CN108864177A - [2h3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开[2H3]‑1‑甲氨基‑2‑苯基丙烷的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)将苯基丙酮、氘代甲胺和钛酸四烷基酯,或者苯基丙酮、氘代甲胺、钛酸四烷基酯和缚酸剂,或者苯基丙酮、氘代甲胺盐酸盐和钛酸四烷基酯反应得到第一中间体;将步骤(1)的第一中间体和还原试剂进行反应;(3)在步骤(2)中加入氨水猝灭反应,抽滤除去沉淀,用有机溶剂沉淀,合并液体,萃取并分液收集有机相,得到[2H3]‑1‑甲氨基‑2‑苯基丙烷。本发明具有合成路线简短,操作简单、安全,反应时间短,收率超过50%。该[2H3]‑1‑甲氨基‑2‑苯基丙烷经过进一步的纯化,纯度和氘代率均可达99.5%以上,完全能够作为质谱内标定量分析法的氘代内标物质。
Description
技术领域
本发明涉及法庭科学毒品分析领域。更具体地,涉及[2H3]-1-甲氨基-2- 苯基丙烷的合成方法。
背景技术
目前,国际公认的最有效的定性定量分析方法是质谱(MS)内标分析法。 采用质谱(MS)内标法分析时,为获得最可靠、最准确的分析结果,最佳的内 标物是各样品的氘代物质。要建立对甲基***进行准确定性定量分析的内标 分析方法,亟需最佳内标物质——氘代1-甲氨基-2-苯基丙烷。
然而,目前国内尚无氘代1-甲氨基-2-苯基丙烷的批量生产和销售,氘代 1-甲氨基-2-苯基丙烷完全依赖进口,不仅价格昂贵,且进口受多方限制。因 此,研究一种具有自主知识产权的氘代1-甲氨基-2-苯基丙烷合成方法具有十 分重要的意义。对于氘代1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成, J.LABEL.COMP.RADIOPHARM.,1976,12(1),69-77报道了[2H5]-1-甲氨基-2-苯 基丙烷的合成方法,US 2010/0286124公开了[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法。二者的起始原料虽然不同,但是引入氘原子的合成策略是相同的,均 是先将伯胺和氯甲酸烷基酯反应生成相应的卡巴基团,再通过氘代氢化铝锂还 原卡巴达到引入氘代甲基的目的。此策略存在反应条件苛刻,操作耗时繁琐的 问题,而且氯甲酸烷基酯属于剧毒化学品,对实验操作人员技能要求较高;同 时,这两种方法的合成路线步骤较长,耗时较多,不符合绿色化学的要求。因 此,在现有技术中仍存在开发简便、高效的氘代1-甲氨基-2-苯基丙烷合成方 法的需求。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种一种简便、安全、稳定的方法,高效地合 成[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法。
为达到上述目的,本发明采用下述技术方案:[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙 烷的合成方法,包括如下步骤:
(1)将苯基丙酮、氘代甲胺和钛酸四烷基酯,或者苯基丙酮、氘代甲胺、 钛酸四烷基酯和缚酸剂,或者苯基丙酮、氘代甲胺盐酸盐和钛酸四烷基酯反 应得到第一中间体;
为第一反应中间体;
当氘代试剂为氘代甲胺盐酸盐时,必须加缚酸剂;当氘代试剂为氘代 甲胺时,无需加缚酸剂反应也可进行,但收率会有下降。
(2)将步骤(1)的第一中间体和还原试剂进行反应;
(3)在步骤(2)中加入氨水猝灭反应,抽滤除去沉淀,用有机溶剂沉淀, 合并液体,萃取并分液收集有机相,将有机相中的有机溶剂除去,得到[2H3]-1- 甲氨基-2-苯基丙烷。
上述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,所述步骤(1)中,所述钛 酸四烷基酯中的R基为如下烷基之一:
其中虚线表示连接位置。
钛酸四烷基酯是路易斯酸,不同R基的路易斯酸,酸性会有不同,位阻也 会不同,直接导致与羰基络合能力的差异,而对反应产率造成影响。
上述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,所述步骤(1)中,所述氘 代甲胺为氘代甲胺的醇溶液或氘代甲胺盐酸盐的醇溶液。
上述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,所述步骤(1)中,所述钛 酸四烷基酯为钛酸四异丙基酯、钛酸四乙酯或钛酸四丙酯。
