，RCC是晚期RCC(例如，经先前的抗血管生成疗法后的晚期肾细胞癌)。在某些情况下，先前的抗血管生成疗法是VEGF靶向疗法。在其他实施方案中，RCC是不可切除的晚期RCC。在其他实施方案中，RCC是转移性RCC。在某些实施方案中，人受试者中的RCC具有一处转移。在一些实施方案中，人受试者中的RCC具有两处转移。在一些实施方案中，人受试者中的RCC具有三处或更多处转移。在某些情况下，一处或多处转移部位是骨、肝脏、肺或***。在某些实施方案中，受试者属于有利的中度纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)风险组。在某些实施方案中，受试者属于中度MSKCC风险组。在一些实施方案中，受试者属于差的MSKCC风险组。在一些实施方案中，受试者的东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态为零。在其他实施方案中，受试者的ECOG表现状态为1。在某些实施方案中，受试者先前进行过肾切除术。
如描述2期人临床试验结果的实施例1所示，与单独的依维莫司或单独的LENVIMA(注册商标)相比，LENVIMA(注册商标)和依维莫司的组合在无进展生存期(PFS)方面显示出统计学上显著和临床上有意义的改善。此外，用LENVIMA(注册商标)和依维莫司联合治疗后总体存活时间更长。
给药
依维莫司和乐伐替尼或其药学上可接受的盐的联合疗法可以通过健康护理提供者认为有用的任何方式给予有此需要的人受试者。例如，这些化合物中的每一种可以通过口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、***或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)给药，或以适于通过吸入、吹入或透皮贴剂给药的形式给药。每种化合物可以以相同方式或通过不同方法给药。用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉内给药的液体是优选的组合物。
对于口服给药，化合物可以是例如片剂、胶囊、混悬液或液体的形式。药物组合物优选以含有特定量活性成分的剂量单位的形式制备。这种剂量单位的实例是胶囊、片剂、粉末、颗粒或混悬液，具有常规添加剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘合剂如结晶纤维素、纤维素衍生物、***树胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；和润滑剂如滑石或硬脂酸镁。活性成分也可以作为组合物通过注射给药，其中可使用例如盐水、右旋糖或水作为合适的药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，将乐伐替尼甲磺酸盐以胶囊形式给予人受试者。胶囊可以含有例如相当于1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg或20mg乐伐替尼的乐伐替尼甲磺酸盐。在某些情况下，胶囊含有相当于4mg乐伐替尼的乐伐替尼甲磺酸盐。在某些情况下，胶囊含有相当于10mg乐伐替尼的乐伐替尼甲磺酸盐。在一些实施方案中，这些胶囊还含有一种或多种以下非活性成分：碳酸钙、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(H型)和滑石。在一些实施方案中，这些胶囊的壳是羟丙甲纤维素壳并且可以含有以下中的一种或多种：二氧化钛、氧化铁黄和氧化铁红。胶囊上使用的印刷油墨可以含有以下中的一种或多种：虫胶、氧化铁黑、氢氧化钾和丙二醇。
在某些实施方案中，将乐伐替尼甲磺酸盐以18mg的剂量每天一次给予人受试者。可以例如以一粒10mg胶囊和两粒4mg胶囊每天一次口服给予该剂量。在其他实施方案中，将乐伐替尼甲磺酸盐以14mg的剂量每天一次给予人受试者。可以例如以一粒10mg胶囊和一粒4mg胶囊每天一次口服给予该剂量。在一些实施方案中，将乐伐替尼甲磺酸盐以10mg的剂量每天一次给予人受试者。可以例如以一粒10mg胶囊每天一次口服给予该剂量。在一些实施方案中，将乐伐替尼甲磺酸盐以8mg的剂量每天一次给予人受试者。可以例如以两粒4mg胶囊每天一次口服给予该剂量。在一些实施方案中，将乐伐替尼甲磺酸盐以6mg的剂量每天一次给予人受试者。在一些实施方案中，将乐伐替尼甲磺酸盐以4mg的剂量每天一次给予人受试者。可以例如以一粒4mg胶囊每天一次口服给予该剂量。
在一个实施方案中，依维莫司以片剂形式给予人受试者。片剂可以含有例如1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg或10mg的依维莫司。在某些情况下，依维莫司片剂还含有一种或多种非活性成分。例如，依维莫司片剂可以含有以下中的一种或多种作为非活性成分：无水乳糖、丁基化羟基甲苯、交聚维酮、羟丙甲纤维素、乳糖一水合物和硬脂酸镁。在一个实施方案中，依维莫司以口服混悬液形式给予人受试者。口服混悬液可以通过将依维莫司片剂溶解在液体(例如，水)中来制备。用于口服混悬液的依维莫司片剂还含有一种或多种非活性成分。例如，用于口服混悬液的依维莫司片剂还可以含有以下中的一种或多种作为非活性成分：丁基化羟基甲苯、胶体二氧化硅、交聚维酮、羟丙甲纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、甘露醇和微晶纤维素。
在某些实施方案中，依维莫司以5mg的剂量每天一次给予人受试者。可以例如作为一片5mg片剂每天一次口服，两片2.5mg片剂每天一次口服；或5mg片剂的口服混悬液给予该剂量。在一些实施方案中，依维莫司以5mg的剂量每隔一天一次给予人受试者。在一些实施方案中，依维莫司以2.5mg的剂量每天一次给予人受试者。在一些实施方案中，依维莫司以2.5mg的剂量每隔一天一次给予人受试者。在某些情况下，依维莫司因3级毒性停用。
在一些实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)以胶囊形式给药，并且依维莫司以片剂形式给药。在一个实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)以18mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以5mg的剂量每天共同给药一次。在另一个实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐以18mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以5mg的剂量每隔一天共同给药一次。在一个实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐以18mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以2.5mg的剂量每天共同给药一次。在另一个实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐以18mg的剂量每天给药一次，依维莫司以2.5mg的剂量每隔一天共同给药一次。在一个不同的实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)以14mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以5mg的剂量每天共同给药一次。在另一个实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐以14mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以5mg的剂量每隔一天共同给药一次。在另一个实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐以14mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以2.5mg的剂量每天共同给药一次。在另一个实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐以14mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以2.5mg的剂量每隔一天共同给药一次。在不同的实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)以10mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以5mg的剂量每天共同给药一次。在另一个实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐以10mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以5mg的剂量每隔一天共同给药一次。在另一个实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐以10mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以2.5mg的剂量每天共同给药一次。在另一个实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐以10mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以2.5mg的剂量每隔一天共同给药一次。在不同的实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)以8mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以5mg的剂量每天共同给药一次。在一个实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐以8mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以5mg的剂量每隔一天共同给药一次。在另一个实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐以8mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以2.5mg的剂量每天共同给药一次。在另一个实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐以8mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以2.5mg的剂量每隔一天共同给药一次。在不同的实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)以6mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以5mg的剂量每天共同给药一次。在一个实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐以6mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以5mg的剂量每隔一天共同给药一次。在另一个实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐以6mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以2.5mg的剂量每天共同给药一次。在另一个实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐以6mg的剂量每天给药一次，并且依维莫司以2.5mg的剂量每隔一天共同给药一次。
