CN108822033B - 一种7-氯喹哪啶的合成方法 - Google Patents
一种7-氯喹哪啶的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108822033B CN108822033B CN201810602774.XA CN201810602774A CN108822033B CN 108822033 B CN108822033 B CN 108822033B CN 201810602774 A CN201810602774 A CN 201810602774A CN 108822033 B CN108822033 B CN 108822033B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sio
- hours
- product
- chloroquinaldine
- dropwise
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/0277—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides comprising ionic liquids, as components in catalyst systems or catalysts per se, the ionic liquid compounds being used in the molten state at the respective reaction temperature
- B01J31/0292—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides comprising ionic liquids, as components in catalyst systems or catalysts per se, the ionic liquid compounds being used in the molten state at the respective reaction temperature immobilised on a substrate
- B01J31/0295—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides comprising ionic liquids, as components in catalyst systems or catalysts per se, the ionic liquid compounds being used in the molten state at the respective reaction temperature immobilised on a substrate by covalent attachment to the substrate, e.g. silica
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
- B01J2231/32—Addition reactions to C=C or C-C triple bonds
- B01J2231/324—Cyclisations via conversion of C-C multiple to single or less multiple bonds, e.g. cycloadditions
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
Abstract
本发明公开了一种7‑氯喹哪啶的合成方法，邻硝基甲苯、SiO2‑HEPIMBr、间氯苯胺、巴豆醛、TEOS、2‑溴乙醇、咪唑、3‑氯丙基三乙氧基硅烷为主要原料；本发明的合成工艺采用间氯苯胺和巴豆醛在固载离子催化剂SiO2‑HEPIMBr的作用下经过Skraup反应得7‑氯喹哪啶，通过嫁接法制备了SiO2固载的羟基离子液体HEPIMBr，而且反应副产物少，没5位异构体生成，减少了分离提纯过程，提高了产品的纯度和收率，具有较强的市场竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及一种7-氯喹哪啶的合成方法,属于化工合成领域。
背景技术
7-氯喹哪啶CAS：4965-33-7,是一种类白色结晶，在常温常压性质稳定，可应用于近年新发展的重要抗哮喘药物一孟鲁司特(montelukast，一种选择性白细胞三烯D4受体拮抗剂)的合成。鉴于其重要的医药用途，人们对7-氯喹哪啶的合成工艺进行了大量的深入研究。目前该产品常常以3-氯苯胺、2-丁烯醛为主要原料，以硝基苯衍生物为氧化剂，进行经典的Skraup反应或Doebne- Miller反应来制备。但是由于反应同时有异构体5-氯喹哪啶生成，使得收率较低，同时使得后续的分离提纯工艺繁琐进而导致成本高昂。因此，人们在反应原料、氧化剂、反应方式、分离提纯工艺等诸多方面进行了大量的探索。但是目前还没有较好的合成工艺既能简化操作步骤又能达到反应产率高且易于提纯同时经济性好可以进行工业化生产的合成。本发明的合成工艺不仅避免了传统工艺带来的环境污染，而且产物的收率和纯度都大幅度改善。