上述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,所述步骤(1)中,所述缚 酸剂为三乙胺、二氮杂二环、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中 的一种或多种。两种缚酸剂都能正常催化反应,有机缚酸剂的反应性相对温和, 使用无机缚酸剂时,反应出现的副产物相对较多。
上述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,所述步骤(2)中,所述还 原试剂为无机还原试剂,所述无机还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢 化钠、铝汞齐和氢化铝锂中的一种或多种。
上述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,所述步骤(1)和步骤(2) 的反应温度为-20-15℃,需要在惰性气体保护下和有机溶剂存在下进行反应, 所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种。反应温度低于-20 度没有必要,反应温度超过15度容易有副反应。
上述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,所述步骤(1)中,苯基丙 酮和氘代甲胺的摩尔比是1:(1-10);苯基丙酮和钛酸四烷基酯的摩尔比是 1:(1.5-10),苯基丙酮与缚酸剂的摩尔比是1:(1-10);苯基丙酮浓度是 0.05-1mol/L;所述步骤(2)中,苯基丙酮与还原试剂的摩尔比是1:(0.5-5)。
上述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,所述步骤(1)中,苯基丙 酮和氘代甲胺的摩尔比是1:(2-5);苯基丙酮和钛酸四烷基酯的摩尔比是1: (2-5);苯基丙酮与缚酸剂的摩尔比是1:(2-5);所述步骤(2)中,苯基 丙酮与还原试剂的摩尔比是1:(1-4)。在本专利中,优选氘代试剂、钛酸四 烷基酯和缚酸剂的摩尔比应为1:1:1,氘代试剂过量有利于提高反应产率,2-5 当量的设置是为了保证苯基丙酮反应完全。
上述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,步骤(3)中,所述有机溶 剂为二氯甲烷。二氯甲烷极性适中,对有机物萃取回收率较高。
本发明的有益效果如下:
本发明方法能够使用苯基丙酮为起始原料,简单、快捷、安全、方便、高 效地合成[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷,具有合成路线简短,操作简单、安全, 反应时间短,最高收率超过71%【当氘代试剂为5当量时,反应收率可达71.2%】。 [2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷经过进一步的纯化,纯度和氘代率均可达99.5%以 上,完全能够作为质谱内标定量分析法的氘代内标物质。反应所得产物可以用 柱层析色谱(V三乙胺/V甲醇/V二氯甲烷=0.5/10/90)进一步纯化,能够得到纯度更高 的产物。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷结构式;
图2[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷质谱图(TIC);
图3[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷质谱图(MS)。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明,下面结合优选实施例和附图对本发明做进一 步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员 应当理解,下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的,不应以此限制 本发明的保护范围。
以下实施例中GC/MS监测反应所用仪器:安捷伦7890A-5975C型气相色谱 -质谱联用仪。方法参数:DB-5MS(0.25mm×30m,0.25μm)石英毛细管色谱 柱;柱温程序起始60℃,以15℃/min升至300℃,保持15min;进样口温 度280℃;氦气(He)作载气,流速1.0mL/min,分流进样,分流比20:1;进 样量1.0μL;电子轰击(EI)离子源;电子能量70eV;传输线温度280℃; 离子源温度230℃;四极杆温度150℃;质量扫描范围m/z40-500amu;阈值 50;溶剂延迟3.0min;全扫描模式(SCAN)。