建议受试者在有或没有食物的情况下，每天在约同一时间服用一次乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司。在某些实施方案中，受试者不应服用CYP3A4抑制剂和/或Pgp抑制剂。在某些实施方案中，受试者不应服用草药补充剂和/或食用葡萄柚(grapefruit)和/或饮用葡萄柚汁。
如果患者不能整个吞服乐伐替尼胶囊，患者可以使用杯子，量取约一匙水或苹果汁到玻璃杯中，并将药物胶囊放入液体中，无需破坏或压碎。胶囊应在液体中放置至少10分钟，然后将内容物搅拌至少3分钟。然后患者可以饮用这种混合物。饮用后，患者应用少量额外的水或苹果汁冲洗玻璃杯并吞下液体。
在某些实施方案中，将乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司给予患有RCC的受试者每天一次，持续至少7周、至少14周、至少28周、至少56周、至少84周、至少112周、至少140周、至少168周或至少196周。
控制、减少或预防不良事件的治疗方法
用新疗法治疗受试者的一个主要问题在于一种或多种治疗期间出现的不良事件(TEAE)的发展。治疗期间出现的不良事件是指在治疗开始之前不存在于受试者中的任何不良事件，或已经存在、并且强度或频率在暴露于治疗后恶化的任何不良事件。在某些实施方案中，不良事件是持续且不可忍受的不良事件。
国家癌症研究所(National Cancer Institute)通用不良事件术语标准4.0版(CTCAE，发表日期：2009年5月28日；4.03版：2010年6月14日)(通过引用整体并入本文)是可用于不良事件报告的描述性术语。CTCAE为每个不良事件术语提供分级(严重程度)量表。不良事件(AE)是与医学治疗或程序的施用存在时间上的相关性的任何不利和非预期的体征(包括异常的实验室发现)、症状或疾病，其可能被认为涉及或不涉及医学治疗或程序。AE是用于在医学文献和科学分析中对特定事件进行独特表示的术语。可以对AE进行分级。CTCAE等级是指AE的严重程度。基于该指南，CTCAE显示1至5级，其中对每个AE的严重程度具有独特的临床描述：
1级：轻度；无症状或轻微症状；仅临床或诊断观察；未指示干预。
2级：中度；指示最小、局部或非侵入性干预；与年龄相当的工具性日常生活活动(ADL)受限。[“工具性ADL”是指准备饭菜、购买杂货或衣服、使用电话、管理钱财等。]
3级：严重或医学上显著，但不立即威胁生命；指示住院或延长住院；致残(disabling)；自理ADL受限。[“自理ADL”是指洗澡、穿衣和脱衣、进食、如厕、服用药物、并未卧床不起。]
4级：威胁生命的后果；指示紧急干预。
5级：与AE有关的死亡。
并非所有等级都适用于所有AE。因此，CTCAE中列出了一些等级选择的选项少于五个的AE。
用乐伐替尼或其药学上可接受的盐的组合疗法可导致治疗期间出现的不良事件(参见实施例2)。在某些实施方案中，与乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司的组合疗法相关的不良事件是持久和不可忍受的AE。在某些情况下，持久和不可忍受的AE是2级AE。在其他情况下，持久和不可忍受的AE是3级AE。在某些实施方案中，与乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司的联合疗法相关的不良事件是4级AE。在其他情况下，持久和不可忍受的AE是4级实验室异常。在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗的受试者中观察到的最常见的不良反应按照频率降低的顺序是腹泻、食欲减退、疲劳、呕吐、恶心、高血压、咳嗽和体重减轻。
腹泻是一种以频繁和水样排便为特征的病症，并分级如下：
1级：与基线相比，每天增加＜4次大便；与基线相比，造口排出物略有增加
2级：与基线相比，每天增加4～6次大便；与基线相比，造口术排出物中度增加
3级：与基线相比，每天增加＞＝7次大便；失禁；指示住院；与基线相比，造口排出物严重增加；自理ADL受限
4级：威胁生命的后果；指示紧急干预
5级：死亡
疲劳是一种以全身无力状态、明显无法召集足够的能量来完成日常活动为特征的病症，并分级如下：
1级：疲劳通过休息缓解
2级：休息不能缓解疲劳；工具性ADL受限
3级：休息不能缓解疲劳，自理ADL受限
4级：不适用
5级：不适用
呕吐是一种以胃内容物通过口腔喷射的反射行为为特征的病症，并分级如下：
1级：24小时内发作1至2次(相隔5分钟)
2级：24小时内发作3至5次(相隔5分钟)
3级：24小时内发作＞＝6次(相隔5分钟)；指示管饲、TPN或住院
4级：威胁生命的后果；指示紧急干预
5级：死亡
恶心是一种以反胃感和/或呕吐的冲动为特征的病症，并分级如下：
1级：食欲不振，但饮食习惯没有改变
2级：口服摄入量减少，但没有显著的体重减轻、脱水或营养不良
3级：口服卡路里或液体摄入量不足；指示管饲、TPN或住院
4级：不适用
5级：不适用
高血压是一种以血压病理性增加为特征的病症；反复升高血压超过140/90毫米汞柱，并分级如下：
1级：高血压前期(收缩压120～139毫米汞柱或舒张压80-89毫米汞柱)
2级：1期高血压(收缩压140～159毫米汞柱或舒张压90-99毫米汞柱)；指示医疗干预；反复或持续(＞＝24小时)；有症状的增加＞20毫米汞柱(舒张压)或既往正常范围增加至＞140/90毫米汞柱；指示单药治疗，儿科：反复或持续(＞＝24小时)血压＞正常上限；指示单药治疗
3级：2期高血压(收缩压＞＝160毫米汞柱或舒张压＞＝100毫米汞柱)；指示医疗干预；指示一种以上药物或比以前使用的更强化的治疗，儿科：与成人相同
4级：威胁生命的后果(例如，恶性高血压、一过性或永久性神经功能缺损、高血压危象)；指示紧急干预，儿科：与成人相同
5级：死亡
咳嗽是一种以胸腔突然、经常重复、痉挛性收缩，进而导致肺部空气剧烈释放且通常伴有独特的声音为特征的病症，并分级如下：
1级：轻度症状；指示非处方干预
2级：中度症状，指示医疗干预；工具性ADL受限
3级：严重症状；自理ADL受限
4级：不适用
5级：不适用
食欲减退是一种以食欲不振为特征的病症，并分级如下：
1级：食欲不振，但饮食习惯没有改变
2级：口服摄入量改变，但没有显著的体重减轻或营养不良；指示口服营养补充剂
3级：与显著的体重减轻或营养不良相关(例如，口服卡路里和/或液体摄入不足)；指示管饲或TPN
4级：威胁生命的后果；指示紧急干预
5级：死亡
体重减轻是一项以整体体重减轻为特征的发现；对于儿科，体重增长小于基线增长曲线，并分级如下：
1级：与基线相比，体重减轻5至10％；不指示干预
2级：与基线相比，体重减轻10-＜20％；指示营养支持
3级：与基线相比，体重减轻＞＝20％；指示管饲或TPN
4级：不适用
5级：不适用
LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中最常见的严重不良反应是贫血、脱水、急性肾功能衰竭、腹泻和血小板减少。
贫血是一种以100ml血液中血红蛋白量减少为特征的病症。贫血的体征和症状可能包括皮肤和粘膜苍白、呼吸短促、心悸、软收缩期杂音、嗜睡和易疲劳，并分级如下：
1级：血红蛋白(Hgb)＜LLN-10.0g/dL；＜LLN-6.2mmol/L；＜LLN-100g/L
2级：Hgb＜10.0-8.0g/dL；＜6.2-4.9mmol/L；＜100-80g/L
3级：Hgb＜8.0g/dL；＜4.9mmol/L；＜80g/L；指示输血
4级：威胁生命的后果；指示紧急干预
5级：死亡
脱水是一种以身体水分流失过多为特征的病症。它通常由严重的腹泻、呕吐或发汗引起，并分级如下：
1级：指示经口液体增加；粘膜干燥；皮肤充盈不足
2级：指示静脉输液＜24小时
3级：指示静脉输液或住院
4级：威胁生命的后果；指示紧急干预
5级：死亡
急性肾功能衰竭是一种以肾功能急性丧失为特征的病症，并且传统上分为肾前(肾血流量低)、肾(肾损伤)和肾后原因(输尿管或膀胱流出阻塞)，并分级如下：
1级：肌酐水平增加＞0.3mg/dL；肌酐高于基线的1.5-2.0倍
2级：肌酐高于基线的2-3倍
3级：肌酐＞3×基线或＞4.0mg/dL；指示住院
4级：威胁生命的后果；指示紧急干预
5级：死亡
血小板减少是基于实验室检测结果的发现，其表明血液样本中血小板数量减少，并分级如下：
1级：＜LLN-75,000/mm3；＜LLN-75.0×109/L
2级：＜75,000-50,000/mm3；＜75.0-50.0×109/L
3级：＜50,000-25,000/mm3；＜50.0-25.0×109/L
4级：＜25,000/mm3；＜25.0×109/L
5级：不适用
