CN108864106A - 新型近红外二区有机小分子荧光探针的制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型近红外二区有机小分子荧光探针，包括具体结构和制备方法及应用，其主要成分为吡咯并吡咯二酮(DPP)衍生物；进一步通过纳米共沉淀方法制备得到具有良好水溶性、生物相容性及靶向性的纳米颗粒，该纳米颗粒具有优良的近红外二区荧光成像及光声成像能力、光动力及光热转换性能，可以用于近红外二区荧光成像、光声成像指导下的肿瘤靶向光热与光动力联合治疗，从而显著提高治疗效果，且基于光动力治疗(PDT)及光热治疗(PTT)，可以预防降低对正常组织的毒副作用及肿瘤耐药性；其成像效果优异、毒副作用小、疗效显著，作为新型成像探针及肿瘤靶向联合治疗试剂具有较好的临床应用前景。

Description

新型近红外二区有机小分子荧光探针的制备与应用
技术领域
本发明涉及一种小分子荧光探针，具体涉及一种新型近红外二区有机小分子荧光探针的制备与应用，属于生物医药工程技术领域。
背景技术
癌症已成为威胁人类生命的重大疾病之一，因此发展新型有效的诊断试剂用于肿瘤的诊断治疗具有重要意义。
相比于常见的成像技术如磁共振成像、断层扫描成像、X-射线成像，荧光成像由于具有非入侵性、实时、分辨率高等优点，被广泛应用于生物技术及生命科学领域。
近年来，近红外二区(NIR-II，1000-1700nm)荧光成像技术得到了广泛的关注，由于该波段发射波长较长，生物组织自身的光散射及自荧光较弱，因此极大地提高了成像的穿透深度及成像效果。
外光声成像(PAI)作为一种新兴的非辐射、无损伤生物医学影像技术，其结合了光学成像和超声成像的特点，具有高对比度、高分辨率及生物组织高穿透性的优点，在实时医学成像领域有着巨大的应用前景。
传统的肿瘤治疗手段通常会在治疗过程中伴随各种毒副作用，开发疗效好、毒副作用低的新型治疗手段受到广泛的关注。肿瘤多模式联合治疗能够产生协同或者增加效应，从而可以显著提高治疗效果，而且在一定程度上可以预防对正常组织的毒副作用及肿瘤耐药性。光动力治疗(PDT)及光热治疗(PTT)以其毒副作用小、治疗效果好等优点而受到广泛的关注，逐渐肿瘤治疗的有效手段。
因此，将光动力、光热结合在一起，发展具有多模式联合治疗的纳米颗粒用于肿瘤的治疗具有重要的科学意义及应用前景。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种针对目前肿瘤成像及治疗的不足，可用于近红外二区荧光成像/光声成像指导下的肿瘤靶向光热/光动力联合治疗的新型近红外二区有机小分子荧光探针。
为了实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
新型近红外二区有机小分子荧光探针，结构式如下：
其中，R为
上述的新型近红外二区有机小分子荧光探针的制备方法，包括以下步骤：
A1、按一定摩尔质量组份比，将7-溴-4-醛基苯并[c][1,2,5]噻二唑(BT)，R，氢氧化钠加入二氯甲烷中，加热搅拌，旋蒸除去溶剂，经柱色谱分离后，制得BT-R；
A2、按一定摩尔质量组份比，将2,5-二(2-辛基十二烷基)-3,6-二(5-三甲基锡)-吡咯并吡咯二酮，BT-R，四(三苯基膦)钯加入无水甲苯中，加热搅拌，旋蒸除去溶剂，经柱色谱分离后，制得新型有机小分子荧光探针DPP-BT-R。
上述步骤A1中加热温度为40-60℃，加热搅拌时间为4-6h，搅拌速率为20-30r/min；步骤A2中的加热温度为100-120℃，加热搅拌时间为20-30h，搅拌速率为20-30r/min。