以下实施例中:还原剂(硼氢化钠、硼氢化钾等)还原中间体是一个放热 反应,同时还要气体产生。一次性加入全部硼氢化钠会导致反应剧烈,甚至 会喷料。
实施例1
(1)将201毫克苯基丙酮和150毫克氘代甲胺盐酸盐依次加入到5毫升 甲醇中,置换氮气保护。冰浴冷却下,用针管依次加入0.13毫升钛酸四异丙 基酯和0.07毫升三乙胺【需要先用钛酸四烷基酯活化苯基丙酮,然后再加三 乙胺来释放氘代甲胺,最后氘代甲胺和被活化的苯基丙酮发生加成反应】,开 始搅拌。用GC/MS监测反应,生成第一中间体(m/z43,59,91,147),待苯 基丙酮(m/z 43,92,134)消耗完全后,停止反应,反应时间为5-20小时, 无需进行后处理。
(2)继续用冰浴冷却,搅拌下分三批次加入90毫克硼氢化钠。用GC/MS 监测反应,生成[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷(m/z 43,61,91),待第一反应 中间体(m/z 43,59,91,147)消耗完全后,停止反应。
(3)小心加入3毫升2mol/L氨水溶液淬灭反应,搅拌5分钟。抽滤除去 沉淀,用5毫升二氯甲烷洗涤沉淀,将滤液与洗涤液合并,分液保留下层有机 相,将水相用5毫升二氯甲烷萃取,收集有机相,并与之前有机相合并。用10 毫升1mo l/L盐酸溶液洗涤合并后的有机相,收集水相并用10毫升二氯甲烷洗 涤,水相用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH 10-12,再用二氯甲烷萃取3次,每 次10毫升,有机相用无水碳酸钠干燥,旋干得到120毫克[2H3]-1-甲氨基-2- 苯基丙烷,总收率53.6%,纯度和氘代率均可达99.5%以上。
实施例2
(1)将201毫克苯基丙酮和150毫克氘代甲胺盐酸盐依次加入到10毫升 乙醇,置换氮气保护。冰浴冷却下,用针管依次加入0.15毫升钛酸四乙酯和 0.10毫升三乙胺【需要先用钛酸四烷基酯活化苯基丙酮,然后再加三乙胺来释 放氘代甲胺,最后氘代甲胺和被活化的苯基丙酮发生加成反应】,开始搅拌。 用GC/MS监测反应,生成第一中间体(m/z 43,59,91,147),待苯基丙酮 (m/z 43,92,134)消耗完全后,停止反应,无需进行后处理。
(2)继续用冰浴冷却,搅拌下分三批次加入100毫克硼氢化钠。用GC/MS 监测反应,生成[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷(m/z 43,61,91),待第一反应 中间体(m/z 43,59,91,147)消耗完全后,停止反应。
(3)小心加入3毫升2mol/L氨水溶液淬灭反应,搅拌5分钟。抽滤除去 沉淀,用5毫升二氯甲烷洗涤沉淀,将滤液与洗涤液合并,分液保留下层有机 相,将水相用5毫升二氯甲烷萃取,收集有机相,并与之前有机相合并。用10 毫升1mol/L盐酸溶液洗涤合并后的有机相,收集水相并用10毫升二氯甲烷洗 涤,水相用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH 10-12,再用二氯甲烷萃取3次,每 次10毫升,有机相用无水碳酸钠干燥,旋干得到122毫克[2H3]-1-甲氨基-2- 苯基丙烷,总收率54.6%,纯度和氘代率均可达99.5%以上。
实施例3
(1)将201毫克苯基丙酮、225毫克无水碳酸钠和1.1毫升2mol/L氘代 甲胺甲醇溶液依次加入到4毫升甲醇,置换氮气保护。冰浴冷却下,用针管加 入0.15毫升钛酸四异丙基酯,开始搅拌。用GC/MS监测反应,生成第一中间 体(m/z 43,59,91,147),待苯基丙酮(m/z43,92,134)消耗完全后, 停止反应,无需进行后处理。
(2)继续用冰浴冷却,搅拌下分三批次加入100毫克硼氢化钾。用GC/MS 监测反应,生成[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷(m/z 43,61,91),待第一反应 中间体(m/z 43,59,91,147)消耗完全后,停止反应。
(3)小心加入4毫升2mol/L氨水溶液淬灭反应,搅拌5分钟。抽滤除去 沉淀,用5毫升二氯甲烷洗涤沉淀,将滤液与洗涤液合并,分液保留下层有机 相,将水相用5毫升二氯甲烷萃取,收集有机相并与之前有机相合并。用10 毫升1mol/L盐酸溶液洗涤合并后的有机相,收集水相并用10毫升二氯甲烷洗 涤,水相用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH 10-12,再用二氯甲烷萃取3次,每 次10毫升,有机相用无水碳酸钠干燥,旋干得到120毫克[2H3]-1-甲氨基-2- 苯基丙烷,总收率53.6%,纯度和氘代率均可达99.5%以上。