本公开提供在联合疗法过程中出现一种或多种治疗期间出现的不良事件时针对乐伐替尼或其药学上可接受的盐和/或依维莫司的剂量调整。在某些实施方案中，给予患有RCC的受试者包含剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。在其他实施方案中，给予患有RCC的受试者包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案。在一些情况下，受试者在给予第一剂量方案后可能发展1级或可忍受的2级不良反应。在这种情况下，可继续治疗受试者而第一剂量方案没有任何改变。在包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案的治疗之后或治疗期间，如果人受试者未发展不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常，剂量方案可以增量(例如，包含剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为5mg/天的依维莫司)。
在一些实施方案中，受试者可能在用涉及联合疗法中的一种或两种化合物的第一剂量方案治疗期间发展持续且不可忍受的2级或3级不良反应。在某些情况下，受试者在给予第一剂量方案后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周或20周内发展持续且不可忍受的2级或3级不良反应。在一个实施方案中，受试者在给予第一剂量方案后12周内发展持续且不可忍受的2级或3级不良反应。在另一个实施方案中，受试者在给予第一剂量方案后16周内发展持续且不可忍受的2级或3级不良反应。在某些情况下，AE为腹泻。在其他情况下，AE为呕吐。在其他情况下，AE为恶心。在其他情况下，AE为蛋白尿。在其他情况下，AE为食欲减退。在一些情况下，AE为疲劳。在一些情况下，AE为高血压。在一些情况下，AE为咳嗽。在其他情况下，AE为体重减轻。在某些情况下，2级或3级不良反应是3级高血压、2级高血压、3级心功能不全、2级心功能不全、3级动脉血栓栓塞事件、2级动脉血栓栓塞事件、3级蛋白尿、2级蛋白尿、3级肾功能衰竭或损伤、2级肾功能衰竭或损伤、3级腹泻、2级腹泻、3级胃肠穿孔或瘘管、2级胃肠穿孔或瘘管、3级呕吐、2级呕吐、3级食欲减退、2级食欲减退、3级疲劳、2级疲劳、3级恶心、2级恶心、3级咳嗽、2级咳嗽、3级体重下降、2级体重下降、3级脱水、2级脱水、3级血小板减少、2级血小板减少、3级贫血、2级贫血、3级急性肾功能衰竭、2级急性肾功能衰竭、3级蛋白尿、2级蛋白尿、3级QT/QTc间期延长、2级QT/QTc间期延长、3级可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)、2级RPLS、3级出血事件、2级出血事件、3级甲状腺功能亢进或2级甲状腺功能亢进。在一些情况下，不良事件可以是4级实验室异常(例如，脂肪酶增高、高甘油三酯血症、低磷血症、高胆固醇、低钠血症、低钾血症、高钾血症、低钙血症、高血糖症、天冬氨酸氨基转移酶增高、丙氨酸氨基转移酶增高或碱性磷酸酶增高)。在某些情况下，4级实验室异常是4级天冬氨酸氨基转移酶增高、4级丙氨酸氨基转移酶增高、4级碱性磷酸酶增高、4级高钾血症、4级低钾血症、4级低钠血症、4级低钙血症、4级低磷血症、4级高血糖、4级高甘油三酯血症、4级胆固醇增加、4级脂肪酶增高、4级血红蛋白降低、4级血小板计数降低或4级淋巴细胞计数降低。在某些情况下，受试者发展4级AE。在一些情况下，4级AE是肾功能衰竭或肾功能损伤。在一些情况下，4级AE是肝毒性。
如果受试者在给予第一剂量方案(即，剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为5mg/天的依维莫司)后发展持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常，医疗保健提供者可以终止第一剂量方案并向受试者给予包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。类似地，如果当第一剂量方案包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐时发生这种情况，则医疗保健提供者可以终止第一剂量方案并向受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案。如果医疗保健提供者认为第一剂量方案的联合疗法的不良反应与依维莫司给药无关，则第二剂量方案可以包括剂量为5mg/天的依维莫司(即，剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为5mg/天的依维莫司)。然而，如果医疗保健提供者认为第一剂量方案的乐伐替尼+依维莫司联合疗法的不良反应很可能(probably)或可能(possibly)与依维莫司给药有关，则医疗保健提供者可以减少第二剂量方案中与乐伐替尼或其药学上可接受的盐一同给药的依维莫司的剂量。例如，如果医疗保健提供者认为第一剂量方案的乐伐替尼+依维莫司联合疗法的不良反应很可能或可能与依维莫司给药有关，则第二剂量方案可包括例如剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为5mg/隔天的依维莫司；剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为2.5mg/天的依维莫司；或剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为2.5mg/隔天依维莫司。在某些情况下，在第一剂量方案中断后和在第一剂量方案后观察到的不良反应消退至0～1级或基线(或0～1级或可忍受的2级)后给予第二剂量方案。在某些情况下，在第一剂量方案中断后和在第一剂量方案后观察到的不良反应消退至小于或等于2级后给予第二剂量方案。在一些情况下，仅在持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常的医学管理开始后终止第一剂量方案。在具体的实施方案中，持续且不可忍受的2级或3级不良反应是腹泻、呕吐、恶心或蛋白尿。如果持续且不可忍受的2级或3级不良反应是蛋白尿，在一个实施方案中，在蛋白尿＞＝2克/24小时时，暂停(withhold)乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法，并在蛋白尿＜2克/24小时时，以更低剂量(例如，14mg/天)恢复乐伐替尼或其药学上可接受的盐的治疗；然而，如果受试者发展肾病综合征，则停止(discontinue)乐伐替尼或其药学上可接受的盐的治疗。如果持续且不可忍受的3级不良反应是高血压，在一个实施方案中，向受试者提供抗高血压疗法，并在高血压控制在小于或等于2级时，以更低剂量(例如，14mg/天)恢复乐伐替尼或其药学上可接受的盐的治疗；然而，对于威胁生命的高血压，停止乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法。如果持续且不可忍受的3级不良反应是心脏功能障碍或出血，在一个实施方案中，暂停乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法直到改善至0级或1级或基线(或0～1级或可忍受的2级)，然后以更低剂量(例如，14mg/天)向受试者给予乐伐替尼或其药学上可接受的盐；然而，如果心脏功能障碍或出血严重和/或持续，则停止乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法。如果不良反应是动脉血栓形成事件，则停止乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法。如果受试者发展3级或4级肾功能衰竭/损伤或肝毒性，在一个实施方案中，暂停乐伐替尼或其药学上可接受的盐的治疗直到不良反应消退至0至1级或基线(或0～1级或可忍受的2级)并以更低剂量(例如，14mg/天)恢复；然而，如果肾功能衰竭/损伤或肝毒性严重(例如，肝功能衰竭)和/或持续，则停止乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法。如果不良反应是胃肠穿孔或威胁生命的瘘管形成，则停止乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法。如果不良反应是3级或更高的QT间期延长，则停止乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法，并在QT延长消退至0或1级或基线(或0～1级或可忍受的2级)时，可以更低剂量(例如，14mg/天)恢复该疗法。如果不良反应是RPLS，则停止乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法，直到不良反应完全消退；消退后，可以更低剂量(例如，14mg/天)恢复乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法，或者如果神经***症状严重和/或持续则停止。
在一些情况下，即使在给予第二剂量方案后，受试者也可能发展不良反应。在某些情况下，受试者在给予第二剂量方案后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周内发展持续且不可忍受的2级或3级不良反应。第二剂量方案后的不良反应可以与第一剂量方案后的不良反应相同或不同。第二剂量方案后的不良反应可能是持续且不可忍受的2级或3级不良反应。在某些情况下，AE为腹泻。在其他情况下，AE为呕吐。在其他情况下，AE为恶心。在其他情况下，AE为蛋白尿。在其他情况下，AE为食欲减退。在一些情况下，AE为疲劳。在一些情况下，AE为高血压。在一些情况下，AE为咳嗽。在其他情况下，AE为体重减轻。在一些实施方案中，不良事件可以是4级实验室异常(例如，脂肪酶增高、高甘油三酯血症、低磷血症、高胆固醇、低钠血症、低钾血症、高钾血症、低钙血症、高血糖症、天冬氨酸氨基转移酶增高、丙氨酸氨基转移酶增高或碱性磷酸酶增高)。在某些情况下，受试者发展4级AE。在一些情况下，4级AE是肾功能衰竭或肾功能损伤。在一些情况下，4级AE是肝毒性。如果受试者在给予第二剂量方案(例如，剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为5mg/天的依维莫司)后发展持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常，则医疗保健提供者可以终止第二剂量方案并向受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。