发明内容
本发明的目的在于提供一种7-氯喹哪啶的合成方法，该方法在优化条件下能催化间氯苯胺和巴豆醛的反应,具有较高的产物收率。
1、一种7-氯喹哪啶的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
步骤1、在500 ml三口瓶上安装温度计、滴液漏斗及回流冷凝管。向瓶中加入邻硝基甲苯34.0g、3.4gSiO2-HEPIMBr催化剂及质量分数30%盐酸240ml；
步骤2、混合均匀后，缓慢滴加间氯苯胺104.0g升温至100℃，缓慢滴加巴豆醛68.0g于体系中,5h滴毕，回流温度下回流4h后，水蒸气蒸馏除去邻硝基甲苯和稀盐酸；
步骤3、瓶中残余液体用质量分数28%的氨水中和至pH=7，活性炭除杂得油状液体；
步骤4、将上述油状液体减压蒸馏收集175～185℃/5.5 kPa油状物馏分，冷却后为固体，石油醚重结晶得产物7-氯喹哪啶。
所述的SiO2-HEPIMBr固载催化剂制备方法如下：
步骤1、将18.8g TEOS, 6.0g3-氯丙基三乙氧基硅烷、5.0ml乙醇和6.0ml去离子水混合得到澄清透明溶液后加入5.0ml盐酸(36 wt.% )，60℃水解反应12h得到透明凝胶；
步骤2、然后将上述凝胶在80℃真空干燥5h得到氯丙基功能化的SiO2-Pr-Cl，加入1.8g咪唑及30.0ml干燥过的甲苯至SiO2-Pr-Cl中，氮气保护下回流反应12 h；
步骤3、将得到的产物过滤，以干燥的甲苯洗涤2次、无水***洗涤1次后60℃真空干燥4 h得到咪唑嫁接的SiO2-Pr-IM；
步骤4、最后于SiO2-Pr-IM中加入3.3g 2-溴乙醇及30.0ml干燥过的甲苯，氮气保护下回流反应24 h后，经过过滤、洗涤、干燥过程得到催化剂SiO2-HEPIMBr。
有益效果：本发明提供了一种7-氯喹哪啶的合成方法，间氯苯胺和巴豆醛在固载离子催化剂SiO2-HEPIMBr的作用下经过Skraup反应得7-氯喹哪啶，通过嫁接法制备了SiO2固载的羟基离子液体HEPIMBr。在温和的反应条件及氧化剂和盐酸的条件下，SiO2-HEPIMBr对7-氯喹哪啶有良好的催化效果。此外，具有较好的稳定性和循环使用性能，Br-与羟基基团之间的协同作用是促进反应进行的关键。邻硝基甲苯价格低廉，能够有效抑制5-氯喹哪啶的生成，同时生成与7-氯喹哪啶沸点差别较大的异构体，利于7-氯喹哪啶的提纯。该工艺路线反应副产物少，没5位异构体生成，减少了分离提纯过程，提高了产品的纯度和收率，具有较强的市场竞争力。
具体实施方式
实施例1
一种7-氯喹哪啶的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
步骤1、在500 ml三口瓶上安装温度计、滴液漏斗及回流冷凝管。向瓶中加入邻硝基甲苯34.0g、3.4gSiO2-HEPIMBr催化剂及质量分数30%盐酸240ml；
步骤2、混合均匀后，缓慢滴加间氯苯胺104.0g升温至100℃，缓慢滴加巴豆醛68.0g于体系中,5h滴毕，回流温度下回流4h后，水蒸气蒸馏除去邻硝基甲苯和稀盐酸；
步骤3、瓶中残余液体用质量分数28%的氨水中和至pH=7，活性炭除杂得油状液体；
步骤4、将上述油状液体减压蒸馏收集175～185℃/5.5 kPa油状物馏分，冷却后为固体，石油醚重结晶得产物7-氯喹哪啶。
所述的SiO2-HEPIMBr固载催化剂制备方法如下：
步骤1、将18.8g TEOS, 6.0g3-氯丙基三乙氧基硅烷、5.0ml乙醇和6.0ml去离子水混合得到澄清透明溶液后加入5.0ml盐酸(36 wt.% )，60℃水解反应12h得到透明凝胶；
步骤2、然后将上述凝胶在80℃真空干燥5h得到氯丙基功能化的SiO2-Pr-Cl，加入1.8g咪唑及30.0ml干燥过的甲苯至SiO2-Pr-Cl中，氮气保护下回流反应12 h；
步骤3、将得到的产物过滤，以干燥的甲苯洗涤2次、无水***洗涤1次后60℃真空干燥4 h得到咪唑嫁接的SiO2-Pr-IM；
步骤4、最后于SiO2-Pr-IM中加入3.3g 2-溴乙醇及30.0ml干燥过的甲苯，氮气保护下回流反应24 h后，经过过滤、洗涤、干燥过程得到催化剂SiO2-HEPIMBr。
实施例2
步骤2、混合均匀后，缓慢滴加间氯苯胺94.0g升温至100℃，缓慢滴加巴豆醛68.0g于体系中,5h滴毕，回流温度下回流4h后，水蒸气蒸馏除去邻硝基甲苯和稀盐酸；其余步骤同实施例1。
实施例3
步骤2、混合均匀后，缓慢滴加间氯苯胺84.0g升温至100℃，缓慢滴加巴豆醛68.0g于体系中,5h滴毕，回流温度下回流4h后，水蒸气蒸馏除去邻硝基甲苯和稀盐酸；其余步骤同实施例1。
实施例4
步骤2、混合均匀后，缓慢滴加间氯苯胺74.0g升温至100℃，缓慢滴加巴豆醛68.0g于体系中,5h滴毕，回流温度下回流4h后，水蒸气蒸馏除去邻硝基甲苯和稀盐酸；其余步骤同实施例1。
实施例5
步骤2、混合均匀后，缓慢滴加间氯苯胺64.0g升温至100℃，缓慢滴加巴豆醛68.0g于体系中,5h滴毕，回流温度下回流4h后，水蒸气蒸馏除去邻硝基甲苯和稀盐酸；其余步骤同实施例1。