实施例4
(1)将201毫克苯基丙酮和150毫克氘代甲胺盐酸盐依次加入到5毫升 甲醇,置换氮气保护。-10℃下,用针管依次加入0.15毫升钛酸四乙酯和0.10 毫升三乙胺【需要先用钛酸四烷基酯活化苯基丙酮,然后再加三乙胺来释放氘 代甲胺,最后氘代甲胺和被活化的苯基丙酮发生加成反应】,开始搅拌。用GC/MS 监测反应,生成第一中间体(m/z 43,59,91,147),待苯基丙酮(m/z 43, 92,134)消耗完全后,停止反应,无需进行后处理。
(2)继续用冰浴冷却,搅拌下分三批次加入100毫克硼氢化钠。用GC/MS 监测反应,生成[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷(m/z 43,61,91),待第一反应 中间体(m/z 43,59,91,147)消耗完全后,停止反应。
(3)小心加入4毫升2mol/L氨水溶液淬灭反应,搅拌5分钟。抽滤除去 沉淀,用5毫升二氯甲烷洗涤沉淀,将滤液与洗涤液合并,分液保留下层有机 相,将水相用5毫升二氯甲烷萃取,收集有机相并与之前有机相合并。用10 毫升1mol/L盐酸溶液洗涤合并后的有机相,收集水相并用10毫升二氯甲烷洗 涤,水相用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH 10-12,再用二氯甲烷萃取3次,每 次10毫升,有机相用无水碳酸钠干燥,旋干得到123毫克[2H3]-1-甲氨基-2- 苯基丙烷,总收率55.0%,纯度和氘代率均可达99.5%以上。
实施例5
(1)将335毫克苯基丙酮和800毫克氘代甲胺盐酸盐依次加入到10毫升 甲醇,置换氮气保护。冰浴冷却下,用针管依次加入1.70毫升钛酸四异丙基 酯和0.80毫升三乙胺【需要先用钛酸四烷基酯活化苯基丙酮,然后再加三乙 胺来释放氘代甲胺,最后氘代甲胺和被活化的苯基丙酮发生加成反应】,开始 搅拌。用GC/MS监测反应,生成第一中间体(m/z 43,59,91,147),待苯 基丙酮(m/z 43,92,134)消耗完全后,停止反应,无需进行后处理。
(2)继续用冰浴冷却,搅拌下分三批次加入380毫克硼氢化钠。用GC/MS 监测反应,生成[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷(m/z 43,61,91),待第一反应 中间体(m/z 43,59,91,147)消耗完全后,停止反应。
(3)小心加入10毫升2mol/L氨水溶液淬灭反应,搅拌5分钟。抽滤除 去沉淀,用10毫升二氯甲烷洗涤沉淀,将滤液与洗涤液合并,分液保留下层 有机相,将水相用15毫升二氯甲烷萃取,收集有机相并与之前有机相合并。 用20毫升1mol/L盐酸溶液洗涤合并后的有机相,收集水相并用20毫升二氯 甲烷洗涤,水相用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH 10-12,再用二氯甲烷萃取3 次,每次10毫升,有机相用无水碳酸钠干燥,旋干得到271毫克[2H3]-1-甲氨 基-2-苯基丙烷,总收率71.2%,纯度和氘代率均可达99.5%以上。
实施例6
(1)将500毫克苯基丙酮和800毫克氘代甲胺盐酸盐依次加入到10毫升 乙醇,置换氮气保护。冰浴冷却下,用针管依次加入1.70毫升钛酸四乙酯和 0.80毫升三乙胺【需要先用钛酸四烷基酯活化苯基丙酮,然后再加三乙胺来释 放氘代甲胺,最后氘代甲胺和被活化的苯基丙酮发生加成反应】,开始搅拌。 用GC/MS监测反应,生成第一中间体(m/z 43,59,91,147),待苯基丙酮 (m/z 43,92,134)消耗完全后,停止反应,无需进行后处理。
(2)继续用冰浴冷却,搅拌下分三批次加入400毫克硼氢化钾。用GC/MS 监测反应,生成[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷(m/z 43,61,91),待第一反应 中间体(m/z 43,59,91,147)消耗完全后,停止反应。
(3)小心加入10毫升2mol/L氨水溶液淬灭反应,搅拌5分钟。抽滤除 去沉淀,用10毫升二氯甲烷洗涤沉淀,将滤液与洗涤液合并,分液保留下层 有机相,将水相用15毫升二氯甲烷萃取,收集有机相并与之前有机相合并。 用20毫升1mol/L盐酸溶液洗涤合并后的有机相,收集水相并用20毫升二氯 甲烷洗涤,水相用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH 10-12,再用二氯甲烷萃取3 次,每次10毫升,有机相用无水碳酸钠干燥,旋干得到250毫克[2H3]-1-甲氨 基-2-苯基丙烷,总收率45.0%,纯度和氘代率均可达99.5%以上。