类似地，如果当第二剂量方案包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐时发生这种情况，则医疗保健提供者可以终止第二剂量方案并向受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案。如果医疗保健提供者认为第二剂量方案的不良反应与依维莫司给药无关，则第三剂量方案可包括剂量为5mg/天的依维莫司(即，剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为5mg/天的依维莫司)。然而，如果医疗保健提供者认为第二剂量方案的乐伐替尼+依维莫司联合疗法的不良反应很可能或可能与依维莫司给药有关，则医疗保健提供者可以减少第三剂量方案中与乐伐替尼或其药学上可接受的盐一同给予的依维莫司的剂量。例如，如果医疗保健提供者认为第二剂量方案的不良反应很可能或可能与依维莫司给药有关，则第三剂量方案可包含例如剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为5mg/隔天的依维莫司；剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为2.5mg/天的依维莫司；或剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为2.5mg/隔天的依维莫司。在某些情况下，在第二剂量方案终止后和在第二剂量方案后观察到的不良反应消退至0～1级或基线(或0～1级或可忍受的2级)后给予第三剂量方案。在一些情况下，仅在持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常的医学管理开始后终止第二剂量方案。在具体的实施方案中，持续且不可忍受的2级或3级不良反应是腹泻、呕吐、恶心或蛋白尿。
在某些实施方案中，即使在给予第三剂量方案后，受试者也可能发展不良反应。在某些情况下，受试者在给予第三剂量方案后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周内发展持续且不可忍受的2级或3级不良反应。第三剂量方案后的不良反应可以与第二和/或第一剂量方案后的不良反应相同或不同。第三剂量方案后的不良反应可能是持续且不可忍受的2级或3级不良反应。在某些情况下，AE为腹泻。在其他情况下，AE为呕吐。在其他情况下，AE为恶心。在其他情况下，AE为蛋白尿。在其他情况下，AE为食欲减退。在一些情况下，AE为疲劳。在一些情况下，AE为高血压。在一些情况下，AE为咳嗽。在其他情况下，AE为体重减轻。在一些实施方案中，不良事件可以是4级实验室异常(例如，脂肪酶增高、高甘油三酯血症、低磷血症、高胆固醇、低钠血症、低钾血症、高钾血症、低钙血症、高血糖症、天冬氨酸氨基转移酶增高、丙氨酸氨基转移酶增高或碱性磷酸酶增高)。在某些情况下，受试者发展4级AE。在一些情况下，4级AE为肾功能衰竭或肾功能损伤。在一些情况下，4级AE为肝毒性。如果受试者在给予第三剂量方案(例如，剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为5mg/天的依维莫司)后发展持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常，则医疗保健提供者可以终止第三剂量方案并向受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。类似地，如果当第三剂量方案包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐时发生这种情况，则医疗保健提供者可以终止第三剂量方案并向受试者给予包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。如果医疗保健提供者认为第三剂量方案的不良反应与依维莫司给药无关，则第四剂量方案可包括剂量为5mg/天的依维莫司(即，剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为5mg/天的依维莫司)。然而，如果医疗保健提供者认为乐伐替尼+依维莫司组合疗法的不良反应很可能或可能与依维莫司给药有关，则医疗保健提供者可以减少第四剂量方案中与8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐一起给予的依维莫司的剂量。例如，如果医疗保健提供者认为第三剂量方案的不良反应很可能或可能与依维莫司给药有关，则第四剂量方案可包含例如剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为5mg/隔天的依维莫司；剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为2.5mg/天的依维莫司；或剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为2.5mg/隔天的依维莫司。在某些情况下，在第三剂量方案中断后和在第三剂量方案后观察到的不良反应消退至0～1级或基线(或0～1级或可忍受的2级)后给予第四剂量方案。在一些情况下，仅在持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常的医学管理开始后终止第三剂量方案。在具体的实施方案中，持续且不可忍受的2级或3级不良反应是腹泻、呕吐、恶心或蛋白尿。
在一些情况下，患有RCC的受试者可能患有严重的肾损伤(通过Cockcroft-Gault方程算出的肌酐清除率[CLcr]小于30mL/分钟)或严重的肝损伤(Child-Pugh C)。对于此类受试者，第一剂量方案可包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为2.5mg/天的依维莫司。如果受试者在用第一剂量方案治疗的过程中发展不良反应，则可以终止给予第一剂量方案并给予较低剂量方案。例如，可以给予受试者包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐(和任选剂量为2.5mg/天的依维莫司或剂量为2.5mg/隔天的依维莫司)的第二剂量方案。如果受试者在用第二剂量方案治疗的过程中发展不良反应，则可以终止给予第二剂量方案并给予较低剂量方案。例如，可以给予受试者包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐(和任选剂量为2.5mg/天的依维莫司或剂量为2.5mg/隔天的依维莫司)的第三剂量方案。如果受试者在用第三剂量方案治疗的过程中发展不良反应，则可以终止给予第三剂量方案并给予较低剂量方案。例如，可以给予受试者包含剂量为6mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐(和任选剂量为2.5mg/天的依维莫司或剂量为2.5mg/隔天的依维莫司)的第四剂量方案。
在用于治疗患有RCC并且还患有严重肾损伤或严重肝损伤的受试者的某些实施方案中，第一剂量方案包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和剂量为2.5mg/天的依维莫司。如果受试者在用第一剂量方案治疗的过程中发展不良反应，则可以终止给予第一剂量方案并给予更低剂量的方案。例如，可以给予受试者包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐(和任选的剂量为2.5mg/天的依维莫司或剂量为2.5mg/隔天的依维莫司)的第二剂量方案。如果受试者在用第二剂量方案治疗的过程中发展不良反应，则可以终止给予第二剂量方案并给予更低剂量的方案。例如，可以给予受试者包含剂量为6mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐(和任选的剂量为2.5mg/天的依维莫司或剂量为2.5mg/隔天的依维莫司)的第三剂量方案。如果受试者在用第三剂量方案治疗的过程中发展不良反应，则可以终止给予第三剂量方案并给予更低剂量的方案。例如，可以给予受试者包含剂量为5mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐(和任选的剂量为2.5mg/天的依维莫司或剂量为2.5mg/隔天的依维莫司)的第四剂量方案。在某些情况下，如果观察到3级毒性，则可以终止给予依维莫司。
以下是实践本发明的实施例。它们不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1：乐伐替尼疗法的安全性和有效性的测定
进行一项多中心、随机、开放标签试验，以确定在患有无法切除的晚期或转移性肾细胞癌(RCC)的受试者中单独或与依维莫司组合给予的乐伐替尼的安全性和有效性。该试验由1b期剂量探索和2期部分组成。2期部分共招募153例经先前的VEGF靶向治疗之后患有不可切除的晚期或转移性RCC的患者。尤其要求患者具有下述条件：组织学确认为主要的透明细胞RCC；以实体肿瘤反应评估标准1.1版(RECIST)为依据的病情进展的影像学证据；一项先前的VEGF靶向疗法；东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态为0或1。
患者被随机分配到3组中的一组：(i)LENVIMA(注册商标)(乐伐替尼甲磺酸盐)18mg+依维莫司5mg、(ii)LENVIMA(注册商标)24mg或(iii)依维莫司10mg，使用1∶1∶1的比例。患者按血红蛋白水平(男性＜＝13g/dL与＞13g/dL，女性＜＝11.5g/dL与＞11.5g/dL)和经校正的血清钙(＞＝10mg/dL与＜10mg/dL)进行分层(stratify)。
基于研究者评估的肿瘤反应的主要疗效结果测量是LENVIMA(注册商标)+依维莫司组与依维莫司组以及LENVIMA(注册商标)组与依维莫司组的无进展生存期(PFS)。其他疗效结果测量包括研究者评估的总体存活时间(OS)和客观反应率(ORR)。
