CN108822124B - 一种单端孢霉烯族化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种单端孢霉烯族化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种单端孢霉烯族化合物，所述化合物的化学通式如I所示；本发明还公开了所述单端孢霉烯族化合物的制备方法和用途。通过试验证明，本发明提供的单端孢霉烯族化合物，尤其是当R为H或乙酰基时，其抗肺癌A549细胞株和抗***HELA细胞株的活性较强，显著优于顺铂，因此其可以在制备抗肺癌和抗***药物中得到应用；当化学通式中R为H时，其抗胃癌MGC803细胞株的活性较高，其可以在制备抗胃癌细胞药物中得到应用；且制备方法简单，易于工业生产，将其开发为抗肿瘤药物具有广阔的应用前景。

Description

一种单端孢霉烯族化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物及其制备工艺和应用领域，具体地说是一种单端孢霉烯族化合物及其制备方法和应用。
背景技术
全球癌症患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居第一位。近20年数据显示，中国癌症发病呈现年轻化趋势，我国恶性肿瘤的发病率和死亡率都呈逐步增加的趋势，恶性肿瘤居城市居民死因的首位；在农村恶性肿瘤居死因的第三位。在我国危害最严重的恶性肿瘤为胃癌、肺癌、肝癌、食管癌、大肠癌、白血病、恶性淋巴瘤、子***、鼻咽癌、乳腺癌；其中肺癌近年来有明显增加的趋势。面对这样严峻的趋势，不断开发抗肿瘤新药物就成为了行业内技术人员的研究热点。
单端孢霉烯族化合物是一类具有相同三环骨架的倍半萜烯醇或酯，它们的结构通常在C-9、C-10间有一个双键，C-12、C-13形成环氧环，统称为：12,13-环氧单端孢霉-9-烯[Frisvad J C.Advances in Food Mycology.2006,571(571):3-31]。其基本结构为：
Figure BDA0001692718070000011
研究表明，部分单端孢霉烯族化合物具有抗肿瘤、杀菌、抗病毒、抗疟疾、除草等多种生物活性。因此，开发更多新的、抗肿瘤效果好的单端孢霉烯族化合物，以期将其制备成抗肿瘤药物，为抗肿瘤临床用药提供更多选择。
发明内容
本发明的目的就是提供一种单端孢霉烯族化合物及其制备方法和应用，以提供一种新的抗肿瘤药物，为抗肿瘤临床用药提供更多选择。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种单端孢霉烯族化合物，所述化合物的化学通式为：
Figure BDA0001692718070000021
式中的R为H、C1-6直链或支链烷基，C1-6直链或支链羰基。
优选地，所述化合物为：
本发明还保护将上述的化合物制备成其药物学上可接受的盐。
本发明还公开了一种单端孢霉烯族化合物的制备方法，包括以下步骤：
取化合物Verrucarin A溶于二氯甲烷中，搅拌的同时于常温下加入三乙胺，再加入取代酰氯，TLC板跟踪反应，反应完毕后，柱层析分离，即得单端孢霉烯族化合物；
所述化合物Verrucarin A的化学式为：
Figure BDA0001692718070000023
所述取代酰氯的化学式为：
Figure BDA0001692718070000024
其中R为H、C1-6直链或支链烷基，C1-6直链或支链羰基。
其化学反应方式为：
Figure BDA0001692718070000031
式中R为H、C1-6直链或支链烷基，C1-6直链或支链羰基。
优选地，所述化合物Verrucarin A与取代酰氯的添加摩尔比为1:1.5～3。
本发明的提供的制备方法中化合物Verrucarin A可以通过化学合成途径获得或从漆斑菌(Myrothecium sp.KX136897)的次级代谢产物中分离得到。
通过试验证明：本发明提供的单端孢霉烯族化合物，尤其是当R为H或乙酰基时，其抗肺癌A549细胞株和抗***HELA细胞株的活性较高，显著优于顺铂，因此其可以在制备抗肺癌和抗***药物中得到应用；当化学通式中R为H时，其抗胃癌MGC803细胞株的活性较高，其可以在制备抗胃癌细胞药物中得到应用。