上述步骤A1中的7-溴-4-醛基苯并[c][1,2,5]噻二唑(BT)是1mmol，R是1mmol，氢氧化钠是0.1g，二氯甲烷40ml；
所述步骤A2中的2,5-二(2-辛基十二烷基)-3,6-二(5-三甲基锡)-吡咯并吡咯二酮是0.1-0.5mmol，BT-R是0.22-1.1mmol，四(三苯基膦)钯是15mg，无水甲苯是20ml。
上述的新型近红外二区有机小分子荧光探针，通过纳米共沉淀法，制得DPP-BT-R纳米粒子，包括以下步骤：
B1、称取一定质量的DPP-BT-R药品，超声溶于四氢呋喃；
B2、将B1所配制的溶液加入两亲性药品水溶液中，超声后，旋蒸去除四氢呋喃，制得DPP-BT-R纳米粒子水溶液。
上述的新型近红外二区有机小分子荧光探针，通过纳米共沉淀法，制得制得具有靶向功能的DPP-BT-R纳米粒子，包括以下步骤：
C1、称取一定质量的DPP-BT-R药品，超声溶于四氢呋喃；
C2、将C1所配制的溶液加入含肿瘤靶向的两亲性药品水溶液中，超声后，旋蒸去除四氢呋喃，制得具有靶向功能的DPP-BT-R纳米粒子水溶液。
所述两亲性药品包括F127、DSPE-mPEG、PEG-b-PPG-b-PEG。
所述肿瘤靶向药品包括DSPE-PEG-FA、DSPE-PEG-cRGD。
上述的新型近红外二区有机小分子荧光探针，用于光声成像。
上述的新型近红外二区有机小分子荧光探针，用于近红外二区荧光成像。
上述的新型近红外二区有机小分子荧光探针，在近红外光的照射下，具有光热及光动力效果。
上述的新型近红外二区有机小分子荧光探针，作为近红外二区荧光成像、光声成像指导的肿瘤光热及光动力联合治疗。
上述的新型近红外二区有机小分子荧光探针，作为近红外二区荧光成像、光声成像指导的肿瘤靶向光热及光动力联合治疗。
本发明的有益之处在于：
本发明的新型近红外二区有机小分子荧光探针，进一步通过纳米共沉淀方法制备得到具有良好水溶性、生物相容性及靶向性的纳米颗粒，该纳米颗粒具有优良的近红外二区荧光成像及光声成像能力、光动力及光热转换性能，可以用于近红外二区荧光成像、光声成像指导下的肿瘤靶向光热与光动力联合治疗，从而显著提高治疗效果，且基于光动力治疗(PDT)及光热治疗(PTT)，可以预防降低对正常组织的毒副作用及肿瘤耐药性；其成像效果优异、毒副作用小、疗效显著，作为新型成像探针及肿瘤靶向联合治疗试剂具有较好的临床应用前景。
附图说明
图1为DPP-BT-R2水溶性纳米粒子的紫外谱图；
图2为DPP-BT-R2水溶性纳米粒子的荧光谱图；
图3为DPP-BT-R2水溶性纳米粒子的DLS图；
图4为DPP-BT-R2水溶性纳米粒子的近红外二窗荧光成像图；
图5为DPP-BT-R2水溶性纳米粒子的光声强度随浓度变化趋势图；
图6为不同浓度DPP-BT-R2纳米粒子在同一功率光照下的光热变化图；
图7为一定浓度DPP-BT-R2纳米粒子在1W/m2光照下DPBF的414nm紫外吸收强度随时间变化图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作具体的介绍。
本发明的实施例中所使用的试剂皆为市购，所使用的仪器包括：
近红外二窗荧光成像仪：NIRvana 640-Princeton instrument；
光声成像仪：Endra Nexus 128；
红外热成像仪：TESTO869；
激光器：MDL-IH-730-1.5W-PSU-II-LED；
部分化学试剂名称的缩写为：
DSPE-PEG-FA：磷脂-聚乙二醇-叶酸；
F127：泊洛沙姆(Poloxamer)为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物。