随机分配的153例患者中，73％为男性，中位年龄为61岁，36％大于65岁，并且97％为白人。95％的患者存在转移，并且5％的患者存在不可切除的晚期疾病。所有患者均具有东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态(PS)为0(55％)或1(45％)的基线，在3个治疗组中具有相似的分布。在LENVIMA(注册商标)+依维莫司组中在39％的患者中观察到纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)风险差，LENVIMA(注册商标)组为44％，并且依维莫司组为38％。在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中从诊断到首次给药的中位时间为32个月，LENVIMA(注册商标)组为33个月，并且依维莫司组为26个月。
根据RECIST评价肿瘤评估。与依维莫司组相比，LENVIMA(注册商标)+依维莫司组在PFS方面显示出统计学上显著且临床上有意义的改善(参见，表1和图1)。与依维莫司组相比，LENVIMA组在PFS方面也显示出改善(参见表1和图1)。LENVIMA+依维莫司组的总体存活时间更长；该趋势在更新的OS分析的截止范围内得以保持(参见，表1和图2和3)。
[表1]
表1：肾细胞癌的疗效结果(研究者评估)
LENVIMA(注册商标)+依维莫司对PFS和总体反应率(ORR)的治疗效果也得到了对扫描的回顾性独立盲评的支持。与依维莫司组相比，LENVIMA(注册商标)+依维莫司组在PFS(风险比[HR]＝0.50，[95％CI：0.26，0.79]，P＝0.003)方面显示出统计学上显著且临床上有意义的改善。ORR的结果与研究者的评估结果一致，LENVIMA(注册商标)+依维莫司组为35.3％，其中1例完全反应，17例部分反应；依维莫司组中没有受试者有客观反应(P值＜0.0001)，有利于LENVIMA(注册商标)+依维莫司组。
实施例2：用于RCC的乐伐替尼疗法的试验中的不良反应
下面描述的安全性数据来源于实施例1中描述的试验，该试验将患有无法切除的晚期或转移性肾细胞癌(RCC)的患者随机(1∶1∶1)分配至LENVIMA(注册商标)18mg+依维莫司5mg(n＝51)、LENVIMA(注册商标)24mg(n＝52)或依维莫司10mg(n＝50)，每天一次。LENVIMA(注册商标)+依维莫司的中位治疗持续时间为7.6个月，LENVIMA(注册商标)为7.4个月，并且依维莫司为4.1个月。在该试验中接受LENVIMA(注册商标)+依维莫司的51例患者中，中位年龄为61岁，69％为男性，并且98％为白人。
在该试验中，在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中观察到的最常见的不良反应(大于或等于30％)按照频率降低的顺序是腹泻、食欲减退、疲劳、呕吐、恶心、高血压、咳嗽和体重减轻。最常见的严重不良反应(至少5％)为贫血4例(8％)、脱水4例(8％)、急性肾功能衰竭3例(6％)、腹泻3例(6％)和血小板减少3例(6％)。
不良反应导致在88％的接受LENVIMA(注册商标)+依维莫司的患者中剂量减少或中断，在接受LENVIMA(注册商标)的患者中为79％，并且在接受依维莫司的患者中为54％。在由于不良事件而减少或中断剂量的44例LENVIMA(注册商标)+依维莫司组合疗法的患者中，他们中的大多数(31)不必因该不良事件而完全停止。因不良反应，在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中有13例(26％)患者停止治疗，在LENVIMA(注册商标)治疗组中有16例(31％)患者停止治疗，并且在依维莫司治疗组中有6例(12％)患者停止治疗。导致LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中剂量减少的最常见的不良反应(至少5％)是腹泻12例(24％)、呕吐4例(8％)、恶心3例(6％)和蛋白尿3例(6％)。表2显示了试验中以至少为10％的频率经历不良反应的患者的百分比。
[表2]
表2：所有等级的频率大于10％或3和4级的频率大于3％的不良反应
[表3]
表2(续)：所有等级的频率大于10％或3和4级的频率大于3％的不良反应
a包括腹部不适、腹痛、下腹痛、上腹痛、腹部压痛、上腹部不适和胃肠疼痛
包括口疮性口炎、口腔炎、舌炎、口腔溃疡和粘膜炎症
包括口腔痛、舌痛和口咽痛
包括虚弱、疲劳和不适
包括牙龈炎、口腔感染、腮腺炎、冠周炎、牙周炎、唾液腺炎、牙脓肿和牙齿感染
包括肌肉骨骼痛、背痛、四肢痛、关节痛和肌痛
包括肾前性功能衰竭、肾功能衰竭、急性肾功能衰竭和肾小管坏死
包括呼吸困难、劳力性呼吸困难
包括黄斑疹、斑丘疹(maculo-papular rash)、全身皮疹和皮疹
包括高血压、高血压危象、舒张压升高和血压升高
对于上面提到的一些不利事件将在下面提出处理它们的建议。
高血压
在实施例1所述的试验中，在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中43％的患者报告高血压(3级或4级高血压的发生率为14％)，在LENVIMA(注册商标)治疗组中为48％的患者(3级或4级高血压的发生率为17％)，并且在依维莫司治疗组中为10％的患者(3级或4级高血压的发生率为2％)。
鉴于这些发现，在用LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗患者之前控制血压将是有益的。在用LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗期间，通常应在1周后监测患者的血压，然后在前2个月每2周监测一次，然后至少每月监测一次。尽管采用了最佳的抗高血压疗法，仍建议对于3级高血压暂停LENVIMA(注册商标)；并在高血压控制在2级以下时以减少的剂量进行恢复。此外，对于威胁生命的高血压应停止LENVIMA(注册商标)。还应考虑依维莫司剂量中断或每隔一天给药直到毒性消退。
医疗保健提供者应提示接受LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗的患者定期接受血压监测，并且如果其血压升高，应联系其医疗保健提供者。
心脏功能障碍
在实施例1所述的试验中，在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中4％的患者(2％为3级)报告射血分数减少和心力衰竭，在LENVIMA(注册商标)治疗组中为8％的患者(2％为3级)，并且在依维莫司治疗组中为4％的患者(2％为3级)。
鉴于这些发现，监测患者的心脏代偿失调的临床症状或体征将是有益的。也建议对于发展3级心脏功能障碍者暂停LENVIMA(注册商标)直到改善至0或1级或基线。然后可以根据心脏功能障碍的严重程度和持续性，以减少的剂量恢复或停止LENVIMA(注册商标)。对于4级心脏功能障碍，应停止LENVIMA(注册商标)。还应考虑依维莫司剂量中断或每隔一天给药直到毒性消退。
医疗保健提供者应提示接受LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗的患者，LENVIMA(注册商标)可能引起心脏功能障碍，如果他们经历如呼吸急促或脚踝肿胀等任何心脏功能障碍的临床症状，应立即联系其医疗保健提供者。
动脉血栓栓塞事件
在上述试验中，在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中未观察到动脉血栓栓塞事件。LENVIMA(注册商标)治疗组中8％的患者(8％为3级或更高)和依维莫司治疗组中6％的患者(4％为3级或更高)报告动脉血栓栓塞事件。
LENVIMA(注册商标)应在动脉血栓形成事件后停止。
医疗保健提供者应提示接受LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗的患者，就新发胸痛或与心肌梗塞或中风一致的急性神经***症状进行即时医疗护理。
肝毒性
在上述RCC试验中，LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中4％的患者、LENVIMA(注册商标)治疗组中4％的患者和依维莫司治疗组中2％的患者经历3级或更高的丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高。LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中4％的患者、LENVIMA(注册商标)治疗组中4％的患者经历3级或更高的天冬氨酸氨基转移酶(AST)增高，且依维莫司治疗组中没有患者经历所述增加高。
建议在开始LENVIMA(注册商标)之前监测肝功能，然后在治疗期间的前2个月每2周监测一次，然后至少每月监测一次。对于发展3级或更高级肝损害者应暂停LENVIMA(注册商标)直到消退至0或1级或基线。然后可以根据肝毒性的严重程度和持续性，以减少的剂量恢复或停止LENVIMA(注册商标)。对于肝功能衰竭应停止LENVIMA(注册商标)。
医疗保健提供者应提示接受LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗的患者进行实验室检查以监测肝功能并报告任何表明肝毒性或肝衰竭的新症状。
蛋白尿
在该RCC试验中，在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中24％的患者(4％为3级或更高)报告蛋白尿，在LENVIMA(注册商标)治疗组中为31％的患者(19％为3级或更高)，并且在依维莫司治疗组中为14％的患者(2％为3级或更高)。
建议医疗保健提供者在开始治疗前和整个治疗期间定期监测蛋白尿。如果检测到尿液试纸(urine dipstick)蛋白尿大于或等于2+，医疗保健提供者应该获得24小时尿蛋白。对于＞＝2克蛋白尿/24小时应暂停LENVIMA(注册商标)，在蛋白尿＜2克/24小时时，可以以减少的剂量恢复LENVIMA(注册商标)治疗。对于肾病综合征应停止LENVIMA(注册商标)。
医疗保健提供者应提示接受LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗的患者进行定期实验室检查以监测肾功能和尿液中的蛋白质。
肾功能衰竭和损伤/腹泻
在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中18％报告肾损害事件，在LENVIMA(注册商标)治疗组中为15％，并且在依维莫司治疗组中为12％。在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中3级或更高的肾功能衰竭或损伤的发生率为8％，在LENVIMA(注册商标)治疗组中为6％，并且在依维莫司治疗组中为2％。在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中22％的患者报告3级或更高的腹泻，在LENVIMA(注册商标)治疗组中为12％的患者，并且在依维莫司治疗组中为2％的患者。