本发明提供的化合物为活性成份，可与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等组分组合制备成口服液体制剂；与赋形剂(乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖)、崩解剂(淀粉)、润滑剂(硬脂酸、滑石粉)、粘合剂(明胶、聚乙烯醇)等组分组合制备成片剂或胶囊剂。
本发明提供的化合物作为活性成份还可与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。
本发明以化合物Verrucarin A和取代酰氯为原料，一步合成了单端孢霉烯族目标化合物。而且通过MTT法测试了制备的化合物对抑制***HELA细胞株、肺癌A549细胞株以及胃癌MGC803细胞株都有很好的活性，且制备方法简单，将其开发成为抗肿瘤药物具有广阔的应用前景，为抗肿瘤临床用药提供更多选择。
具体实施方式
下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1
取10.06mg(20μmol)化合物Verrucarin A溶于15mL二氯甲烷中，搅拌的同时于常温下加入2.77mg(20μmol)三乙胺，再加入2.84mg(40μmol)乙酰氯，通过TLC板跟踪反应2～3h，反应完毕，经柱层析(二氯甲烷与甲醇的体积比为10～2:1)，即可得到化合物1和化合物2。
其中化合物Verrucarin A按文献方法提取(史文思.Myrothecium sp.和Acremonium terricola两株真菌次级代谢产物的研究[D].保定:河北大学,2016:28-34.)
其反应化学方程式如下：
Figure BDA0001692718070000041
经检测得：
化合物1：收率60％，白色无定形固体；[α]D+96.15°(二氯甲烷)；ESI-MS,m/z:581.50[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:8.43(dd,1H,J＝15.6,11.4Hz),6.76(t,1H,J＝11.4Hz),6.09(d,1H,J＝10.8Hz),6.06(d,1H,J＝15.6Hz),5.84(d,1H,J＝6.6Hz),5.55—5.50(m,1H),4.61—4.58(m,3H),4.50—4.46(m,2H),4.30(d,1H,J＝12.6Hz),4.25(d,1H,J＝11.4Hz),4.04—4.00(m,1H),3.69(d,1H,J＝4.8Hz),2.54(d,1H,J＝6.0Hz),2.52—2.47(m,1H),2.35(d,1H,J＝15.6Hz),2.11(s,3H),1.98—1.95(m,2H),1.95—1.91(m,1H),1.85—1.82(m,1H),1.73(s,3H),1.75—1.71(m,1H),1.65—1.63(m,1H),1.13(s,3H),0.88(d,3H,J＝7.2Hz)；13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:174.70,171.00,165.36,165.01,140.56,140.56,139.19,127.60,124.81,117.57,95.24,78.73,76.36,73.64,67.34,64.50,63.25,62.03,61.54,48.26,41.29,33.42,32.18,27.39,23.29,22.76,20.99,13.37,11.92。
化合物2：收率30％，白色无定形固体；[α]D+89.75°(二氯甲烷)；ESI-MS,m/z:539.50[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:8.38(dd,1H,J＝15.6,11.4Hz),6.69(t,1H,J＝11.4Hz),6.03(d,1H,J＝10.8Hz),5.99(d,1H,J＝16.2Hz),5.81(d,1H,J＝6.0Hz),5.45—5.42(m,1H),4.54—4.48(m,2H),4.40—4.37(m,2H),4.2(d,1H,J＝12.6Hz),3.99—3.94(m,2H),3.79(d,1H,J＝12.0Hz),3.64(d,1H,J＝5.4Hz),2.49(d,1H,J＝5.4Hz),2.44—2.41(m,1H),2.27(d,1H,J＝15.6Hz),1.90—1.87(m,2H),1.87—1.84(m,1H),