实施例6
步骤2、混合均匀后，缓慢滴加间氯苯胺54.0g升温至100℃，缓慢滴加巴豆醛68.0g于体系中,5h滴毕，回流温度下回流4h后，水蒸气蒸馏除去邻硝基甲苯和稀盐酸；其余步骤同实施例1。
实施例7
步骤2、混合均匀后，缓慢滴加间氯苯胺104.0g升温至100℃，缓慢滴加巴豆醛58.0g于体系中,5h滴毕，回流温度下回流4h后，水蒸气蒸馏除去邻硝基甲苯和稀盐酸；其余步骤同实施例1。
实施例8
步骤2、混合均匀后，缓慢滴加间氯苯胺104.0g升温至100℃，缓慢滴加巴豆醛48.0g于体系中,5h滴毕，回流温度下回流4h后，水蒸气蒸馏除去邻硝基甲苯和稀盐酸；其余步骤同实施例1。
实施例9
步骤2、混合均匀后，缓慢滴加间氯苯胺104.0g升温至100℃，缓慢滴加巴豆醛38.0g于体系中,5h滴毕，回流温度下回流4h后，水蒸气蒸馏除去邻硝基甲苯和稀盐酸；其余步骤同实施例1。
实施例10
步骤2、混合均匀后，缓慢滴加间氯苯胺104.0g升温至100℃，缓慢滴加巴豆醛28.0g于体系中,5h滴毕，回流温度下回流4h后，水蒸气蒸馏除去邻硝基甲苯和稀盐酸；其余步骤同实施例1。
对照例1
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤1中，加入等量的SiO2-Pr-Cl作为催化剂，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例2
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤1中，不再加入催化剂SiO2-HEPIMBr，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例3
与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤1中，用等量水玻璃取代TEOS，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例4
与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤1中，用等量白炭黑取代TEOS，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例5
与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤1中，TEOS、2-溴乙醇质量比为1：1，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例6
与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤1中，TEOS、2-溴乙醇质量比为1：3，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例7
与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤2中，用等量的苯并咪唑取代咪唑，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例8
与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤4中，用等量2-氯乙醇取代 2-溴乙醇，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例9
与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤4中，咪唑和2-溴乙醇质量比1:1，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例10
与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤4中，咪唑和2-溴乙醇质量比2:1，其余步骤与实施例1完全相同。
实施例和对照例不同条件下的反应结果如表所示
实验结果表明催化剂对间氯苯胺和巴豆醛的合成反应具有良好的催化效果，在反应条件一定时，中间体收率越高，催化性能越好，反之越差；间氯苯胺、巴豆醛质量比为26：17时，其他配料固定，合成效果最好，与实施例1不同点在于，实施例2至实施例10分别改变主要原料间氯苯胺、巴豆醛的用量和配比，尽管有一定效果，但不如实施例1收率高；对照例1至对照例 2不再用SiO2-HEPIMBr作为催化剂并用SiO2-Pr-Cl取代，其他步骤完全相同，导致产物收率明显降低，说明溴离子固载对反应的产物影响很大；对照例3至对照例6用白炭黑和水玻璃作为硅源并改变TEOS、2-溴乙醇质量比，效果依然不好，说明TEOS及其用量很关键；对照例7至对照例8用等量的苯并咪唑和2-氯乙醇分别取代，催化反应的效果明显变差，说明咪唑和2-溴乙醇对催化剂改善效果较好；对照例9至对照例10改变咪唑和2-溴乙醇质量比，催化剂的活性降低，反应效果明显变差，产物收率明显降低；因此使用本发明的催化剂对7-氯喹哪啶的合成反应具有优异的催化效果。