在LENVIMA(注册商标)治疗患者中严重肾功能损伤的主要危险因素是腹泻和呕吐导致的脱水/血容量不足。腹泻和任何其他胃肠道症状的积极管理应开始于1级事件。
建议医疗保健提供者在发展3或4级肾功能衰竭/损伤时暂停LENVIMA(注册商标)，直到其消退至0或1级或基线。然后可以根据肾功能损伤的严重程度和持续性，以减少的剂量恢复或停止LENVIMA(注册商标)。
医疗保健提供者应提示接受LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗的患者进行定期实验室检查以监测肾功能和尿液中的蛋白质。
胃肠穿孔和瘘管形成
在RCC试验中，在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中2％的患者报告胃肠穿孔或瘘管的事件，在LENVIMA(注册商标)治疗组中为6％，并且在依维莫司治疗组中没有患者。
建议医疗保健提供者在发展胃肠穿孔或威胁生命的瘘管的患者中停止LENVIMA(注册商标)。
医疗保健提供者应提示接受LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗的患者，LENVIMA(注册商标)可增加胃肠穿孔或瘘管的风险，并就严重腹痛寻求即时医疗救治。
QT间期延长
在上述试验中，在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组和LENVIMA(注册商标)治疗组中6％的患者报告QT/QTc间期延长。两组均未报告3级或更高的事件。在依维莫司治疗组中未报告发生QT/QTc间期延长。
鉴于上述发现，建议医疗保健提供者监测先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、缓慢性心律失常的患者或正在服用已知延长QT间期的药物(包括Ia和III类抗心律失常药)的那些患者的心电图。此外，建议医疗保健提供者监测并纠正所有患者的电解质异常。应在发展3级或更高的QT间期延长时暂停LENVIMA(注册商标)。当QT延长消退至0或1级或基线时，可以以减少的剂量恢复LENVIMA(注册商标)给药。
低钙血症
在RCC试验中，在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中6％的患者经历了3级或更高的低钙血症，在LENVIMA(注册商标)治疗组中没有患者经历，在依维莫司治疗组中为2％的患者。
因此，建议至少每月监测患者的血钙水平，并在LENVIMA(注册商标)治疗期间必要时补充钙。根据严重程度、ECG变化的存在和低钙血症的持续性，必要时可中断和调节LENVIMA(注册商标)给药。
可逆性后部白质脑病综合征
在RCC试验中，103例接受LENVIMA(注册商标)+依维莫司或LENVIMA(注册商标)单药治疗的患者中有一例经历可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)。
谨慎的做法是用MRI确认RPLS的诊断，并因诊断为RPLS的诊断而暂停用LENVIMA(注册商标)治疗直到RPLS完全消退。消退后，可以根据神经***症状的严重程度和持续性，以减少的剂量恢复或停止给予LENVIMA(注册商标)。
出血事件
在RCC试验中，在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中33％的患者发生出血事件(8％为3级或更高)，最常报告的出血事件为鼻出血(18％，仅1级)。在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中4％的患者因发生出血事件而停止治疗。在LENVIMA(注册商标)治疗组中，29％的患者发生出血事件(2％为3级或更高)，最常报告的出血事件为鼻出血(8％，仅1级)。在LENVIMA(注册商标)治疗组中2％的患者因发生出血事件而停止。在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中有一例致命性脑出血，在LENVIMA(注册商标)治疗组中有一例致命性颅内出血。在依维莫司治疗组中，28％的患者发生出血事件(2％为3级或更高)，最常报告的出血事件为鼻出血(20％为1级，4％仅2级)。在依维莫司治疗组中没有由于出血事件导致的停止。
医疗保健提供者应考虑对于发展3级出血者暂停LENVIMA(注册商标)直到消退至0至1级。可以根据出血的严重程度和持续性，以减少的剂量恢复或停止LENVIMA(注册商标)治疗。应在经历4级出血的患者中停止LENVIMA(注册商标)治疗。
医疗保健提供者应提示接受LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗的患者LENVIMA(注册商标)可增加出血风险，并在流血(bleeding)或严重流血症状时联系其医疗保健提供者。
促甲状腺激素抑制的损害/甲状腺功能障碍
在RCC试验中，在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中24％的患者发生甲状腺功能减退症，在LENVIMA(注册商标)治疗组中为37％的患者，并且在依维莫司治疗组中为2％的患者。在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中所有甲状腺功能减退症事件均为1或2级。
在LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗组中75％的患者未接受外源性甲状腺替代治疗，其中71％的患者具有正常的基线TSH水平。在基线TSH正常的患者中，63％的LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗的患者在基线后观察到TSH水平升高，相比之下，接受单独的依维莫司患者则没有观察到所述升高。
应在开始LENVIMA治疗之前和整个治疗过程中定期监测甲状腺功能。甲状腺功能减退症应根据标准医疗实践进行治疗，以维持甲状腺功能正常状态。
胚胎-胎儿(Embryofetal)毒性
基于其作用机制和动物生殖研究数据，当给予孕妇时，LENVIMA(注册商标)可能引起胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官发生期间以低于推荐的人剂量的剂量口服给予乐伐替尼导致大鼠和兔子的胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。
因此，医疗保健提供者必须提示孕妇胎儿的潜在风险。此外，在具有生殖潜力的女性的情况下，医疗保健提供者应提示患者在用LENVIMA(注册商标)治疗期间以及治疗结束后至少2周内采用有效的避孕措施。
医疗保健提供者应提示接受LENVIMA(注册商标)+依维莫司治疗的患者告知其医疗保健提供者已知或疑似怀孕。
表3提供实施例1中描述的RCC试验的患者中观察到的实验室异常的总结。
[表4]
表3：+依维莫司治疗的患者的3或4级事件至少大于或等于3％的实验室异常ab
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时申请第62/322,916号和日本专利申请第JP2016-081787号(均于2016年4月15日提交)的优先权，两者的内容均以引用的方式整体并入本文。
其他实施方案
虽然已经结合发明详述描述了本发明，但前面的描述旨在说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在权利要求的范围内。

Claims (69)

1.一种治疗肾细胞癌的方法，所述方法包括：向患有肾细胞癌的人受试者给予包含(i)剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案，
其中，人受试者在用第一剂量方案治疗期间发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常，
并且该方法还包括：
(a)在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案，其中，人受试者在用第二剂量方案治疗期间发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常；
(b)在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案，其中，人受试者在用第三剂量方案治疗期间发展出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常；和
(c)在出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第三剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。
2.权利要求1的方法，其中：
第二剂量方案直到第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或基线时才开始；
第三剂量方案直到第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或基线时才开始；并且
第四剂量方案直到第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或基线时才开始。
3.权利要求1的方法，其中在终止给予在所述不良反应或实验室异常发作时给予的剂量方案之前，开始对第一、第二和第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常中的每一者进行医学管理。
4.权利要求2的方法，其中在开始给予在所述不良反应或实验室异常消退至0～1级或基线后进行的剂量方案之前，开始对第一、第二和第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常中的每一者进行医学管理。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常与第二和/或第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常是相同的。