本发明的实施例中的R以为例：
1、DPP-BT-R2的合成路线：
具体合成步骤如下：
A1、化合物BT-R2：将7-溴-4-醛基苯并[c][1,2,5]噻二唑(0.242g，1mmol)和对硝基苯乙腈(0.148g，1mmol)用40ml二氯甲烷溶解，加入0.1g NaOH，在50℃搅拌5h，过滤得黄色沉淀，用乙醇洗涤，得到化合物BT-R2(0.34g，产率：87％)。
A2、DPP-BT-R2：将DPP(0.23g，0.19mmol)和产物BT-R2(0.234g，0.6mmol)溶解于20ml无水甲苯，加入催化剂Pd(PPh3)4(15mg)，在惰性气体保护下，缓慢加热到110℃，加热搅拌反应24h，将反应液旋干，柱层析得产物DPP-BT-R2(0.18g，产率：38.7％)。
2、具有靶向功能的DPP-BT-R2水溶性纳米粒子的制备：
称取DPP-BT-R2(1mg)溶于1ml四氢呋喃，F127(15mg)和DSPE-PEG-FA(5mg)溶于5ml超纯水中，然后将DPP-BT-R2溶液缓慢加入含F127和DSPE-PEG-FA的超纯水中，边超声边加入，继续超声2分钟，然后用氮气对混合溶液进行鼓气，直到四氢呋喃被除去，最后用3万的超滤管对溶液进行离心去除部分水，最后得到浓度为1mg/ml的DPP-BT-R2水溶液，其紫外如图1所示，荧光光谱图如图2所示，所得到的纳米粒子的大小如图3所示。
(以上步骤中，F127可以被其它两亲性药品替代，去除DSPE-PEG-FA，即可制得非具有靶向功能的纳米DPP-BT-R2水溶液)。
3、DPP-BT-R2水溶性纳米粒子用于近红外二窗荧光成像/光声成像：
(1)、近红外二窗荧光成像
配制浓度为0.1mg/ml的上述DPP-BT-R2水溶液1ml，放置于小离心管中，在近红外二窗荧光成像仪下，用波长为808nm的激光激发，得到近红外二窗荧光成像。如图4所示，结果表明该纳米粒子具有优异的红外二窗荧光成像能力。
(2)、光声成像
分别配制浓度为0mg/ml、0.3mg/ml、0.6mg/ml、0.9mg/ml、1.2mg/ml的DPP-BT-R2水溶液于小试管中，然后用光声成像仪进行成像，光声强度随溶液浓度变化而变化的趋势如图5所示，结果表明光声信号强度随着纳米粒子浓度增加呈线性增长。
4、DPP-BT-R2水溶性纳米粒子在光热/光动力在肿瘤治疗中的应用：
(1)、光热性能的测试：
研究不同溶液浓度及不同光照功率密度对DPP-BT-R2纳米粒子水溶液的光热转换效果。
在250μL的小离心管中分别加入200μL的去离子水和浓度分别为400μg/ml、600μg/ml、800μg/ml和1000μg/ml的DPP-BT-R2纳米粒子水溶液，并用激光(730nm，1W/cm2)照射，由红外热成像仪记录溶液温度随时间变化的趋势，如图6所示，相同的激光功率照射，DPP-BT-R2纳米粒子浓度越大水溶液温度上升的越高。
最后，测试纳米粒子的光热循环稳定性：
用光功率密度为1W/cm2的730nm激光照射浓度为1000μg/ml的DPP-BT-R2纳米粒子水溶液，当溶液温度上升到最大温度时关闭激光器，使溶液自然冷却，冷却到室温再继续光照，循环往复5次，得到光热循环图，结果表明该纳米粒子具有良好的光热稳定性。
(2)、光动力性能的测试：
在比色皿中加入DPP-BT-R2纳米粒子水溶液(0.25mM,2mL)，再滴加入40μL浓度为1mM的DPBF的乙醇溶液，用光功率密度为1W/m2的激光(730nm)间断照射，每次光照2min，并监测在DPBF特征峰414nm处的紫外吸收峰的变化，如图7所示。