1.72—1.70(m,2H),1.67(s,3H),1.65—1.61(m,1H),1.02(s,3H),0.82(d,3H,J＝6.6Hz)；13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:173.72,164.38,164.03,139.40,139.32,138.23,126.36,124.02,116.69,95.95,78.00,75.06,72.57,64.02,63.52,62.37,60.99,59.49,47.34,40.16,32.39,31.18,28.68,26.32,22.27,12.06,11.01。
实施例2抗肿瘤活性试验
将本发明实施例1制备的化合物1和化合物2通过MTT法对***HELA细胞株、肺癌A549细胞株以及胃癌MGC803细胞株的抗性活性进行检验。
试验方法：MTT法(噻唑蓝法)，取对数生长期的肿瘤细胞，用细胞计数板对细胞进行计数，然后将细胞悬液浓度调至105个/mL，将细胞接种到96孔板上，每孔加入100μL，细胞悬液均匀后放入到CO2培养箱中培养，待细胞均匀生长铺满培养皿底后加入待试药物，设DMEM培养液为阴性对照组，顺铂为阳性对照组，每孔加入100μL，每个浓度设4个平行，培养48h后加入10μL MTT再培养4h，弃去上清液，加入分析纯的二甲基亚砜100μL，至于摇床上摇匀，待溶液完全均匀后用酶标仪在波长490nm处测其吸光度值。重复试验2次。
按下列公式计算所述目标化合物及阳性对照药物对癌细胞生长的抑制率：
肿瘤抑制率＝(阴性对照组OD值-治疗组OD值)/阴性对照组OD值×100％
通过测的的抑制率计算IC50值，其活性结果见表1。
表1本发明制备的化合物1和2以及阳性对照药物顺铂对三种细胞株的抗肿瘤活性结果
Figure BDA0001692718070000051
从表中可以看出本发明提供的化合物对***HELA细胞株、胃癌MGC803细胞株的抑制活性较阳性对照顺铂更优异，其化合物2对肺癌A549细胞株的抑制活性较化合物1更强。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种单端孢霉烯族化合物，其特征在于，所述化合物的化学通式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中的R为H、C1-6直链或支链羰基。
2.根据权利要求1所述的单端孢霉烯族化合物，其特征在于，所述化合物为：
Figure 55244DEST_PATH_IMAGE002
。
3.一种单端孢霉烯族化合物的药学上可接受的盐，其特征在于，所述单端孢霉烯族化合物的化学通式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
式中的R为H、C1-6直链或支链羰基。
4.一种单端孢霉烯族化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取化合物Verrucarin A溶于二氯甲烷中，搅拌的同时于常温下加入三乙胺，再加入取代酰氯，TLC板跟踪反应，反应完毕后，柱层析分离，即得单端孢霉烯族化合物；所述化合物Verrucarin A的化学式为：
Figure 772664DEST_PATH_IMAGE004
；
所述取代酰氯的化学式为：
Figure 167874DEST_PATH_IMAGE005
，R’为甲基；
所述单端孢霉烯族化合物的化学通式为：
Figure 982246DEST_PATH_IMAGE003
其中R为H或
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
5. 根据权利要求4所述的单端孢霉烯族化合物的制备方法，其特征在于，所述Verrucarin A与取代酰氯的添加摩尔比为1:1.5～3。
6.一种权利要求1或2所述的单端孢霉烯族化合物或权利要求3所述的单端孢霉烯族化合物的药学上可接受的盐在制备抗***药物中的应用。
7.一种权利要求1或2所述的单端孢霉烯族化合物或权利要求3所述的单端孢霉烯族化合物的药学上可接受的盐在制备抗胃癌药物中的应用。
8.一种权利要求1或2所述的单端孢霉烯族化合物或权利要求3所述的单端孢霉烯族化合物的药学上可接受的盐在制备抗肺癌药物中的应用。
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