6.权利要求1至4中任一项的方法，其中第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常与第二和/或第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常不同。
7.权利要求1至6中任一项的方法，其中2级或3级不良反应选自由以下组成的组：3级高血压、2级高血压、3级心功能不全、2级心功能不全、3级动脉血栓栓塞事件、2级动脉血栓栓塞事件、3级蛋白尿、2级蛋白尿、3级肾功能衰竭或损伤、2级肾功能衰竭或损伤、3级腹泻、2级腹泻、3级胃肠穿孔或瘘管、2级胃肠穿孔或瘘管、3级呕吐、2级呕吐、3级食欲减退、2级食欲减退、3级疲劳、2级疲劳、3级恶心、2级恶心、3级咳嗽、2级咳嗽、3级体重下降、2级体重下降、3级脱水、2级脱水、3级血小板减少、2级血小板减少、3级贫血、2级贫血、3级急性肾功能衰竭、2级急性肾功能衰竭、3级QT/QTc间期延长、2级QT/QTc间期延长、3级可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)、2级RPLS、3级出血事件、2级出血事件、3级甲状腺功能亢进和2级甲状腺功能亢进。
8.权利要求7的方法，其中2级或3级不良反应选自由以下组成的组：3级腹泻、2级腹泻、3级呕吐、2级呕吐、3级恶心、2级恶心、3级蛋白尿和2级蛋白尿。
9.权利要求1至8中任一项的方法，其中4级实验室异常选自由以下组成的组：4级天冬氨酸氨基转移酶增高、4级丙氨酸氨基转移酶增高、4级碱性磷酸酶增高、4级高钾血症、4级低钾血症、4级低钠血症、4级低钙血症、4级低磷血症、4级高血糖、4级高甘油三酯血症、4级胆固醇增高、4级脂肪酶增高、4级血红蛋白降低、4级血小板计数降低和4级淋巴细胞计数降低。
10.权利要求1至9中任一项的方法，其中第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者直到与给予依维莫司相关的不良反应或毒性消退时才开始。
11.权利要求1至10中任一项的方法，其中第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者包含剂量为5mg/天的依维莫司。
12.权利要求1至10中任一项的方法，其中第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者包含剂量为5mg/隔天的依维莫司。
13.权利要求1至12中任一项的方法，其中将乐伐替尼或其药学上可接受的盐配制成胶囊。
14.权利要求1至13中任一项的方法，其中将依维莫司配制成片剂。
15.权利要求1至14中任一项的方法，其中将乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司口服给予人受试者。
16.权利要求1至15中任一项的方法，其中人受试者已经接受了先前的血管内皮生长因子(VEGF)靶向疗法。
17.权利要求1至16中任一项的方法，其中乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司每天给药一次。
18.权利要求1至16中任一项的方法，其中乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司每天给药一次，持续至少28周、至少56周、至少84周、至少112周、至少140周或至少168周。
19.权利要求1至18中任一项的方法，其中肾细胞癌是不可切除的晚期肾细胞癌。
20.权利要求1至18中任一项的方法，其中肾细胞癌是转移性肾细胞癌。
21.权利要求1至18中任一项的方法，其中肾细胞癌是晚期肾细胞癌。
22.权利要求1至21中任一项的方法，其中乐伐替尼或其药学上可接受的盐是乐伐替尼甲磺酸盐。
23.权利要求1至22中任一项的方法，其中人受试者具有差的MSKCC风险评分。
24.一种治疗肾细胞癌的方法，该方法包括向患有肾细胞癌和严重肾损伤或严重肝损伤的人受试者给予包含(i)剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为2.5mg/天的依维莫司的第一剂量方案，
其中，人受试者在用第一剂量方案治疗期间发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常，
并且，该方法还包括：
(a)在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案，其中人受试者在用第二剂量方案治疗期间发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常；
(b)在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案，其中人受试者在用第三剂量方案治疗期间发展出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常；和
(c)在出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第三剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为6mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。
25.权利要求24的方法，其中人受试者患有严重的肾损伤并且具有通过Cockroft-Gault方程算出的小于30mL/分钟的肌酐清除率[CLcr]。
26.权利要求24的方法，其中人受试者患有严重的肝损伤并且患有划分为Child-PughC级的肝脏疾病。
27.权利要求24至26中任一项的方法，其中第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者包含剂量为2.5mg/天的依维莫司。
28.权利要求24至26中任一项的方法，其中第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者包含剂量为2.5mg/隔天的依维莫司。
29.一种治疗肾细胞癌的方法，该方法包括向患有肾细胞癌的人受试者给予包含(i)剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案，
其中，人受试者在用第一剂量方案治疗期间发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常，并且该方法还包括：
(a)在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第二剂量方案，其中人受试者在用第二剂量方案治疗期间发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常；
(b)在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案，其中人受试者在用第三剂量方案治疗期间发展出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常；和
(c)在出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第三剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为4mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案。
30.权利要求29的方法，其中：
第二剂量方案直到第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或基线时才开始；
第三剂量方案直到第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或基线时才开始；并且
第四剂量方案直到第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或基线时才开始。
31.权利要求29的方法，其中：
第二剂量方案直到第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或可忍受的2级时才开始；
第三剂量方案直到第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或可忍受的2级时才开始；并且
第四剂量方案直到第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或可忍受的2级时才开始。
32.权利要求29的方法，其中在终止给予在所述不良反应或实验室异常发作时给予的剂量方案之前，开始对第一、第二和第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常中的每一者进行医学管理。
33.权利要求30的方法，其中在开始给予在所述不良反应或实验室异常消退至0～1级或基线后进行的剂量方案之前，开始对第一、第二和第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常中的每一者进行医学管理。
34.权利要求29至33中任一项的方法，其中第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常与第二和/或第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常相同。
35.权利要求29至33中任一项的方法，其中第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常与第二和/或第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常不同。
36.权利要求29至35中任一项的方法，其中2级或3级不良反应选自由以下组成的组：3级高血压、2级高血压、3级心功能不全、2级心功能不全、3级动脉血栓栓塞事件、2级动脉血栓栓塞事件、3级蛋白尿、2级蛋白尿、3级肾功能衰竭或损伤、2级肾功能衰竭或损伤、3级腹泻、2级腹泻、3级胃肠穿孔或瘘管、2级胃肠穿孔或瘘管、3级呕吐、2级呕吐、3级食欲减退、2级食欲减退、3级疲劳、2级疲劳、3级恶心、2级恶心、3级咳嗽、2级咳嗽、3级体重下降、2级体重下降、3级脱水、2级脱水、3级血小板减少、2级血小板减少、3级贫血、2级贫血、3级急性肾功能衰竭、2级急性肾功能衰竭、3级QT/QTc间期延长、2级QT/QTc间期延长、3级可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)、2级RPLS、3级出血事件、2级出血事件、3级甲状腺功能亢进和2级甲状腺功能亢进。