DPBF在414nm处的吸收峰随着光的不断照射有明显降低，从而反映光照过程产生了单线态氧。另外，随着光功率密度越大，DPBF在414nm处的吸收峰下降的幅度越大，表明该纳米粒子具有较好的光动力性能。
本发明公开的新型近红外二区有机小分子荧光探针，其主要成分为吡咯并吡咯二酮(DPP)衍生物，进一步引入缺电子的苯并[c][1,2,5]噻二唑及R官能团可以明显降低分子的带隙差，使分子吸收向近红外区域移动，同时使得荧光发射为近红外二区。在近红外光照射下，该分子可以吸收光能并转换成热能，同时也可以将氧气分子转换成单线态氧。进一步通过纳米共沉淀方法制备得到具有良好水溶性、生物相容性及靶向性的纳米颗粒，该纳米颗粒可用于近红外二区荧光成像/光声成像指导下的肿瘤靶向光热/光动力联合治疗。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.新型近红外二区有机小分子荧光探针，其特征在于，结构式如下：
其中，R为
2.根据权利要求1所述的新型近红外二区有机小分子荧光探针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A1、按一定摩尔质量组份比，将7-溴-4-醛基苯并[c][1,2,5]噻二唑(BT)，R，氢氧化钠加入二氯甲烷中，加热搅拌，旋蒸除去溶剂，经柱色谱分离后，制得BT-R；
A2、按一定摩尔质量组份比，将2,5-二(2-辛基十二烷基)-3,6-二(5-三甲基锡)-吡咯并吡咯二酮，BT-R，四(三苯基膦)钯，加入无水甲苯中，加热搅拌，旋蒸除去溶剂，经柱色谱分离后，制得新型有机小分子荧光探针DPP-BT-R。
3.根据权利要求2所述的新型近红外二区有机小分子荧光探针的制备方法，其特征在于，所述步骤A1中的7-溴-4-醛基苯并[c][1,2,5]噻二唑(BT)是1mmol，R是1mmol，氢氧化钠是0.1g，二氯甲烷40ml；
所述步骤A2中的2,5-二(2-辛基十二烷基)-3,6-二(5-三甲基锡)-吡咯并吡咯二酮是0.1-0.5mmol，BT-R是0.22-1.1mmol，四(三苯基膦)钯是15mg，无水甲苯是20ml。
4.根据权利要求1所述的新型近红外二区有机小分子荧光探针，其特征在于，通过纳米共沉淀法，制得DPP-BT-R纳米粒子，包括以下步骤：
B1、称取一定量的DPP-BT-R药品，超声溶于四氢呋喃；
B2、将B1所配制的溶液加入两亲性药品水溶液中，超声后，旋蒸去除四氢呋喃，制得DPP-BT-R纳米粒子水溶液。
5.根据权利要求1所述的新型近红外二区有机小分子荧光探针，其特征在于，通过纳米共沉淀法，制得具有靶向功能的DPP-BT-R纳米粒子，包括以下步骤：
C1、称取一定量的DPP-BT-R药品，超声溶于四氢呋喃；
C2、将C1所配制的溶液加入含肿瘤靶向的两亲性药品水溶液中，超声后，旋蒸去除四氢呋喃，制得具有靶向功能的DPP-BT-R纳米粒子水溶液。
6.根据权利要求1-5任一所述的新型近红外二区有机小分子荧光探针，其特征在于，用于光声成像。
7.根据权利要求1-5任一所述的新型近红外二区有机小分子荧光探针，其特征在于，用于近红外二区荧光成像。
8.根据权利要求1-5任一所述的新型近红外二区有机小分子荧光探针，其特征在于，在近红外光的照射下，具有光热及光动力效果。
9.根据权利要求1-5任一所述的新型近红外二区有机小分子荧光探针，其特征在于，作为近红外二区荧光成像、光声成像指导的肿瘤光热及光动力联合治疗。
10.根据权利要求5所述的新型近红外二区有机小分子荧光探针，其特征在于，作为近红外二区荧光成像、光声成像指导的肿瘤靶向光热及光动力联合治疗。
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