通过以上实施例,可以清楚的看出,通过发明所述的方法,能够使用苯基 丙酮为起始原料,简单、快捷、安全、方便、高效地合成[2H3]-1-甲氨基-2-苯 基丙烷。该[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷经过进一步的纯化,纯度和氘代率均可 达99.5%以上,完全能够作为质谱内标定量分析法的氘代内标物质。
显然,本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例,而 并非是对本发明的实施方式的限定,对于所属领域的普通技术人员来说,在 上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动,这里无法对所有 的实施方式予以穷举,凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变 化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (10)
1.[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将苯基丙酮、氘代甲胺和钛酸四烷基酯,或者苯基丙酮、氘代甲胺、钛酸四烷基酯和缚酸剂,或者苯基丙酮、氘代甲胺盐酸盐和钛酸四烷基酯反应得到第一中间体;
为第一反应中间体;
(2)将步骤(1)的第一中间体和还原试剂进行反应;
(3)在步骤(2)中加入氨水猝灭反应,抽滤除去沉淀,用有机溶剂沉淀,合并液体,萃取并分液收集有机相,将有机相中的有机溶剂除去,得到[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷。
2.根据权利要求1所述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)中,所述钛酸四烷基酯中的R基为如下烷基之一:
其中虚线表示连接位置。
3.根据权利要求1所述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)中,所述氘代甲胺为氘代甲胺的醇溶液或氘代甲胺盐酸盐的醇溶液。
4.根据权利要求2所述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)中,所述钛酸四烷基酯为钛酸四异丙基酯、钛酸四乙酯或钛酸四丙酯。
5.根据权利要求1所述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)中,所述缚酸剂为三乙胺、二氮杂二环、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,其特征在于,所述步骤(2)中,所述还原试剂为无机还原试剂,所述无机还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、铝汞齐和氢化铝锂中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)和步骤(2)的反应温度为-20-15℃,需要在惰性气体保护下和有机溶剂存在下进行反应,所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)中,苯基丙酮和氘代甲胺的摩尔比是1:(1-10);苯基丙酮和钛酸四烷基酯的摩尔比是1:(1.5-10),苯基丙酮与缚酸剂的摩尔比是1:(1-10);苯基丙酮浓度是0.05-1mol/L;所述步骤(2)中,苯基丙酮与还原试剂的摩尔比是1:(0.5-5)。
9.根据权利要求8所述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)中,苯基丙酮和氘代甲胺的摩尔比是1:(2-5);苯基丙酮和钛酸四烷基酯的摩尔比是1:(2-5);苯基丙酮与缚酸剂的摩尔比是1:(2-5);所述步骤(2)中,苯基丙酮与还原试剂的摩尔比是1:(1-4)。
10.根据权利要求1所述[2H3]-1-甲氨基-2-苯基丙烷的合成方法,其特征在于,步骤(3)中,所述有机溶剂为二氯甲烷。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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