37.权利要求36的方法，其中2级或3级不良反应选自由以下组成的组：3级腹泻、2级腹泻、3级呕吐、2级呕吐、3级恶心、2级恶心、3级蛋白尿和2级蛋白尿。
38.权利要求29至37中任一项的方法，其中4级实验室异常选自由以下组成的组：4级天冬氨酸氨基转移酶增高、4级丙氨酸氨基转移酶增高、4级碱性磷酸酶增高、4级高钾血症、4级低钾血症、4级低钠血症、4级低钙血症、4级低磷血症、4级高血糖、4级高甘油三酯血症、4级胆固醇增高、4级脂肪酶增高、4级血红蛋白降低、4级血小板计数降低和4级淋巴细胞计数降低。
39.权利要求29至38中任一项的方法，其中第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者直到与给予依维莫司相关的不良反应或毒性消退时才开始。
40.权利要求29至39中任一项的方法，其中第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者包含剂量为5mg/天的依维莫司。
41.权利要求29至39中任一项的方法，其中第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者包含剂量为5mg/隔天的依维莫司。
42.权利要求29至39中任一项的方法，其中第二剂量方案包含剂量为5mg/天的依维莫司，第三剂量方案包含剂量为5mg/隔天的依维莫司，并且第四剂量方案不包含依维莫司或包含剂量为5mg/隔天的依维莫司。
43.一种治疗肾细胞癌的方法，该方法包括：
向患有肾细胞癌的人受试者给予包含(i)剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第一剂量方案，其中人受试者在用第一剂量方案治疗期间没有发展出不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常；和
在治疗期后终止给予第一剂量方案，并向所述人受试者给予包含(i)剂量为18mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐和(ii)剂量为5mg/天的依维莫司的第二剂量方案。
44.权利要求43的方法，其中人受试者在用第二剂量方案治疗期间发展出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常，
并且，该方法还包括：
(a)在出现第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第二剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为14mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第三剂量方案，其中人受试者在用第三剂量方案治疗期间发展出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常；
(b)在出现第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第三剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为10mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第四剂量方案，其中人受试者在用第四剂量方案治疗期间发展出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常；和
(c)在出现第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常后终止给予第四剂量方案，并向所述人受试者给予包含剂量为8mg/天的乐伐替尼或其药学上可接受的盐的第五剂量方案。
45.权利要求44的方法，其中：
第三剂量方案直到第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或基线时才开始；
第四剂量方案直到第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或基线时才开始；并且
第五剂量方案直到第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或基线时才开始。
46.权利要求44的方法，其中：
第三剂量方案直到第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或可忍受的2级时才开始；
第四剂量方案直到第二持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或可忍受的2级时才开始；并且第五剂量方案直到第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常消退至0～1级或可忍受的2级时才开始。
47.权利要求44的方法，其中在终止给予在所述不良反应或实验室异常发作时给予的剂量方案之前，开始对第一、第二和第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常中的每一者进行医学管理。
48.权利要求45的方法，其中在开始给予在所述不良反应或实验室异常消退至0～1级或基线后进行的剂量方案之前，开始对第一、第二和第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常中的每一者进行医学管理。
49.权利要求44至48中任一项的方法，其中第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常与第二和/或第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常相同。
50.权利要求44至48中任一项的方法，其中第一持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常与第二和/或第三持续且不可忍受的2级或3级不良反应或4级实验室异常不同。
51.权利要求44至50中任一项的方法，其中2级或3级不良反应选自由以下组成的组：3级高血压、2级高血压、3级心功能不全、2级心功能不全、3级动脉血栓栓塞事件、2级动脉血栓栓塞事件、3级蛋白尿、2级蛋白尿、3级肾功能衰竭或损伤、2级肾功能衰竭或损伤、3级腹泻、2级腹泻、3级胃肠穿孔或瘘管、2级胃肠穿孔或瘘管、3级呕吐、2级呕吐、3级食欲减退、2级食欲减退、3级疲劳、2级疲劳、3级恶心、2级恶心、3级咳嗽、2级咳嗽、3级体重下降、2级体重下降、3级脱水、2级脱水、3级血小板减少、2级血小板减少、3级贫血、2级贫血、3级急性肾功能衰竭、2级急性肾功能衰竭、3级QT/QTc间期延长、2级QT/QTc间期延长、3级可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)、2级RPLS、3级出血事件、2级出血事件、3级甲状腺功能亢进和2级甲状腺功能亢进。
52.权利要求51的方法，其中2级或3级不良反应选自由以下组成的组：3级腹泻、2级腹泻、3级呕吐、2级呕吐、3级恶心、2级恶心、3级蛋白尿和2级蛋白尿。
53.权利要求44至52中任一项的方法，其中4级实验室异常选自由以下组成的组：4级天冬氨酸氨基转移酶增高、4级丙氨酸氨基转移酶增高、4级碱性磷酸酶增高、4级高钾血症、4级低钾血症、4级低钠血症、4级低钙血症、4级低磷血症、4级高血糖、4级高甘油三酯血症、4级胆固醇增高、4级脂肪酶增高、4级血红蛋白降低、4级血小板计数降低和4级淋巴细胞计数降低。
54.权利要求44至53中任一项的方法，其中第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者直到与给予依维莫司相关的不良反应或毒性消退时才开始。
55.权利要求44至54中任一项的方法，其中第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者包含剂量为5mg/天的依维莫司。
56.权利要求44至54中任一项的方法，其中第二剂量方案、第三剂量方案和第四剂量方案中的每一者包含剂量为5mg/隔天的依维莫司。
57.权利要求44至54中任一项的方法，其中第二剂量方案包含剂量为5mg/天的依维莫司，第三剂量方案包含剂量为5mg/隔天的依维莫司，并且第四剂量方案不包含依维莫司或包含剂量为5mg/隔天的依维莫司。
58.权利要求43至57中任一项的方法，其中第一剂量方案的治疗期包括28天。
59.权利要求29至58中任一项的方法，其中将乐伐替尼或其药学上可接受的盐配制成胶囊。
60.权利要求29至59中任一项的方法，其中将依维莫司配制成片剂。
61.权利要求29至60中任一项的方法，其中将乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司口服给予人受试者。
62.权利要求29至61中任一项的方法，其中人受试者已经接受了先前的血管内皮生长因子(VEGF)靶向疗法。
63.权利要求29至62中任一项的方法，其中乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司每天给药一次。
64.权利要求29至62中任一项的方法，其中乐伐替尼或其药学上可接受的盐和依维莫司每天给药一次，持续至少28周、至少56周、至少84周、至少112周、至少140周或至少168周。
65.权利要求29至64中任一项的方法，其中肾细胞癌是不可切除的晚期肾细胞癌。
66.权利要求29至64中任一项的方法，其中肾细胞癌是转移性肾细胞癌。
67.权利要求29至64中任一项的方法，其中肾细胞癌是晚期肾细胞癌。
68.权利要求29至67中任一项的方法，其中乐伐替尼或其药学上可接受的盐是乐伐替尼甲磺酸盐。
69.权利要求29至68中任一项的方法，其中人受试者具有差的MSKCC风险评分。
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