Claims (1)
1.一种7-氯喹哪啶的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤： 步骤1、在500 ml三口瓶上安装温度计、滴液漏斗及回流冷凝管； 向瓶中加入邻硝基甲苯34.0g、3.4gSiO2-HEPIMBr催化剂及质量分数30%盐酸240ml； 步骤2、混合均匀后，缓慢滴加间氯苯胺104.0g升温至100℃，缓慢滴加巴豆醛68.0g于体系中,5h滴毕，回流温度下回流4h后，水蒸气蒸馏除去邻硝基甲苯和稀盐酸； 步骤3、瓶中残余液体用质量分数28%的氨水中和至pH=7，活性炭除杂得油状液体； 步骤4、将上述油状液体减压蒸馏收集175～185℃/5.5 kPa油状物馏分，冷却后为固体，石油醚重结晶得产物7-氯喹哪啶；
所述的SiO2-HEPIMBr固载催化剂制备方法如下： 步骤1、将18.8g TEOS, 6.0g3-氯丙基三乙氧基硅烷、5.0ml乙醇和6.0ml去离子水混合得到澄清透明溶液后加入5.0ml盐酸，60℃水解反应12h得到透明凝胶； 步骤2、然后将上述凝胶在80℃真空干燥5h得到氯丙基功能化的SiO2-Pr-Cl，加入1.8g咪唑及30.0ml干燥过的甲苯至SiO2-Pr-Cl中，氮气保护下回流反应12 h； 步骤3、将得到的产物过滤，以干燥的甲苯洗涤2次、无水***洗涤1次后60℃真空干燥4 h得到咪唑嫁接的SiO2-Pr-IM； 步骤4、最后于SiO2-Pr-IM中加入3.3g 2-溴乙醇及30.0ml干燥过的甲苯，氮气保护下回流反应24 h后，经过过滤、洗涤、干燥过程得到催化剂SiO2-HEPIMBr。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810602774.XA CN108822033B (zh) | 2018-06-10 | 2018-06-10 | 一种7-氯喹哪啶的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810602774.XA CN108822033B (zh) | 2018-06-10 | 2018-06-10 | 一种7-氯喹哪啶的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108822033A CN108822033A (zh) | 2018-11-16 |
| CN108822033B true CN108822033B (zh) | 2021-08-10 |
Family
ID=64144836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810602774.XA Active CN108822033B (zh) | 2018-06-10 | 2018-06-10 | 一种7-氯喹哪啶的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108822033B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115010661A (zh) * | 2022-07-18 | 2022-09-06 | 江西省化学工业研究所 | 一种7-氯喹哪啶的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5066806A (en) * | 1989-09-27 | 1991-11-19 | Rutgerswerke Ag | Novel separation process |
| CN101638382A (zh) * | 2009-08-26 | 2010-02-03 | 上海益民化工有限公司 | 一种利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法 |
| CN103524408A (zh) * | 2013-10-16 | 2014-01-22 | 连云港市华伦化工有限公司 | 一种利用相转移催化反应制备7-氯喹哪啶的方法 |
-
2018
- 2018-06-10 CN CN201810602774.XA patent/CN108822033B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5066806A (en) * | 1989-09-27 | 1991-11-19 | Rutgerswerke Ag | Novel separation process |
| CN101638382A (zh) * | 2009-08-26 | 2010-02-03 | 上海益民化工有限公司 | 一种利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法 |
| CN103524408A (zh) * | 2013-10-16 | 2014-01-22 | 连云港市华伦化工有限公司 | 一种利用相转移催化反应制备7-氯喹哪啶的方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 7-氯喹哪啶合成工艺研究;李红等;《江西化工》;20170630(第3期);第46-47页 * |
| Discovery and efficient synthesis of a biologically active alkaloid inspired by thiostrepton biosynthesis;Qingfei Zheng，et al.;《Tetrahedron》;20140620;第70卷;第7686-7690页 * |
| 用Skraup反应合成7-氯喹哪啶;李树安等;《淮海工学院学报(自然科学版)》;20070930;第16卷(第3期);第49-51页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108822033A (zh) | 2018-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2012113269A1 (zh) | 提高乙二醇产品质量的方法 | |
| CN107176901B (zh) | 一种二氟亚甲基化合物的合成方法 | |
| CN108822033B (zh) | 一种7-氯喹哪啶的合成方法 | |
| CN103641722A (zh) | 一种邻硝基溴苄的生产方法 | |
| CN114957193B (zh) | 一种绿色合成碳酸亚乙烯酯的方法 | |
| JPS6019724A (ja) | ２−ブテンを含有するｃ↓４炭化水素混合物から１−ブテンを製造する方法 | |
| CN104418861B (zh) | 一种西格列汀的中间体化合物的制备方法 | |
| WO2014129248A1 (ja) | エタノールから１，３－ブタジエンを選択的に製造する方法 | |
| CN102977061A (zh) | 一种液体甲基六氢苯酐的生产方法 | |
| CN116354795A (zh) | 一种色谱纯异丙醇的纯化方法 | |
| CN109456275A (zh) | 一种1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 | |
| CN111620788B (zh) | 一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN115340481A (zh) | 一种采用固载镍催化工业化生产氘代医药中间体的方法 | |
| CN112322676B (zh) | 一种酶催化制备氟伐二醇的方法 | |
| CN101006044B (zh) | 对苯二甲醛的提纯方法 | |
| CN101845055B (zh) | 一种利用化学配位作用提纯甲基苯基二氯硅烷的方法 | |
| CN108409775B (zh) | 一种1-乙烯基-1,1,3,3,3-五甲基二硅氧烷的制备方法 | |
| CN108440592B (zh) | 一种1,5-二乙烯基-1,1,3,3,5,5-六甲基三硅氧烷的制备方法 | |
| CN105801474A (zh) | 一种精制3,6-二氯吡啶甲酸的方法 | |
| KR101819023B1 (ko) | 프로필렌 옥사이드 조산물의 정제 방법 및 프로필렌 옥사이드의 제조 방법 | |
| CN110845504A (zh) | 合成赞布替尼的新方法 | |
| JP2021195344A (ja) | ５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法 | |
| CN108707146A (zh) | 一种硝呋太尔的合成方法 | |
| CN107540564B (zh) | 沃拉帕沙中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Ma Haihong Inventor after: Other inventor requests not to publish the name Inventor before: Request for anonymity |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20210722 Address after: No.82 shuipo South Road, Liangshan County, Jining City, Shandong Province Applicant after: Ma Haihong Address before: 221000 19 Pearl River Road, Xuzhou hi tech Industrial Development Zone, Xuzhou, Jiangsu Applicant before: XUZHOU NUOKEFEI MEDICINE TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |